KR101236528B1

KR101236528B1 - 덱시부프로펜 액상 조성물을 함유하는 밀봉된 경질캡슐제

Info

Publication number: KR101236528B1
Application number: KR1020100053538A
Authority: KR
Inventors: 우상욱; 길영식; 정상영; 안건석; 조홍구
Original assignee: 한국콜마주식회사
Priority date: 2010-06-07
Filing date: 2010-06-07
Publication date: 2013-02-22
Also published as: KR20110133889A

Abstract

본 발명은 덱시부프로펜을 유효성분으로 포함하는 액상제제에 관한 것으로서, 덱시부프로펜, 알칸디올, 선택적으로 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제, 염기 및 정제수를 포함하는 투명한 내용액을 경질캡슐에 충전하여 밀봉하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 현재 시판되는 투명한 내용액을 포함하는 유일한 제제인 연질캡슐에서 발생할 수 있는 젤라틴 경화에 의한 용출지연 및 불용성 펠리클 형성에 따른 안정성 문제를 개선하기 위해 투명한 내용액을 경질캡슐에 충전하여 투명한 내용액 제제에 대한 안정성을 확보하였다. 또한 연질캡슐과 달리 젤라틴 쉘의 두께가 얇아 캡슐 쉘의 안정성이 내용액의 용매 시스템에 민감한데, 이러한 민감성을 적절한 용매 시스템으로 극복하였다. 따라서 본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 경질캡슐제는 덱시부프로펜 자체의 안정성이 개선되었으며, 경질캡슐을 밀봉하여 장기간 보관에도 매우 안정하다.

Description

덱시부프로펜 액상 조성물을 함유하는 밀봉된 경질캡슐제{Sealed hardcapsule containing liquid composition of dexibuprofen}

본 발명은 덱시부프로펜을 함유하는 약학 제제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 가용화된 덱시부프로펜을 함유하며, 다양한 측면의 안정성이 확보된 덱시부프로펜 함유 경질캡슐제에 관한 것이다.

덱시부프로펜(dexibuprofen)은 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)의 일종으로, 염증, 통증 및 발열을 수반하는 감염증, 외상, 수술 후 부종 또는 염증, 류마티스 질환 등에 탁월한 효능을 나타내는 소염진통제이다. 덱시부프로펜은 사이클로옥시게나제-1 및 2를 비선택적으로 억제하여, 프로스타글란딘(prostaglandin)의 합성을 차단한다.

이러한 덱시부프로펜은 물에 매우 난용성이어서 복용 시 소화액에서의 용해도와 용출 속도가 낮고, 이 때문에 약물의 흡수가 지연되어 생체이용률이 매우 낮다는 단점이 있다. 따라서 덱시부프로펜을 가용화하거나 덱시부프로펜 함유 제제의 용출 속도를 향상시키기 위한 다양한 연구가 수행되어 왔다.

약학적 활성 성분의 가용화를 위하여 대한민국 특허등록 제10-0634571호에서는 이부프로펜, 폴리에틸렌글리콜, 히드록사이드 이온 등을 이용하여 약학적 활성 성분의 용해도를 증가시킨 고농도의 연질캡슐을 제조하였다. 하지만 이러한 방법은 프로피온산 계열 약물의 에스테르화에 의한 함량저하 현상을 막을 수 없었다.

또한, 대한민국 등록특허 제10-0580577호에서는 덱시부프로펜, 크레모포어 ELF, 글리코퓨롤, 공계면활성제, 항산화제, 및 pH 조절제를 이용하여 덱시부프로펜의 자가 미세 유화형 제형을 제조하였으며, 대한민국 등록특허 제10-0582604호에서는 덱시부프로펜, 폴리에틸렌글리콜, 크레모포어, 폴리소르베이트, 및 항산화제를 이용하여 덱시부프로펜의 마이크로에멀젼을 조제하여 연질캡슐로 제제화하였다. 상기 두 특허 모두 투명한 내용물로 연질캡슐에 충전하였다. 그러나, 연질캡슐 성형시 크레모포어와 같은 계면활성제를 사용할 경우 젤라틴 쉘(shell)들의 접촉 부분에 접촉 불량 문제를 야기하여 제품 보관시 누액이 발생할 소지가 있으며, 펠리클(pellicle) 형성에도 영향을 미칠 수 있어 제품 안정성이 취약하다.

또한 대한민국 특허등록 제10-0185294호에서는 이부프로펜, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리피닐피롤리돈 K-12, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르, 및 폴리옥시 40 하이드로겐 피마자유를 사용하여 투명 액상의 이부프로펜을 함유한 연질캡슐제를 제조하였고, 대한민국 특허등록 제10-0558070호에서는 덱시부프로펜, 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제, 및 소디움라우릴설페이트를 사용하여 가용성 덱시부프로펜의 연질캡슐제를 제조하였다. 상기 두 특허는 모두 이부프로펜(S(+)-이부프로펜 포함)의 투명한 내용액으로 연질캡슐에 충전하였으나, 시간이 지나면서 젤라틴 쉘이 경화하고, 이로 인하여 연질캡슐의 붕해지연 문제점이 발생하였다.

또한, 대한민국 특허등록 제10-0612070호에서는 프로피온산 계열의 약물, 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제, 물, 및 양이온 억셉턴스를 이용하여 생체 내 이용률이 개선된 연질캡슐을 제조하였다. 이 방법은 기존의 방법에 비해 덱시부프로펜의 함량저하 현상을 개선하고 안정성을 보완하였지만 연질캡슐이 가지고 있는 젤라틴 쉘의 붕해 지연 현상을 완전히 없앨 수 없었다.

시간이 지남으로써 발생하는 연질 캡슐의 젤라틴 쉘 경화에 의한 붕해 지연 현상 및 불용성 펠리클 형성 등의 문제를 해결하기 위해 많은 노력이 계속 되어 왔다. 대한민국 특허등록 제10-0517653호에서는 젤라틴, 솔비톨글리세린블렌드, 및 정제수를 이용하여 젤라틴 피막을 조제하여 제제학적으로 안정한 젤라틴 쉘 조성물을 개시하였으며, 대한민국 특허등록 제10-0575199호에서는 젤라틴, 농글리세린, 소르비톨, 말티톨, 다당류, 및 정제수를 이용하여 젤라틴 쉘의 블루밍 방지를 위한 가소제 조성물 및 피막 연구를 하였다. 상기 두 특허는 기존의 젤라틴 쉘에 비해 붕해시간 지연 및 블루밍 현상을 개선하였지만, 특허에 기술된 실시예의 내용물은 젤라틴 쉘과 반응성이 거의 없는 지용성 기제를 사용하거나 이미 안정성이 확보된 약물로 내용물을 조제하여 안정성이 좋지 않은 특정 약물에 대한 안정성을 확보할 수 없었다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 난용성 약물인 덱시부프로펜을 가용화하여 복용 시 신속히 흡수될 수 있으면서도, 안정성이 보장된 약학 제제를 제공하는 것이다. 본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 덱시부프로펜 함유 액상 조성물을 충전한 경질캡슐제에서 액상의 내용물 및 외부 캡슐이 안정한 상태로 존재할 수 있는 약학 제제를 제공하는 것이다. 본 발명에서 이루고자 하는 또 다른 기술적인 과제는 투명한 내용액을 제제화하는 기존의 방법에 비해 생산성이 향상된 방법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 덱시부프로펜, 알칸디올, 계면활성제, 염기 및 물을 함유하는 액상 조성물을 포함하는 경질캡슐제를 제공하며, 보다 바람직하게, 본 발명은 덱시부프로펜, 알칸디올, 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제, 염기 및 물을 함유하는 액상 조성물을 포함하는 경질캡슐제를 제공한다.

본 발명자는 앞에서 언급한 바와 같이 연질캡슐에서 발생할 수 있는 문제점을 줄이기 위해 젤라틴 쉘과 내용물 간의 반응성 및 외부 공기와의 유통을 최소화하는 방안을 연구하던 중 가식성이면서도 약물을 안정하게 전달할 수 있는 운반체로서 경질캡슐이 적합하고, 이러한 경질캡슐을 사용할 경우 특정 성분들이 사용되어야 바람직함을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은 덱시부프로펜을 염기(바람직하게는, KOH, NaOH 등)를 이용하여 가용화하고, 액상을 형성할 목적으로 알칸디올, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물인 매질을 포함하고, 계면활성제와 물(바람직하게는, 정제수)을 포함하는 액상 조성물 및 이러한 액상 조성물을 포함하는 경질캡슐제를 제공한다.

본 발명에 따른 알칸디올은 저분자량의 (예를 들어, 탄소수 3-10의) 모노- 또는 폴리옥시-알칸디올의 약제학적으로 허용되는 C₁ _-5알킬 또는 테트라하이드로푸르푸릴 디- 또는 부분에테르 중 어느 하나 이상인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(예를 들어, TRANSCUTOL P™, Gattefosse社(프랑스))가 발명의 목적에 더욱 적합하다.

덱시부프로펜의 용해성, 액상 조성물의 안정성 및 경질캡슐에 대한 안정성을 고려할 때, 본 발명에 따른 덱시부프로펜 액상 조성물은 전체 중량 대비 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 5 내지 70 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 전체 중량 대비 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 10 내지 55 중량%를 포함하는 것이 더욱 바람직하고, 15 내지 55 중량%를 포함하는 것이 더욱더 바람직하다. 디에틸렌글리콜모노에틸에테르가 5 중량% 미만일 경우 용해도 및 경질캡슐 안정성에 문제가 생기며, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르가 70 중량%를 초과할 경우 경질캡슐의 보관 안정성에 문제가 발생한다.

본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 액상 조성물은 공용매 혹은 점증목적으로 폴리에틸렌글리콜을 추가로 포함하는 것이 바람직하며, 이러한 폴리에틸렌글리콜로 쉘의 두께가 연질캡슐에 비해 매우 얇은 경질캡슐의 안정성 측면에서 분자량이 1000 이상인 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 바람직하며, 4000 내지 6000인 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

폴리에틸렌글리콜이 사용될 경우, 본 발명에 따른 덱시부프로펜 액상 조성물은 전체 중량 대비 폴리에틸렌글리콜 1.5 내지 70 중량%를 포함하는 것이 바람직하며, 전체중량 대비 폴리에틸렌글리콜 2 내지 55 중량%를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 경질캡슐에 투명한 내용액을 충전할 경우 경질캡슐 상·하부 사이의 공기구멍 라인(air vent line)을 통하여 모세관 현상에 의해 내용액이 캡슐 외부로 유출되는 현상이 발생할 우려가 있다. 이 현상을 최대한 지연하기 위해서는 내용액의 점도가 300-20,000 cps인 것이 바람직하고, 내용액의 점도가 500-20,000 cps인 것이 더욱 바람직하다.

상기 염기란 양이온과 음이온으로 해리되어 양이온을 취할 수 있는 음이온 종이거나, 수소 이온을 취할 수 있는 브론스트 염, 루이스 염을 의미하여, 프로피온산 계열의 약물에서 카르복실 그룹(carboxylic group)의 양성자를 취하여 프로피온산 계열의 약물의 이온화를 촉진시킨다. 그 예로는 염기화합물(KOH, NaOH), 약산의 금속염(소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 시트레이트, 포타슘 시트레이트), 아민류(프롤아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트롤아민, 메틸글루카민), 아미노산류(리신, 트레오닌, 시스테인) 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 염기화합물 또는 아민류가 바람직하며, KOH, NaOH 등의 염기화합물이 더욱 바람직하다. 이러한 염기 중 아민류는 가용화 및 캡슐 안정성에서는 적합하나 장기 안정성 시험에서 함량 저하 현상을 보여 목적한 덱시부프로펜의 안정성을 달성하기 어려웠다.

염기화합물의 경우 전체 중량 대비 1 내지 20 중량%를 포함하는 것이 바람직하며, 2.5 내지 10 중량%가 더욱 바람직하다. 전체 중량 대비 염기화합물이 1 중량% 미만일 경우 주성분의 용해도 개선에 문제점이 발생하며, 전체 중량 대비 염기화합물이 20 중량%를 초과할 경우 단백질인 경질캡슐 젤라틴 쉘에 영향을 미쳐 캡슐 안정성에 문제가 생길 수 있다.

본 발명에 따른 덱시부프로펜 액상 조성물은 또한 계면활성제를 포함하며, 이러한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류가 바람직하고, 이러한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류로 폴리소르베이트 80(Tween 80™, Uniquema社(미국))이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 폴리소르베이트는 용출시험 시 용출액 내에서 주성분인 덱시부프로펜의 용해도를 증가시켜주는 역할을 한다.

이러한 폴리소르베이트의 사용량은 액상 조성물 전체 중량 대비 0.03 내지 30 중량%인 것이 바람직하고, 0.5 내지 20 중량%를 사용하는 것이 더욱 바람직하며, 1.5 내지 10 중량%를 사용하는 것이 더욱더 바람직하다.

본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 액상 조성물은 물(바람직하게는 정제수)를 투입함으로써 주성분 및 경질캡슐의 안정성에 기여할 수 있다. 주성분인 덱시부프로펜은 프로피온산 계열의 약물로서 반응조건에 따라 에스테르화가 일어난다. 에스테르화가 발생하게 되면 반응 중 탈수 현상이 발생하게 되는데 덱시부프로펜 함유 액상 조성물에 일정량의 정제수를 첨가하면 이러한 에스테르화 반응을 최소화할 수 있다.

또한 투명한 내용물을 경질캡슐에 충전하고 24시간 경과 후 칼피셔로 수분을 측정하면 내용액에 수분을 첨가한 양과는 상관없이 내용액은 항상 일정한 수분을 함유하고 있음을 발견할 수 있다. 이는 내용물이 가장 안정한 상태로 존재하기 위해 내용액에 수분이 많이 존재할 경우 외부(경질캡슐)로 방출하고 내용액에 수분이 적을 경우 외부(경질캡슐)로부터 수분을 빨아들여 화학적 평형 상태를 이루게 되는 것으로 추측된다.

이러한 정제수의 사용량은 액상 조성물 전체 중량 대비 0.01 내지 15 중량%인 것이 바람직하며, 전체 중량 대비 1 내지 10 중량%인 것이 더욱 바람직하고, 4 내지 10 중량%인 것이 더욱더 바람직하다. 정제수의 사용량이 너무 적을 경우 주성분의 에스테르화 반응에 의해 함량 저하 현상이 일어나며, 내용액의 화학적 평형을 이루기 위해 외부의 경질캡슐 젤라틴 쉘의 수분이 덱시부프로펜 함유 액상 조성물로 내부 유입되어 경질캡슐의 수분 함량이 낮아져 캡슐의 안정성이 감소하게 된다. 또한 전체 중량 대비 정제수의 사용량이 너무 많을 경우 내용액의 화학적 평형을 맞추기 위해 덱시부프로펜 함유 액상 조성물 중 수분이 경질캡슐 젤라틴 쉘로 외부 이전되어 경질캡슐이 연화되는 현상이 발생한다.

따라서 본 발명에 따른 경질캡슐제에 포함되는 액상 조성물은 데시부프로펜과 액상 조성물 전체 중량 대비 5 내지 70 중량%의 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 1.5 내지 70 중량%의 폴리에틸렌글리콜, 0.03 내지 30 중량%의 폴리소르베이트, 1 내지 20 중량%의 KOH 또는 NaOH, 및 0.01 내지 15 중량%의 물을 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 액상 조성물은 경질캡슐에 충전한 후 밀봉하여 캡슐 및 내용액의 안정성을 증대시킨다. 경질캡슐의 경우 상·하부 캡슐 결합시 발생하는 내부와 외부의 압력 차이에 의한 불량을 감소시키기 위해 공기구멍 라인(air vent line)을 만들어 놓는다. 경질캡슐에 분말 충전시 캡슐 안정성에 문제가 없으나, 액상 내용물 충전시 공기구멍 라인을 통하여 모세관 현상에 의해 액상 내용액이 경질캡슐의 외부로 유출되는 누액 현상이 발생할 수 있다. 본 발명에 따른 캡슐제제는 한국콜마의 LIDCAPS^? 제조방법을 통하여 경질캡슐의 덱시부프로펜 액상 조성물 충전 후 상·하부 캡슐의 중간 부분을 밀봉하여 누액 현상을 방지하였다.

즉, 경질캡슐의 밀봉에 사용되는 물질은 5 내지 30 중량%의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤라틴 등 수용액으로, 바람직하게는 젤라틴 수용액으로 적정 온도(예를 들어, 약 50℃)에서 가온하여 젤라틴 등을 녹인 후 경질캡슐의 상·하부 중간 부분을 점착시켜 밀봉을 완료한다.

본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 액상 조성물은 경질캡슐로 충전함으로써 제조공정의 단순화과 제조시간의 단축으로 실제 생산시 효율을 증대시켰다. 현재 시장에 시판 중인 액상제제를 포함하는 제형은 연질캡슐이 유일하다. 연질캡슐을 조제하기 위해서는 내용액의 조제, 젤라틴 리본의 조제(혼합, 용융, 탈포, 숙성), 성형, 건조, 인쇄 등의 공정을 거치며, 30만 캡슐 작업시 총 작업시간은 최소 2일에서 6일 정도 소요가 된다. 하지만 경질캡슐로 충전할 경우 내용액의 조제, 젤라틴액 조제(혼합, 용융), 및 충전의 단계로 완료되며, 30만 캡슐 작업시 약 12시간의 시간이 소요되므로 동일 제제의 경우 연질캡슐보다 경질캡슐로 조제시 공정의 단순화로 작업시 제품 불량의 가능성을 줄이고 생산 작업시간의 단축으로 생산 효율의 증대를 기대할 수 있다.

본 발명은 난용성 약물인 덱시부프로펜을 가용화한 액상 조성물이 충진된 경질캡슐제를 제공하며, 본 발명의 약학 제제에서 덱시부프로펜의 안정성 및 캡슐 자체의 안정성이 확보될 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 약학 제제는 우수한 붕해 및 용출 특성을 나타낸다. 또한 본 발명의 경질캡슐제는 기존의 경질캡슐 생산 설비를 이용할 수 있을 뿐만 아니라, 연질캡슐 대비 생산효율이 매우 높다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실시예 1>

덱시부프로펜 300g에 미글리올 812N 270g, 폴리소르베이트 80 20g 및 디에탄올아민 30g을 넣어 60℃에서 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 이를 경질캡슐에 덱시부프로펜으로 300mg 함유되도록 충전하였다. 액상 덱시부프로펜이 함유된 경질캡슐은 누액을 방지하기 위하여 따로 25%의 젤라틴 수용액을 준비하여 50℃에서 녹인 다음, 이를 액상 덱시부프로펜이 충전된 경질캡슐의 상·하부 중간 부분에 점착시킨 후 액상 덱시부프로펜을 함유하는 경질캡슐을 제조하였다.

액상 덱시부프로펜은 경질젤라틴캡슐 0호에 충전하였으며, 액상 덱시부프로펜이 함유된 경질캡슐을 밀봉하기 위해 한국콜마의 LIDCAPS^? 기술을 이용하였으며, 이하 실시예 2-6에서도 동일한 방법을 적용하여 액상 덱시부프로펜이 함유된 경질캡슐을 밀봉하였다.

<실시예 2>

덱시부프로펜 300g에 프로필렌글리콜 230g, 폴리소르베이트 80 20g, KOH 35g 및 정제수 30g을 넣어 60℃에서 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 이를 경질캡슐에 덱시부프로펜으로 300mg 함유되도록 충전하였다. 액상 덱시부프로펜이 함유된 경질캡슐은 누액을 방지하기 위하여 따로 25%의 젤라틴 수용액을 준비하여 50℃에서 녹인 다음, 이를 액상 덱시부프로펜이 충전된 경질캡슐의 상·하부 중간 부분에 점착시켜 액상 덱시부프로펜을 함유하는 경질캡슐을 제조하였다.

<실시예 3>

덱시부프로펜 300g에 트랜스큐톨 250g, 폴리소르베이트 80 20g, KOH 35g 및 정제수 10g을 넣어 60℃에서 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 이를 경질캡슐에 덱시부프로펜으로 300mg 함유되도록 충전하였다. 액상 덱시부프로펜이 함유된 경질캡슐은 누액을 방지하기 위하여 따로 25%의 젤라틴 수용액을 준비하여 50℃에서 녹인 다음, 이를 액상 덱시부프로펜이 충전된 경질캡슐의 상·하부 중간 부분에 점착시켜 액상 덱시부프로펜을 함유하는 경질캡슐을 제조하였다.

<실시예 4>

덱시부프로펜 300g에 트랜스큐톨 240g, 폴리소르베이트 80 20g, KOH 35g 및 정제수 30g을 넣어 60℃에서 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 이를 경질캡슐에 덱시부프로펜으로 300mg 함유되도록 충전하였다. 액상 덱시부프로펜이 함유된 경질캡슐은 누액을 방지하기 위하여 따로 25%의 젤라틴 수용액을 준비하여 50℃에서 녹인 다음, 이를 액상 덱시부프로펜이 충전된 경질캡슐의 상·하부 중간 부분에 점착시킨 후 액상 덱시부프로펜을 함유하는 경질캡슐을 제조하였다.

<실시예 5>

덱시부프로펜 300g에 폴리에틸렌글리콜 600 230g, 폴리소르베이트 80 20g, KOH 35g 및 정제수 30g을 넣어 60℃에서 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 이를 경질캡슐에 덱시부프로펜으로 300mg 함유되도록 충전하였다. 액상 덱시부프로펜이 함유된 경질캡슐은 누액을 방지하기 위하여 따로 25%의 젤라틴 수용액을 준비하여 50℃에서 녹인 다음, 이를 액상 덱시부프로펜이 충전된 경질캡슐의 상·하부 중간 부분에 점착시킨 후 액상 덱시부프로펜을 함유하는 경질캡슐을 제조하였다.

<실시예 6>

덱시부프로펜 300g에 트랜스큐톨 100g, 폴리에틸렌글리콜 4000 80g, 폴리에틸렌글리콜 6000 45g, 폴리소르베이트 80 20g, KOH 35g 및 정제수 30g을 넣어 60℃에서 균일한 액상 조성물을 제조한 다음, 이를 경질캡슐에 덱시부프로펜으로 300mg 함유되도록 충전하였다. 액상 덱시부프로펜이 함유된 경질캡슐은 누액을 방지하기 위하여 따로 25%의 젤라틴 수용액을 준비하여 50℃에서 녹인 다음, 이를 액상 덱시부프로펜이 충전된 경질캡슐의 상·하부 중간 부분에 점착시킨 후 액상 덱시부프로펜을 함유하는 경질캡슐을 제조하였다.

<실험예 1> 용출률 시험 및 비교평가

용출률의 비교평가는 실시예 1-6 및 비교예 1-2을 사용하여 수행하였으며, 시험결과는 하기 표 1에 나타내었다.

비교예 1로는 시판 중인 덱시부프로펜 300mg 함유 연질캡슐제인 펜타우드연질캡슐™(보람제약)을 사용하였으며, 비교예 2로는 시판 중인 덱시부프로펜 300mg 함유 정제인 애니펜정™(안국약품)을 사용하였다.

용출매질로 대한약전 일반시험법 중 붕해시험액 제 2액(pH 6.8) 900 ml를 사용하였고, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 따라 시험하였으며, 패들의 회전 속도는 50 rpm이었다. 정해진 시간에 용출액을 채취하고, 이를 0.45 멤브레인필터을 사용하여 여과한 액을 검액으로 하였다. 따로 덱시부프로펜 표준품 300 mg을 정밀히 달아 위의 용출액 900 ml에 녹인 다음 표준액으로 하여 액체크로마토그래프법으로 함량을 측정하였다.

용출시험 시작 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분에서 용출액을 채취하고, 0.45 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 액체크로마토그래피법으로 221nm 파장에서 정량하였다. 이동상은 MeOH과 0.02% 인산수용액의 75 대 25 혼합액이었고, 유속은 0.7 mL/min이었으며, 시료 주입량은 20㎕이었다.

용출시간 (분)	실시예에 따른 용출률(%)
용출시간 (분)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	비교예 1	비교예 2
5	7.6	60.2	76.4	82.1	59.9	55.6	8.7	20.1
10	8.2	80.9	82.1	87.1	78.3	80.6	37.4	49.2
15	9.7	83.0	90.6	95.3	80.6	91.4	69.3	70.2
30	9.9	87.7	92.5	96.9	84.8	94.8	84.6	88.9
45	10.1	92.3	95.9	97.3	88.7	96.1	88.4	93.4
60	10.2	95.2	96.3	98.8	92.6	97.6	90.7	94.8

상기 표 1에서 알 수 있는 것과 같이, 본 발명의 방법으로 제조된 액상의 덱시부프로펜 함유 밀봉된 경질캡슐 제제는 시판되고 있는 연질캡슐과 정제와 유사한 용출률을 나타내었으며, 특히 실시예 3, 4 및 6은 시판 제제인 비교예 1과 2보다 초반 용출에서 우수한 용출률을 나타내었다. 비교예 1인 연질캡슐제는 젤라틴 쉘의 용출기 내의 붕해시간이 약 5-8분 정도 소요되므로 초반용출률에 지연이 있었다. 비교예 2인 정제는 연질캡슐과 비교하여 초반용출은 빠르나 연질캡슐과 달리 내용액이 가용화되어 있지 않기 때문에 체내 흡수가 느리고, 위장장애를 일으킬 위험이 있다. 하지만 투명한 내용액을 포함하는 경질캡슐의 경우 연질캡슐의 장점과 정제의 장점을 동시에 지니고 있어 각 제형의 단점을 보완할 수 있는 새로운 제형임을 입증시켜주었다.

<실험예 2> 액상 덱시부프로펜 제제의 안정성 시험

상기의 실시예를 병 포장한 다음, 가속안정성 시험 챔버(40℃/75%RH) 내에 두고, 개시일, 2주, 4주, 2개월, 4개월 및 6개월 후의 덱시부프로펜 함량을 측정하였다. 함량 시험은 덱시부프로펜 연질캡슐의 함량 시험(KPC)에 따라 실시하였으며, 시험 결과는 아래 표 2와 같다.

시험일	실시예에 따른 함량(%)
시험일	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
개시일	99.9	99.5	100.3	100.3	99.8	101.1
2주	95.4	99.3	99.9	100.2	99.6	100.7
4주	92.35	99.8	97.5	100.3	99.8	100.6
2개월	91.8	98.7	94.2	99.9	99.2	100.4
4개월	91.1	99.0	93.6	99.9	99.5	100.5
6개월	90.5	98.7	93.5	99.2	99.1	100.1

상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 실시예 2, 4, 5과 6의 방법으로 제제화한 액상 덱시부프로펜 함유 밀봉 경질캡슐은 안정성이 우수하였고, 내용액에 정제수를 일정량 투입한 제제가 프로피온산 계열의 약물의 에스테르화를 지연시켜 함량저하 방지에 효과가 있음을 알 수 있었다.

<실험예 3> 액상 덱시부프로펜 함유 경질캡슐의 캡슐 안정성 시험

상기의 실시예들과 비교예 3 및 4를 아래와 같이 제조하여 병 포장한 다음, 가속안정성 시험 챔버(40℃/75%RH) 내에 두고, 개시일, 1일, 7일, 2주, 3개월 및 6개월 후의 액상 덱시부프로펜 함유 경질캡슐의 안정성을 측정하였으며, 시험결과는 아래 표 3에 기재하였다.

비교예 3은 대한민국 특허등록 제10-0634571호의 실시예 1에 따라 제조하였다. 다만 덱시부프로펜으로 300mg이 포함되도록 경질캡슐에 충전한 후 누액을 방지하기 위하여 따로 25%의 젤라틴 수용액을 준비하여 50℃에서 녹인 다음, 이를 액상 덱시부프로펜이 충전된 경질캡슐의 상·하부 중간 부분에 점착시킨 후 액상 덱시부프로펜을 함유하는 경질캡슐을 제조하였다.

비교예 4는 대한민국 특허등록 제10-0582604호의 실시예 1의 시료 A에 따라 제조하였다. 다만 덱시부프로펜으로 300mg이 포함되도록 경질캡슐에 충전한 후 누액을 방지하기 위하여 따로 25%의 젤라틴 수용액을 준비하여 50℃에서 녹인 다음, 이를 액상 덱시부프로펜이 충전된 경질캡슐의 상·하부 중간 부분에 점착시킨 후 액상 덱시부프로펜을 함유하는 경질캡슐을 제조하였다.

시험일	실시예에 따른 경시적 경질캡슐 변화
시험일	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	비교예3	비교예4
개시일	○	○	○	○	○	○	○	○
1일	×	○	○	○	○	○	○	×
7일	×	○	○	○	○	○	×	×
2주	×	○	○	○	○	○	×	×
3개월	×	×	○	○	○	○	×	×
6개월	×	×	○	○	×	○	×	×

상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 실시예 3, 4 및 6의 방법으로 제제화한 액상 덱시부프로펜 함유 밀봉 경질캡슐은 안정성이 우수하였다. 연질캡슐에 적합한 내용물인 비교예 3과 4를 경질캡슐에 충전하였을 경우 경질캡슐에 대한 안정성이 떨어지는 것을 확인할 수 있었으며, 기존의 투명한 내용액을 포함하는 연질캡슐제제는 연질캡슐에서만 안정성이 확보되는 제제이며, 동일 제제를 경질캡슐에 적용하였을 경우 경질캡슐에 대한 안정성을 확보할 수 없음을 알 수 있었다.

<실험예 4> 붕해시험 및 비교평가

붕해시험의 비교평가는 실시예 1-6 및 비교예 1을 사용하여 수행하였고, 아래의 조건으로 시험을 실시하였으며, 시험결과는 하기 표 4에 나타내었다.

보관조건 : 40℃, 75% RH

시험방법 : 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법

시험기준 : 20분 이하

붕해시간	실시예에 따른 붕해 시간
붕해시간	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	비교예 1
초기	2분 10초	1분 50초	2분 00초	2분 10초	2분 10초	2분 20초	8분 30초
1개월	2분 10초	2분 10초	2분 10초	2분 30초	2분 20초	2분 10초	9분 10초
2개월	2분 20초	2분 20초	2분 10초	2분 20초	2분 20초	2분 10초	9분 50초
4개월	2분 30초	2분 30초	2분 40초	2분 20초	2분 30초	2분 30초	13분 40초
6개월	2분 40초	2분 50초	2분 50초	3분 10초	3분 10초	2분 50초	18분 20초

상기 표 4에서 알 수 있는 것과 같이, 본 발명의 방법으로 제조된 액상의 덱시부프로펜 함유 밀봉된 경질캡슐 제제는 시간이 지나면서 젤라틴 쉘의 붕해지연현상이 발생하는 연질캡슐과 달리 항상 일정한 붕해시간을 보여주고 있으며, 붕해시간도 연질캡슐에 비해 최소 약 5분, 최대 15분 정도의 붕해시간 차를 보이고 있다. 이 결과로 투명한 내용액을 포함하는 제제의 경우 경질캡슐로 충전하는 것이 환자에게 항상 일정한 약효를 전달할 수 있는 방법임을 증명할 수 있었다.

Claims

덱시부프로펜과 액상 조성물 전체 중량 대비 5 내지 70 중량%의 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 1.5 내지 70 중량%의 폴리에틸렌글리콜, 0.03 내지 30 중량%의 폴리소르베이트, 1 내지 20 중량%의 KOH 또는 NaOH, 및 0.01 내지 15 중량%의 물을 함유하는 덱시부프로펜 함유 액상 조성물을 포함하는 경질캡슐제.
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제 1항에 있어서, 상기 액상 조성물은 점도가 300-20,000 cps인 것을 특징으로 하는 경질캡슐제.
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제 1항 또는 제4항에 있어서, 상기 경질캡슐제는 5 내지 30 중량%의 젤라틴 수용액으로 경질캡슐의 상·하부 중간 부분이 점착된 것을 특징으로 하는 경질캡슐제.