SK7342000A3

SK7342000A3 - Formulations comprising dissolved paroxetine

Info

Publication number: SK7342000A3
Application number: SK734-2000A
Authority: SK
Inventors: Ahmad Ghazawi; Graham Stanley Leonard
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1997-11-21
Filing date: 1998-11-18
Publication date: 2000-12-11
Also published as: BG104527A; AU1168099A; OA11385A; MA24704A1; ZA9810637B; DZ2658A1; BR9814220A; EP1033986A1; HUP0100580A2; NO20002590D0; PL340555A1; PE20000381A1; NO20002590L; EA200000552A1; TR200001423T2; JP2001523718A; CN1279608A; CO4970832A1; IL136106A0; WO1999026625A1

Description

Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie obsahujúca paroxetín, spôsob jej výroby a jej použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka kapsúl a tuhých dávkových foriem na perorálne podanie na prehítanie obsahujúci paroxetín a použitia týchto kapsúl v terapii. Bližšie sa vynález týka kapsúl antidepresanta paroxetínu.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické výrobky s antidepresívnymi a anti-Parkinsonovými vlastnosťami sa opisujú v patentoch USA US-A-3 912 743 a US-A-4 007 196. Medzi zverejnenými zlúčeninami je dôležitá najmä zlúčenina paroxetín, (-)-trans izomér 4(4^,-fluórfenyl)-3-(3',4^,-etyléndioxy-fenoxymetyl)piperidínu. Hemihydrát hydrochloridu paroxetínu sa používa v terapii na liečbu a profylaxiu inter alia depresií, obsedantných kompulzných porúch (obssesive compulsive disorders, OCD) a stavov paniky.

Hemihydrát hydrochloridu paroxetínu sa opisuje v EP-A-0 223 403 skupiny Beecham Group a nehydrátové formy A, B a C hydrochloridu paroxetínu sa opisujú v WO 96/24 595 spoločnosti SmithKline Beecham plc. Všetky doteraz predávané tuhé orálne dávkové formy hydrochloridu paroxetínu sú vo forme perorálnych tabliet na prehítanie, obsahujúce hemihydrát. WO 95/16 448 zverejňuje, že paroxetín zrejme spôsobuje vznik ružového sfarbenia formulácie; zmena farby sa nepozoruje, ak je paroxetín formulovaný do tabliet spôsobom, v ktorom pri formulácii nie je prítomná voda; môže to napríklad byť spôsob priameho lisovania paroxetínu alebo suchá granulácia paroxetínu a následné lisovanie tabliet.

Z hľadiska pohodlia a spokojnosti pacienta s dávkovým režimom stále jestvuje požiadavka na prípravu nových, alternatívnych dávkových foriem k doterajším formám na prehítanie tabliet. Pre nízku rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v mnohých rozpúšťadlách uvedená požiadavka je ťažko dosažiteľná.

Napríklad je ťažko splniteľná požiadavka pripraviť kapsulu na prehítanie v

-2dostatočne malej veľkosti, aby ju pacient mohol pohodlne prehltnúť, ktorá by obsahovala postačujúce účinné množstvo paroxetínu v roztoku, a na ktorú by sa použili fyziologicky prípustné rozpúšťadla, schopné enkapsulácie. Autorom tohto vynálezu sa uvedené ťažkosti podarilo prekonať.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je kapsula na perorálne podanie na prehltnutie, obsahujúcej paroxetín, rozpustený v nosiči.

Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie typicky pozostáva z obalu, tvoriaceho kapsulu, v ktorom je paroxetín ako voľná zásada alebo jej farmaceutický prípustná soľ alebo jej solvát v roztoku v nosiči. Nosič môže byť tekutý alebo tuhý.

Tekutý nosič môže byť rozpúšťadlo, ktoré je v kapsule prítomné vo forme kvapaliny schopnej tiecť, vo forme viskóznej kvapaliny, vo forme polotuhej látky, alebo ako gél. Nosičom môžu byť tiež tuhé alebo polotuhé rozpúšťadlá, ako sú napríklad tuky a vosky, alebo filmotvorné termoplastické polyméry. Výhodné sú rozpúšťadlá, v ktorých vznikajú presýtené roztoky, pretože presýtením možno zvýšiť podiel účinnej látky.

Keď je nosičom tuhá látka, polotuhá látka alebo gél, taký nosič spolu s paroxetínom môže byť samonosný, bez enkapsulácie. Samonosnú formuláciu možno enkapsulovať aj inými prostriedkami ako je jej vloženie do vopred pripraveného obalu kapsuly, napríklad vytvorením povlaku enkapsulačným materiálom. Ako dávkovú formu možno tiež použiť samonosnú formuláciu bez enkapsulácie.

Z iného hľadiska sa tento vynález týka tuhej dávkovej formy na perorálne podanie na prehítanie, obsahujúcej paroxetín, rozpustený v tuhom, polotuhom alebo gélovom nosiči.

Tuhá dávková forma typicky zahŕňa tablety, pelety, sféroidy, granulky, pastilky alebo gély, v ktorých je paroxetín prítomný ako tuhý roztok v polymérnom nosiči.

Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa tohto vynálezu môžu byť na podporu podania účinnej zložky do cieľovej časti organizmu obaľované, napríklad použitím

-3enterosolubilných (acidorezistentných) poťahovacích materiálov na prevenciu proti uvoľňovaní paroxetínu v žalúdku; povlaky ďalej môžu slúžiť na oneskorené alebo riadené uvoľňovanie paroxetínu a povlaky môžu ďalej obsahovať látky na maskovanie nepríjemnej chuti. Na dosiahnutie uvedených účinkov možno spomínané materiály voliteľne formulovať do nosiča.

Paroxetín sa výhodne použije vo forme hydrochlorídu; možno ho použiť ako monohydrát, alebo ako bezvodú formu A, B, C alebo D; alebo možno paroxetín alebo hydrochloríd paroxetínu použiť v akejkoľvek inej forme, napríklad vo forme farmaceutický prípustných solí, iných ako hydrochloríd. Ďalšie vhodné formy paroxetínu zahŕňajú voľnú zásadu, amorfné a nekryštalické formy paroxetínu a farmaceutický prípustných derivátov paroxetínu.

V jednom uskutočnení sa do kapsúl alebo na tuhé dávkové formy podľa tohto vynálezu použije hydrochloríd paroxetínu v inej forme ako je hemihydrát; pričom uvedené formy paroxetínu sú formulované v takých podmienkach že v priebehu výrobného procesu nenastane zistiteľná konverzia na hemihydrát.

Týmto sa prekonáva neočakávane zistený problém, že aj v pomerne suchých podmienkach má anhydrid hydrochloridu paroxetínu pri tabletovaní tendenciu premieňať sa, prinajmenšom čiastočne, na hemihydrát. Hoci táto uvedená čiastočná premena nie je nebezpečná, vyvoláva ťažkosti pri vytvorení a uchovávaní porovnávacích štandardov z hľadiska zákonných požiadaviek a z hľadiska kontroly kvality.

Hydrochlorid paroxetínu môže byť napríklad prítomný v amorfnej forme alebo ako anhydrid v kryštalickej forme a rozpustený v nosiči, alebo môže byť v prítomných konštitutívnych pomocných látkach, ktoré sú v podstate hydrofóbne alebo sú v podstate bezvodé, obsahujúce typicky menej ako 2 % vody, bližšie menej ako 1,5 % vody a výhodne menej ako 1 % (hmotnostné) vody.

Množstvo použitého paroxetínu v každej kapsule sa výhodne nastaví tak, aby v jednej jednotkovej dávke bolo terapeuticky účinné množstvo paroxetínu. Jednotková dávka výhodne obsahuje od 5 do 100 mg paroxetínu (vyjadrované ako voľná zásada). Výhodnejšie množstvo paroxetínu v jednotkovej dávke je 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg alebo 50 mg. Najvýhodnejšie množstvo paroxetínu v jednotkovej dávke je 20 mg.

-4Aby sa dosiahla vyžadovaná jednotková dávka v kapsule, v ktorej je paroxetín ako roztok v nosiči, musí byť paroxetín rozpustený v nosiči v takom rozsahu, ktorý umožňuje postačujúcu koncentráciu účinnej látky tak, aby zvolený objem kapsuly mohol obsahovať vyžadovanú jednotkovú dávku. Popri schopnosti rozpustiť paroxetín musí byť rozpúšťadlo tiež kompatibilné s materiálom kapsuly a musí byťfýziologicky prípustné na podávanie pacientovi.

Pretože tuhé formy paroxetínu sú vo všeobecnosti v bežných rozpúšťadlách iba málo rozpustné, treba rozpúšťadlo, vhodné na použitie v kapsule a na podávanie pacientovi podrobiť bežným skúškam rozpustnosti tak, aby sa overilo, či rozpúšťadlo umožňuje dosahovať a uchovávať príslušnú koncentráciu paroxetínu. Vyššie obsahy paroxetínovej formy vo vhodnom rozpúšťadle možno ďalej dosiahnuť využitím bežných fýzikálnych techník ako je zahrievanie, pretrepávanie alebo ozvučenie ultrazvukom. Voliteľne možno využiť v malých množstvách rozpúšťadla, ktoré dobre rozpúšťajú paroxetín ako ko-rozpúšťadlá (solubilizátory), čím sa dosiahne rozpustenie paroxetínu aj v kvapalinách, ktoré sú vhodné z hľadiska materiálu kapsúl, ale v ktorých je paroxetín zle rozpustný. Ako solubilizátory možno použiť polysorbáty, poloxaméry, cyklodextríny, a tiež iónové a neiónové povrchovo aktívne látky, napríklad Pluronic F60 a sorbitanové estery; tieto látky zvyšujú rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v rozpúšťadlách vhodných z hľadiska materiálov kapsúl, ale v ktorých sa paroxetín zle rozpúšťa.

Výraz kapsula na perorálne podanie na prehltnutie najvhodnejšie označuje kapsulu, ktorá má objem najviac 0,86 ml. Výhodné kapsuly podľa tohto vynálezu majú objem najviac približne 0,45 ml a najmä v rozmedzí 0,2 až 0,4 ml, hoci podľa tohto vynálezu sú zahrnuté aj malé kapsuly s objemom aj 0,14 ml. Typická kapsula pri hornej hranici uvedeného rozmedzia veľkostí, prípustná na farmaceutické použitie (mäkká gélová podlhovastá kapsula, veľkosť 14) má objem 0,86 ml. Na 10 mg dávku paroxetínu (vyjadrené ako voľná zásada) treba 11,1 mg hydrochloridu paroxetínu, čo vyžaduje pri objeme 0,86 ml koncentráciu 12,9 mg.ml'¹ alebo 1,29 % (hmotnosť/objem). Preto bude výhodné také rozpúšťadlo, ktoré má pri použití rozpustených najmenej 10 mg.ml’¹ hydrochloridu paroxetínu a výhodnejšia rozpustnosť v uvedenom rozpúšťadle je najmenej 25 mg.ml'¹. Na väčšie dávky liečiva pri rovnakej formulácii možno tam, kde je to potrebné použiť aj väčšie

-5kapsuly, napríklad kapsuly s objemom 0,95 ml (tvrdé kapsuly veľkosť 00), kapsuly Supro A (0,68 ml) alebo mäkké podlhovasté kapsuly veľkosť 12 (objem 1,01 ml).

Úroveň rozpustnosti paroxetínu vylučuje použiť mnohé rozpúšťadlá, bežne používané ako tekuté nosiče enkapsulovaných liečiv, ako sú rastlinné oleje slnečnicový olej, saflorový olej, podzemnicový olej, sójový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, ricínový olej, olej z marhuľových jadier, olivový olej, olej pšeničných klíčkov, sezamový olej, pupaľkový olej, repkový olej a tiež minerálny olej a tekutý parafín. Ďalšie, dobre známe tekuté nosiče, ako sú Miglyol (810 a 812), kyselina olejová, etyloleát, Span 80 a 85, lipofílný Labrafac, Plurol Oleique a Peceol (glycerololeát) tiež nemajú schopnosť rozpustiť paroxetín na koncentrácie vyššie ako 10 mg.ml'¹.

Autori tohto vynálezu identifikovali niektoré rozpúšťadlá a systémy rozpúšťadiel, v ktorých sa paroxetín rozpúšťa vo vyžadovanej miere. Takéto rozpúšťadlá zahŕňajú propylénkarbonát, triacetín, glycerol, lauroglykol, propylénglykol, PEG 300, glykofurol, PEG 400, IPA, Span 20, Transkutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glycerollinoleát (Maisine 35-1) a Pharmasolve. Pri použití uvedených rozpúšťadiel sa z hľadiska fyziologickej vhodnosti môže vyžadovať korozpúšťadlo, napríklad etanol. Tento vynález zahŕňa uvedené rozpúšťadlá a systémy rozpúšťadiel ako aj ich funkčné ekvivalenty, ktoré možno identifikovať spôsobmi, uvedenými v ďalšom texte.

Autori vynálezu zistili, že mimoriadne účinným prostriedkom na rozpúšťanie paroxetínu, bližšie hydrochloridu paroxetínu, najmä hemihydrátu, v tekutom, polotuhom alebo tuhom nosiči, najmä v olejoch a tukoch je použitie solubilizátora, ako je A/-metyl-2-pyrolidón (Pharmasolve, International Špeciality Products, Texas, USA) ako korozpúšťadla.

Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu sa paroxetín, voliteľne ako voľná zásada alebo typickejšie ako jeho farmaceutický prípustná soľ, napríklad hydrochlorid, rozpustí v solubilizátore a pred plnením do kapsúl sa zmieša s olejovým alebo tukovým nosičom.

Vynález zahŕňa tiež novú formuláciu roztoku paroxetínu, voliteľne ako voľnej zásady alebo typickejšie ako jeho farmaceutický prípustnej soli, napríklad hydrochloridu v zmesi solubilizátora a tuku a/alebo oleja.

-6Pri použití solubilizátora možno paroxetín rozpustiť aj v olejoch a tukoch, pred tým hodnotených ako nevhodné rozpúšťadlá, napríklad v sójovom oleji, slnečnicovom oleji a arašidovom oleji.

Rovnakým spôsobom možno paroxetín rozpustiť tiež v lipidoch, najmä v lipidoch odvodených z prírodných zdrojov, ako sú glyceridy z kokosového oleja, Cithrol 4DL (PEG-8 dilaurát). Príklady glyceridov z kokosového oleja zahŕňajú Labrasol a Labrafac CM10 (Gattefosse, Francúzsko), čo sú Ca/Cio polyglykolované glyceridy z kokosového oleja s pomerom hydrofilnej:lipofilnej časti 14 k 10.

Formulácie založené na použití solubilizátora a olejov/lipidov sú výhodne formulované s najmenej jedným antioxidantom na udržanie stability roztoku pri skladovaní. Ak sa vyžaduje použitie uvedených roztokov na plnenie do kapsúl, potom treba skúšať kompatibilitu roztoku s materiálom kapsuly.

Vynález ďalej zahŕňa použitie presýtených roztokov, napríklad v tuhých alebo polotuhých rozpúšťadlách, ako sú tuky a vosky. Presýtené roztoky možno ľahko pripraviť zahrievaním a majú vysokú stálosť pre ich interalia veľmi vysokú viskozitu.

Rozpúšťadla, použité vo výhodnom uskutočnení vynálezu obsahujú menej ako 2 %, podrobnejšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody, alebo sú v podstate hydrofóbne.

Roztok môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac antioxidantov ako je tokoferol, kyselina askorbová, palmitát kyseliny askorbovej, tiodipropionová kyselina, bis-hydroxytoluén (BHT), bis-hydroxyanizol (BHA), kyselina galová, propyl/oktyl/dodecylgalát, benzylalkohol a nordihydroguaiaretová kyselina (1,4,bis[3,4-dihydroxyfenyl]-2,3-dimetylbután) s pridaním alebo bez pridania modifikátorov pH a chelatačných látok ako sú kyselina citrónová a EDTA.

Vlastný obal kapsuly (škrupina) môže byť z akéhokoľvek materiálu, bežne používaného na kapsuly, napríklad z materiálu na tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly alebo na škrobové kapsuly. Popri zohľadnení rozpúšťacieho účinku tekutého nosiča treba ďalej venovať pozornosť pH tekutiny v kapsule. Napríklad mäkké gély majú hranice použitia pri pH 2,5 až 7,5. Nakoľko pridanie hydrochloridu paroxetínu do systému rozpúšťadiel má tendenciu znižovať pH systému najmenej o jednu jednotku, vo všeobecnosti nie sú potom výhodné rozpúšťadlové systémy s pH nižším ako 3,5.

-7Vynález ďalej zahŕňa kapsuly, ktoré majú acidorezistentný povlak, alebo zabudovaný acidorezistentný materiál do škrupiny kapsuly; dôvodom je zabrániť, aby sa paroxetin neuvoľňoval v kyslom prostredí žalúdka. Cieľom je neumožniť nežiaducu nekontrolovateľnú precipitáciu paroxetínu z jeho roztoku v kyslom prostredí žalúdka a umožniť, aby sa jeho absorpčné vlastnosti z nevodného roztoku uplatnili až v prostredí intestinálnej sliznice.

Tekutý nosič môže byť v kapsule prítomný ako tekutina schopná tečenia, ako viskózna tekutina, ako polotuhá látka alebo ako gél. Viskozitné vlastnosti sa môžu meniť podľa povahy východiskového rozpúšťadla, alebo podľa použitých príslušných korozpúšťadiel alebo zahusťovačov.

Tekutý nosič alebo tuhý nosič alebo polotuhý nosič, ktorý sa stekutil alebo nechal zmäknúť zahrievaním, možno spolu s rozpusteným paroxetínom plniť do kapsúl bežnou technológiou kapsulácie.

Môže sa vyžadovať, aby sa hydrochlorid paroxetínu použil v inej forme ako je hemihydrát; iná forma sa formuluje do kapsúl alebo do tuhých dávkových foriem v podmienkach, ktoré v priebehu procesu prípravy nedovoľujú premenu na hemihydrát v miere, ktorá by sa dala stanoviť. Hydrochlorid paroxetínu môže byť prítomný napríklad v amorfnej forme, alebo ako kryštalický anhydrid.

Uvedené možno dosiahnuť napríklad použitím pomocných látok alebo nosičov, ktoré sú v podstate bezvodé (obsahujú napríklad menej ako 2 %, lepšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody), alebo ktoré sú v podstate hydrofóbne. Kapsuly a tuhé dávkové formy sa potom výhodne balia s vysušovadlom (sikatívom), aby sa pri skladovaní zabránilo premene anhydridu na hemihydrát.

Vynález sa ďalej týka tiež spôsobu prípravy kapsúl s anhydridom hydrochloridu paroxetínu, alebo jeho tuhých dávkových foriem bez zistiteľného množstva hemihydrátu; uvedený spôsob sa vyznačuje použitím podmienok, v ktorých v priebehu procesu prípravy nenastane zistiteľná premena anhydridu na hemihydrát. Uvedené podmienky možno dosiahnuť použitím v podstate bezvodých/hydrofóbnych pomocných látok a/alebo nosičov v podmienkach s nízkou relatívnou vlhkosťou.

Príklady pomocných látok s nevyhnutným nízkym obsahom vlhkosti zahŕňajú látky ako je bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodá laktóza, mono

-8sacharidy, napríklad manitol, disacharidy, napríklad laktitol, prášková celulóza, predželatinovaný škrob a podobné látky. Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý je komerčne dostupný aj v farmaceutický vyžadovanej čistote, napríklad A-TAB (Rhône Poulenc).

Príklady tekutých a polotuhých pomocných látok s potrebnou hydrofóbnosťou zahŕňajú látky ako sú polyglykolované glyceridy, napríklad Gelucire 44/14; zložené tukové materiály rastlinného pôvodu, napríklad teobromínový olej, karnaubský vosk; rastlinné oleje, napríklad podzemnicový olej, olivový olej, palmojadrový tuk, bavlníkový olej, kukuričný olej, sójový olej; hydrogenované rastlinné oleje ako je hydrogenovaný podzemnicový olej, hydrogenovaný palmojadrový tuk, hydrogenovaný bavlníkový olej, hydrogenovaný ricínový olej, hydrogenovaný kokosový olej; prírodné tukové materiály zvieracieho pôvodu, napríklad včelí vosk, lanolín, mastné alkoholy napríklad cetyl, stearyl, lauryl, myristyl, palmityl alkohol; estery, napríklad glycerolstearát, glykolstearát, etyloleát, izopropylmyristát; tuhé interesterifikované polosyntetické glyceridy, napríklad Suppocire, Witepsol; tekuté interesterifikované polosyntetické glyceridy, napríklad Miglyol 810/812; amidy alebo alkolamidy mastných kyselín, napríklad etanolstearylmid, dietanolamid kokosových mastných kyselín; polyoxyetylénglykoly, napríklad PEG 600, PEG 4 000.

Tekuté a polotuhé látky s vhodnými rozpúšťacími charakteristikami, aby mohli plniť úlohu nosičov rozpusteného paroxetínu a s podobnou hydrofóbnosťou ako hore uvedené tekuté pomocné látky, zahŕňajú Labraphil, tekutý interesterifikovaný polosyntetický glycerid, a PEG 400, polyoxyetylénglykol.

Na získanie roztokov paroxetínu s bezvodými/hydrofóbnymi vlastnosťami možno uvedené tuhé a tekuté pomocné látky miešať s hore opísanými nosičmi s vhodnou rozpúšťacou schopnosťou pre paroxetín a ak treba, tak aj s korozpúšťadlami. Nosiče, ktoré už majú vhodné bezvodé/hydrofóbne vlastnosti možno miešať priamo s paroxetínom, opäť, ak je nevyhnutné podporiť rozpúšťanie, tak aj s korozpúšťadlami. Uvedené formulácie možno plniť do kapsúl, napríklad do želatínových škrupín kapsúl, alebo do celulózových škrupín so skutočne nízkym obsahom vlhkosti (napríklad do kapsúl Shionogi Qualicaps, < 3 % vody).

-9Tekuté interesterifikované polosyntetické komerčne dostupné glyceridy s farmaceutický vyžadovanou čistotou zahŕňajú Labrafil M 2125CS (Grattfosse). V jednom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu sa anhydrid hydrochloridu paroxetínu zmieša s Labrafilom M 2125CS (Gattfosse) za vzniku formulácie vhodnej na enkapsuláciu do tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl.

Paroxetín vo forme anhydridu hydrochloridu možno pripraviť spôsobom uvedeným v WO 96/24 595. Vhodné postupy prípravy paroxetínu zahŕňajú postupy uvedené v patentoch USA 4 009 196, 4 902 801, 4 861 893 a 5 039 803 a v PCT/GB 93/00 721.

Vynález ďalej zahŕňa tuhé dávkové formy paroxetínu na orálne užívanie s prehltnutím, v ktorých je paroxetín rozpustený v polymérnom nosiči. Tieto formy zahŕňajú tablety, pelety, sféroidy, granuláty, pastilky a gély obsahujúce paroxetín v tuhom roztoku.

Aby sa dosiahla jednotková dávka napríklad v tavne-extrúdovanej tablete, v ktorej je paroxetín v roztoku v polymérnom nosiči, musí byť paroxetín rozpustný v polymérnom nosiči, alebo v rozpúšťadle/korozpúšťadle rozpustnom v polymérnom nosiči tak, aby sa dosiahla jeho postačujúca koncentrácia v takej miere, aby pri zvolenej veľkosti a objeme mohla tableta obsahovať jednotkovú dávku. Popri schopnosti dostatočne rozpúšťať paroxetín, musí rozpúšťadlo/korozpúšťadlo byť kompatibilné s materiálom polymérneho nosiča a musí byť farmaceutický prípustné vzhľadom na pacienta.

Ak je tuhou dávkovou formou granulát alebo pelety, potom sa do jednotkovej dávky musí spolu združiť viac granuliek alebo peletiek. Granulky alebo pelety možno použiť na plnenie kapsúl alebo na lisovanie do tabliet, voliteľne so spojivom a/alebo ďalšími pomocnými látkami.

Pretože tuhé paroxetínové formy sú vo všeobecnosti iba málo rozpustné v bežných rozpúšťadlách treba rozpúšťadlo/korozpúšťadlo a nosiče, vhodné na použitie v uvedených tuhých formách a na podávanie pacientovi podrobiť bežným skúškam rozpustnosti tak, aby sa overilo, či rozpúšťadlo umožňuje uchovávať príslušnú koncentráciu paroxetínu. Vyššie obsahy paroxetínovej formy vo vhodnom rozpúšťadle možno ďalej dosiahnuť využitím bežných fýzikálnych techník ako je zahrievanie, pretrepávanie a ozvučenie ultrazvukom. Voliteľne možno malé

-10množstvá rozpúšťadiel, ktoré dobre rozpúšťajú paroxetín, použiť ako korozpúšťadlá (solubilizátory), čím sa dosiahne rozpustenie paroxetínu v polyméroch, ktoré sú vhodné na tavnú extrúziu, tavnú granuláciu, gélovú formuláciu, ale v ktorých je paroxetín zle rozpustný. Ako solubilizátory možno použiť polysorbáty, poloxaméry, cyklodextríny, iónové a neiónové povrchovo aktívne látky, napríklad Pluronic F60 a sorbitanové estery; tieto látky zvyšujú rozpustnosť hydrochloridu paroxetínu v rozpúšťadlách v ktorých je paroxetín zle rozpustný, ktoré sú ale vhodné z hľadiska použitých polymérov na prípravu tuhých rozpúšťadlových systémov vo forme tabliet, peliet, granúl, alebo sféroidov.

Je výhodné, ak použitý polymér a/alebo rozpúšťadlo majú schopnosť rozpúšťať najmenej 10 mg.ml'¹ hydrochloridu paroxetínu a výhodnejšie je, ak rozpustnosť paroxetínu v uvedenom rozpúšťadle je najmenej 25 mg.mľ¹.

Použitie polymérov na prípravu polotuhých/tuhých roztokových systémov v tomto vynáleze vo všeobecnosti ponúka širokú pružnosť spôsobu prípravy. Popri plnení do tvrdých/mäkkých želatínových kapsúl možno použité polyméry spracovať tavným extrúznym spôsobom do formy tabliet, peliet, sféroidov alebo iných tvarov, v závislosti od tvaru ústia extrúzneho zariadenia; alebo polyméry možno tvarovať vstrekovaním do rôznych tvarov a/alebo tavením granulovať za vzniku peliet alebo granulátu. Voliteľne možno granulát mlieť a tabletovinu lisovať do tvaru tabliet alebo iných tvarov, v závislosti od tvaru a konštrukcie lisovacej formy.

Príklady farmaceutických polymérov, používaných v uvedených spôsoboch sú filmotvorné a termoplastické polyméry, ktoré sú vo všeobecnosti na zozname schválených látok v medzinárodnom liekopise (Pharmacopoeias), napríklad polyetylénoxidové, vo vode rozpustné živice, etoxylované glyceridy a triglyceridy, cetylové estery, cetylpalmitát, glycerolové estery, polyvinylacetát, celulóza, produkty s lanolínovým základom, latexové výrobky, karbovoskové polyetylénglykoly, želatína (proteín), etylénoxid/glykol ako je etylénglykol, glykolové étery a etanolamíny, unipolárne polyméry, polypropylénové živice, silikónové výrobky, nasýtené polyglykolované glyceridy, glycerylbehenát, glycerylpalmitostearát, polosyntetické glyceridy a vinylacetátové monoméry. Tieto polyméry plnia funkciu (funkcie) nosiča liečiva a/alebo solubilizéra a/alebo spojiva a/alebo látok na podporu priepustnosti.

-11 Rozpúšťadlá, v ktorých je paroxetín dostatočne rozpustný, ako je propylénkarbonát, triacetín, glycerol, laurylglykol, propylénglykol, PEG 300, glykofurol, PEG 400, IPA, Span 20, Transkutol, Labrasol, Labrafil, Olepal, glyceryllinoleát (Maisine 35-1) a Pharmasolve, uvedené hore, možno použiť ako korozpúšťadla na podporu solubilizácie paroxetínu v uvedených tuhých, polotuhých a polymérnych nosičoch. Z hľadiska fyziologickej vhodnosti sa môže vyžadovať, aby sa uvedené rozpúšťadlá používali spolu s ďalším korozpúšťadlom, napríklad etanolom. Tento vynález zahŕňa použitie týchto rozpúšťadiel a rozpúšťadlových systémov ako aj ich funkčných ekvivalentov, ktoré možno identifikovať ďalej uvedenými spôsobmi.

Príslušný lanolínový derivát, napríklad etoxy-75 lanolín je komerčne dostupný aj vo farmaceutický vyžadovanej čistote ako Solan E (C rod a). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v Pharmasolve a zmieša vo vhodnom zmiešavacom zariadení s roztopeným Solanom E; pri chladení vzniká zo zmesi granulát, ktorý sa po vysušení tuhého roztoku a sitovaní lisuje do tabliet.

Polyglykolovaný glycerid je komerčne dostupný aj vo farmaceutický vyžadovanej čistote, napríklad ako Gelurice 44/14 (Gattfosse). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v Pharmasolve a zmieša vo vhodnom zmiešavacom zariadení s roztopeným Gelucire 44/14 za vzniku tavného extrudátu, ktorý sa za chladenia tvaruje na tablety a/alebo pelety.

Komerčne dostupné sú aj polyetylénglykoly s rôznou molekulovou hmotnosťou a vo vyžadovanej farmaceutickej čistote, napríklad PEG 4 000 (Union Carbide Corp. a BASF). V jednom uskutočnení tohto vynálezu sa hemihydrát hydrochloridu paroxetínu rozpustí v PEG 300 a potom sa zmieša s roztaveným PEG 4 000, čím sa získa tavný extrudovateľný materiál; tento materiál pri chladení tvorí tuhý roztok a možno ho tvarovať ako tablety a/alebo pelety.

Tuhý roztok môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac antioxidantov, napríklad tokoferol, kyselinu askorbovú, palmitát kyseliny askorbovej, tiodipropiónovú kyselinu, bis-hydroxytoluén (BHT), bis-hydroxyanizol (BHA), kyselinu galovú, propyl/oktyl/dodecylgalát, benzylalkohol a nordihydroguaiaretovú kyselinu

-12(1 .^-bistS^-dihydroxyfenylJ-Ž.a-dimetylbután) s pridaním alebo bez pridania modifikátorov pH a chelatačných látok, ako sú kyselina citrónová a EDTA.

Vynález ďalej zahŕňa tuhú dávkovú formu, ktorá môže mať acidorezistentný povlak; dôvodom je zabrániť, aby sa paroxetín neuvoľňoval v kyslom prostredí žalúdka. Cieľom je neumožniť nežiaducu nekontrolovateľnú precipitáciu paroxetínu z jeho roztoku v kyslom prostredí a umožniť, aby sa jeho absorpčné vlastnosti z roztoku uplatnili až vo vodnom prostredí intestinálnej sliznice.

Systémy tuhý roztok/polotuhý materiál podľa tohto vynálezu možno obaľovať vhodným polymérom, ktorý možno použiť aj na tavnú granuláciu alebo na obaľovanie horúcou taveninou, ako je napríklad Precirol ATO 5 (glycerylpalmitostearát), na maskovanie chuti paroxetínu a/alebo sa uvedený systém môže obaľovať acidorezistentným (enterosolubilným) povlakom kopolyméru C metakrylovej kyseliny (napríklad Eudragitom L 30 D-55).

Polotuhé alebo gélové formulácie možno voliteľne enkapsulovať. Viskozitná charakteristika polotuhých látok a gélov sa môže meniť výberom a množstvom rozpúšťadla alebo primeraným použitím korozpúšťadiel alebo zahusťovačov.

Polotuhý alebo gélový nosič s rozpusteným paroxetínom sa môže plniť do kapsúl bežnou technikou kapsulácie.

Samonosné tuhé roztoky paroxetínu možno úspešne pripraviť vo forme tabliet, peliet, sféroidov, granulátu použitím Solanu E, Geluciru, polyetylénglykolov s vyššou molekulovou hmotnosťou a pomocou gélov, založených na želatíne a rôznych korozpúšťadlách.

Napríklad, paroxetín sa najprv rozpustí v ko rozpúšťadlo vej konštitučnej pomocnej látke, napríklad v PEG 300, Pharmasolve a vode/etanole ( s použitím účinného miešania, aby sa zaručilo úplné zmáčanie a solubilizácia). Získaná zmes sa potom predhreje a pridá sa do vhodného množstva roztopeného polyméru, napríklad Geluciru 44/14 (teplota topenia 42 až 46 °C, Solanu E (teplota topenia 45 až 50 °C), PEG 6 000 (teplota topenia 55 až 63 °C), PEG 4 000 (teplota topenia 50 až 58 °C) alebo Gelatinu (želatína v tekutých korozpúšťadlách; teplota topenia medzi 50 až 55 °C). Vzorky sa potom môžu nechať pri teplote okolia až do stuhnutia polyméru. Na prípravu dávkových tuhých foriem sa potom môže použiť tvarovacie zariadenie na tablety, pelety, sféroidy a gély. Molekuly liečiva,

- 13rozpustené v polyméri počas fázy topenia ostávajú rozpustené vo forme tuhého roztoku aj v konečnom výrobku. S použitím formulácií na základe želatíny možno vyrobiť priezračné tuhé roztoky, obsahujúce rozpustené liečivo.

Už bolo uvedené, že sa môže vyžadovať, aby sa hydrochlorid paroxetínu na formuláciu samonosných tuhých dávkových foriem použil v inej forme ako je jeho hemihydrát a v takých podmienkach, pri ktorých nemožno počas spracovanie zaznamenať premenu na hemihydrát. Hydrochlorid paroxetínu môže byť potom prítomný napríklad v amorfnej forme alebo ako kryštalický anhydrid.

Už bolo uvedené, že také podmienky možno dosiahnuť napríklad použitím pomocných látok alebo polymérnych nosičov, ktoré sú v podstate bezvodé (to znamená, že obsahujú menej ako 2 %, bližšie menej ako 1,5 %, výhodne menej ako 1 % vody), alebo ktoré sú v podstate hydrofóbne.

Terapeutické použitie paroxetínových formulácií podľa tohto vynálezu zahŕňa liečbu alkoholizmu, stavov úzkosti, depresie, obsedantných kompulzných porúch, panických stavov, chronických bolestí, obezity, senilnej demencie, migrény, bulímie, anorexie, sociálnej fóbie, premenštruálneho syndrómu (PMS), adolescentných depresií, trichotilománie, dystýmie a návyku na látky; ďalej sa tieto stavy označujú ako poruchy.

Podľa uvedeného vynález ďalej zahŕňa:

• použitie paroxetínu, rozpusteného v nosiči na výrobu kapsúl na perorálne podanie na prehltnutie, alebo na výrobu tuhých dávkových foriem na liečbu alebo profylaxiu jednej alebo viac porúch;

• spôsob liečby porúch; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného alebo profylaktického množstva paroxetínu v roztoku v nosiči v kapsule na perorálne podanie na prehltnutie, alebo v tuhej dávkovej forme osobe, trpiacej jednou alebo viacerými poruchami;

• spôsob liečby porúch; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného alebo profylaktického množstva paroxetínu ako roztoku v tekutej formulácii podľa tohto vynálezu, osobe, trpiacej jednou alebo viacerými poruchami.

Uvedené formulácie podľa tohto vynálezu možno využiť tiež na veterinárnu liečbu zvierat vtedy, kedy je taká liečba účelná.

Vynález sa bližšie objasňuje nasledujúcimi príkladmi.

- 14Príkladv uskutočnenia vynálezu (Poznámka: 10 mg bezvodej voľnej zásady paroxetínu je ekvivaletných 11,38 mg hydrochloridu paroxetínu - prepočítavací faktor z hydrochloridu paroxetínu na bezvodú paroxetínovú zásadu je 0,8787).

V príkladoch 1 až 10 sa paroxetín rozpustí v nosiči, voliteľne za pomoci korozpúšťadla, a naplní sa do kapsúl.

Príklad 1

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
polyetylénglykol 400	450,0
Kapsula, veľkosť 11, mäkký gél, podlhovastá

Príklad 2

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
polyetylénglykol 400	400,0
etanol	45,0
Kapsula, veľkosť 0, tvrdá škrupina, bandážovaná

-15Príklad 3

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
propylénglykol	350,0
Kapsula, veľkosť Ô, mäkký gél, poc	lhovastá
acidorezistentný povlak
kyselina metakrylová	32,0
kopolymér typ C
propylénglykol	8,0

Príklad 4

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
polyetylénglykol 400	150,0
frakcionovaný kokosový olej	300,0
polysorbát 80	50,0
Kapsula, veľkosť 11, mäkký gél, podlhovastá

Príklad 5

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
glycerol	100,0
propylénglykol	100,0
propylgalát	0,3
Kapsula, veľkosť 5, mäkký gél, pod	lhovastá

- 16Príklad 6

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
glykofurol	100,0
polyetylénglykol 300	50,0
kyselina citrónová	1,5
BHT	0,02
Kapsula, veľkosť 4, mäkký gél, pod	lhovastá

Príklad 7

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
Pharmasolve	50,0
vysoko čistý bavlníkový olej	150,0
propyigalát	0,2
Kapsula, veľkosť 4, mäkký gél, pod	lhovastá

Príklad 8

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
polyetylénglykol 400	50,0
Pharmasolve	10,0
kyselina citrónová	2,0
Kapsula, veľkosť 3, mäkký gél, oválna

- 17Príklad 9

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
lauroglykol 400	100,0
Pharmasolve	10,0
kyselina citrónová	2,0
Kapsula, veľkosť 3, tvrdá škrupina, bandážovaná

Príklad 10

Zložka	mg na kapsulu
hydrochlorid paroxetínu	22,22
polyetylénglykol 400	50,0
Pharmasolve	10,0
kyselina citrónová	2,0
škrobová kapsula

Príklad 11

V príklade 11 sa paroxetín rozpustí v hydrofóbnom nosiči.

hydrochlorid paroxetínu	22,22 mg
Labrafil M 2125CS	227,78 mg
Hmotnosť kapsuly	250,0 mg

V príkladoch 12 až 30 sa paroxetín rozpustil v korozpúšťadle a potom sa zamiešal do roztopeného polyméru. Pred tuhnutím polyméru sa získal číry roztok paroxetínu.

-18Príklad 12

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	22,76
PEG 300	200,00
PEG 4 000	300,00
d,l-a-tokoferol	0,1 % (hmotnostné)
askorbylpalmitát	0,1 % (hmotnostné)
tableta

Príklad 13

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	45,52
Gelucire 44/14	227,78
Pharmasolve	100,00
tableta

Príklad 14

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	22,76 mg
Gelucire 44/14	227,78 mg
tableta

Príklad 15

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	68,28
Solan E (etoxy 75 lanolín)	350,00
Pharmasolve	150,00
tableta

-19Príklad 16

Príklad 17

Príklad 18

Príklad 19

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	22,76 mg
PEG 1 450	227,78 mg
tableta

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	22,76 mg
PEG 4 000	227,78 mg
tableta

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	19,91
PEG 300	200,00
PEG 1 450	300,00
d,l-a-tokoferol	0,1 % (hmotnostné)
askorbylpalmitát	0,1 % (hmotnostné)
tableta

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	22,76
Suppocire DM	227,78
tableta

-20Priklad 20

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	73,96
Gelatine	100,00
čistená voda	350,00
Pharmasolve	150,00
polysorbát 80	1 kvapka
metalparabén	0,2 % (hmotnostné)
gél

Príklad 21

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	42,67
Gelatine	50,00
čistená voda	200,00
propylénglykol	400,00
propylgalát	0,1 % (hmotnostné)
kyselina askorbová	0,1 % (hmotnostné)
polysorbát 80	1 kvapka
gél

Príklad 22

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	113,79
Gelatine	50,00
čistená voda	200,00
propylénglykol	200,00
Pharmasolve	200,00
metylparbén	0,2 % (hmotnostné)
polysorbát 80	1 kvapka
gél

-21 Príklad 23

Zložka	mg
hydrochloríd paroxetínu	102,41
Gelatine	50,00
čistená voda	200,00
Pharmasolve	200,00
etanol	200,00
polysorbát 80	1 kvapka
metylparabén	0,2 % (hmotnostné)
gél

Príklad 24

Zložka	mg
hydrochloríd paroxetínu	28,45
Gelatine	50,00
čistená voda	200,00
propylénglykol	200,00
etanol	200,00
polysorbát 80	1 kvapka
gél

Príklad 25

Zložka	mg
hydrochloríd paroxetínu	45,52
Gelatine	50,00
čistená voda	200,00
propylénglykol	400,00
PEG 300	50,00
polysorbát 80	1 kvapka
gél

-22Príklad 26

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	11,38
Gelatine	50,00
čistená voda	500,00
propylénglykol	100,00
polysorbát 80	1 kvapka
gél

Príklad 27

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	28,45
Gelatine	50,00
čistená voda	300,00
propylénglykol	300,00
polysorbát 80	1 kvapka
gél

Príklad 28

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	68,28
Gelatine	50,00
čistená voda	300,00
propylénglykol	150,00
Pharmasolve	150,00
polysorbát 80	1 kvapka
gél

-23Príklad 29

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	79,65
Gelatine	50,00
čistená voda	300,00
Pharmasolve	150,00
polysorbát 80	1 kvapka
metylparabén	0,22 % (hmotnostné)
etanol	150,00
gél

Príklad 30

Zložka	mg
hydrochlorid paroxetínu	17,07
Gelatine	50,00
čistená voda	300,00
propylénglykol	150,00
etanol	150,00
polysorbát 80	1 kvapka
gél

V príkladoch 31 až 44 sa paroxetín najskôr rozpustil v Pharmasolve a získaný roztok sa zmiešal s olejovým a lipidovým nosičom tak, že rozpustený paroxetín v nosiči dáva tekutú formuláciu, ktorú možno plniť do kapsúl (Príklady 32 až 42) a tiež formuláciu na nanesenie enterosolubilného povlaku (Príklady 43 až 45).

Príklad	Zloženie	Vzhľad systému/roztoku*	Stálosť Pxt roztoku'
Príklad 31	labrasol	2,25 ml	číry svetložltý roztok	číry veľmi svetloružový roztok
Príklad 32	Cithrol 4 DL Pharmasolve liečivo	2,25 ml 0,25 ml 125 mg	číry svetložltý roztok	číry svetloružový roztok
Príklad 34	slnečnicový olej Pharmasolve liečivo	2,25 ml 0,25 ml 125 mg	číry svetložltý roztok	bez zmeny, číry, veľmi svetložltý roztok
Príklad 35	sójový olej Pharmasolve liečivo	2,25 ml 0,25 ml 125 mg	číry svetložltý roztok	bez zmeny, číry, veľmi svetložltý roztok
Príklad 36	arašidový olej Pharmasolve liečivo	2,25 ml 0,25 ml 125 mg	číry svetložltý roztok	bez zmeny, číry, veľmi svetložltý roztok

Poznámka: uložený 25 dní pri teplote miestnosti (vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)

Príklad	Zloženie	Vzhľad systému/roztoku”	Stálosť Pxt roztoku*	Kompatibilita s Licapsovými kapsulami*
Príklad 36	Labrafac CM10 4,50 ml Pharmasolve 0,50 ml Tween 80 1 kvapka liečivo 250 mg	číry svetložltý roztok	číry svetložltý roztok	áno
Príklad 37	Labrafil M1994Cs 4,50 ml Pharmasolve 0,50 ml Tween 80 1 kvapka liečivo 250 mg	číry svetložltý roztok	žltá viskózna/ polotuhá látka	áno

Príklad 38	Labrasol 4,50 ml Pharmasolve 0,50 ml Tween 80 1 kvapka liečivo 250 mg	číry svetložltý roztok	číry svetložltý roztok	áno
Príklad 39	Cithrol 4DL 4,50 ml Phar.asolve 0,50 ml Tween 80 1 kvapka liečivo 250 mg	číry svetložltý roztok	číry veľmi svetložltý roztok	áno

Poznámka: uložené 10 dní pri teplote miestnosti (vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)

Príklad	Zloženie	Vzhľad ** systému/roztoku	Stálosť Pxt roztoku*	Kompatibilita s Licapsovými kapsulami*
Príklad 40	LabrafacCMIO 9,0 ml Pharmasolve 1,0 ml Tween 80 2 kvapky kyselina askorbová 1,0 mg propylgalát 1,0 mg liečivo 500 mg	číry svetložltý roztok	číry svetložltý roztok	áno
Príklad 41	Labrasol 9,0 ml Pharmasolve 1,0 ml Tween 80 2 kvapky kyselina askorbová 1,0 mg propylgalát 1,0 mg liečivo 500 mg	číry svetložltý roztok	žltá viskózna / polotuhá látka	áno
Príklad 42	Cithrol 4DL 9,0 ml Pharmasolve 1,0 ml Tween 80 2 kvapky kyselina askorbová 1,0 mg propylgalát 1,0 mg liečivo 500 mg	číry svetložltý roztok	číry svetložltý / biely roztok	áno

-26Poznámka: ‘uložené 10 dní pri teplote miestnosti /vizuálne pozorovanie) ** v čase prípravy (čerstvé vzorky)

Príklad 43	Labrasol Pharmasolve Tween 80 kyselina askorbová propylgalát Sureteric liečivo	9,0 ml 1,0 ml 2 kvapky 1,0 mg 1,0 mg 32,0 mg 500 mg
	Kapsula: Licaps, veľkosť 1 (náplň pre 12 kapsúl)

Príklad 44	Labrasol	9,0 ml
	Pharmasolve	1,0 ml
	Tween 80	2 kvapky
	kyselina askorbová	1,0 mg
	propylgalát	1,0 mg
	Eudragit L30D55	42,0 mg
	liečivo	500 mg
	Kapsula: veľkosť 11, podlhovastá z
	mäkkého gélu
	(náplň pre 15 mäkkých gélových kapsúl)

Príklad 45	Labrafac CM 10	9,0 ml
	Pharmasolve	1,0 ml
	Tween 80	2 kvapky
	kyselina askorbová	1,0 mg
	propylgalát	1,0 mg
	Aquateric	52,0 mg
	liečivo	500 mg
	Kapsula: veľkosť 0, s tvrdým obalom,
	(náplň pre 12 kapsúl)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje paroxetín, rozpustený v nosiči.
2. Kapsula na perorálne podanie na prehltnutie, ktorá má obal, vyznačujúca sa tým, že obsahuje paroxetín vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prípustnej soli alebo solvátu v roztoku v tekutom alebo tuhom nosiči.
3. Kapsula podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že nosič je tekuté rozpúšťadlo, prítomné v kapsule ako látka schopná tiecť, alebo ako viskózna látka, alebo ako polotuhá látka, alebo ako gél.
4. Kapsula podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že nosičom je tuhé alebo polotuhé rozpúšťadlo.
5. Kapsula podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že tuhé alebo polotuhé rozpúšťadlo sa vyberie z prírodných alebo syntetických tukov a voskov, alebo z filmotvorných a termoplastických polymérov.
6. Tuhá dávková forma na perorálne podanie na prehltnutie, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje paroxetín, rozpustený v tuhom, polotuhom alebo gélovom nosiči.
7. Tuhá dávková forma, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že zahŕňa tablety, pelety, sféroidy, granuláty, pastilky alebo gély, v ktorých je paroxetín prítomný vo forme tuhého roztoku v polymérnom nosiči.
8. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v yznačujúce sa tým, že majú na povrchu povlak na podporu podávania účinnej látky.
9. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa nároku 8, vyznačujúce sa t ý m, že sú pokryté povlakmi na oneskorenie alebo na ovládanie rýchlosti uvoľňovania paroxetínu a/alebo povlakmi na maskovanie chuti paroxetínu.
10. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v yznačujúce sa tým, že paroxetín sa použije vo forme hemihydrátu hydrochloridu alebo anhydridu.
11. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúce sa tým, že paroxetín sa použije ako hydrochlorid paroxetínu v inej forme ako je hemihydrát, a ktoré sú formulované v takých podmienkach, aby v priebehu výrobného procesu nenastala zistiteľná premena na hemihydrát.
12. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa nároku 11,vyznačujúce sa t ý m, že hydrochlorid paroxetínu sa použije v amorfnej forme, alebo ako kryštalický anhydrid.
13. Kapsuly a tuhé dávkové formy podľa nároku 12, vyznačujúce sa t ý m, že hydrochlorid paroxetínu je rozpustený v nosiči, ktorý je v podstate hydrofóbny alebo bezvodý.
14. Kapsuly alebo tuhé dávkové formy podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že hydrochlorid paroxetínu je rozpustený v nosiči v prítomnosti jednej alebo viacerých nosných pomocných látkach, ktoré sú v podstate hydrofóbne alebo bezvodé.
15. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa roztok paroxetínu v zmesi solubilizačnej látky a lipidu a/alebo oleja.
16. Spôsob prípravy formulácie podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa rozpustenie paroxetínu v solubilizačnej látke a zmiešanie získaného roztoku s lipidom a/alebo olejom.
17. Použitie paroxetínu rozpusteného v nosiči na výrobu kapsúl alebo tuhých dávkových foriem na perorálne podanie podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na liečenie alebo profylaxiu jednej alebo viacerých porúch, vybraných zo skupiny zahrnujúcej alkoholizmus, stavy úzkosti, depresie, obsedantné kompulzné poruchy, panické stavy, chronické bolesti, obezitu, senilnú demenciu, migrénu, bulímiu, anorexiu, sociálne fóbie, premenštruálny syndróm - PMS, adolescentné depresie, trichotilomániu, dystýmiu a návyky na látky.
18. Použitie paroxetínu ako roztoku na výrobu farmaceutickej formulácie podľa nároku 15 na liečenie alebo profýlaxiu jednej alebo viacerých porúch, vybraných zo skupiny zahrnujúcej alkoholizmus, stavy úzkosti, depresie, obsedantné kompulzné poruchy, panické stavy, chronické bolesti, obezitu, senilnú demenciu, migrénu, bulímiu, anorexiu, sociálne fóbie, premenštruálny syndróm PMS, adolescentné depresie, trichotilomániu, dystýmiu a návyky na látky.