SK7342000A3 - Formulations comprising dissolved paroxetine - Google Patents
Formulations comprising dissolved paroxetine Download PDFInfo
- Publication number
- SK7342000A3 SK7342000A3 SK734-2000A SK7342000A SK7342000A3 SK 7342000 A3 SK7342000 A3 SK 7342000A3 SK 7342000 A SK7342000 A SK 7342000A SK 7342000 A3 SK7342000 A3 SK 7342000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- paroxetine
- solid
- capsules
- carrier
- capsule
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie obsahujúca paroxetín, spôsob jej výroby a jej použitieOral ingestion capsule containing paroxetine, process for its manufacture and use
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka kapsúl a tuhých dávkových foriem na perorálne podanie na prehítanie obsahujúci paroxetín a použitia týchto kapsúl v terapii. Bližšie sa vynález týka kapsúl antidepresanta paroxetínu.The invention relates to capsules and solid dosage forms for oral administration for swallowing containing paroxetine and the use of these capsules in therapy. More particularly, the invention relates to paroxetine antidepressant capsules.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Farmaceutické výrobky s antidepresívnymi a anti-Parkinsonovými vlastnosťami sa opisujú v patentoch USA US-A-3 912 743 a US-A-4 007 196. Medzi zverejnenými zlúčeninami je dôležitá najmä zlúčenina paroxetín, (-)-trans izomér 4(4,-fluórfenyl)-3-(3',4,-etyléndioxy-fenoxymetyl)piperidínu. Hemihydrát hydrochloridu paroxetínu sa používa v terapii na liečbu a profylaxiu inter alia depresií, obsedantných kompulzných porúch (obssesive compulsive disorders, OCD) a stavov paniky.Pharmaceutical products with antidepressant and anti-Parkinsonian properties are described in US-A-3 912 743 and US-A-4 007 196. Among the disclosed compounds, paroxetine, (-) - trans isomer 4 (4 , -, fluorophenyl) -3- (3 ', 4-ethylenedioxy-phenoxymethyl) -piperidine. Paroxetine hydrochloride hemihydrate is used in therapy for the treatment and prophylaxis of inter alia depression, obsessive compulsive disorders (OCD) and panic conditions.
Hemihydrát hydrochloridu paroxetínu sa opisuje v EP-A-0 223 403 skupiny Beecham Group a nehydrátové formy A, B a C hydrochloridu paroxetínu sa opisujú v WO 96/24 595 spoločnosti SmithKline Beecham plc. Všetky doteraz predávané tuhé orálne dávkové formy hydrochloridu paroxetínu sú vo forme perorálnych tabliet na prehítanie, obsahujúce hemihydrát. WO 95/16 448 zverejňuje, že paroxetín zrejme spôsobuje vznik ružového sfarbenia formulácie; zmena farby sa nepozoruje, ak je paroxetín formulovaný do tabliet spôsobom, v ktorom pri formulácii nie je prítomná voda; môže to napríklad byť spôsob priameho lisovania paroxetínu alebo suchá granulácia paroxetínu a následné lisovanie tabliet.Paroxetine hydrochloride hemihydrate is disclosed in EP-A-0 223 403 of the Beecham Group and non-hydrate forms A, B and C of paroxetine hydrochloride are described in WO 96/24 595 to SmithKline Beecham plc. All of the solid oral dosage forms of paroxetine hydrochloride marketed hitherto are in the form of oral swallow tablets containing hemihydrate. WO 95/16448 discloses that paroxetine appears to cause a pink coloration to the formulation; discoloration is not observed when paroxetine is formulated into tablets in a manner in which water is not present in the formulation; it may be, for example, a process for direct paroxetine compression or dry granulation of paroxetine and subsequent compression of tablets.
Z hľadiska pohodlia a spokojnosti pacienta s dávkovým režimom stále jestvuje požiadavka na prípravu nových, alternatívnych dávkových foriem k doterajším formám na prehítanie tabliet. Pre nízku rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v mnohých rozpúšťadlách uvedená požiadavka je ťažko dosažiteľná.From the point of view of patient comfort and satisfaction with the dosage regimen, there is still a need for the preparation of new, alternative dosage forms to the prior art tablets for swallowing. Because of the low solubility of paroxetine hydrochloride in many solvents, this requirement is difficult to achieve.
Napríklad je ťažko splniteľná požiadavka pripraviť kapsulu na prehítanie vFor example, it is difficult to satisfy the requirement to prepare a capsule for swallowing
-2dostatočne malej veľkosti, aby ju pacient mohol pohodlne prehltnúť, ktorá by obsahovala postačujúce účinné množstvo paroxetínu v roztoku, a na ktorú by sa použili fyziologicky prípustné rozpúšťadla, schopné enkapsulácie. Autorom tohto vynálezu sa uvedené ťažkosti podarilo prekonať.Of a sufficiently small size to allow the patient to swallow it comfortably, containing a sufficient effective amount of paroxetine in solution and using physiologically acceptable solvents capable of encapsulation. The present inventors have overcome these difficulties.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu je kapsula na perorálne podanie na prehltnutie, obsahujúcej paroxetín, rozpustený v nosiči.The present invention provides an oral capsule for ingestion containing paroxetine dissolved in a carrier.
Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie typicky pozostáva z obalu, tvoriaceho kapsulu, v ktorom je paroxetín ako voľná zásada alebo jej farmaceutický prípustná soľ alebo jej solvát v roztoku v nosiči. Nosič môže byť tekutý alebo tuhý.An oral capsule for swallowing typically consists of a capsule-forming shell in which paroxetine as the free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is in solution in a carrier. The carrier may be liquid or solid.
Tekutý nosič môže byť rozpúšťadlo, ktoré je v kapsule prítomné vo forme kvapaliny schopnej tiecť, vo forme viskóznej kvapaliny, vo forme polotuhej látky, alebo ako gél. Nosičom môžu byť tiež tuhé alebo polotuhé rozpúšťadlá, ako sú napríklad tuky a vosky, alebo filmotvorné termoplastické polyméry. Výhodné sú rozpúšťadlá, v ktorých vznikajú presýtené roztoky, pretože presýtením možno zvýšiť podiel účinnej látky.The liquid carrier may be a solvent which is present in the capsule in the form of a flowable liquid, in the form of a viscous liquid, in the form of a semi-solid, or as a gel. The carrier can also be solid or semi-solid solvents such as fats and waxes, or film-forming thermoplastic polymers. Preference is given to solvents in which supersaturated solutions are formed, as the proportion of active ingredient can be increased by supersaturation.
Keď je nosičom tuhá látka, polotuhá látka alebo gél, taký nosič spolu s paroxetínom môže byť samonosný, bez enkapsulácie. Samonosnú formuláciu možno enkapsulovať aj inými prostriedkami ako je jej vloženie do vopred pripraveného obalu kapsuly, napríklad vytvorením povlaku enkapsulačným materiálom. Ako dávkovú formu možno tiež použiť samonosnú formuláciu bez enkapsulácie.When the carrier is a solid, semi-solid or gel, such carrier together with paroxetine may be self-supporting, without encapsulation. The self-supporting formulation may also be encapsulated by other means, such as by inserting it into a preformed capsule shell, for example by coating the encapsulating material. A self-supporting formulation without encapsulation may also be used as a dosage form.
Z iného hľadiska sa tento vynález týka tuhej dávkovej formy na perorálne podanie na prehítanie, obsahujúcej paroxetín, rozpustený v tuhom, polotuhom alebo gélovom nosiči.In another aspect, the invention relates to a solid oral dosage form for swallowing comprising paroxetine dissolved in a solid, semi-solid or gel carrier.
Tuhá dávková forma typicky zahŕňa tablety, pelety, sféroidy, granulky, pastilky alebo gély, v ktorých je paroxetín prítomný ako tuhý roztok v polymérnom nosiči.The solid dosage form typically comprises tablets, pellets, spheroids, granules, lozenges or gels in which paroxetine is present as a solid solution in the polymeric carrier.
Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa tohto vynálezu môžu byť na podporu podania účinnej zložky do cieľovej časti organizmu obaľované, napríklad použitímThe capsules and solid dosage forms of the invention may be coated, for example, by the use of an active ingredient to the target part of the body
-3enterosolubilných (acidorezistentných) poťahovacích materiálov na prevenciu proti uvoľňovaní paroxetínu v žalúdku; povlaky ďalej môžu slúžiť na oneskorené alebo riadené uvoľňovanie paroxetínu a povlaky môžu ďalej obsahovať látky na maskovanie nepríjemnej chuti. Na dosiahnutie uvedených účinkov možno spomínané materiály voliteľne formulovať do nosiča.-3enterosolubile (acid resistant) coating materials to prevent paroxetine release in the stomach; the coatings may further serve to delay or control the release of paroxetine, and the coatings may further comprise an unpleasant taste masking agent. Optionally, the materials can be formulated into a carrier to achieve the above effects.
Paroxetín sa výhodne použije vo forme hydrochlorídu; možno ho použiť ako monohydrát, alebo ako bezvodú formu A, B, C alebo D; alebo možno paroxetín alebo hydrochloríd paroxetínu použiť v akejkoľvek inej forme, napríklad vo forme farmaceutický prípustných solí, iných ako hydrochloríd. Ďalšie vhodné formy paroxetínu zahŕňajú voľnú zásadu, amorfné a nekryštalické formy paroxetínu a farmaceutický prípustných derivátov paroxetínu.Paroxetine is preferably used in the form of the hydrochloride; it can be used as the monohydrate or as the anhydrous form A, B, C or D; or the paroxetine or paroxetine hydrochloride may be used in any other form, for example in the form of pharmaceutically acceptable salts other than the hydrochloride. Other suitable forms of paroxetine include the free base, amorphous and non-crystalline forms of paroxetine, and pharmaceutically acceptable paroxetine derivatives.
V jednom uskutočnení sa do kapsúl alebo na tuhé dávkové formy podľa tohto vynálezu použije hydrochloríd paroxetínu v inej forme ako je hemihydrát; pričom uvedené formy paroxetínu sú formulované v takých podmienkach že v priebehu výrobného procesu nenastane zistiteľná konverzia na hemihydrát.In one embodiment, paroxetine hydrochloride in a form other than the hemihydrate is used in the capsules or solid dosage forms of the invention; wherein said forms of paroxetine are formulated under conditions such that no detectable conversion to the hemihydrate occurs during the manufacturing process.
Týmto sa prekonáva neočakávane zistený problém, že aj v pomerne suchých podmienkach má anhydrid hydrochloridu paroxetínu pri tabletovaní tendenciu premieňať sa, prinajmenšom čiastočne, na hemihydrát. Hoci táto uvedená čiastočná premena nie je nebezpečná, vyvoláva ťažkosti pri vytvorení a uchovávaní porovnávacích štandardov z hľadiska zákonných požiadaviek a z hľadiska kontroly kvality.This overcomes the unexpected problem that even in relatively dry conditions, paroxetine hydrochloride anhydride tends to convert, at least in part, to hemihydrate during tabletting. Although this partial conversion is not dangerous, it creates difficulties in establishing and maintaining benchmarks in terms of legal requirements and quality control.
Hydrochlorid paroxetínu môže byť napríklad prítomný v amorfnej forme alebo ako anhydrid v kryštalickej forme a rozpustený v nosiči, alebo môže byť v prítomných konštitutívnych pomocných látkach, ktoré sú v podstate hydrofóbne alebo sú v podstate bezvodé, obsahujúce typicky menej ako 2 % vody, bližšie menej ako 1,5 % vody a výhodne menej ako 1 % (hmotnostné) vody.For example, paroxetine hydrochloride may be present in amorphous form or as an anhydride in crystalline form and dissolved in a carrier, or may be present in constitutive excipients which are substantially hydrophobic or substantially anhydrous, containing typically less than 2% water, more preferably less % of water and preferably less than 1% of water.
Množstvo použitého paroxetínu v každej kapsule sa výhodne nastaví tak, aby v jednej jednotkovej dávke bolo terapeuticky účinné množstvo paroxetínu. Jednotková dávka výhodne obsahuje od 5 do 100 mg paroxetínu (vyjadrované ako voľná zásada). Výhodnejšie množstvo paroxetínu v jednotkovej dávke je 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg alebo 50 mg. Najvýhodnejšie množstvo paroxetínu v jednotkovej dávke je 20 mg.The amount of paroxetine used in each capsule is preferably adjusted so that a therapeutically effective amount of paroxetine is in a single unit dose. The unit dose preferably contains from 5 to 100 mg of paroxetine (expressed as free base). More preferably, the amount of paroxetine per unit dose is 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg or 50 mg. The most preferred amount of paroxetine per unit dose is 20 mg.
-4Aby sa dosiahla vyžadovaná jednotková dávka v kapsule, v ktorej je paroxetín ako roztok v nosiči, musí byť paroxetín rozpustený v nosiči v takom rozsahu, ktorý umožňuje postačujúcu koncentráciu účinnej látky tak, aby zvolený objem kapsuly mohol obsahovať vyžadovanú jednotkovú dávku. Popri schopnosti rozpustiť paroxetín musí byť rozpúšťadlo tiež kompatibilné s materiálom kapsuly a musí byťfýziologicky prípustné na podávanie pacientovi.In order to achieve the required unit dose in a capsule in which paroxetine is a solution in the carrier, the paroxetine must be dissolved in the carrier to an extent sufficient to allow the active ingredient to be of sufficient concentration to contain the required unit dose. In addition to the ability to dissolve paroxetine, the solvent must also be compatible with the capsule material and physiologically acceptable for administration to the patient.
Pretože tuhé formy paroxetínu sú vo všeobecnosti v bežných rozpúšťadlách iba málo rozpustné, treba rozpúšťadlo, vhodné na použitie v kapsule a na podávanie pacientovi podrobiť bežným skúškam rozpustnosti tak, aby sa overilo, či rozpúšťadlo umožňuje dosahovať a uchovávať príslušnú koncentráciu paroxetínu. Vyššie obsahy paroxetínovej formy vo vhodnom rozpúšťadle možno ďalej dosiahnuť využitím bežných fýzikálnych techník ako je zahrievanie, pretrepávanie alebo ozvučenie ultrazvukom. Voliteľne možno využiť v malých množstvách rozpúšťadla, ktoré dobre rozpúšťajú paroxetín ako ko-rozpúšťadlá (solubilizátory), čím sa dosiahne rozpustenie paroxetínu aj v kvapalinách, ktoré sú vhodné z hľadiska materiálu kapsúl, ale v ktorých je paroxetín zle rozpustný. Ako solubilizátory možno použiť polysorbáty, poloxaméry, cyklodextríny, a tiež iónové a neiónové povrchovo aktívne látky, napríklad Pluronic F60 a sorbitanové estery; tieto látky zvyšujú rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v rozpúšťadlách vhodných z hľadiska materiálov kapsúl, ale v ktorých sa paroxetín zle rozpúšťa.Since solid forms of paroxetine are generally only slightly soluble in conventional solvents, the solvent suitable for use in the capsule and for administration to the patient should be subjected to conventional solubility tests to verify that the solvent makes it possible to achieve and maintain an appropriate concentration of paroxetine. Further, higher levels of the paroxetine form in a suitable solvent may be achieved using conventional physical techniques such as heating, shaking or ultrasonic sounding. Optionally, it can be used in small amounts of solvent that dissolve paroxetine well as co-solvents (solubilizers), thereby also achieving dissolution of paroxetine in liquids that are suitable for capsule material but in which paroxetine is poorly soluble. Polysorbates, poloxamers, cyclodextrins, as well as ionic and nonionic surfactants such as Pluronic F60 and sorbitan esters can be used as solubilizers; these increase the solubility of paroxetine hydrochloride in solvents suitable for capsule materials, but in which paroxetine is poorly soluble.
Výraz kapsula na perorálne podanie na prehltnutie najvhodnejšie označuje kapsulu, ktorá má objem najviac 0,86 ml. Výhodné kapsuly podľa tohto vynálezu majú objem najviac približne 0,45 ml a najmä v rozmedzí 0,2 až 0,4 ml, hoci podľa tohto vynálezu sú zahrnuté aj malé kapsuly s objemom aj 0,14 ml. Typická kapsula pri hornej hranici uvedeného rozmedzia veľkostí, prípustná na farmaceutické použitie (mäkká gélová podlhovastá kapsula, veľkosť 14) má objem 0,86 ml. Na 10 mg dávku paroxetínu (vyjadrené ako voľná zásada) treba 11,1 mg hydrochloridu paroxetínu, čo vyžaduje pri objeme 0,86 ml koncentráciu 12,9 mg.ml'1 alebo 1,29 % (hmotnosť/objem). Preto bude výhodné také rozpúšťadlo, ktoré má pri použití rozpustených najmenej 10 mg.ml’1 hydrochloridu paroxetínu a výhodnejšia rozpustnosť v uvedenom rozpúšťadle je najmenej 25 mg.ml'1. Na väčšie dávky liečiva pri rovnakej formulácii možno tam, kde je to potrebné použiť aj väčšieThe term capsule for oral ingestion most preferably refers to a capsule having a volume of not more than 0.86 ml. Preferred capsules according to the invention have a volume of at most about 0.45 ml and in particular in the range of 0.2 to 0.4 ml, although according to the invention small capsules with a volume of 0.14 ml are also included. A typical capsule at the upper limit of the stated size range allowed for pharmaceutical use (soft gel elongated capsule, size 14) has a volume of 0.86 ml. At the 10 mg dose of paroxetine (calculated as free base) to be 11.1 mg of paroxetine required in the volume of 0.86 ml concentration of 12.9 mg.ml "1 and 1.29% (w / v). Therefore, the preferred such solvent to be dissolved using a minimum of 10 mg.ml "1 paroxetine hydrochloride and more preferably the solubility should be at least 25 mg.ml 'first For larger doses of the drug with the same formulation, larger ones may be used where necessary
-5kapsuly, napríklad kapsuly s objemom 0,95 ml (tvrdé kapsuly veľkosť 00), kapsuly Supro A (0,68 ml) alebo mäkké podlhovasté kapsuly veľkosť 12 (objem 1,01 ml).-5capsules, for example 0.95 ml (size 00 hard capsules), Supro A capsules (0.68 ml) or size 12 soft elongated capsules (1.01 ml volume).
Úroveň rozpustnosti paroxetínu vylučuje použiť mnohé rozpúšťadlá, bežne používané ako tekuté nosiče enkapsulovaných liečiv, ako sú rastlinné oleje slnečnicový olej, saflorový olej, podzemnicový olej, sójový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, ricínový olej, olej z marhuľových jadier, olivový olej, olej pšeničných klíčkov, sezamový olej, pupaľkový olej, repkový olej a tiež minerálny olej a tekutý parafín. Ďalšie, dobre známe tekuté nosiče, ako sú Miglyol (810 a 812), kyselina olejová, etyloleát, Span 80 a 85, lipofílný Labrafac, Plurol Oleique a Peceol (glycerololeát) tiež nemajú schopnosť rozpustiť paroxetín na koncentrácie vyššie ako 10 mg.ml'1.The solubility level of paroxetine excludes the use of many solvents commonly used as liquid carriers for encapsulated drugs such as vegetable oils sunflower oil, safflower oil, peanut oil, soybean oil, cottonseed oil, corn oil, castor oil, apricot oil, olive oil, oil wheat germ, sesame oil, evening primrose oil, rapeseed oil as well as mineral oil and liquid paraffin. Other well known liquid carriers such as Miglyol (810 and 812), oleic acid, ethyl oleate, Span 80 and 85, lipophilic Labrafac, Plurol Oleique and Peceol (glycerol oleate) also do not have the ability to dissolve paroxetine to concentrations above 10 mg / ml. 1 .
Autori tohto vynálezu identifikovali niektoré rozpúšťadlá a systémy rozpúšťadiel, v ktorých sa paroxetín rozpúšťa vo vyžadovanej miere. Takéto rozpúšťadlá zahŕňajú propylénkarbonát, triacetín, glycerol, lauroglykol, propylénglykol, PEG 300, glykofurol, PEG 400, IPA, Span 20, Transkutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glycerollinoleát (Maisine 35-1) a Pharmasolve. Pri použití uvedených rozpúšťadiel sa z hľadiska fyziologickej vhodnosti môže vyžadovať korozpúšťadlo, napríklad etanol. Tento vynález zahŕňa uvedené rozpúšťadlá a systémy rozpúšťadiel ako aj ich funkčné ekvivalenty, ktoré možno identifikovať spôsobmi, uvedenými v ďalšom texte.The present inventors have identified some solvents and solvent systems in which paroxetine dissolves to the extent desired. Such solvents include propylene carbonate, triacetin, glycerol, lauroglycol, propylene glycol, PEG 300, glycofurol, PEG 400, IPA, Span 20, Transkutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glycerol linoleate (Maisine 35-1) and Pharmasolve. When using the solvents mentioned, a cosolvent such as ethanol may be required for physiological suitability. The present invention includes said solvents and solvent systems as well as functional equivalents thereof, which can be identified by the methods set forth below.
Autori vynálezu zistili, že mimoriadne účinným prostriedkom na rozpúšťanie paroxetínu, bližšie hydrochloridu paroxetínu, najmä hemihydrátu, v tekutom, polotuhom alebo tuhom nosiči, najmä v olejoch a tukoch je použitie solubilizátora, ako je A/-metyl-2-pyrolidón (Pharmasolve, International Špeciality Products, Texas, USA) ako korozpúšťadla.The inventors have found that a particularly effective means for dissolving paroxetine, more particularly paroxetine hydrochloride, in particular hemihydrate, in a liquid, semi-solid or solid carrier, especially in oils and fats, is the use of a solubilizer such as N-methyl-2-pyrrolidone (Pharmasolve, International). Specialty Products, Texas, USA) as cosolvents.
Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu sa paroxetín, voliteľne ako voľná zásada alebo typickejšie ako jeho farmaceutický prípustná soľ, napríklad hydrochlorid, rozpustí v solubilizátore a pred plnením do kapsúl sa zmieša s olejovým alebo tukovým nosičom.According to a preferred embodiment of the invention, paroxetine, optionally as the free base or more typically than its pharmaceutically acceptable salt, for example the hydrochloride, is dissolved in a solubilizer and mixed with an oily or fat carrier before being filled into capsules.
Vynález zahŕňa tiež novú formuláciu roztoku paroxetínu, voliteľne ako voľnej zásady alebo typickejšie ako jeho farmaceutický prípustnej soli, napríklad hydrochloridu v zmesi solubilizátora a tuku a/alebo oleja.The invention also encompasses a new formulation of a paroxetine solution, optionally as a free base or more typically than a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example the hydrochloride in a mixture of a solubilizer and a fat and / or oil.
-6Pri použití solubilizátora možno paroxetín rozpustiť aj v olejoch a tukoch, pred tým hodnotených ako nevhodné rozpúšťadlá, napríklad v sójovom oleji, slnečnicovom oleji a arašidovom oleji.When using a solubilizer, paroxetine can also be dissolved in oils and fats previously assessed as unsuitable solvents, such as soybean oil, sunflower oil, and peanut oil.
Rovnakým spôsobom možno paroxetín rozpustiť tiež v lipidoch, najmä v lipidoch odvodených z prírodných zdrojov, ako sú glyceridy z kokosového oleja, Cithrol 4DL (PEG-8 dilaurát). Príklady glyceridov z kokosového oleja zahŕňajú Labrasol a Labrafac CM10 (Gattefosse, Francúzsko), čo sú Ca/Cio polyglykolované glyceridy z kokosového oleja s pomerom hydrofilnej:lipofilnej časti 14 k 10.In the same way, paroxetine can also be dissolved in lipids, especially those derived from natural sources such as coconut oil glycerides, Cithrol 4DL (PEG-8 dilaurate). Examples of coconut oil glycerides include Labrasol and Labrafac CM10 (Gattefosse, France) which are Ca / C 10 polyglycolized coconut oil glycerides with a hydrophilic: lipophilic portion ratio of 14 to 10.
Formulácie založené na použití solubilizátora a olejov/lipidov sú výhodne formulované s najmenej jedným antioxidantom na udržanie stability roztoku pri skladovaní. Ak sa vyžaduje použitie uvedených roztokov na plnenie do kapsúl, potom treba skúšať kompatibilitu roztoku s materiálom kapsuly.Formulations based on the use of solubilizer and oils / lipids are preferably formulated with at least one antioxidant to maintain storage stability of the solution. If the above solutions are required to be filled into capsules, then the compatibility of the solution with the capsule material should be tested.
Vynález ďalej zahŕňa použitie presýtených roztokov, napríklad v tuhých alebo polotuhých rozpúšťadlách, ako sú tuky a vosky. Presýtené roztoky možno ľahko pripraviť zahrievaním a majú vysokú stálosť pre ich interalia veľmi vysokú viskozitu.The invention further encompasses the use of supersaturated solutions, for example in solid or semi-solid solvents such as fats and waxes. The supersaturated solutions can be easily prepared by heating and have a high stability for their inter alia very high viscosity.
Rozpúšťadla, použité vo výhodnom uskutočnení vynálezu obsahujú menej ako 2 %, podrobnejšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody, alebo sú v podstate hydrofóbne.The solvents used in a preferred embodiment of the invention contain less than 2%, more particularly less than 1.5%, preferably less than 1% water, or are substantially hydrophobic.
Roztok môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac antioxidantov ako je tokoferol, kyselina askorbová, palmitát kyseliny askorbovej, tiodipropionová kyselina, bis-hydroxytoluén (BHT), bis-hydroxyanizol (BHA), kyselina galová, propyl/oktyl/dodecylgalát, benzylalkohol a nordihydroguaiaretová kyselina (1,4,bis[3,4-dihydroxyfenyl]-2,3-dimetylbután) s pridaním alebo bez pridania modifikátorov pH a chelatačných látok ako sú kyselina citrónová a EDTA.The solution may optionally contain one or more antioxidants such as tocopherol, ascorbic acid, ascorbic palmitate, thiodipropionic acid, bis-hydroxytoluene (BHT), bis-hydroxyanisole (BHA), gallic acid, propyl / octyl / dodecyl gallate, benzyl alcohol and nordihydroguaiaretic acid 1,4, bis [3,4-dihydroxyphenyl] -2,3-dimethylbutane) with or without the addition of pH modifiers and chelating agents such as citric acid and EDTA.
Vlastný obal kapsuly (škrupina) môže byť z akéhokoľvek materiálu, bežne používaného na kapsuly, napríklad z materiálu na tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly alebo na škrobové kapsuly. Popri zohľadnení rozpúšťacieho účinku tekutého nosiča treba ďalej venovať pozornosť pH tekutiny v kapsule. Napríklad mäkké gély majú hranice použitia pri pH 2,5 až 7,5. Nakoľko pridanie hydrochloridu paroxetínu do systému rozpúšťadiel má tendenciu znižovať pH systému najmenej o jednu jednotku, vo všeobecnosti nie sú potom výhodné rozpúšťadlové systémy s pH nižším ako 3,5.The capsule shell itself may be of any material commonly used for capsules, for example hard or soft gelatin capsules or starch capsules. In addition to taking into account the dissolving effect of the liquid carrier, further attention should be paid to the pH of the liquid in the capsule. For example, soft gels have limits of use at pH 2.5 to 7.5. Since the addition of paroxetine hydrochloride to the solvent system tends to reduce the pH of the system by at least one unit, solvent systems with a pH of less than 3.5 are generally not preferred.
-7Vynález ďalej zahŕňa kapsuly, ktoré majú acidorezistentný povlak, alebo zabudovaný acidorezistentný materiál do škrupiny kapsuly; dôvodom je zabrániť, aby sa paroxetin neuvoľňoval v kyslom prostredí žalúdka. Cieľom je neumožniť nežiaducu nekontrolovateľnú precipitáciu paroxetínu z jeho roztoku v kyslom prostredí žalúdka a umožniť, aby sa jeho absorpčné vlastnosti z nevodného roztoku uplatnili až v prostredí intestinálnej sliznice.The invention further includes capsules having an acid-resistant coating or incorporated acid-resistant material into the shell of the capsule; this is to prevent paroxetine from being released in the acidic environment of the stomach. The aim is not to allow unwanted uncontrolled precipitation of paroxetine from its solution in the acidic environment of the stomach and to allow its absorption properties from the non-aqueous solution to be applied only in the intestinal mucosal environment.
Tekutý nosič môže byť v kapsule prítomný ako tekutina schopná tečenia, ako viskózna tekutina, ako polotuhá látka alebo ako gél. Viskozitné vlastnosti sa môžu meniť podľa povahy východiskového rozpúšťadla, alebo podľa použitých príslušných korozpúšťadiel alebo zahusťovačov.The liquid carrier may be present in the capsule as a flowable liquid, as a viscous liquid, as a semi-solid or as a gel. The viscosity properties may vary depending on the nature of the starting solvent or the particular cosolvents or thickeners used.
Tekutý nosič alebo tuhý nosič alebo polotuhý nosič, ktorý sa stekutil alebo nechal zmäknúť zahrievaním, možno spolu s rozpusteným paroxetínom plniť do kapsúl bežnou technológiou kapsulácie.The liquid carrier or solid carrier or semi-solid carrier which has been liquefied or allowed to soften by heating can be filled together with dissolved paroxetine into capsules by conventional capsule technology.
Môže sa vyžadovať, aby sa hydrochlorid paroxetínu použil v inej forme ako je hemihydrát; iná forma sa formuluje do kapsúl alebo do tuhých dávkových foriem v podmienkach, ktoré v priebehu procesu prípravy nedovoľujú premenu na hemihydrát v miere, ktorá by sa dala stanoviť. Hydrochlorid paroxetínu môže byť prítomný napríklad v amorfnej forme, alebo ako kryštalický anhydrid.Paroxetine hydrochloride may be required to be used in a form other than hemihydrate; another form is formulated into capsules or solid dosage forms under conditions that do not allow conversion to the hemihydrate during the preparation process to an extent that can be determined. Paroxetine hydrochloride may be present, for example, in amorphous form or as a crystalline anhydride.
Uvedené možno dosiahnuť napríklad použitím pomocných látok alebo nosičov, ktoré sú v podstate bezvodé (obsahujú napríklad menej ako 2 %, lepšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody), alebo ktoré sú v podstate hydrofóbne. Kapsuly a tuhé dávkové formy sa potom výhodne balia s vysušovadlom (sikatívom), aby sa pri skladovaní zabránilo premene anhydridu na hemihydrát.This may be achieved, for example, by the use of excipients or carriers which are substantially anhydrous (containing, for example, less than 2%, preferably less than 1.5%, preferably less than 1% water), or which are substantially hydrophobic. The capsules and solid dosage forms are then preferably packaged with a desiccant to prevent conversion of the anhydride to the hemihydrate upon storage.
Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu prípravy kapsúl s anhydridom hydrochloridu paroxetínu, alebo jeho tuhých dávkových foriem bez zistiteľného množstva hemihydrátu; uvedený spôsob sa vyznačuje použitím podmienok, v ktorých v priebehu procesu prípravy nenastane zistiteľná premena anhydridu na hemihydrát. Uvedené podmienky možno dosiahnuť použitím v podstate bezvodých/hydrofóbnych pomocných látok a/alebo nosičov v podmienkach s nízkou relatívnou vlhkosťou.The invention further relates to a process for the preparation of paroxetine hydrochloride anhydride capsules, or solid dosage forms thereof, with no detectable amount of hemihydrate; said process being characterized by the use of conditions in which no detectable conversion of the anhydride to the hemihydrate occurs during the preparation process. Said conditions can be achieved by using substantially anhydrous / hydrophobic excipients and / or carriers under conditions of low relative humidity.
Príklady pomocných látok s nevyhnutným nízkym obsahom vlhkosti zahŕňajú látky ako je bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodá laktóza, monoExamples of excipients with the necessary low moisture content include substances such as anhydrous dibasic calcium phosphate, anhydrous lactose, mono-
-8sacharidy, napríklad manitol, disacharidy, napríklad laktitol, prášková celulóza, predželatinovaný škrob a podobné látky. Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý je komerčne dostupný aj v farmaceutický vyžadovanej čistote, napríklad A-TAB (Rhône Poulenc).Carbohydrates such as mannitol, disaccharides such as lactitol, powdered cellulose, pregelatinized starch and the like. Anhydrous dibasic calcium phosphate is also commercially available in a pharmaceutically required purity, for example, A-TAB (Rhône Poulenc).
Príklady tekutých a polotuhých pomocných látok s potrebnou hydrofóbnosťou zahŕňajú látky ako sú polyglykolované glyceridy, napríklad Gelucire 44/14; zložené tukové materiály rastlinného pôvodu, napríklad teobromínový olej, karnaubský vosk; rastlinné oleje, napríklad podzemnicový olej, olivový olej, palmojadrový tuk, bavlníkový olej, kukuričný olej, sójový olej; hydrogenované rastlinné oleje ako je hydrogenovaný podzemnicový olej, hydrogenovaný palmojadrový tuk, hydrogenovaný bavlníkový olej, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný kokosový olej; prírodné tukové materiály zvieracieho pôvodu, napríklad včelí vosk, lanolín, mastné alkoholy napríklad cetyl, stearyl, lauryl, myristyl, palmityl alkohol; estery, napríklad glycerolstearát, glykolstearát, etyloleát, izopropylmyristát; tuhé interesterifikované polosyntetické glyceridy, napríklad Suppocire, Witepsol; tekuté interesterifikované polosyntetické glyceridy, napríklad Miglyol 810/812; amidy alebo alkolamidy mastných kyselín, napríklad etanolstearylmid, dietanolamid kokosových mastných kyselín; polyoxyetylénglykoly, napríklad PEG 600, PEG 4 000.Examples of liquid and semi-solid excipients with the necessary hydrophobicity include substances such as polyglycolized glycerides, for example Gelucire 44/14; composite fatty materials of vegetable origin, for example theobromine oil, carnauba wax; vegetable oils such as peanut oil, olive oil, palm kernel fat, cottonseed oil, corn oil, soybean oil; hydrogenated vegetable oils such as hydrogenated peanut oil, hydrogenated palm kernel fat, hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated castor oil, hydrogenated coconut oil; natural fatty materials of animal origin such as beeswax, lanolin, fatty alcohols such as cetyl, stearyl, lauryl, myristyl, palmityl alcohol; esters such as glycerol stearate, glycol stearate, ethyl oleate, isopropyl myristate; solid interesterified semisynthetic glycerides such as Suppocire, Witepsol; liquid interesterified semisynthetic glycerides, for example Miglyol 810/812; fatty acid amides or alkolamides, for example, ethanol stearyl amide, coconut fatty acid diethanolamide; polyoxyethylene glycols, for example PEG 600, PEG 4000.
Tekuté a polotuhé látky s vhodnými rozpúšťacími charakteristikami, aby mohli plniť úlohu nosičov rozpusteného paroxetínu a s podobnou hydrofóbnosťou ako hore uvedené tekuté pomocné látky, zahŕňajú Labraphil, tekutý interesterifikovaný polosyntetický glycerid, a PEG 400, polyoxyetylénglykol.Liquid and semisolids with suitable solubility characteristics to perform the role of dissolved paroxetine carriers and with similar hydrophobicity to the above-mentioned liquid excipients include Labraphil, a liquid interesterified semi-synthetic glyceride, and PEG 400, polyoxyethylene glycol.
Na získanie roztokov paroxetínu s bezvodými/hydrofóbnymi vlastnosťami možno uvedené tuhé a tekuté pomocné látky miešať s hore opísanými nosičmi s vhodnou rozpúšťacou schopnosťou pre paroxetín a ak treba, tak aj s korozpúšťadlami. Nosiče, ktoré už majú vhodné bezvodé/hydrofóbne vlastnosti možno miešať priamo s paroxetínom, opäť, ak je nevyhnutné podporiť rozpúšťanie, tak aj s korozpúšťadlami. Uvedené formulácie možno plniť do kapsúl, napríklad do želatínových škrupín kapsúl, alebo do celulózových škrupín so skutočne nízkym obsahom vlhkosti (napríklad do kapsúl Shionogi Qualicaps, < 3 % vody).In order to obtain solutions of paroxetine with anhydrous / hydrophobic properties, the solid and liquid excipients can be mixed with the carriers described above with suitable solubility for paroxetine and, if necessary, with cosolvents. Carriers that already have suitable anhydrous / hydrophobic properties can be mixed directly with paroxetine, again if it is necessary to promote dissolution as well as with cosolvents. Said formulations may be filled into capsules, for example, gelatin shells of the capsules, or into cellulosic shells with a truly low moisture content (for example, Shionogi Qualicaps capsules, <3% water).
-9Tekuté interesterifikované polosyntetické komerčne dostupné glyceridy s farmaceutický vyžadovanou čistotou zahŕňajú Labrafil M 2125CS (Grattfosse). V jednom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu sa anhydrid hydrochloridu paroxetínu zmieša s Labrafilom M 2125CS (Gattfosse) za vzniku formulácie vhodnej na enkapsuláciu do tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl.Liquid interesterified semisynthetic commercially available glycerides with pharmaceutically required purity include Labrafil M 2125CS (Grattfosse). In one embodiment of the method of the invention, paroxetine hydrochloride anhydride is admixed with Labrafil M 2125CS (Gattfosse) to form a formulation suitable for encapsulation into hard or soft gelatin capsules.
Paroxetín vo forme anhydridu hydrochloridu možno pripraviť spôsobom uvedeným v WO 96/24 595. Vhodné postupy prípravy paroxetínu zahŕňajú postupy uvedené v patentoch USA 4 009 196, 4 902 801, 4 861 893 a 5 039 803 a v PCT/GB 93/00 721.Paroxetine hydrochloride anhydride can be prepared as disclosed in WO 96/24 595. Suitable processes for preparing paroxetine include those disclosed in U.S. Patents 4,009,196, 4,902,801, 4,861,893 and 5,039,803, and PCT / GB 93/00721.
Vynález ďalej zahŕňa tuhé dávkové formy paroxetínu na orálne užívanie s prehltnutím, v ktorých je paroxetín rozpustený v polymérnom nosiči. Tieto formy zahŕňajú tablety, pelety, sféroidy, granuláty, pastilky a gély obsahujúce paroxetín v tuhom roztoku.The invention further encompasses solid dosage forms of paroxetine for oral ingestion in which the paroxetine is dissolved in a polymeric carrier. These forms include tablets, pellets, spheroids, granulates, lozenges and gels containing paroxetine in solid solution.
Aby sa dosiahla jednotková dávka napríklad v tavne-extrúdovanej tablete, v ktorej je paroxetín v roztoku v polymérnom nosiči, musí byť paroxetín rozpustný v polymérnom nosiči, alebo v rozpúšťadle/korozpúšťadle rozpustnom v polymérnom nosiči tak, aby sa dosiahla jeho postačujúca koncentrácia v takej miere, aby pri zvolenej veľkosti a objeme mohla tableta obsahovať jednotkovú dávku. Popri schopnosti dostatočne rozpúšťať paroxetín, musí rozpúšťadlo/korozpúšťadlo byť kompatibilné s materiálom polymérneho nosiča a musí byť farmaceutický prípustné vzhľadom na pacienta.In order to achieve a unit dose, for example, in a melt-extruded tablet in which paroxetine is in solution in the polymeric carrier, the paroxetine must be soluble in the polymeric carrier or in a solvent / cosolvent soluble in the polymeric carrier to achieve a sufficient concentration thereof. so that the tablet can contain a unit dose at the selected size and volume. In addition to being able to dissolve paroxetine sufficiently, the solvent / cosolvent must be compatible with the polymeric carrier material and be pharmaceutically acceptable to the patient.
Ak je tuhou dávkovou formou granulát alebo pelety, potom sa do jednotkovej dávky musí spolu združiť viac granuliek alebo peletiek. Granulky alebo pelety možno použiť na plnenie kapsúl alebo na lisovanie do tabliet, voliteľne so spojivom a/alebo ďalšími pomocnými látkami.If the solid dosage form is a granulate or pellet, then more granules or pellets must be pooled together in a unit dose. The granules or pellets may be used for filling capsules or for compression into tablets, optionally with a binder and / or other excipients.
Pretože tuhé paroxetínové formy sú vo všeobecnosti iba málo rozpustné v bežných rozpúšťadlách treba rozpúšťadlo/korozpúšťadlo a nosiče, vhodné na použitie v uvedených tuhých formách a na podávanie pacientovi podrobiť bežným skúškam rozpustnosti tak, aby sa overilo, či rozpúšťadlo umožňuje uchovávať príslušnú koncentráciu paroxetínu. Vyššie obsahy paroxetínovej formy vo vhodnom rozpúšťadle možno ďalej dosiahnuť využitím bežných fýzikálnych techník ako je zahrievanie, pretrepávanie a ozvučenie ultrazvukom. Voliteľne možno maléSince solid paroxetine forms are generally sparingly soluble in conventional solvents, solvent / co-solvent and carriers suitable for use in said solid forms and for administration to a patient are subjected to conventional dissolution tests to verify that the solvent allows the appropriate concentration of paroxetine to be maintained. Further, higher levels of the paroxetine form in a suitable solvent can be achieved using conventional physical techniques such as heating, shaking, and ultrasonic sounding. Optionally small
-10množstvá rozpúšťadiel, ktoré dobre rozpúšťajú paroxetín, použiť ako korozpúšťadlá (solubilizátory), čím sa dosiahne rozpustenie paroxetínu v polyméroch, ktoré sú vhodné na tavnú extrúziu, tavnú granuláciu, gélovú formuláciu, ale v ktorých je paroxetín zle rozpustný. Ako solubilizátory možno použiť polysorbáty, poloxaméry, cyklodextríny, iónové a neiónové povrchovo aktívne látky, napríklad Pluronic F60 a sorbitanové estery; tieto látky zvyšujú rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v rozpúšťadlách v ktorých je paroxetín zle rozpustný, ktoré sú ale vhodné z hľadiska použitých polymérov na prípravu tuhých rozpúšťadlových systémov vo forme tabliet, peliet, granúl, alebo sféroidov.-10-amounts of solvents that dissolve paroxetine well as co-solvents (solubilizers) to dissolve paroxetine in polymers that are suitable for melt extrusion, melt granulation, gel formulation but in which paroxetine is poorly soluble. Polysorbates, poloxamers, cyclodextrins, ionic and nonionic surfactants such as Pluronic F60 and sorbitan esters can be used as solubilizers; these substances increase the solubility of paroxetine hydrochloride in solvents in which paroxetine is poorly soluble, but are suitable for the polymers used to prepare solid solvent systems in the form of tablets, pellets, granules, or spheroids.
Je výhodné, ak použitý polymér a/alebo rozpúšťadlo majú schopnosť rozpúšťať najmenej 10 mg.ml'1 hydrochloridu paroxetínu a výhodnejšie je, ak rozpustnosť paroxetínu v uvedenom rozpúšťadle je najmenej 25 mg.mľ1.Preferably, the polymer used and / or solvents are capable of dissolving at least 10 mg.ml "1 paroxetine hydrochloride and more preferably, the solubility of paroxetine in the solvent is at least 25 mg ml 1st
Použitie polymérov na prípravu polotuhých/tuhých roztokových systémov v tomto vynáleze vo všeobecnosti ponúka širokú pružnosť spôsobu prípravy. Popri plnení do tvrdých/mäkkých želatínových kapsúl možno použité polyméry spracovať tavným extrúznym spôsobom do formy tabliet, peliet, sféroidov alebo iných tvarov, v závislosti od tvaru ústia extrúzneho zariadenia; alebo polyméry možno tvarovať vstrekovaním do rôznych tvarov a/alebo tavením granulovať za vzniku peliet alebo granulátu. Voliteľne možno granulát mlieť a tabletovinu lisovať do tvaru tabliet alebo iných tvarov, v závislosti od tvaru a konštrukcie lisovacej formy.The use of polymers to prepare semi-solid / solid solution systems in the present invention generally offers a wide flexibility in the preparation process. In addition to filling in hard / soft gelatin capsules, the polymers used can be processed by melt extrusion to form tablets, pellets, spheroids or other shapes, depending on the shape of the mouth of the extruder; or the polymers can be injection molded and / or melted to form pellets or granules. Optionally, the granulate may be milled and the tablet stock compressed into tablets or other shapes, depending on the shape and design of the mold.
Príklady farmaceutických polymérov, používaných v uvedených spôsoboch sú filmotvorné a termoplastické polyméry, ktoré sú vo všeobecnosti na zozname schválených látok v medzinárodnom liekopise (Pharmacopoeias), napríklad polyetylénoxidové, vo vode rozpustné živice, etoxylované glyceridy a triglyceridy, cetylové estery, cetylpalmitát, glycerolové estery, polyvinylacetát, celulóza, produkty s lanolínovým základom, latexové výrobky, karbovoskové polyetylénglykoly, želatína (proteín), etylénoxid/glykol ako je etylénglykol, glykolové étery a etanolamíny, unipolárne polyméry, polypropylénové živice, silikónové výrobky, nasýtené polyglykolované glyceridy, glycerylbehenát, glycerylpalmitostearát, polosyntetické glyceridy a vinylacetátové monoméry. Tieto polyméry plnia funkciu (funkcie) nosiča liečiva a/alebo solubilizéra a/alebo spojiva a/alebo látok na podporu priepustnosti.Examples of pharmaceutical polymers used in the methods are film forming and thermoplastic polymers which are generally on the International Pharmacopoeias List of Approved Substances, for example polyethylene oxide, water-soluble resins, ethoxylated glycerides and triglycerides, cetyl esters, glycerol palmitate polyvinyl acetate, cellulose, lanolin-based products, latex products, carbocarbon polyethylene glycols, gelatin (protein), ethylene oxide / glycol such as ethylene glycol, glycol ethers and ethanolamines, unipolar polymers, polypropylene resins, silicone products, saturated polyglycol glycerate glycerate glycerates, glycerides and vinyl acetate monomers. These polymers perform the function (s) of the drug carrier and / or solubilizer and / or binder and / or permeability enhancers.
-11 Rozpúšťadlá, v ktorých je paroxetín dostatočne rozpustný, ako je propylénkarbonát, triacetín, glycerol, laurylglykol, propylénglykol, PEG 300, glykofurol, PEG 400, IPA, Span 20, Transkutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glyceryllinoleát (Maisine 35-1) a Pharmasolve, uvedené hore, možno použiť ako korozpúšťadla na podporu solubilizácie paroxetínu v uvedených tuhých, polotuhých a polymérnych nosičoch. Z hľadiska fyziologickej vhodnosti sa môže vyžadovať, aby sa uvedené rozpúšťadlá používali spolu s ďalším korozpúšťadlom, napríklad etanolom. Tento vynález zahŕňa použitie týchto rozpúšťadiel a rozpúšťadlových systémov ako aj ich funkčných ekvivalentov, ktoré možno identifikovať ďalej uvedenými spôsobmi.-11 Solvents in which paroxetine is sufficiently soluble, such as propylene carbonate, triacetin, glycerol, lauryl glycol, propylene glycol, PEG 300, glycofurol, PEG 400, IPA, Span 20, Transkutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glyceryl linoleate (Maisine 35 and Pharmasolve mentioned above can be used as co-solvents to promote solubilization of paroxetine in said solid, semi-solid and polymeric carriers. For reasons of physiological suitability, it may be desirable to use said solvents together with another cosolvent such as ethanol. The present invention encompasses the use of these solvents and solvent systems as well as functional equivalents thereof, which can be identified by the following methods.
Príslušný lanolínový derivát, napríklad etoxy-75 lanolín je komerčne dostupný aj vo farmaceutický vyžadovanej čistote ako Solan E (C rod a). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v Pharmasolve a zmieša vo vhodnom zmiešavacom zariadení s roztopeným Solanom E; pri chladení vzniká zo zmesi granulát, ktorý sa po vysušení tuhého roztoku a sitovaní lisuje do tabliet.The corresponding lanolin derivative, for example ethoxy-75 lanolin, is also commercially available in a pharmaceutically required purity such as Solan E (C rod a). In one embodiment of the present invention, paroxetine hydrochloride hemihydrate is dissolved in Pharmasolve and mixed in a suitable mixer with molten Solan E; Upon cooling, a granulate is formed from the mixture which is compressed into tablets after drying the solid solution and sieving.
Polyglykolovaný glycerid je komerčne dostupný aj vo farmaceutický vyžadovanej čistote, napríklad ako Gelurice 44/14 (Gattfosse). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v Pharmasolve a zmieša vo vhodnom zmiešavacom zariadení s roztopeným Gelucire 44/14 za vzniku tavného extrudátu, ktorý sa za chladenia tvaruje na tablety a/alebo pelety.Polyglycolized glyceride is also commercially available in a pharmaceutically required purity, for example, as Gelurice 44/14 (Gattfosse). In one embodiment of the invention, paroxetine hydrochloride hemihydrate is dissolved in Pharmasolve and blended in a suitable mixer with melted Gelucire 44/14 to form a melt extrudate which is shaped into tablets and / or pellets with cooling.
Komerčne dostupné sú aj polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou a vo vyžadovanej farmaceutickej čistote, napríklad PEG 4 000 (Union Carbide Corp. a BASF). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v PEG 300 a potom sa zmieša s roztaveným PEG 4 000, čím sa získa tavný extrudovateľný materiál; tento materiál pri chladení tvorí tuhý roztok a možno ho tvarovať ako tablety a/alebo pelety.Polyethylene glycols of different molecular weights and in the required pharmaceutical purity are also commercially available, for example PEG 4000 (Union Carbide Corp. and BASF). In one embodiment of the invention, paroxetine hydrochloride hemihydrate is dissolved in PEG 300 and then mixed with molten PEG 4000 to provide a melt extrudable material; this material forms a solid solution upon cooling and can be shaped as tablets and / or pellets.
Tuhý roztok môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac antioxidantov, napríklad tokoferol, kyselinu askorbovú, palmitát kyseliny askorbovej, tiodipropiónovú kyselinu, bis-hydroxytoluén (BHT), bis-hydroxyanizol (BHA), kyselinu galovú, propyl/oktyl/dodecylgalát, benzylalkohol a nordihydroguaiaretovú kyselinuThe solid solution may optionally contain one or more antioxidants, for example tocopherol, ascorbic acid, ascorbic palmitate, thiodipropionic acid, bis-hydroxytoluene (BHT), bis-hydroxyanisole (BHA), gallic acid, propyl / octyl / dodecyl gallate, benzyl alcohol, and nordihydroguine
-12(1 .^-bistS^-dihydroxyfenylJ-Ž.a-dimetylbután) s pridaním alebo bez pridania modifikátorov pH a chelatačných látok, ako sú kyselina citrónová a EDTA.-12 (1,1'-bis-4'-dihydroxyphenyl-6'-dimethylbutane) with or without the addition of pH modifiers and chelating agents such as citric acid and EDTA.
Vynález ďalej zahŕňa tuhú dávkovú formu, ktorá môže mať acidorezistentný povlak; dôvodom je zabrániť, aby sa paroxetín neuvoľňoval v kyslom prostredí žalúdka. Cieľom je neumožniť nežiaducu nekontrolovateľnú precipitáciu paroxetínu z jeho roztoku v kyslom prostredí a umožniť, aby sa jeho absorpčné vlastnosti z roztoku uplatnili až vo vodnom prostredí intestinálnej sliznice.The invention further encompasses a solid dosage form which may have an acid-resistant coating; this is to prevent paroxetine from being released in the acidic environment of the stomach. The aim is not to allow unwanted uncontrolled precipitation of paroxetine from its solution in an acidic environment and to allow its absorption properties from the solution to be applied only in the aqueous environment of the intestinal mucosa.
Systémy tuhý roztok/polotuhý materiál podľa tohto vynálezu možno obaľovať vhodným polymérom, ktorý možno použiť aj na tavnú granuláciu alebo na obaľovanie horúcou taveninou, ako je napríklad Precirol ATO 5 (glycerylpalmitostearát), na maskovanie chuti paroxetínu a/alebo sa uvedený systém môže obaľovať acidorezistentným (enterosolubilným) povlakom kopolyméru C metakrylovej kyseliny (napríklad Eudragitom L 30 D-55).The solid solution / semi-solid material systems of the present invention may be coated with a suitable polymer, which may also be used for melt granulation or hot melt coating such as Precirol ATO 5 (glyceryl palmitostearate), for masking the taste of paroxetine and / or the system may be coated with acid-resistant (enterosoluble) coating of methacrylic acid copolymer C (e.g. Eudragit L 30 D-55).
Polotuhé alebo gélové formulácie možno voliteľne enkapsulovať. Viskozitná charakteristika polotuhých látok a gélov sa môže meniť výberom a množstvom rozpúšťadla alebo primeraným použitím korozpúšťadiel alebo zahusťovačov.Semi-solid or gel formulations may optionally be encapsulated. The viscosity characteristics of semi-solids and gels can be varied by the choice and amount of solvent or by the appropriate use of cosolvents or thickeners.
Polotuhý alebo gélový nosič s rozpusteným paroxetínom sa môže plniť do kapsúl bežnou technikou kapsulácie.The semi-solid or gelled paroxetine carrier can be filled into capsules by a conventional capsule technique.
Samonosné tuhé roztoky paroxetínu možno úspešne pripraviť vo forme tabliet, peliet, sféroidov, granulátu použitím Solanu E, Geluciru, polyetylénglykolov s vyššou molekulovou hmotnosťou a pomocou gélov, založených na želatíne a rôznych korozpúšťadlách.The self-supporting solid paroxetine solutions can be successfully prepared in the form of tablets, pellets, spheroids, granules using Solan E, Gelucir, higher molecular weight polyethylene glycols and gelatin-based gels and various co-solvents.
Napríklad, paroxetín sa najprv rozpustí v ko rozpúšťadlo vej konštitučnej pomocnej látke, napríklad v PEG 300, Pharmasolve a vode/etanole ( s použitím účinného miešania, aby sa zaručilo úplné zmáčanie a solubilizácia). Získaná zmes sa potom predhreje a pridá sa do vhodného množstva roztopeného polyméru, napríklad Geluciru 44/14 (teplota topenia 42 až 46 °C, Solanu E (teplota topenia 45 až 50 °C), PEG 6 000 (teplota topenia 55 až 63 °C), PEG 4 000 (teplota topenia 50 až 58 °C) alebo Gelatinu (želatína v tekutých korozpúšťadlách; teplota topenia medzi 50 až 55 °C). Vzorky sa potom môžu nechať pri teplote okolia až do stuhnutia polyméru. Na prípravu dávkových tuhých foriem sa potom môže použiť tvarovacie zariadenie na tablety, pelety, sféroidy a gély. Molekuly liečiva,For example, paroxetine is first dissolved in a co-solvent constitutive excipient such as PEG 300, Pharmasolve and water / ethanol (using efficient mixing to ensure complete wetting and solubilization). The resulting mixture is then preheated and added to a suitable amount of melted polymer, for example Gelucir 44/14 (m.p. 42-46 ° C, Solan E (mp 45-50 ° C), PEG 6000 (mp 55-63 ° C). C), PEG 4000 (melting point 50-58 ° C) or Gelatin (gelatin in liquid co-solvents; melting point between 50-55 ° C) The samples can then be left at ambient temperature until the polymer solidifies. The molds can then be molded into tablets, pellets, spheroids and gels.
- 13rozpustené v polyméri počas fázy topenia ostávajú rozpustené vo forme tuhého roztoku aj v konečnom výrobku. S použitím formulácií na základe želatíny možno vyrobiť priezračné tuhé roztoky, obsahujúce rozpustené liečivo.- 13 dissolved in the polymer during the melting phase remains dissolved in the solid solution also in the final product. Transparent solid solutions containing dissolved drug can be made using gelatin-based formulations.
Už bolo uvedené, že sa môže vyžadovať, aby sa hydrochlorid paroxetínu na formuláciu samonosných tuhých dávkových foriem použil v inej forme ako je jeho hemihydrát a v takých podmienkach, pri ktorých nemožno počas spracovanie zaznamenať premenu na hemihydrát. Hydrochlorid paroxetínu môže byť potom prítomný napríklad v amorfnej forme alebo ako kryštalický anhydrid.It has already been mentioned that paroxetine hydrochloride may be required to be used in a form other than its hemihydrate to formulate self-supporting solid dosage forms and under conditions where conversion to hemihydrate cannot be detected during processing. The paroxetine hydrochloride may then be present, for example, in amorphous form or as a crystalline anhydride.
Už bolo uvedené, že také podmienky možno dosiahnuť napríklad použitím pomocných látok alebo polymérnych nosičov, ktoré sú v podstate bezvodé (to znamená, že obsahujú menej ako 2 %, bližšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody), alebo ktoré sú v podstate hydrofóbne.It has already been stated that such conditions can be achieved, for example, by the use of excipients or polymeric carriers which are substantially anhydrous (i.e., contain less than 2%, more preferably less than 1.5%, preferably less than 1% water), or which are essentially hydrophobic.
Terapeutické použitie paroxetínových formulácií podľa tohto vynálezu zahŕňa liečbu alkoholizmu, stavov úzkosti, depresie, obsedantných kompulzných porúch, panických stavov, chronických bolestí, obezity, senilnej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, premenštruálneho syndrómu (PMS), adolescentných depresií, trichotilománie, dystýmie a návyku na látky; ďalej sa tieto stavy označujú ako poruchy.The therapeutic use of the paroxetine formulations of the invention includes the treatment of alcoholism, anxiety, depression, obsessive compulsive disorder, panic, chronic pain, obesity, senile dementia, migraine, bulimia, anorexia, social phobia, premenstrual syndrome (PMS), adolescent depression , dysthymia and substance abuse; hereinafter referred to as malfunctions.
Podľa uvedeného vynález ďalej zahŕňa:According to the present invention further comprises:
• použitie paroxetínu, rozpusteného v nosiči na výrobu kapsúl na perorálne podanie na prehltnutie, alebo na výrobu tuhých dávkových foriem na liečbu alebo profylaxiu jednej alebo viac porúch;The use of paroxetine dissolved in a carrier for the manufacture of capsules for oral administration for swallowing or for the manufacture of solid dosage forms for the treatment or prophylaxis of one or more disorders;
• spôsob liečby porúch; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného alebo profylaktického množstva paroxetínu v roztoku v nosiči v kapsule na perorálne podanie na prehltnutie, alebo v tuhej dávkovej forme osobe, trpiacej jednou alebo viacerými poruchami;A method of treating disorders; said method comprising administering an effective or prophylactic amount of paroxetine in solution in a carrier in an oral capsule for swallowing, or in a solid dosage form, to a person suffering from one or more disorders;
• spôsob liečby porúch; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného alebo profylaktického množstva paroxetínu ako roztoku v tekutej formulácii podľa tohto vynálezu, osobe, trpiacej jednou alebo viacerými poruchami.A method of treating disorders; said method comprising administering to a person suffering from one or more disorders an effective or prophylactic amount of paroxetine as a solution in the liquid formulation of the invention.
Uvedené formulácie podľa tohto vynálezu možno využiť tiež na veterinárnu liečbu zvierat vtedy, kedy je taká liečba účelná.The formulations of the invention may also be used for veterinary treatment of animals when such treatment is useful.
Vynález sa bližšie objasňuje nasledujúcimi príkladmi.The invention is illustrated by the following examples.
- 14Príkladv uskutočnenia vynálezu (Poznámka: 10 mg bezvodej voľnej zásady paroxetínu je ekvivaletných 11,38 mg hydrochloridu paroxetínu - prepočítavací faktor z hydrochloridu paroxetínu na bezvodú paroxetínovú zásadu je 0,8787).Example 14 (Note: 10 mg of anhydrous paroxetine free base is equivalent to 11.38 mg of paroxetine hydrochloride - the conversion factor from paroxetine hydrochloride to anhydrous paroxetine base is 0.8787).
V príkladoch 1 až 10 sa paroxetín rozpustí v nosiči, voliteľne za pomoci korozpúšťadla, a naplní sa do kapsúl.In Examples 1 to 10, paroxetine is dissolved in a carrier, optionally with a cosolvent, and filled into capsules.
Príklad 1Example 1
Príklad 2Example 2
-15Príklad 3-15Example 3
Príklad 4Example 4
Príklad 5Example 5
- 16Príklad 6- 16Example 6
Príklad 7Example 7
Príklad 8Example 8
- 17Príklad 9- 17Example 9
Príklad 10Example 10
Príklad 11Example 11
V príklade 11 sa paroxetín rozpustí v hydrofóbnom nosiči.In Example 11, paroxetine is dissolved in a hydrophobic carrier.
V príkladoch 12 až 30 sa paroxetín rozpustil v korozpúšťadle a potom sa zamiešal do roztopeného polyméru. Pred tuhnutím polyméru sa získal číry roztok paroxetínu.In Examples 12 to 30, paroxetine was dissolved in a co-solvent and then blended into the molten polymer. A clear solution of paroxetine was obtained before solidification of the polymer.
-18Príklad 12-18Example 12
Príklad 13Example 13
Príklad 14Example 14
Príklad 15Example 15
-19Príklad 16-19Example 16
Príklad 17Example 17
Príklad 18Example 18
Príklad 19Example 19
-20Priklad 20-20Example 20
Príklad 21Example 21
Príklad 22Example 22
-21 Príklad 23-21 Example 23
Príklad 24Example 24
Príklad 25Example 25
-22Príklad 26-22Example 26
Príklad 27Example 27
Príklad 28Example 28
-23Príklad 29-23Example 29
Príklad 30Example 30
V príkladoch 31 až 44 sa paroxetín najskôr rozpustil v Pharmasolve a získaný roztok sa zmiešal s olejovým a lipidovým nosičom tak, že rozpustený paroxetín v nosiči dáva tekutú formuláciu, ktorú možno plniť do kapsúl (Príklady 32 až 42) a tiež formuláciu na nanesenie enterosolubilného povlaku (Príklady 43 až 45).In Examples 31-44, paroxetine was first dissolved in Pharmasolve and the obtained solution was mixed with an oily and lipid carrier such that the dissolved paroxetine in the carrier provides a liquid formulation that can be filled into capsules (Examples 32-42) as well as an enterosoluble coating formulation. (Examples 43-45).
Poznámka: uložený 25 dní pri teplote miestnosti (vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)Note: stored for 25 days at room temperature (visual observation) ** at the time of preparation (fresh samples)
Poznámka: uložené 10 dní pri teplote miestnosti (vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)Note: stored for 10 days at room temperature (visual observation) ** at the time of preparation (fresh samples)
-26Poznámka: ‘uložené 10 dní pri teplote miestnosti /vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)-26Note: ‘stored for 10 days at room temperature / visual observation) ** at the time of preparation (fresh samples)
Claims (18)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9724544.3A GB9724544D0 (en) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Novel Formulation |
PCT/GB1998/003471 WO1999026625A1 (en) | 1997-11-21 | 1998-11-18 | Formulations comprising dissolved paroxetine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK7342000A3 true SK7342000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=10822374
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK734-2000A SK7342000A3 (en) | 1997-11-21 | 1998-11-18 | Formulations comprising dissolved paroxetine |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1033986A1 (en) |
JP (1) | JP2001523718A (en) |
KR (1) | KR20010032320A (en) |
CN (1) | CN1279608A (en) |
AP (1) | AP2000001821A0 (en) |
AR (1) | AR015485A1 (en) |
AU (1) | AU1168099A (en) |
BG (1) | BG104527A (en) |
BR (1) | BR9814220A (en) |
CO (1) | CO4970832A1 (en) |
DZ (1) | DZ2658A1 (en) |
EA (1) | EA200000552A1 (en) |
GB (1) | GB9724544D0 (en) |
HU (1) | HUP0100580A3 (en) |
IL (1) | IL136106A0 (en) |
MA (1) | MA24704A1 (en) |
NO (1) | NO20002590L (en) |
OA (1) | OA11385A (en) |
PE (1) | PE20000381A1 (en) |
PL (1) | PL340555A1 (en) |
SK (1) | SK7342000A3 (en) |
TR (1) | TR200001423T2 (en) |
WO (1) | WO1999026625A1 (en) |
ZA (1) | ZA9810637B (en) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9810180D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
CA2367402C (en) * | 1999-03-12 | 2010-11-23 | Basf Aktiengesellschaft | Stable pharmaceutical dosage form for paroxetine anhydrate |
DE60004768T2 (en) | 1999-07-01 | 2004-07-08 | Italfarmaco S.P.A. | COMPLEXES OF PAROXETINE WITH CYCLODEXTRIN OR CYCLODEXTRIN DERIVATIVES |
DE19930454A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-04 | Knoll Ag | Solid paroxetine-containing preparations |
US6720003B2 (en) | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
WO2003055468A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Shire Laboratories Inc. | Oral capsule formulation with increased physical stability |
SE0200475D0 (en) * | 2002-02-15 | 2002-02-15 | Ltp Lipid Technologies Provide | Oral pharmaceutical preparation |
WO2006119779A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Lifecycle Pharma A/S | A pharmaceutical composition comprising an aldosterone antagonist in form of solid solution |
EP2510924B1 (en) * | 2009-12-08 | 2014-10-08 | IL Hwa Co., Ltd | SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-ß-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL |
GB201020032D0 (en) * | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
CN103961333B (en) * | 2014-05-07 | 2020-02-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | Paroxetine mesylate capsule and preparation method thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996031197A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
AU730532B2 (en) * | 1997-01-15 | 2001-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine compositions |
-
1997
- 1997-11-21 GB GBGB9724544.3A patent/GB9724544D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-18 AU AU11680/99A patent/AU1168099A/en not_active Abandoned
- 1998-11-18 PE PE1998001126A patent/PE20000381A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 KR KR1020007005532A patent/KR20010032320A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 IL IL13610698A patent/IL136106A0/en unknown
- 1998-11-18 SK SK734-2000A patent/SK7342000A3/en unknown
- 1998-11-18 JP JP2000521827A patent/JP2001523718A/en active Pending
- 1998-11-18 EA EA200000552A patent/EA200000552A1/en unknown
- 1998-11-18 CN CN98811404A patent/CN1279608A/en active Pending
- 1998-11-18 DZ DZ980268A patent/DZ2658A1/en active
- 1998-11-18 AP APAP/P/2000/001821A patent/AP2000001821A0/en unknown
- 1998-11-18 TR TR2000/01423T patent/TR200001423T2/en unknown
- 1998-11-18 EP EP98954631A patent/EP1033986A1/en not_active Withdrawn
- 1998-11-18 PL PL98340555A patent/PL340555A1/en unknown
- 1998-11-18 BR BR9814220-8A patent/BR9814220A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 HU HU0100580A patent/HUP0100580A3/en unknown
- 1998-11-18 WO PCT/GB1998/003471 patent/WO1999026625A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 AR ARP980105880A patent/AR015485A1/en unknown
- 1998-11-19 MA MA25357A patent/MA24704A1/en unknown
- 1998-11-20 ZA ZA9810637A patent/ZA9810637B/en unknown
- 1998-11-20 CO CO98068459A patent/CO4970832A1/en unknown
-
2000
- 2000-05-19 NO NO20002590A patent/NO20002590L/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-19 OA OA1200000153A patent/OA11385A/en unknown
- 2000-06-13 BG BG104527A patent/BG104527A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20002590D0 (en) | 2000-05-19 |
EA200000552A1 (en) | 2000-10-30 |
OA11385A (en) | 2004-01-27 |
NO20002590L (en) | 2000-07-19 |
IL136106A0 (en) | 2001-05-20 |
WO1999026625A1 (en) | 1999-06-03 |
ZA9810637B (en) | 2000-05-22 |
PE20000381A1 (en) | 2000-05-07 |
GB9724544D0 (en) | 1998-01-21 |
AU1168099A (en) | 1999-06-15 |
PL340555A1 (en) | 2001-02-12 |
MA24704A1 (en) | 1999-07-01 |
JP2001523718A (en) | 2001-11-27 |
CO4970832A1 (en) | 2000-11-07 |
HUP0100580A2 (en) | 2002-04-29 |
DZ2658A1 (en) | 2003-03-22 |
EP1033986A1 (en) | 2000-09-13 |
AP2000001821A0 (en) | 2000-06-30 |
CN1279608A (en) | 2001-01-10 |
AR015485A1 (en) | 2001-05-02 |
TR200001423T2 (en) | 2000-10-23 |
BR9814220A (en) | 2001-12-26 |
BG104527A (en) | 2001-04-30 |
KR20010032320A (en) | 2001-04-16 |
HUP0100580A3 (en) | 2002-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6524615B2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
US6491950B1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
US6372251B2 (en) | Formulations comprising lipid-regulating agents | |
US8293270B2 (en) | Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system | |
CA2365128A1 (en) | Novel formulations comprising lipid-regulating agents | |
SK7342000A3 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
US6838091B2 (en) | Formulations comprising lipid-regulating agents | |
KR100679582B1 (en) | Ibuprofen solution for hard shell capsules | |
KR20040006887A (en) | Compositions for controlled release acetaminophen dosage forms | |
US6814977B1 (en) | Formulations comprising lipid-regulating agents | |
WO2021163023A1 (en) | Stable formulations of dronabinol | |
US20020032220A1 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
US20040146537A1 (en) | Oily wax matrix suspension formulation comprising pharmacologically active agents | |
US20020040046A1 (en) | Novel formulations comprising lipid-regulating agents | |
CZ20001876A3 (en) | Preparations containing dissolved paroxetine | |
WO2000072829A1 (en) | Novel formulations comprising lipid-regulating agents | |
MXPA00005030A (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
CA2310407A1 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
SI8710407A (en) | Process for obtaining solid pharmaceutical preparation with extended release of active compound |