CN1279608A - 含有溶解了帕罗西汀的制剂 - Google Patents

含有溶解了帕罗西汀的制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1279608A
CN1279608A CN98811404A CN98811404A CN1279608A CN 1279608 A CN1279608 A CN 1279608A CN 98811404 A CN98811404 A CN 98811404A CN 98811404 A CN98811404 A CN 98811404A CN 1279608 A CN1279608 A CN 1279608A
Authority
CN
China
Prior art keywords
paroxetine
capsule
solid
carrier
dissolved
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98811404A
Other languages
English (en)
Inventor
A·加扎维
G·S·伦纳德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1279608A publication Critical patent/CN1279608A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

提供了帕罗西汀的药用制剂,其中帕罗西汀溶解于固体、半固体或液体载体中。该溶液用于装胶囊,或者将自身支撑的固体溶液成型为片剂或丸剂。另外,还公开了新的液体制剂,其中采用了增溶剂,增加帕罗西汀在油和/或脂中的溶解度,通过采用无水的或疏水载体或赋形剂的方法,避免了其它形式的帕罗西汀转变成半水合物。

Description

含有溶解了帕罗西汀的制剂
本发明涉及一种药物活性化合物的新颖制剂，以及该制剂的医疗应用。本发明特别关于抗抑郁剂帕罗西汀(氟苯哌苯醚)的新制剂。
在专利US—A—3912743和US—A—4007196中描述了具有抗抑郁和抗帕金森氏症性质的医药产品。公开于其中的一个特别重要化合物是帕罗西汀，即4—(4′—氟苯基)—3(3′，4′—亚甲二氧基—苯氧基甲基)哌啶的(—)反式异构体。帕罗西汀盐酸半水化物尤其被用于预防和治疗抑郁症、强迫观念与行动失调(OCD)以及恐慌症。
帕罗西汀盐酸半水合物被描述在Beecham集团的专利申请EP—A—0223403中，帕罗西汀盐酸水合物的A、B、C和D的形式，描述于SmithKline Beecham plc的WO 96／24595中。迄今销售的帕罗西汀盐酸化物的所有固体口服剂型一直是含有该半水合物的口服吞咽的片剂。WO95／16448公开，除非采用无水的制剂过程，如干压帕罗西汀，或将帕罗西汀干法制粒，接着再压成片，否则，帕罗西汀会变成粉红色。
为了在剂型方面更适合于患者的需要，除吞服的片剂外，还需开发其它剂型。但是帕罗西汀盐酸化合物，在很多溶剂中的低溶解度，使得改变剂型目的很难达到。尤其令人难以相信的，是开发一种体积足够小的便于吞咽的胶囊，用生理上可接受的溶剂来灌装，并且在溶液中含有有效剂量的帕罗西汀。本发明已能做到这一点。
一方面，本发明提供了一种口服胶囊，含有溶于载体的帕罗西汀。
一般地，此口服胶囊包括胶囊壳体，它包含着帕罗西汀的游离碱，或者药用盐，或者用它的溶剂化物的载体溶液。载体可能是液体或固体。
液体载体可能是存在于胶囊中的溶剂，它是流动的液体，粘稠液，半固体或者胶体。载体也可能是固体或半固体溶剂，如油脂和蜡，或者是成膜的、热塑的聚合物。能形成过饱和溶液的溶剂有其优越性，因为有可能增加活性成分的装填量。
当载体是固体或半固体或胶体时，含有帕罗西汀的载体可能自己支撑，而不要包胶。因此，本身支撑的制剂，不必要把药物装到一个预成形的胶囊壳中，而用其他方法，例如用包封材料来涂覆。本身支撑的制剂，可用作无包胶的剂型。
另一方面，本发明提供了一种吞咽口服固体剂型，所包含的帕罗西汀溶解在固体、半固体或胶体载体中。
一般地，固体剂型包括片剂、丸剂、球型剂、颗粒剂、锭剂、或胶状剂，其中帕罗西汀是在聚合物载体里作为固体溶液。
本发明的胶囊和固体剂型，可能被涂覆，以有利于活性物质的给药，例如用肠溶材料涂覆，阻止帕罗西汀释放到胃里，涂盖一些物质延缓或控制帕罗西汀的释放，也涂矫味剂。或者这些物质掺入载体中，亦可收到相同的效果。
帕罗西汀优选地制成盐酸化物，可能制成盐酸化物的半水合物，或者无水化合物的A、B、C或D形式，或者帕罗西汀盐酸化物的其它形式，除盐酸化物外，帕罗西汀也可制成为药用盐类。帕罗西汀其它合适的形式包括帕罗西汀游离碱，其无定形的和非结晶形式，以及其药用衍生物。
在一个特别实施方案中，本发明的胶囊或固体剂型，所采用的帕罗西汀盐酸化物，不是半水合物，其制备过程中，在没有可检测出转化成半水合物条件下制剂。
这就克服了一个令人惊奇的问题，这个问题就是，在制片过程中在相当干燥条件下，帕罗西汀盐酸化物无水化合物，也有至少部分地转变成半水合物的倾向。这虽然没有什么危险，但是在建立和保持常规的参考标准和质量控制方面，产生了困难。
例如，帕罗西汀盐酸化物，可能是无定形或无水结晶的形式，溶解在载体中，或存在于赋形剂中，这些载体或赋形剂，基本上是疏水的，或者基本上不含水，一般含水的重量百分数少于2％，更具体少于1．5％，优选的是少于1％。
每个胶囊中帕罗西汀的含量，优选地调节到单位剂量中达到帕罗西汀的有效治疗量。优选地是每单位剂量含5—10mg帕罗西汀(按帕罗西汀游离碱形式计)。更优选的是，每单位剂量含帕罗西汀为10mg，20mg，30mg，40mg或50mg。而最优选的是每单位剂量含帕罗西汀20mg。
当帕罗西汀溶解于载体溶液中，为了在胶囊中达到所需要的单位剂量，帕罗西汀需要在载体中溶解性达到一定程度，其浓度足够大，使得在选定体积的胶囊中，含有所需要的帕罗西汀单位剂量。溶剂除了能溶解帕罗西汀外，还应能与制备胶囊壳的材料相容，并且在生理上病人能够服用。
因为在普通溶剂里，固体帕罗西汀一般都是微溶的，装在胶囊中可供病人服用的溶剂，必须挑选那些对帕罗西汀有一定的溶解度，确保帕罗西汀在其中有适当的浓度。此外，采用适当的物理技术，例如加热，振摇和超声，可以提高它在适当溶剂中的含量。另外，可以应用少量能很好溶解帕罗西汀的溶剂，作为助溶剂，与那些对帕罗西汀溶解度小，但胶囊可接受的溶剂配合使用以提高溶解度。为了提高那些胶囊可以接受、但难以溶解帕罗西汀盐酸化物的溶剂对帕罗西汀盐酸化物的溶解度，也可采用少量对帕罗西汀解度大的溶剂作为增溶剂，如多乙氧基醚、Poloxamer，环糊精，离子和非离子型表面活性剂，如普卢兰尼克F60、脱水山梨醇酯。
所谓“吞咽口服胶囊”，最恰当的意思是胶囊的最大体积为0．86ml。按照本发明，优选的胶囊是最大体积是0．45ml。更优选的是0．2—0．4ml范围内，不过本发明也提供0．14ml的胶囊。一般地，药用胶囊的最大体积是0．86ml(软胶体积14椭球形)。对于10mg剂量的帕罗西汀(按游离碱计)，即需要11．11mg帕罗西汀盐酸化物，在0．86m1体积里，需要的浓度是12．9mg／ml或1．29％(W／v)。因此，优选的溶剂，它们对帕罗西汀盐酸化物的溶解度至少是10mg／ml，更优选的溶剂是对帕罗西汀盐酸化物的溶解度至少是25mg／ml。但是，也可能采用更大体积的胶囊，以提供较高剂量的相同制剂，如Hard Shell Size 00(硬壳体积00号，容量0．95ml)，Supro A(0．68ml)，以及Softgel Size 12 Oblong(软胶体积12椭球形，1．O1ml)。
由于溶解度问题，使得很多常用的胶囊药物的液体载体，不能作为溶剂，如植物油中的葵花籽油、花生油、豆油、棉籽油、玉米油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、麦胚油、芝麻油、晚樱草油、Canola(菜籽)油，以及矿物油和液体石蜡。其它已知的液体载体如Miglyol(810和812)、油酸、油酸乙酯、Span(山梨糖醇酯)80和85、Labrafac亲脂体，P1urol Oleique和Peceol(油酸甘油酯)对帕罗西汀的溶解度也小于10mg／ml。
本发明人，已鉴定了某些溶剂和溶剂系统，它们对帕罗西汀有所需要的溶解度。表明出有用溶解度的溶剂有碳酸亚丙酯、甘油三乙酸酯、甘油、月桂甘醇(Lauroglycol)、丙二醇、聚乙二醇300，甘糖醛(Glycofurol)、聚乙二醇400，IPA，山梨糖醇酯20(Span 20)，Transcutol Labrasol Labrafil，Olepal，亚油酸甘油酯(Maisine 35—1)和Plarmasolve。为了生理适应性，可能需要利用带有助溶剂(如乙醇)的溶剂。本发明使用这些溶剂和溶剂系统以及采用这里介绍的一些技术鉴定功能合乎要求的等效物。
本项发明者已发现了特别有效的方法来增加帕罗西汀在液体、半固体或固体载体里特别是在油里和脂里的溶解度，特别是其盐酸化物，尤其是半水合物；增溶的方法，是采用增溶剂作为助溶剂，如N—甲基—2—吡咯烷酮〔Pharmasolve，国际特别产品(InternationalSpeciality Products)美国Texas〕。
按照本发明优选的实施方案，将帕罗西汀任选地作为游离碱，但更典型的是作为药用盐类，如盐酸化物，溶解在增溶剂里，在充胶囊前同油或脂载体混合。
本发明也提供一种新型的制剂，帕罗西汀溶液，任选地是其游离碱的形式，而更典型的是其药用盐类，如盐酸化物溶解于增溶剂和脂和／或油混合物中。
采用增溶剂，可将帕罗西汀溶于过去认为是不适用的溶剂中，如豆油、葵花籽油和花生油。
采用同样的方法，可将帕罗里汀溶解于脂里，尤其是由天然产物得到的脂里，如椰子油提取的甘油脂，Cithrol 4DL(PEG—8二月桂脂)。椰子油提取的甘油脂的例子包括Labrasol，Labrafac CM10(Gattefosse，法国)，它们是自椰子油中得到的聚乙二醇化C8／C10的甘油酯，其亲水：亲脂比分别为14和10。
由增溶剂和油／脂得到的制剂，制剂过程中优选的至少加入一个抗氧化剂，以保证溶液在贮存时的稳定。若以此溶液充胶囊，则必需研究溶液同胶囊材料的相容性。
另外，本发明采用过饱和溶液，例如在固体或半固体溶剂中，如脂和蜡里。过饱和溶液通过加热，很容易被制备，并呈现很高的稳定性，尤其是粘度很高时。
优选地，在实现本发明中所采用的溶剂，其含水量低于2％，特别是少于1．5％，优选地少于1％，或者实际上是疏水的。
溶液可能任选地含有一个或几个抗氧化剂，如维生素E，抗坏血酸，棕榈抗坏血酸酯，硫代二丙酸，二羟甲苯，二羟基苯甲醇，棓酸、丙基／辛基／十二烷基棓酸酯、苄基醇、去甲二氢愈创木酸，加入或不加pH调节剂以及螯合剂，如柠檬酸和EDTA。
胶囊外壳可能采用任意的常规材料，只要它们对液体载体和溶质是稳定的，例如硬的或软的明胶胶囊和淀粉胶囊。除了耐液体载体的溶剂作用外，还要注意胶囊中液体的pH影响。例如软胶囊耐pH的范围是2．5—7．5。由于帕罗西汀盐酸化物加入到溶剂中，将使pH降低至少1个单位，那么一般pH低于3．5的溶剂体系，是不适宜的。
按照本发明的另一方面，胶囊壳具有耐肠溶的涂层，或在胶囊壳中加入耐胶溶的材料，这样，帕罗西汀就不会在胃里酸性条件下释放。其目的是阻止帕罗西汀自溶液中发生不希望的、不可控的沉淀，如果需要的话，把它放到非水溶液中的肠道粘液里，能改造其吸附特性。
液相载体在胶囊中，可以作为流动的液体，粘稠液体，或半固体，或者是胶体。通过初始溶剂的选择，或采用适当的助溶剂或增稠剂，可以改变其粘度特性。
溶有帕罗西汀的液体载体或通过加热变软或变成流体的固体或半固体载体，采用常规的装胶囊技术，灌装到胶囊中。
希望采用非半水合物形式的帕罗西汀盐酸化物来制剂，装胶囊，或者成固体剂型，在加工时，所用条件使得没有可检测的量转变成半水合物。该帕罗西汀盐酸化物可能，例如是以无定型或无水结晶形式存在。
为了达到这个要求，可采用基本上无水的(即含水量少于2％，更具体的是少于1．5％，优选的少于1％)或基本上是疏水的赋形剂或载体。胶囊和固体制剂形式包装时，应放入干燥剂，以防贮存过程中，无水化合物转变成半水合物。
本发明也提供了一种制备无水帕罗西汀盐酸化物胶囊或固体剂型的方法，此固体剂型是检测不出半水化合物，方法特点是采用这样的条件，在制备过程中，检测不到无水化合物转变成半水化合物。为达到这个条件，在低的相对湿度条件下，采用基本上无水的或疏水的赋形剂或载体。
符合这样低湿度含量的赋形剂的例子包括这些材料，如无水磷酸氢钙，无水乳糖，单糖类或甘露醇糖，二蔗类如乳糖醇，粉末状纤维，预凝胶淀粉及其类似物。药用无水磷酸氢钙在市场上可以买到，如A—TAB(Rhone Poulenc)。
具有所需的疏水性的液体或半固态的赋形剂的例子，包括这些材料，如多糖酵解的甘油脂，例如Gelucire 44／14；来自植物的复合脂肪物质如可可油，巴西棕榈蜡；植物油如花生油、橄榄油、棕榈核油、玉米油和豆油；氢化植物油如花生油、棕榈核油，棉籽油，豆油、蓖麻油、椰子油；来自动物的天然脂肪物质，如蜂蜡、羊毛脂，脂肪醇如十六烷基脂肪醇，十八烷酰脂肪醇，月桂脂肪醇、棕榈脂肪醇，肉豆蔻脂肪醇，十八烷基脂肪醇；酯类如硬脂酸甘油酯，硬脂酸乙二醇酯、油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯；固态脂交换半合成甘油酯如Suppocire，Witepsol；液态脂交换半合成甘油酯如Miglyol 810／812；酰胺和脂肪酸醇酰胺如硬脂酰胺乙醇，脂肪椰子酸的二乙醇酰胺；聚乙二醇如聚乙二醇600，聚乙二醇4000。
具有合适的溶解度，用作溶解帕罗西汀载体的、并具有与上述液态赋形剂相似疏水性的液态和半液态，包括一种液态酯交换半合成的甘油脂，Labraphil和一种聚乙二醇，聚乙二醇400。
上述固态和液态赋形剂可能与上面公开的对帕罗西汀具有合适溶解度的载体混合，如果需要的话，同助溶剂混合，以获得无水的／疏水性质的帕罗西汀溶液。已经具有合适的无水／疏水性质的载体，可以直接同帕罗西汀混合，如果需要的话，再利用助溶剂，促进其溶解。制剂可以装入胶囊中，如明胶胶囊壳或者纤维素胶囊壳，这些胶囊壳湿度含量很低(例如Shionogi Qualicaps，＜3％)。
药用的液态脂交换半合成甘油酯，市场上可以买到，包括LabrafilM2125CS(Gattfosse)。在本发明的一个具体方法里，无水帕罗西汀盐酸化物同Labrafil M2125CS(Gatfosse)混合，以制成制剂，封装到硬的或软的明胶胶囊中。
帕罗西汀的无水盐酸化物，可以按照WO 96／24595介绍的步骤来制备。制备帕罗西汀的合适方法，包括在US专利4，009，196，4，902，801，4，861，893和5，039，803以及PCT／GB 93／00721等资料中介绍的。
本发明也提供帕罗西汀口服吞咽形式的固体剂型，其中帕罗西汀溶解在聚合物载体中。这些固体剂型包括片剂、丸剂、球剂、颗粒剂，锭剂以及帕罗西汀包含在固态溶液中的凝胶。
为了达到所需要的单位剂量，例如在一个熔融挤压出的片剂中，帕罗西汀溶解于聚合物载体内，要求帕罗西汀在此载体内是可溶的，或者帕罗西汀溶于可溶解在聚合物载体中的溶剂／助溶剂中，溶解度要达到一定程度，得到足够的浓度，保证在选定大小和体积的片剂中，包含所需要的单位剂量。溶剂／助溶剂除了能溶解帕罗西汀外，还要能与聚合物载体材料相容，并在生理上适合病人服用。
当固体剂型是颗粒或丸剂时，可以把一些颗粒或丸剂凝集起来，构成一个单位剂量。这些颗粒剂或丸剂能用来装胶囊，或者同粘合剂或赋形剂一起压成片剂。
因为固态帕罗西汀在普通溶剂里通常是难溶的，所以适合用于上述剂型，又适合病人服用的溶剂／助溶剂以及载体，需要常规检验它们的溶解度，确定它们能供帕罗西汀达到适当的浓度。另外可以通过适当的物理技术，如加热，振摇和超声的办法，提高帕罗西汀在合适溶剂中的溶入量。另外，对帕罗西汀好的溶剂，可用少量作为助溶剂，以增加帕罗西汀在聚合物中的溶解度，这些聚合物能适合于熔融挤压，熔融制粒和凝胶制剂，但它们难以溶解帕罗西汀。增溶剂如多乙氧基醚，Poloxamer，环糊精，离子和非离子型表面活性剂，例如P1uronic(普卢兰尼克)F60，脱水山梨醇酯也可能采用，以提高帕罗西汀盐酸化物在溶剂中的溶解度，这些溶剂适合于用于制备固体溶液体系的剂型，片剂，丸剂、颗粒剂、球形剂，但对帕罗西汀溶解度很小的聚合物。
优选聚合物和／或溶剂对帕罗西汀盐酸盐的溶解度至少是10mg／ml，更优选的是25mg／ml。
一般情况下，本发明使用聚合物制备半固态／固态溶液体系，提供了广泛的应用适应性。除了装填到硬／软明胶胶囊中，它们可制成熔融的挤压体系，如片剂、丸剂、球形剂和任何其它形状的制剂，这取决于挤压模具的形状，它们能被注入不同模具中，铸成不同形状制剂，或熔融制粒，制成丸剂或颗粒剂。另外，制成的颗粒能被磨碎，再压成片剂和其它形状的制剂，这取决于压制模具的形状和设计。
上面应用中采用的药用聚合物的例子，是成模的和热塑的聚合物，是被批准认可的，列在国际药典上，如聚环氧乙烷水溶性树酯，乙氧基甘油酯和甘油三酯，十六烷基酯，棕榈酸十六烷基酯、甘油酯、醋酸聚乙烯酯、纤维素、羊毛脂产品、乙烯基树脂，胶乳产品、蜡、聚乙二醇、明胶(蛋白)、环氧乙烷／二元醇如乙二醇、乙二醇醚和乙醇胺，优力波尔聚合物、聚丙烯树脂，硅酮产品，饱和的多糖酵解甘油酯、二十二烷酸甘油酯，棕榈硬脂酸甘油酯、半合成甘油酯、醋酸乙烯酯单体。这些聚合物的功能是作为药物载体和／或增溶剂和／或粘合剂和／或助渗剂。
对帕罗西汀表现出有用溶解度的溶剂，如碳酸亚丙酯，甘油三酯、甘油、月桂甘醇(Lauroglycol)、丙二醇、聚乙二醇300，甘糖醛(G1ycofurol)、聚乙二醇400 IPA Span(山梨糖醇酯)20，Transcutol、Labrafil，Olepal，亚油酸甘油酯(Maisine 35—1)和以前提到过的Pharmasolve，它们可用作助溶剂，提高帕罗西汀在上述固体、半固体和聚合物载体内的溶解。考虑到生理上的适应性，希望采用带有另一个助溶剂的溶剂，助溶剂如乙醇。本发明利用这些溶剂和溶剂体系，以及应用这里介绍的技术鉴定为有相等的功能的等效物。
适当的羊毛脂衍生物，如乙氧基—75，是市场上可以买到的药用产品，如Solan E(Croda)。在本发明的一个具体方法里，将帕罗西汀盐酸化物半水合物溶解于Pharmasolve里，再在一个适当的混合器里同熔融的Solan E混合，经过冷却、干燥、筛分，制成颗粒，然后通过挤压制成固态片剂。
多糖酵解甘油酯是市场上可以买到的药用产品，例如Gelucire44／14(Gattfosse)。在帕罗西汀发明的一个具体方法里，将帕罗西汀盐酸化物的半水合物溶解于Pharmasolve，然后同熔融的Gelucire44／14混合，形成熔融的挤压材料，冷却后制成片剂和丸剂。
不同分子量的聚乙二醇是市场上可以买到的药用产品，例如聚乙二醇4000(Union Carbide Corp and BASF)。在本发明的一个具体方法里将帕罗西汀盐酸化物半水合物溶解于聚乙二醇300里，然后同熔融的聚乙二醇4000混合，形成熔融的挤压材料，冷却成固态溶液，再制成片剂和／或丸剂。
固体溶液可以任选地包含着一种或几种抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯、硫代二丙酸、二羟甲苯、二羟基苯甲醚、棓酸、丙基／辛基／十二烷基棓酸酯，苄基醇和去甲二氢愈创木酸，带有或者没有pH调节剂和螯合剂如柠檬酸和EDTA。
按照本发明的进一步的方法，固体剂型可能有一个耐肠溶的涂层，阻止帕罗西汀在胃里酸性条件下释放。其目的是防止帕罗西汀自溶液中发生不希望的，不可控的沉淀，如果需要的话，把它放到非水溶液中，到肠道粘液里，改造其吸附特性。
本发明的固体溶液／半固体体系，可用合适的聚合物涂覆，该聚合物能够同熔融的颗粒或者热熔的涂层如Precirol ATO 5(棕榈硬脂酸甘油酯)并用，起矫味作用，和／或者涂覆肠溶材料异丁烯酸共聚物C(例如Eudragit L 30 D—55)。
半固体或凝胶制剂可以任选地装入胶囊。通过选择起始溶剂及其用量，以及采用适当的助溶剂或增稠剂，可以改变半固体或凝胶的粘稠度。
采用通常的灌装胶囊技术，可将半固体或凝胶载体同熔融的帕罗西汀装入胶囊中。
采用Solan E，Gelucire，高分子量聚乙二醇和由明胶制得的凝胶，并带不同的助溶剂成分，可成功地制备自支撑的帕罗西汀固体溶液的各种剂型：片剂、丸剂、球形剂，颗粒剂等。
例如，首先将帕罗西汀溶解于助溶剂成分中，如聚乙二醇300，Pharmasolve和水／乙醇(通过充分搅拌，保证完全湿润／增溶)。得到的混合物预热，并加到适当比例的熔融的聚合物中如Gelucire 44／14(熔点42—46℃)，Solan E(熔点45—50℃)，聚乙二醇6000(熔点55—63℃)，聚乙二醇4000(熔点50—58℃)或明胶(在液体助溶剂中，在50—55℃熔化)。然后，把样品放到环境条件下，让聚合物重新固化。可用成型装置来制成固体剂型如片剂、丸剂、球形剂和凝胶。在熔化时，药物分子溶解于聚合物中，最终的产品为固体溶液，保持溶解状态。带有明胶的制剂，制出的产品是含有溶解药物的固体溶液。
上面提到，希望采用帕罗西汀盐酸化物形式，而不是它的半水合物，制备成自支撑固体剂型，所用条件使得在制备过程中，检测不出无水化物向半水合物的转换。帕罗西汀盐酸化物，例如，是无定型或无水结晶。
如已经描述的那样，为了达到这一要求，例如可利用实际上是无水的赋形剂或聚合物载体，(即含水量少于2％，更特殊的是少于1．5％，优选的是少于1％)或者基本上是疏水的。
本发明的帕罗西汀制剂的治疗作用包括治疗：酒精中毒、焦虑、抑郁、强迫症、恐慌症、慢性疼痛、肥胖症、老年疾呆症、偏头疼、善饥症、厌食症、社交恐怖症、经前期症、拨毛发癖、胸腺机能障碍、物质滥用症，以下称“病症”。
本发明也提供：
溶解于载体中的帕罗西汀用于制备口服吞咽胶囊或固体剂型，以治疗或预防一种或几种病症；
治疗病症的方法，包括给患有一种或几种病症的病人服用有效或预防剂量的帕罗西汀，帕罗西汀是载体中的溶液，口服吞咽胶囊或固体剂量形式。
一种治疗病症的方法，包括给患有一种或多种疾病的病人服用本发明液体制剂形式的有效量或预防量的帕罗西汀溶液。
本发明的制剂适当时也供兽医治疗动物用。
下面例子用来说明本发明：
(10．0mg游离碱型的无水帕罗西汀等于11．38mg帕罗西汀盐酸化物，由帕罗西汀盐酸化物转换成无水帕罗西汀，转换因子为0．8787。)
在例1—例10，帕罗西汀溶解于载体中，并装入胶囊。载体中任选地含有一种助溶剂。例1       赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22聚乙二醇400         450．0胶囊      号码11椭球形软胶囊例2       赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22聚乙二醇400         400．0乙醇                45．0胶囊      号码0硬壳，条状的  例3          赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22丙二醇              350．0胶囊         号码8椭球形软胶囊肠溶涂层     异丁烯酸            32．0共聚物C型丙二醇              8．0例4          赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22分馏的椰子油        300．0聚乙二醇400         150．0多乙氧基醚80        50．0胶囊         号码11椭球形软胶囊例5          赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22甘油                100．0丙二醇              100．0棓酸丙酯            0．3胶囊         号码5椭球形软胶囊例6          赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22Glycofurol          100．0聚乙二醇300         50．0柠檬酸              1．5BHT                 0．02胶囊         号码4椭球形软胶囊例7          赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22           Pharmasolve         50．0高纯棉籽油          150．0棓酸丙酯            0．2胶囊     号码4椭球形软胶囊例8      赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22聚乙二醇400         50．0Pharmasolve         10．0柠檬酸              2．0胶囊     号码3卵形软胶囊例9      赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22月桂甘醇400         100．0Pharmasolve         10．0柠檬酸              2．0胶囊     号码3硬壳，条状的例10     赋形剂              mg／胶囊帕罗西汀盐酸化物    22．22聚乙二醇400         50．0Pharmasolve         10．0柠檬酸              2．0胶囊     淀粉Capil
在例11里，帕罗西汀溶解在疏水性载体里。例11                            mg帕罗西汀盐酸化物+              22．22Labrafil M 2125 CS              227．78胶囊重                          250．00
在例12—30里，帕罗西汀溶于助溶剂中，然后同熔融聚合物混合，在聚合物固化以前，得到的是清亮的帕罗西汀溶液。例12    帕罗西汀盐酸化物          22．76mg聚乙二醇300               200．00mg聚乙二醇4000              300．00mgdl α维生素E              0．1％w／w片剂    棕榈酸抗坏血酸酯          0．1％w／w例13    帕罗西汀盐酸化物          45．52mgGelucire 44／14           227．78mg片剂    Pharmasolve               100．00mg例14    帕罗西汀盐酸化物          22．76mg片剂    Gelucire 44／14           227．78mg例15    帕罗西汀盐酸化物          68．28mgSolan E(乙氧基75羊毛脂)   350．00mg片剂    Pharmasolve               150．00mg例16    帕罗西汀盐酸化物          22．76mg片剂    聚乙二醇1450              227．78mg例17    帕罗西汀盐酸化物          22．76mg片剂    聚乙二醇4000              227．78mg例18    帕罗西汀盐酸化物          19．91mg聚乙二醇300               200．00mg聚乙二醇1450              300．00mgdl α维生素E              0．1％w／w片剂    棕榈酸抗坏血酸酯          0．1％w／w  例19    帕罗西汀盐酸化物         22．76mg片剂    Suppocire DM             227．78mg例20    帕罗西汀盐酸化物         73．96mg明胶                     100．00mg纯水                     350．00mgPharmasolve              150．00mg多乙氧基醚80             1滴凝胶    甲基Paraben              0．2％w／w例21    帕罗西汀盐酸化物         42．67mg明胶                     50．00mg纯水                     200．00mg丙二醇                   400．00mg棓酸丙酯                 0．1％w／w抗坏血酸                 0．1％w／w凝胶    多乙氧基醚80             1滴例22    帕罗西汀盐酸化物         113．79mg明胶                     50．00mg纯水                     200．00mgPharmasolve              200．00mg丙二醇                   200．00mg多乙氧基醚80             1滴凝胶    甲基Paraben              0．2％w／w例23    帕罗西汀盐酸化物         102．41mg明胶                     50．00mg纯水                     200．00mgPharmasolve              200．00mg乙醇                     200．00mg多乙氧基醚80             1滴  凝胶    甲基Paraben         0．2％w／w例24    帕罗西汀盐酸化物    28．45mg明胶                50．00mg纯水                200．00mg乙醇                200．00mg丙二醇              200．00mg凝胶    多乙氧基醚80        1滴例25    帕罗西汀盐酸化物    45．52mg明胶                50．00mg纯水                200．00mg丙二醇              400．00mg聚乙二醇300         50．00mg凝胶    多乙氧基醚80        1滴例26    帕罗西汀盐酸化物    11．38mg明胶                50．00mg纯水                500．00mg丙二醇              100．00mg凝胶    多乙氧基醚80        1滴例27    帕罗西汀盐酸化物    28．45mg明胶                50．00mg纯水                300．00mg丙二醇              300．00mg凝胶    多乙氧基醚80        1滴例28    帕罗西汀盐酸化物    68．28mg明胶                50．00mg纯水                300．00mgPharmasolve         150．00mg          丙二醇              150．00mg凝胶    多乙氧基醚80        1滴例29    帕罗西汀盐酸化物    79．65mg明胶                50．00mg纯水                300．00mgPharmasolve         150．00mg乙醇                150．00mg多乙氧基醚80        1滴凝胶    甲基Paraben         0．2％w／w例30    帕罗西汀盐酸化物    17．07mg明胶                50．00mg纯水                300．00mg丙二醇              150．00mg乙醇                150．00mg凝胶    多乙氧基醚80        1滴
在例31—44里，先将帕罗西汀溶解于Pharmasolve，得到的溶液再同油和脂载体拌合，这样，帕罗西汀溶解于载体中，得到液体制剂，可以装胶囊(36—42)，也提供了肠溶涂层(43—45)。
组成 溶液，体系的外观 帕罗西汀溶液的稳定性
例31 Labrasol……2．25mLPharmasolve…0．25mL药……125mg 透明的浅黄色溶液 透明的很浅的粉红色溶液
例32 Cithrol 4DL……2．25mLPharmasolve……0．25mL药……125mg 透明的浅黄色溶液 透明的浅粉红色溶液
例34 葵花籽油……2．25mLPharmasolve……0．25mL药……125mg 透明的浅黄色溶液 无变化透明的很浅黄色溶液
例35 大豆油……2．255mLPharmasolve……0．25mL药……125mg 透明的浅黄色溶液 无变化透明浅黄色溶液
例36 花生油……2．25mLPharmasolve……0．25mL药……125mg 透明的浅黄色溶液 无变化透明的很浅黄色溶液
室温下贮存25天(直观)＾在制备时(新鲜样品)
实例 组成 溶液体系的外观＾ 帕罗西汀溶液的稳定性* 同Licaps胶囊的兼容性
36 Labrafac CM1O…  …4．50MlPharmasolve……0．50mL吐温80……1滴药……250mg 透明浅黄色溶液 透明浅黄溶液 兼容
37 Labrafil 1994Cs…  …4．50mLPharmasolve……0．50mL吐温80……1滴药……250mg 透明浅黄色溶液 黄色粘稠半固体 兼容
38 Labrasol……4．50mLPharmasolve……0．50mL吐温80……1滴药……250mg 透明的浅黄色溶液 透明浅黄色溶液 兼容
39 Cithrol 4DL……4．50mLPharmasolye……0．50mL吐温80……1滴药……250mg 透明的浅黄色溶液 透明的很浅粉红色 兼容
    *室温下贮存10天(直观)＾制备时(新鲜样品)
例 组成 溶液体系的外观 帕罗西汀溶液的稳定性* 同Licaps胶囊的兼容性
40 LabrafacCM10……9．0mLPharmasolve……1．0mL吐温80……………2滴抗坏血酸…………1．0mg棓酸丙酯…………1．0mg药…………………500mg 浅黄色透明溶液 浅黄色透明溶液 兼容
41 Labrasol……9．0mLPharmasolve……1．0mL吐温80……………2滴抗坏血酸…………1．0mg棓酸丙酯…………1．0mg药…………………500mg 浅黄色透明溶液 浅黄色透明溶液 兼容
42  PEG—8二月桂酯4DL……9．0mLPharmasolve……1．0mL吐温80……………2滴抗坏血酸…………1．0mg棓酸丙酯…………1．0mg药…………………500mg 浅黄色透明溶液 浅黄色／白色透明溶液 兼容
    *室温下贮存10天(直观)＾制备时(新鲜样品)
例43 Labrasol…………9．0mLPharmasolve………1．0mL吐温80……………2滴抗坏血酸…………1．0mg棓酸丙酯…………1．0mgSureteric………32．0mg药…………………500mg胶囊：Licaps号码1(装20个胶囊)
例44 Labrasol…………9．0mLPharmasolve………1．0mL吐温80……………2滴抗坏血酸…………1．0mg棓酸丙酯…………1．0mgEudragit L30D55……42．0mg药…………………500mg胶囊：号码11椭球形软胶囊(装15个软胶囊)
例45 Labrafac CMl0……9．0mLPharmasolve………1．0mL吐温80……………2滴抗坏血酸…………1．0mg棓酸丙酯…………1．0mgAquateric………52．0mg药…………………500mg胶囊：号码0硬壳，条状的(装15个胶囊)

Claims (19)

1．一种包含着溶解于载体里的帕罗西汀的口服吞咽胶囊。
2．一种口服吞咽胶囊，包含胶囊壳，胶囊壳中装有帕罗西汀的游离碱、药用盐类或其溶剂化物，它们是在固体或液体载体的溶液中。
3．按权利要求2的一种胶囊，胶囊中的载体是液体溶剂，它是存在于胶囊中的流动液体，粘稠液体或半固体，或者凝胶。
4．按照权利要求2的一种胶囊，其中载体是固态或半固态溶剂。
5．按照权利要求4的一种胶囊，其中固体或半固体溶剂选自天然的或者合成的脂和蜡，以及成膜的或热塑的聚合物。
6．一种口服吞咽的固体剂型，其中装有溶解于固体，半固体或胶状的载体中的帕罗西汀。
7．一种固体剂型，包括片剂、丸剂、球形剂、颗粒剂、锭剂或凝胶剂，其中帕罗西汀溶于聚合物载体中呈固体溶液。
8．按照权利要求1到7的任一项的胶囊和固体剂型，其中有涂层，以便于活性成分的服用。
9．按照权利要求8的胶囊和固体剂型，其中通过涂覆涂层，延缓或控制帕罗西汀的释放，和／或用以矫味。
10．按照权利要求1—9任一项的胶囊和固体制剂，其中的帕罗西汀是盐酸化物的半水合物或者无水化合物。
11．按照权利要求1—10任一项的胶囊和固体制剂，其中的帕罗西汀是以其非半水合物形式的盐酸化物使用的，以在制备过程中没有可检测到的向半水合物转变的条件下制得的。
12．按照权利要求11的胶囊和固体制剂，其中帕罗西汀盐酸化物是以无定形的，或者是无水结晶形式使用的。
13．按照权利要求12的胶囊和固体制剂，其中帕罗西汀盐酸化物溶解于基本上疏水的或无水的载体内。
14．按照权利要求12或13的胶囊和固体制剂，其中帕罗西汀盐酸化物溶解于含有赋形剂的载体内，赋形剂基本上是疏水的或无水的。
15．一种药用制剂，含有溶于增溶剂和脂和／或油掺合物中的帕罗西汀溶液。
16．按照权利要求15的制剂的制备方法，包括将帕罗西汀溶解于增溶剂中，再将所得的溶液同脂和／或油拌合。
17．溶解于载体中的帕罗西汀在制备用来治疗和预防一种或几种病症的权利要求1—14任一项的口服吞咽的胶囊或固体剂型中的用途。
18．治疗病症的方法，包括给患有一种或几种病症的哺乳动物服用治疗有效剂量或预防剂量的帕罗里汀，帕罗里汀溶解于载体中成溶液并按照权利要求1—14制成口服吞咽胶囊或固体制剂。
19．治疗病症的方法，包括给患有一种或几种病症的哺乳动物服用治疗有效剂量或预防剂量的帕罗西汀，帕罗西汀制成按照权利要求15的溶液剂型。
CN98811404A 1997-11-21 1998-11-18 含有溶解了帕罗西汀的制剂 Pending CN1279608A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9724544.3A GB9724544D0 (en) 1997-11-21 1997-11-21 Novel Formulation
GB9724544.3 1997-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1279608A true CN1279608A (zh) 2001-01-10

Family

ID=10822374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98811404A Pending CN1279608A (zh) 1997-11-21 1998-11-18 含有溶解了帕罗西汀的制剂

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1033986A1 (zh)
JP (1) JP2001523718A (zh)
KR (1) KR20010032320A (zh)
CN (1) CN1279608A (zh)
AP (1) AP2000001821A0 (zh)
AR (1) AR015485A1 (zh)
AU (1) AU1168099A (zh)
BG (1) BG104527A (zh)
BR (1) BR9814220A (zh)
CO (1) CO4970832A1 (zh)
DZ (1) DZ2658A1 (zh)
EA (1) EA200000552A1 (zh)
GB (1) GB9724544D0 (zh)
HU (1) HUP0100580A3 (zh)
IL (1) IL136106A0 (zh)
MA (1) MA24704A1 (zh)
NO (1) NO20002590L (zh)
OA (1) OA11385A (zh)
PE (1) PE20000381A1 (zh)
PL (1) PL340555A1 (zh)
SK (1) SK7342000A3 (zh)
TR (1) TR200001423T2 (zh)
WO (1) WO1999026625A1 (zh)
ZA (1) ZA9810637B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103961333A (zh) * 2014-05-07 2014-08-06 浙江华海药业股份有限公司 甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810180D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
CA2367402C (en) * 1999-03-12 2010-11-23 Basf Aktiengesellschaft Stable pharmaceutical dosage form for paroxetine anhydrate
WO2001002393A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Italfarmaco S.P.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
DE19930454A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-04 Knoll Ag Feste Paroxetin enthaltende Zubereitungen
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
ES2294197T3 (es) * 2001-12-21 2008-04-01 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulacion de capsula oral con estabilidad fisica aumentada.
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
WO2006119779A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Lifecycle Pharma A/S A pharmaceutical composition comprising an aldosterone antagonist in form of solid solution
US20120322752A1 (en) * 2009-12-08 2012-12-20 Sung Kyun Lee SOLID DISPERSIONS CONTAINING 20-O-beta-D-GLUCOPYRANOSYL-20(S)-PROTOPANAXADIOL
GB201020032D0 (en) * 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031197A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
HUP0000960A3 (en) * 1997-01-15 2001-04-28 Smithkline Beecham Plc Spray-dried paroxetine hydrochloride, process for it's preparation,use of the compound and pharmaceutical compositions containing the same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103961333A (zh) * 2014-05-07 2014-08-06 浙江华海药业股份有限公司 甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法
CN103961333B (zh) * 2014-05-07 2020-02-21 浙江华海药业股份有限公司 甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BG104527A (en) 2001-04-30
AU1168099A (en) 1999-06-15
OA11385A (en) 2004-01-27
MA24704A1 (fr) 1999-07-01
ZA9810637B (en) 2000-05-22
DZ2658A1 (fr) 2003-03-22
BR9814220A (pt) 2001-12-26
EP1033986A1 (en) 2000-09-13
HUP0100580A2 (hu) 2002-04-29
NO20002590D0 (no) 2000-05-19
PL340555A1 (en) 2001-02-12
PE20000381A1 (es) 2000-05-07
NO20002590L (no) 2000-07-19
EA200000552A1 (ru) 2000-10-30
TR200001423T2 (tr) 2000-10-23
JP2001523718A (ja) 2001-11-27
SK7342000A3 (en) 2000-12-11
CO4970832A1 (es) 2000-11-07
IL136106A0 (en) 2001-05-20
WO1999026625A1 (en) 1999-06-03
HUP0100580A3 (en) 2002-05-28
GB9724544D0 (en) 1998-01-21
AR015485A1 (es) 2001-05-02
KR20010032320A (ko) 2001-04-16
AP2000001821A0 (en) 2000-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100685303B1 (ko) 조금 녹는 약물 및 불용물의 제어방출용 위체류성 경구 약물제형
US6596308B2 (en) Controlled release pharmaceutical composition
US4814179A (en) Floating sustained release therapeutic compositions
US6372251B2 (en) Formulations comprising lipid-regulating agents
US8293270B2 (en) Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system
CN1150889C (zh) 水飞蓟素的口服微乳剂组合物
FR2568472A1 (fr) Preparations pharmaceutiques retard et procede pour les fabriquer
CN101484135A (zh) 具有低滥用可能性的医药组合物
JPH10502376A (ja) 新規ドラッグデリバリーシステム
JPH0830007B2 (ja) 徐放性カプセル
JP2009513669A (ja) 親水性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム
JP2012500230A (ja) 胃内滞留薬物放出システム及びその製造方法と使用
WO2002011701A1 (en) A controlled release pharmaceutical composition
CN1903228A (zh) 灵芝孢子油自乳化制剂及其制备方法
US4814178A (en) Floating sustained release therapeutic compositions
CN1279608A (zh) 含有溶解了帕罗西汀的制剂
JP2009197015A (ja) ハードシェルカプセル剤のためのイブプロフェン溶液
JP2004536108A (ja) アセクロフェナックを含有する経済的な経口用製剤の組成及び製法
MX2007007887A (es) Sistema galenico novedoso para transporte del principio activo, metodo de preparacion y uso.
JPS5988420A (ja) シ−ムレスカプセル化ニフエジピン製剤
US20020032220A1 (en) Formulations comprising dissolved paroxetine
AU2003222437A1 (en) Pharmaceutical formulation in a drug delivery system and process for preparing the same
CN1264509C (zh) 含水飞蓟提取物的前体脂质体制剂及其制备方法
JP5684440B2 (ja) 組成物および固形製剤
KR102329411B1 (ko) R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 오일 및 분산보조제를 포함하는 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication