KR100679582B1 - 경질 쉘 캡슐용 이부프로펜 용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경질 쉘 캡슐에 액체 충전하기 위한 제약상 허용되고 안정한 조성물, 이러한 조성물을 함유하는 경질 쉘 캡슐제, 및 이러한 경질 쉘 캡슐제의 제조 방법에 관한 것이다. 여기서, 상기 경질 캡슐의 쉘은 바람직하게는 맑고 투명하다.
이부프로펜, 경질 쉘 캡슐, 액체 충전된 제약적 경질 조성물, 유화제

Description

경질 쉘 캡슐용 이부프로펜 용액 {IBUPROFEN SOLUTION FOR HARD SHELL CAPSULES}
본 발명은 경질 쉘 캡슐에 액체 충전하기 위한, 바람직하게는 맑고 투명한 제약상 허용되고 안정한 조성물, 이러한 조성물을 함유하는 경질 쉘 캡슐제, 및 이러한 경질 쉘 캡슐제의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 경질 캡슐제의 쉘은 바람직하게는 맑고 투명하다.
이부프로펜 (2-(4-이소부틸페닐)프로피온산은 항염증성 및 진통성을 갖는 약물이다. 이는 류마티스 관절염 또는 관절의 다른 염증성 질환, 연조직 류마티스 및 통풍의 치료에 사용된다.
일반적으로, 급성 통증을 극복하는데 적합한 의약은 활성 성분의 신속한 방출 및 우수한 생체-이용률에 의해서만 달성되는 그의 효과를 급속히 나타내도록 요구된다.
이부프로펜은 일부 생리학적으로 적합한 용매 중에 가용성이지만, 이는 소량의 물을 첨가시 또는 상기 용액을 인공 위액과 같은 수성 매질 내에 유입하는 경우에 즉시 침전할 것이다. 경구 투여시 상기 용액이 위 내로 유입된 경우, 이부프로펜은 침전되어서 신속한 흡수를 방해할 것이다.
미국 특허 제4,690,823호에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체 70 내지 85 중량부 또는 올리알킬렌 글리콜 30 내지 76 중량부와 계면활성제 7 내지 40 중량부의 혼합물 중의 이부프로펜 15 내지 30 중량부의 용액을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제가 개시되어 있다. 이들 캡슐제는 매우 신속하고 높은 생체-이용률의 활성 성분을 함유한 것으로 기재되어 있다. 상기 활성 성분은 인공 위액과 같은 수성 매질에 의해 이로부터 재침전되지 않는다.
미국 특허 제4,690,823호에는 또한 이부프로펜이 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체 중에 또는 폴리알킬렌 글리콜과 계면활성제의 혼합물 중에 45 ℃ 내지 65 ℃ 온도에서 쉽게 용해될 수 있고, 실온으로 냉각시 용액 중에 잔류할 것으로 개시되어 있다. 이들 용액이 수성 매질, 보다 구체적으로 인공 위액 내에 유입될 때 침전은 발생하지 않으며, 따라서 이부프로펜은 이러한 용액으로부터 신속하고 완전하게 흡수될 수 있다. 이부프로펜은 40% 이하의 이부프로펜 양으로 사용된다. 알칼리 수산화물은 첨가되지 않는다. 실시예에서는 폴리옥시에틸렌-(40) [및 -(60)]-글리콜 트리히드록시스테아레이트가 계면활성제로서 사용된다.
미국 특허 제6,096,338호에는 a) 가소화 오일, 및 b) 상기 가소화 오일의 생체내 지질분해를 실질적으로 억제하는 친수성 계면활성제 성분, 및 상기 친수성 계면활성제 성분의 상기 억제 효과를 적어도 실질적으로 감소시킬 수 있는 친유성 계면활성제 성분을 포함하는 제약상 허용되는 계면활성제를 포함하는 소수성 약물에 대한 담체 시스템이 개시되어 있다. 미글리올 (Miglyol) (등록상표) 812는 종종 바람직한 중쇄 지방산 트리글리세리드 오일로 개시되어 있다. 임의의 제약상 허용되는 친수성 계면활성제를 사용할 수 있다. 친수성 계면활성제에 대한 예로서 수 많은 예 중 크레모포르 (Cremophor) (등록상표) EL 및 크레모포르 (등록상표) RH40이 언급된다.
미국 특허 제5,141,961호는 하나 이상의 난용성 제약 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리비닐피롤리돈의 혼합물 중에 용해시키는 방법에 관한 것이다.
WO 96/19202에는 이부프로펜 용해도 증진제로서 아세트산 암모늄을 약 1 중량% 내지 10 중량% 포함하는, 이부프로펜 용해도 증진용 용매 시스템이 개시되어 있다. 상기 용매 시스템은, 투명한 용액의 중량을 기준으로 하여, 이부프로펜 약 25 중량% 이상, 물 약 1 중량% 내지 10 중량%, 및 친수기 친유기 균형이 8 내지 25의 범위 내인 비이온성 폴리에톡실레이트화 표면 활성 제제 중에서 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 가용화 물질 약 50 중량% 내지 74 중량%를 단독으로 포함하거나, 용해도 파라미터가 8.0 내지 15.0의 범위 내인 용매 시스템과 함께 포함하는, 경구 투여용 연질 겔을 충전하기에 적합한 제약상 허용되는 고농도의 투명한 미세콜로이드성 이부프로펜 용액이다.
WO 92/20334에는 염증, 통증 및 발열 치료용 제약 조성물에서의 S(-)나트륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트 (S(+)이부프로펜의 나트륨 염)의 용도가 개시되어 있다. 액체 충전 조성물은 적합하게는 a) 10 내지 80% S(-)나트륨 2-(4-이소부틸페닐)프로피오네이트 및 b) 하나 이상의 천연 식물성 오일 지방산의 폴리올 에스테르 및 트리글리세리드를 포함하는 지방산 에스테르 부형제 20 내지 90%를 포함한다.
WO 00/30619에는 자가-유화 이부프로펜 용액 및 그것과 함께 사용을 위한 연 질 젤라틴 캡슐이 개시되어 있다. 상기 용액은 난수용성 이부프로펜의 안정성, 농도, 및 생체이용률을 증가시키는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이부프로펜을 포함하는 자가-유화 이부프로펜 제제를 제공한다. 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 양은 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 범위이다.
WO 00/30619의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 한 바람직한 실시양태에서 소수성 성분은 주성분이 글리세롤폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트로 전체 혼합물의 약 83%를 차지한다. 친수성 성분 (약 17%)은 폴리에틸렌 글리콜 및 글리콜 에톡실레이트로 이루어진다.
WO 00/30619의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 또 다른 바람직한 실시양태에서 소수성 성분은 전체 혼합물의 약 75%이다. 소수성 성분은 글리콜 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르로 주로 이루어진다. 친수성 분획 (약 25%)은 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 에톡실레이트로 이루어진다.
제제 중의 이부프로펜의 양은 약 33 중량% 내지 38 중량%의 범위이다. 냉각시 용액으로부터 이부프로펜의 재결정화를 막기 위하여, WO 00/30619는 가용성 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)과 같은 착화제의 첨가에 의해 주위 온도에서 용액 농도를 증대시키고 안정화시킬 것을 제안한다.
WO 00/30619의 약물 전달 비히클은 2편의 표준 젤라틴 캡슐일 수 있지만, 보다 바람직하게는 1편의 밀봉된 젤라틴 캡슐인 연질 젤라틴 캡슐이다.
EP 0 413 171 B1에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-디올 68.5 내지 46 중량부 중에 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-디올 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜 30 내지 76 중량부와 생리학적으로 적합한 계면활성제 7 내지 40 중량부를 포함하는 혼합물 중에 부분적으로 용해되고 부분적으로 현탁된 이부프로펜 30 내지 50 중량부 및 코데인 및(또는) 그의 생리학적으로 적합한 염 1.5 내지 4 중량부를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐로 이루어진, 중증 통증 상태 치료용 제제가 개시되어 있다.
미국 특허 제5,360,615호에는 캡슐화용, 특히 10 내지 80% 폴리에틸렌 글리콜, 용해도 증진량의 히드록시드 또는 수소 이온 및 물 1 내지 20 중량%를 포함하는 연질 겔 충전에 적합한 고농축 용액을 제조하기 위한 이부프로펜과 같은 산성 제약 제제의 용해도 증진용 약제의 용해도를 증진시키는 용매 시스템이 개시되어 있다. 바람직하게는, 산성 제약 제제 중 산 1 몰 당량당 히드록시드 이온 0.2 내지 1.0 몰 당량이 사용된다.
연질 겔 또는 2편 캡슐에 충전하기에 또는 정제 형성에 적합한 미국 특허 제5,360,615호에 개시된 이부프로펜 용액은 이부프로펜 40 내지 80 중량%, 이부프로펜 1 몰당 히드록시드 이온 0.1 내지 1.5 몰, 물 1 내지 20 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 중의 글리세린 또는 프로필렌 글리콜 4 내지 12 중량%를 포함하며, 여기서 상기 히드록시드 이온은 보다 바람직하게는 이부프로펜 1 몰당 히드록시드 이온 0.2 내지 0.5 몰의 범위로 존재한다.
본 발명의 하나의 목적은 선행 기술의 상기 단점을 극복하는 경질 캡슐에 충전하기 위한 제약상 허용되는 투명한 용액을 제공하는 것이다. 충전된 캡슐은 쉽 게 흡수될 수 있고, 담체 중 고농도의 이부프로펜을 함유할 수 있으며, 제조가 간단하고, 높은 활성을 신속하게 나타낼 수 있는 의약으로 사용가능하여야 한다. 경질 쉘 캡슐에 충전하기 위한 용액은 이부프로펜의 증가된 안정성 및 생체이용률을 나타내야만 한다.
경질 쉘 캡슐은 일반적으로 알려져 있는 필름 형성 물질 또는 조성물로 이루어진 쉘을 갖는 2편 제약 캡슐이다. 적합한 필름 형성 물질은 친수성 중합체일 수 있으며, 젤라틴이 바람직한 선택이다. 다른 적합한 캡슐 쉘 물질은 전분, 히드록시프로필레이트화 히드록시에틸레이트화 전분과 같은 개질된 전분, 카세인, 키토산, 대두 단백질, 잇꽃 단백질, 알기네이트, 겔란 검, 카라기난, 크산탄 검, 풀루란, 프탈레이트화 젤라틴, 숙시네이트화 젤라틴, 셀룰로스프탈레이트-아세테이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐아세테이트-프탈레이트, 아크릴 또는 메타크릴 에스테르의 폴리메리세이트, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 캡슐 쉘 물질은 또한 친수성 중합체의 중량을 기준으로 하여 0 내지 40% 제약상 허용되는 가소제를 함유할 수 있다. 사용할 수 있는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 디옥틸-나트륨 술포숙시네이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 1,2-프로필렌글리콜, 글리세롤의 모노, 디, 또는 트리-아세테이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택할 수 있다.
또한, 캡슐 쉘 물질은 친수성 중합체의 중량을 기준으로 하여 0 내지 10% 제약상 허용되는 윤활제를 함유할 수 있다. 윤활제는 알루미늄스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 주석스테아레이트, 활석, 나트륨 라우릴 술포 네이트, 레시틴, 미네랄 오일, 스테아린산 또는 실리콘, 또는 그의 혼합물로부터 선택할 수 있다.
또한, 캡슐 쉘 물질은 친수성 중합체의 중량을 기준으로 하여 0 내지 10% 제약상 허용되는 착색제를 함유할 수 있다. 착색제는 아조-퀴노프탈론-, 트리페닐메탄-, 크산텐-염료, 산화철 또는 수산화철, 이산화티탄 또는 천연 염료, 또는 그의 혼합물로부터 선택할 수 있다. 추가의 적합한 착색제는 선셋 옐로우, 알루라 레드, 아마란스, 코치닐 레드, 아조게라닌, 타르트라진, 브릴리언트 블랙, 칸타크산틴, 페이턴트 블루, 패스트 그린, 브릴리언트 블루, 애시드 그린, 에리트로신, 퀴놀린 옐로우, 인디고틴, 쿠르쿠민 또는 카본 블랙이다.
또한, 캡슐 쉘 물질은 친수성 중합체의 중량을 기준으로 하여 0 내지 95% 제약상 허용되는 증량제를 함유한다. 증량제는 해바라기 단백질, 대두 단백질, 면실 단백질, 땅콩 단백질, 평지씨 단백질, 락토스, 아라비아 검, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세틸 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 쉘락, 벤토나이트, 폴리비닐-아세테이트프탈레이트, 프탈레이트화 젤라틴, 숙시네이트화 젤라틴, 한천, 히드록시알킬전분 또는 그의 혼합물로부터 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 고체상 제약적 투여 형태는 또한 셀라세페이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 중합체, 히프로멜로스 프탈레이트, 히드록시알킬 메틸 셀룰로스 프탈레이트 또는 그의 혼합물로부터 선택된 코팅물을 포함할 수 있 다.
바람직하게는 고속 제조 장치 상에서의 통상적인 침지 성형법에 의해 맑고 투명한 경질 캡슐을 제조하는데 필름 형성 조성물이 적합하다.
따라서, 본 발명은 용액의 총 중량을 기준으로 하여,
a) 이부프로펜 35 내지 75 중량%,
b) 알칼리 수산화물 1 내지 10 중량%, 및
c) 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 피마자유, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 유화제 15 내지 55 중량%
를 포함하며, 여기서 알칼리 수산화물 b) 및 이부프로펜 a)간의 몰비는 0.1 내지 0.5인, 경질 쉘 캡슐에 충전하기 위한, 바람직하게는 맑고 투명하고 제약상 허용되는 용액을 제공한다.
본 발명은 또한 용액의 총 중량을 기준으로 하여,
a) 이부프로펜 35 내지 75 중량%,
b) 알칼리 수산화물 1 내지 10 중량%, 및
c) 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 피마자유, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 유화제 15 내지 55 중량%
를 포함하는 용액을 포함하며, 여기서 알칼리 수산화물 b) 및 이부프로펜 a)간의 몰비는 0.1 내지 0.5인, 바람직하게는 맑고 투명한 이부프로펜 함유 경질 쉘 캡슐제를 제공한다.
성분 a)로서는 이부프로펜을 본 발명에 따라 용액의 총 중량에 대해 35 내지 75 중량%, 바람직하게는 40 내지 55 중량%, 가장 바람직하게는 45 내지 50 중량%의 양으로 사용한다.
본 발명에서 이부프로펜은 일반적으로 라세미 혼합물로서 사용한다.
성분 b)로서는 알칼리 수산화물을 본 발명에 따라 용액의 총 중량에 대해 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 사용한다.
본 발명에서 성분 b)로서 사용되는 알칼리 수산화물은 바람직하게는 수산화나트륨 (NaOH), 수산화칼륨 (KOH) 또는 그의 혼합물이다. 본 발명에 따라 가장 바람직한 알칼리 수산화물은 KOH이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 KOH는 이부프로펜 1 몰당 0.2 내지 0.35 몰, 즉 제약 제제 이부프로펜 1 몰당 알칼리 수산화물 0.2 내지 0.35 몰 당량의 양으로 사용한다.
성분 c)로서는 본 발명에 따라 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 유화제를 용액의 총 중량에 대해 15 내지 55 중량% 사용한다.
본 발명에 따른 바람직한 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르는 폴리옥실 2 세틸 에테르, 폴리옥실 10 세틸 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리옥실 4 라우릴 에테르, 폴리옥실 23 라우릴 에테르, 폴리옥실 2 올레일 에테르, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20 올레일 에테르, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르 또는 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르이다.
바람직한 중쇄 트리글리세리드는 MTC 오일, 미글리올 (등록상표) 810 또는 미글리올 (등록상표) 812과 같은 카프릴산/카프르산 트리글리세리드이다. 미글리올 812이 특히 바람직하다.
바람직한 프로필렌 글리콜 에스테르는 프로필렌 글리콜 프로필렌 글리콜 디코코에이트, 프로필렌 글리콜 디스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 프로필렌 글리콜 디운데카노에이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노히드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노미리스테이트, 또는 프로필렌 글리콜 모노올레에이트이다. 프로필렌 글리콜 모노라우레이트가 특히 바람직하다.
바람직한 글리세릴 에스테르는 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 팔미토스테아레이트이다. 글리세릴 모노올레에이트가 특히 바람직하다.
바람직한 소르비탄 에스테르는 소르비탄 디-이소스테아레이트, 소르비탄 디올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 트리-이소스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트 또는 소르비탄 트리스테아레이트이다. 소르비탄 트리올레에이트가 특히 바람직하다.
바람직한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 폴리옥실 60 수소화 피마자유이다. 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포르 (등록상표) EL) 또는 폴리옥실 40 수소화 피마자유 (크레모포르 (등록상표) RH40)가 특히 바람직하다.
바람직한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85 또는 폴리소르베이트 120이다. 폴리소르베이트 60이 특히 바람직하다.
바람직한 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 폴리옥실 6 스테아레이트, 폴리옥실 8 스테아레이트, 폴리옥실 12 스테아레이트 또는 폴리옥실 20 스테아레이트이다.
유화제 c)의 밀도는 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있으나, 일반적으로 60 ℃에서 0.85 내지 1.1의 범위에 존재한다.
바람직하게는, 유화제 c)는 전체 조성물의 40 내지 55 중량%, 특히 45 내지 50 중량%의 양의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 특히 바람직하게는 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포르 (등록상표) EL) 또는 폴리옥실 40 수소화 피마자유 (크레모포르 (등록상표) RH40)이다.
특히 바람직한 실시양태에서 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 전체 혼합물의 중량 기준으로 10 내지 40%, 보다 바람직하게는 15 내지 35 중량%의 양으로 중쇄 트리글리세리드 7 내지 35 중량%, 바람직하게는 10 내지 25 중량%, 가장 바람직하게는 12 내지 18 중량%와의 혼합물로 사용하며, 여기서 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 미글리올 (등록상표) 812가 특히 바람직하다.
성분 a), b) 및 c) 및(또는) 물 및(또는) 다른 성분을 포함하는 본 발명에 따른 용액은 바람직하게는 맑고 투명하며, 일반적으로 25 ℃에서 500 내지 5000 cps, 바람직하게는 1000 내지 4000 cps, 및 가장 바람직하게는 1200 내지 2500 cps의 범위의 점도를 갖는다.
한 측면에서 본 발명은 성분 a) 내지 c) 및(또는) 물 및(또는) 다른 성분을 포함하는 상기 용액을 함유하는, 이부프로펜 함유 경질 쉘 캡슐제를 제공한다.
경질 쉘 캡슐제는 이부프로펜 제제 및 이부프로펜 제제를 캡슐화하는데 사용되는 캡슐 쉘로 이루어진 시스템이다. 이와 같이, 목적하는 생체이용률 특성을 생성기키는데 중요한 것은 충전된 이부프로펜 제제 뿐만 아니라, 이부프로펜 제제와 상용성이어야 하기 때문에 쉘 조성물도 또한 중요하다. 잠재적인 충전물-쉘 상호작용은 물리 및 화학적 캡슐제 불안정성을 초래할 수 있다. 따라서, 이부프로펜 투여 형태를 위한 캡슐을 형성하는데 사용되는 쉘 조성물은 본 발명에 있어서 또한 중요하다.
따라서, 본 발명은 상기 필름 형성 물질로 이루어진 경질 쉘 캡슐을 사용한다.
바람직하게는, 본 발명의 캡슐은 맑고 투명하다.
액체 충전용 경질 쉘 캡슐은 통상적으로 0.3 내지 1.0 ml의 용적을 갖는다. 유효 용적은 일반적으로 85 내지 95 용적-%이다. 연질 캡슐과 비교하여, 경질 쉘 캡슐의 수분 흡수는 통상적으로 연질 캡슐보다 훨씬 낮다.
경질 캡슐 캡슐화 방법에서는 통상적으로 캡슐을 미리 제조해 놓고 빈 공간을 채우는 반면, 연질 캡슐에서의 캡슐화 및 충전은 동시에 수행한다.
본 발명에 따른 경질 쉘 캡슐을 밀봉하는데 각종 방법을 이용할 수 있다. 바람직한 방법은 캡슐 쉘용 상기 필름 형성 물질로 이루어진 밴드를 이용하여 밴딩하고, 히드로알콜 용액을 이용하여 밀봉하는 것이다.
경질 쉘 캡슐의 밴딩은 당업계에 익히 공지되어 있다. 캡슐을 먼저 정류한 다음, 젤라틴 욕조 내로 회전하는 휠을 통해 1회 또는 2회 통과시킨다. 젤라틴의 양은 톱니형 휠에 의해 결정되고, 캡 및 바디의 접합부에 적용시킨다. 캡슐은 건조를 위해 개별 운반대에 둔다.
본 발명에 따라 캡슐 바디와 캡 사이의 구간으로 수분을 적용시켜 젤라틴의 융점을 낮추는 것을 기초로 하여 경질 쉘 캡슐을 밀봉시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서는 이와 같이 캡슐을 충전시킨 다음에 캡 및 바디의 경계면에 소량의 물/에탄올 혼합물을 분무하고, 이어서 가온시켜 2개의 캡슐 부분을 함께 융합시킴으로써 밀봉하는 방법을 고려한다.
상기 방법에 따라 캡슐화를 수행하기 위한 기구는 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 캡슐은 30% 및 50% 상대 습도에서 4주 동안 저장했을 때, 문헌 [Cade and Madit, in "Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules - Preliminary Steps", Bulletin Technique Gattefosse, 1996]에 따라 측정된 바와 같은 임의의 캡슐 취약성은 나타나지 않았다.
본 발명의 용액을 사용하여 2편 경질 쉘 캡슐 내의 단위 투여량의 이부프로펜을 제조하는 것은 가능하며, 여기서 충전 용액은 그 속에 용해된 치료 유효량의 이부프로펜을 함유한다. 투여량은 사용하는 산성 제약 제제, 목적하는 치료를 위한 투여 방식, 치료할 환자의 사이즈, 연령, 및 체중 등에 따라 변할 것이다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 또한 예시될 것이다. 거기에서 주어진 백분율은 용액의 총 중량을 의미한다.
실시예 1
실시예 1
mg/캡 %
이부프로펜 200.00 47.62
크레모포르 (등록상표) RH40 140.71 33.50
미글리올 (등록상표) 812 63.00 15.00
KOH 16.29 3.88
420.00 100

실시예 1에서는 0.3 몰 당량 KOH 및 15% 미글리올 (등록상표)을 사용하였다. 25 ℃에서의 점도는 1900 cps이고, 35 ℃에서는 836 cps였다.
실시예 2
mg/캡 %
이부프로펜 200.00 47.62
크레모포르 (등록상표) EL 140.71 33.50
미글리올 (등록상표) 812 63.00 15.00
KOH 16.29 3.88
420.00 100

실시예 2에서는 0.3 몰 당량 KOH/ 15% 미글리올 (등록상표)을 사용하였다. 점도는 25 ℃에서 3140 cp였다.
실시예 1 및 2와 유사하게 하기 조성물에 해당하는 예를 제조하였다.
실시예 3
mg/캡 %
이부프로펜 201.78 48.04
크레모포르 (등록상표) EL 또는 RH40 201.78 48,04
미글리올 (등록상표) 812 - -
KOH 16.44 3.92
420.00 100
실시예 4 및 5
mg/캡 %
이부프로펜 201.43 38.74
크레모포르 (등록상표) EL (실시예 4) 또는 RH40 (실시예 5) 151.07 29.05
미글리올 (등록상표) 812 151.07 29.05
KOH 16.42 3.16
520.00 100

Claims (13)

  1. 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    a) 이부프로펜의 라세미 혼합물 35 내지 75 중량%,
    b) 이부프로펜 1 몰당 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 알칼리 수산화물 0.2 내지 0.35 몰 당량, 및
    c) 60 ℃에서 0.85 내지 1.1의 밀도를 갖는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체인 유화제 40 내지 55 중량%
    를 포함하며 점도가 25 ℃에서 1000 내지 4000 cps인, 경질 쉘 캡슐에 액체 충전하기 위한 제약상 허용되는 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 유화제 c)가 폴리옥실 35 피마자유 또는 폴리옥실 40 수소화 피마자유인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 유화제 c)가 45 내지 50 중량%의 양으로 함유되는 제약 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 유화제 c)가 폴리옥실 35 피마자유 또는 폴리옥실 40 수소화 피마자유이며, 추가로 카프릴산/카프르산 트리글리세리드를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 15 내지 35 중량% 및 중쇄 트리글리세리드 12 내지 18 중량%를 포함하는 제약 조성물.
  8. 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    a) 이부프로펜의 라세미 혼합물 35 내지 75 중량%,
    b) 이부프로펜 1 몰당 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 알칼리 수산화물 0.2 내지 0.35 몰 당량, 및
    c) 60 ℃에서 0.85 내지 1.1의 밀도를 갖는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체인 유화제 40 내지 55 중량%
    를 포함하며 점도가 25 ℃에서 1000 내지 4000 cps인 조성물을 함유하는 액체 충전된 제약적 경질 캡슐제.
  9. 제4항에 따른 조성물을 함유하는 액체 충전된 제약적 경질 캡슐제.
  10. 제7항에 따른 조성물을 함유하는 액체 충전된 제약적 경질 캡슐제.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 점도가 25 ℃에서 1200 내지 2500 cps인 제약 조성물.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 맑고 투명한 것인 액체 충전된 제약적 경질 캡슐제.
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