KR20010032320A - 용해된 파록세틴을 포함하는 제형 - Google Patents

용해된 파록세틴을 포함하는 제형 Download PDF

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KR20010032320A
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그레이엄 스탠리 레너드
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피터 기딩스
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Abstract

본 발명은 파록세틴이 고체, 반고체 또는 액체 담체중의 용액으로 존재하는 파록세틴의 약학 제형을 제공한다. 이 용액을 캡슐을 충전시키는데 사용하거나 또는 자립 고용체를 정제 또는 펠릿과 같은 고형 투여 형태로 성형한다. 본 발명은 또한 가용화제를 사용하여 파록세틴을 오일 및(또는) 지질에 용해시킨, 신규한 액체 제형 및 무수성 또는 소수성 담체 또는 부형제를 사용함으로써, 다른 파록세틴 형태가 반수화물로 전환되는 것을 방지하는 방법을 기술하고 있다.

Description

용해된 파록세틴을 포함하는 제형{FORMULATIONS COMPRISING DISSOLVED PAROXETINE}
항우울증 및 항파킨슨씨병 특성을 갖는 약품들이 미국 특허 출원 제 3,912,743 호 및 제 4,007,196 호에 기술되어 있다. 기술된 것중에서 특히 중요한 화합물은 파록세틴, 즉 4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시-페녹시메틸)-피페리딘의 (-)트랜스 이성체이다. 파록세틴 염산염 반수화물은 특히 우울증, 강박 반응 질환(obsessive compulsive disorder, OCD) 및 공황증의 치료 및 예방법에 사용된다.
파록세틴 염산염 반수화물은 비참 그룹(Beecham Group)의 유럽 특허 출원 제 0,223,403 호에 기술되어 있으며, 파록세틴 염산염 무수물 형태 A, B, C 및 D는 스미쓰클라인 비참 피엘씨(SmithKline Beecham plc.)의 국제 특허 출원 공개 번호 제 WO96/24595 호에 기술되어 있다. 현재까지 시판된 파록세틴 염산염의 모든 고형 경구 투여 형태는 반수화물을 함유하는 입으로 삼키는 정제(oral swallow tablet) 형태였다. 국제 특허 출원 공개 번호 제WO95/16448 호는 파록세틴을 건조한 상태에서 직접 압착시키거나 또는 파록세틴을 건조상태에서 과립화한 후 정제로 압착시키는 공정과 같이, 물이 없는 제형화 공정을 사용하여 정제로 제형화하지 않으면 파록세틴은 분홍색을 띠기 쉽다고 기재하고 있다.
투여 요법의 환자 적합성에 도움을 주기 위해, 삼키는 정제를 대체하는 투여 형태가 필요하다. 그러나, 많은 용매중에서 파록세틴 염산염의 낮은 용해도는 대체 투여 형태를 얻기 어렵게 만든다. 특히, 용이하게 삼킬 수 있을 정도로 충분히 작은 크기를 갖고, 캡슐화할 수 있는 생리학적으로 허용되는 용매를 사용하여 유효 투여량에 파록세틴을 용해된 상태로 함유하는 입으로 삼키는 캡슐을 고안하는 것이 실현될 수 있다고 생각되지 않았다. 이제, 본 발명의 발명자들은 이러한 문제점을 극복했다.
본 발명은 약학적 활성 화합물의 신규한 제형, 및 치료시 상기 제형의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항우울성 파록세틴의 신규한 제형에 관한 것이다.
하나의 실시 태양으로, 본 발명은 담체중에 용해된 파록세틴을 함유하는 입으로 삼키는 캡슐을 제공한다.
전형적으로, 입으로 삼키는 캡슐은 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 파록세틴을 담체중에 용해된 상태로 함유하는 캡슐 쉘을 포함한다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있다.
액체 담체는 유동성 액체로, 점성 액체로, 반고체로 또는 겔로 캡슐내에 존재하는 용매일 수 있다. 담체는 또한 지방 및 왁스와 같은 고체 또는 반고체 용매 또는 필름 형성 또는 열가소성 중합체일 수 있다. 과포화 용액을 형성할 수 있는 용매가 활성 성분의 함유량을 증가시킬 가능성이 있기 때문에 유리하다.
담체가 고체 또는 반고체 또는 겔일 때, 파록세틴 함유 담체는 캡슐화되지 않은 상태로 자가 지지(self-supporting)될 수 있다. 따라서, 자가 지지 제형은 예비성형된 캡슐 쉘안으로 로딩하는 것이 아닌 다른 수단으로 캡슐화할 수 있으며, 예를 들면, 캡슐화 물질로 피복함으로써 캡슐화 할 수 있다. 또한, 자가 지지 제형을 캡슐화하지 않고 투여 형태로 사용할 수 있다.
따라서, 또다른 실시 태양으로 본 발명은 고체, 반고체 또는 겔 담체중에 용해된 상태로 파록세틴을 함유하는 입으로 삼키는 고형 투여 형태를 제공한다.
고형 투여 형태는 전형적으로 파록세틴이 중합체 담체중에 고용체로 존재하는 정제, 펠릿, 스페로이드(spheroids), 과립, 로젠지 또는 겔을 포함한다.
본 발명의 캡슐 및 고형 투여 형태는 활성 성분의 투여를 돕기위해 피복할 수 있는데, 예를 들면, 위장에서의 파록세틴의 방출을 방지하기 위한 장용 제피 물질, 파록세틴의 방출을 지연 또는 제어하기 위한 피막 및 맛 차단제 피막을 피복할 수 있다. 다른 방법으로, 동일한 효과를 위해 상기 물질을 담체중에 혼입할 수 있다.
파록세틴은 염산염으로 사용되는 것이 바람직하며, 예를 들면 반수화물 형태로 또는 무수물 형태 A, B, C 또는 D로 사용되거나, 또는 염산염이 아닌 다른 약학적으로 허용되는 염과 같이 파록세틴 염산염 또는 파록세틴이 아닌 임의의 기타 형태로 사용될 수 있다. 기타 적합한 파록세틴 형태는 파록세틴의 유리 염기, 및 파록세틴과 파록세틴과 약학적으로 허용되는 유도체의 무정형 및 비결정형을 포함한다.
특정 실시 태양에서, 본 발명의 캡슐 또는 고형 투여 형태는 반수화물이 아닌 다른 형태의 파록세틴 염산염을 사용하며, 제조 공정중에 검출가능할 정도로 반수화물로 전환되지 않는 조건하에서 제형화시킨다.
상기 실시 태양은 비교적 건조한 조건하에서 조차도 파록세틴 염산염 무수물이 타정 공정중에 적어도 부분적으로 반수화물로 전환되는 경향이 있다는 놀랍게 밝혀진 문제를 해결한다. 이러한 경향은 위험하지는 않지만, 조절 및 품질 관리 목적으로 참고 표준물을 설정 및 유지하는데 어려움을 일으킨다.
파록세틴 염산염은 예를 들면 무정형으로 또는 결정성 무수물로 존재할 수 있으며, 보통 2 중량% 미만, 더욱 특별히는 1.5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의 물을 함유하는, 본질적으로 소수성이거나 본질적으로 무수성인 부형제의 존재하에 또는 담체중에 용해시킬 수 있다.
각각의 캡슐에 사용된 파록세틴의 양은 단위 투여 형태에 치료학적 효과량의 파록세틴이 함유되도록 조절하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 단위 투여형은 5 내지 100mg의 파록세틴(유리 염기로 측정함)을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 단위 투여 형태에서 파록세틴의 양은 10mg, 20mg, 30mg, 40mg 또는 50mg이다. 단위 투여형태에서 파록세틴의 가장 바람직한 양은 20mg이다.
파록세틴이 담체중에 용해된 상태로 있는 캡슐에서 원하는 단위 투여량을 얻기 위해, 파록세틴은 선택된 캡슐 부피내에 원하는 단위 투여량을 보유하기에 충분한 농도를 허용하는 정도로 담체중에 용해될 필요가 있다. 용매는 파록세틴을 용해시키는 능력외에도, 캡슐 물질과 상용성이어야 하고, 환자에게 투여하기 위해 생리학적으로 허용될 수 있어야 한다.
고체 파록세틴 형태는 일반적으로 통상적인 용매에 아주 미량만 용해되기 때문에, 캡슐에 사용하는 것이 허용되고 또한 환자에게 투여하는 것이 허용되는 용매에 통상의 용해도 시험을 행하여 상기 용매가 파록세틴의 적절한 농도를 유지할 수 있는지 여부를 확인할 필요가 있다. 추가로, 가열, 진탕 및 초음파 처리와 같은 통상의 물리적 기법을 사용하여 더 많은 양의 파록세틴 형태를 적합한 용매에 로딩할 수 있다. 다른 방법으로, 캡슐에 사용하는 것은 허용되나 파록세틴을 불충분하게 용해시키는 액체에 파록세틴을 용해시키기 위해 파록세틴에 대한 우수한 용매를 보조용매로 소량 사용할 수 있다. 또한, 폴리솔베이트, 폴록사머, 사이클로덱스트린, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 예를 들면 플루로닉(Pluronic) F60 및 솔비탄 에스테르와 같은 가용화제를 캡슐에 사용하는 것은 허용되나 파록세틴을 불충분하게 용해시키는 용매중에서 파록세틴 염산염의 용해도를 증가시키기 위해 사용할 수 있다.
″입으로 삼키는 캡슐″이란 용어는 가장 적절하게는 최대 부피 0.86ml을 갖는 캡슐을 나타낸다. 본 발명에 따른 바람직한 캡슐은 최대 부피 약 0.45ml를 가지며, 더욱 특히 0.2 내지 0.4ml의 범위일 수 있지만, 0.14ml 정도의 적은 용량의 캡슐도 또한 본 발명에 의해 제공된다. 약학적 용도에 허용될 수 있는 크기 범위의 상한선에 있는 대표적인 캡슐(연질 겔 사이즈 14 타원형)은 0.86ml의 부피를 갖는다. 10mg 투여량의 파록세틴(유리 염기로)의 경우, 11.11mg의 파록세틴 염산염이 필요하며, 0.86ml의 부피에서 12.9mg/ml 또는 1.29% w/v의 농도가 요구된다. 따라서, 사용되는 용매는 파록세틴 염산염의 경우 10mg/ml 이상의 용해도를 갖는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 용해도는 25 mg/ml 이상이어야 한다. 그러나, 동일한 제형으로 더 큰 약물 투여량을 제공하기 위해 적절한 경우, 하드 쉘 사이즈 00(Hard Shell Size 00)(0.95ml의 용량), 수프로 에이(Supro A)(0.68ml) 및 소프트겔 사이즈 12 오브롱(Softgel Size 12 Oblong)(1.01ml)과 같이 더 큰 크기의 캡슐을 사용할 수 도 있다.
상기 수준의 용해도 때문에 식물 유, 즉 해바라기유, 잇꽃유, 땅콩유, 대두유, 면실유, 옥수수유, 피마자유, 살구씨유, 올리브유, 맥아유, 참기름, 달맞이꽃유 및 캐놀라(평지씨)유, 및 광유 및 액체 파라핀과 같이, 캡슐화 약물을 위한 액체 담체로 통상적으로 사용되는 많은 용매가 본 발명에서 제외된다. 미글리올(Miglyol)(810 및 812), 올레산, 에틸 올리에이트, 스팬(Span) 80 및 85, 라브라팍 리포필(Labrafac lipophile), 플루롤 올레크(Plurol Oleique) 및 페세올(Peceol)(글리세릴 올리에이트)와 같은 기타 잘 알려진 액체 담체도 또한 10mg/ml 미만의 용해도를 나타낸다.
본 발명의 발명자들은 필요한 수준의 용해도를 나타내는 특정 용매 및 용매 시스템을 찾아내었다. 유용한 용해도를 나타내는 용매들은 프로필렌 카보네이트, 트리아세틴(Triacetin), 글리세롤(Glycerol), 라우로글리콜(Lauroglycol), 프로필렌 글리콜, PEG300, 글리코푸롤(Glycofurol), PEG400, IPA, 스팬 20, 트랜스쿠톨(Transcutol), 라브라졸(Labrasol), 라브라필(Labrafil), 올레팔(Olepal), 글리세릴 리놀레이트(Glyceryl Linoleate)(마이신(Maisine) 35-1) 및 파마솔브(Pharmasolve)를 포함한다. 생리학적 적합성을 위해, 에탄올과 조용매와 상기 용매를 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명은 상기 용매 및 용매 시스템 뿐 아니라 본원에 교시된 기법을 사용하여 확인될 수 있는 그의 기능적 등가물을 사용한다.
본 발명의 발명자들은 파록세틴, 특히 파록세틴 염산염, 특히 반수화물로서의 파록세틴을 액체, 반고체 또는 고체 담체중, 특히 오일 및 지질에 용해시킬 수 있는 수단으로 N-메틸-2-피롤리돈(미국 텍사스주 인터내셔날 스페셜러티 프로덕츠(International Speciality Products)의 파마솔브(Pharmasolve))과 같은 가용화제를 조용매로 사용하는 것이 특별히 효과적이라는 사실을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시 태양에서는, 임의로 유리 염기일 수 있지만 더욱 전형적으로는 염산염과 같이 약학적으로 허용되는 염 형태의 파록세틴을 가용화제에 용해시키고, 이를 오일 및 지질 담체와 블렌드한 후 캡슐에 충전시킨다.
본 발명은 또한 가용화제 및 지질 및(또는) 오일의 블렌드에 임의로 유리 염기일 수 있지만 더욱 전형적으로는 염산염과 같은 약학적으로 허용되는 염 형태의 파록세틴이 용해된 용액을 신규한 제형으로 제공한다.
가용화제를 사용함으로써 대두유, 해바라기유 및 아라키스유(arachis oil)와 같이 종전에 부적합한 용매로 간주된 오일 및 지질에 파록세틴을 용해시키는 것이 가능하다. 또한, 동일한 수단에 의해 파록세틴을 지질, 특히 천연 물질로부터 유도된 지질, 예를 들면 코코넛 유에서 유도된 글리세라이드, 시트롤 4DL(Cithrol 4DL)(PEG-8 디라우레이트)에 용해시킬 수 있다. 코코넛유에서 유도된 글리세라이드를 예를 들면 라브라졸 및 라브라팩 CM10(프랑스 가테포스(Gattefosse))(이는 친수:친유 평형가 14 및 10을 각각 갖는, 코코넛유로부터 얻은 C8/C10 폴리글리콜화 글리세라이드이다)을 포함한다.
가용화제 및 오일(지질)을 기재로 하는 제형은 저장시 용액의 안정성을 유지하기 위해 하나 이상의 항산화제와 함께 제형으로 만드는 것이 바람직하다. 캡슐을 충전시키기 위해 용액을 사용하는 것이 바람직하다면, 캡슐 물질과 상기 용액의 상용성을 조사해야 한다.
본 발명은 추가의 실시 태양으로 예를 들면 지방 및 왁스와 같은 고체 또는 반고체 용매중의 과포화 용액을 사용한다. 과포화 용액은 가열하여 쉽게 제조할 수 있으며, 이들은 특히 매우 높은 점도로 인해 높은 안정성을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명을 수행할 때 사용되는 용매는 2% 미만, 더욱 특히 1.5% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 물을 함유하거나 또는 본질적으로 소수성이다.
용액은 pH 조절제 및 구연산 및 EDTA와 같은 킬레이트제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르브산 팔미테이트, 티오디프로피온산, 비스 하이드록시 톨루엔(BHT), 비스 하이드록시 아니솔(BHA), 갈산, 프로필/옥틸/도데실 갈레이트, 벤질 알콜 및 노르디하이드로구아이아레트산과 같은 하나 이상의 산화방지제를 임의로 함유할 수 있다.
캡슐 쉘은 액체 담체 및 용질에 안정한 임의의 통상적인 물질, 예를 들면 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 및 전분 캡슐일 수 있다. 캡슐 쉘은 액체 담체의 용매 작용에 견디는 것외에도, 캡슐내의 액체의 pH에 주의를 기울여야 한다. 예를 들면, 연질 겔은 2.5 내지 7.5의 pH 한도를 갖는다. 용매 시스템에 파록세틴 염산염을 첨가하면 pH가 1 단위 이상씩 낮아지는 경향이 있으며, 따라서, 일반적으로 pH 3.5 미만의 용매 시스템은 바람직하지 않다.
본 발명의 추가의 실시 태양에 따르면, 캡슐은 장 저항성 피막을 갖거나 또는 캡슐 쉘에 장 저항성 물질을 혼입하여 파록세틴이 위의 산성 조건에서 방출되지 않도록 한다. 본 발명의 목적은 용액으로부터 파록세틴의 임의의 원치않는 제어되지 않는 침전을 방지하는 것이며 또한 원하는 경우, 비수성 용액에서 장 점막에 제공함으로써 파록세틴의 흡수 특징을 개질시키는 것이다.
액체 담체는 유동성 액체로, 점성 액체로, 반고체 또는 겔로 캡슐내에 존재할 수 있다. 점도 특징은 초기에 선택한 용매에 따라 또는 보조용매나 증점제를 적절히 사용하여 변화시킬 수 있다.
액체 담체, 또는 가열함으로써 유동성으로 만들거나 연화시킨 고체 또는 반고체 담체를 용해된 파록세틴과 함께 통상적인 캡슐화 기법을 사용하여 캡슐내에 충전시킬 수 있다.
본 발명에서는 반수화물이 아닌 다른 형태의 파록세틴 염산염을 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 이를 제조 공정중에 검출가능할 정도로 반수화물로 전환되지 않는 조건하에서 캡슐 또는 고형 투여 형태로 제형화시킨다. 파록세틴 염산염은 예를 들면 무정형으로 또는 결정성 무수물로 존재할 수 있다.
상기 조건은 예를 들면 본질적으로 무수성(즉, 이들은 2% 미만, 더욱 특별히는 1.5% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 물을 함유한다)이거나 또는 본질적으로 소수성인 부형제 또는 담체중 어느 하나를 사용함으로써 이룩할 수 있다. 이어서, 저장할 때 무수물이 반수화물로 전환하는 것을 막기 위해 캡슐 및 고형 투여 형태를 건조제와 함께 포장하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 제조 공정중에서 무수물이 겅출가능할 정도로 반수화물로 전환되지 않는 조건을 사용함을 특징으로 하는, 검출가능한 반수화물이 없는 파록세틴 염산염 무수물 캡슐 또는 고형 투여 형태를 제조하는 방법을 또한 제공한다. 상기 조건은 낮은 상대 습도 조건하에서 본질적으로 무수성/소수성 부형제 및(또는) 담체를 사용하여 이룩할 수 있다.
필수적인 낮은 수분 함량을 갖는 부형제를 예를 들면 제이 인산 칼슘 무수물, 무수성 락토즈, 단당류, 예를 들면, 만니톨, 이당류, 예를 들면 락티톨, 분말 셀룰로즈, 프리젤라틴화 전분 및 유사 물질과 같은 물질을 포함한다. 제이 인산 칼슘 무수물은 약학적으로 허용되는 등급, 예를 들면 A-TAB(롱 프랑(Rhone Poulenc))로 상업적으로 입수할 수 있다.
필수적인 소수성을 갖는 액체 및 반고체 부형제를 예를 들면 폴리글리콜화된 글리세라이드와 같은 물질, 예를 들면 겔루시르(Gelucire) 44/14; 식물 기원의 복합 지방 물질, 예를 들면 테오브로마유, 카나우바 왁스; 식물 유, 예를 들면 땅콩유, 올리브유, 야자핵유, 면실유, 옥수수유, 대두유; 경화 식물 유, 예를 들면, 땅콩유, 야자핵유, 면실유, 대두유, 피마자유, 코코넛유; 동물 기원의 천연 지방 물질, 예를 들면 밀납, 라놀린, 지방 알콜, 예를 들면 세틸, 스테아릴, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산; 에스테르, 예를 들면 글리세롤 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트; 고체 에스테르교환된 합성 글리세라이드, 예를 들면 수포시르(Suppocire), 와이텝솔(Witepsol); 액체 에스테르교환된 반 합성 글리세라이드, 예를 들면 미글리올(Miglyol) 810/912; 아미드 또는 지방산 알콜아미드, 예를 들면 스테아르아미드 에탄올, 지방 코코넛 산의 디에탄올아미드; 폴리옥시에틸렌 글리콜, 예를 들면 PEG 600, PEG 4000을 포함한다.
용해된 파록세틴을 위한 담체로 작용하기에 적합한 용해도 특성을 가지며, 상기 액체 부형제와 유사한 소수성을 갖는 액체 및 반고체는 라브로필(Labraphil), 액체 에스테르교환된 반합성 글리세라이드, 및 PEG 400, 폴리옥시에틸렌 글리콜을 포함한다.
상기 고체 및 액체 부형제와 상기에서 기술한 파록세틴에 대해 적합한 용해도를 가진 담체 및 필요한 경우, 보조용매를 블렌드하여 무수성/소수성을 갖는 파록세틴 용액을 얻을 수 있다. 적합한 무수성/소수성을 이미 갖는 담체는 파록세틴과 직접 블렌드할 수 있으며, 필요한 경우 용해를 촉진하기 위해 다시한번 보조용매와 블렌드할 수 있다. 제형을 젤란틴 캡슐 쉘과 같은 캡슐, 또는 고유하게 낮은 수분 함량의 셀룰로즈 캡슐 쉘(예를 들면, 시오노기 퀄리캡스(Shionogi Qualicaps). 〈3%)에 충전시킬 수 있다.
약학적으로 허용가능한 등급으로 상업적으로 이용가능한 액체 에스테르교환된 반합성 글리세라이드는 라브라필(Labrafil) M 2125CS(가트포스)를 포함한다. 본 발명의 특정 공정에서는, 파록세틴 염산염 무수물을 라브라필(Labrafil) M2125CS(가트포스)와 혼합하여 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하기 위한 제형을 제조한다.
염산염 무수물 형태의 파록세틴을 국제 특허 공개 번호 제WO 96/24595호에 열거된 절차에 따라 제조할 수 있다. 파록세틴을 제조하는데 적합한 공정은 미국 특허 제 4,009,196 호, 제 4,902,801 호, 제 4,861,893 호 및 제 5,039,803 호 및 국제 특허 출원 번호 제 PCT/GB93/00721 호에 언급된 것을 포함한다.
본 발명은 또한 파록세틴이 중합체성 담체에 용해되어 있는, 입으로 삼키는 고형 투여 형태의 파록세틴을 제공한다. 이들 형태는 고용체로 파록세틴을 함유하는 정제, 펠릿, 스페로이드, 과립, 로젠지 및 겔을 포함한다.
예를 들면, 파록세틴이 중합체 담체중에 용해된 상태로 용융 압출된 정제에서 원하는 단위 투여형을 이룩하기 위해, 파록세틴은 선택된 정제 크기 및 부피에 원하는 단위 투여량을 보유할 수 있기에 충분한 농도를 허용할 정도로 중합체 담체 또는 중합체 담체에 용해되는 용매/보조용매에 용해될 필요가 있다. 용매/보조용매는 파록세틴을 용해시키는 능력외에도, 중합체 담체 물질과 양립해야 하고, 환자에게 투여하기 위해 생리학적으로 허용될 수 있어야 한다.
고형 투여 형태가 과립 또는 펠릿일 때는, 다수의 과립 또는 펠릿을 집단으로 모아 전체가 단위 투여형을 구성할 수 있다. 과립 또는 펠릿은 캡슐용 충전제로 사용되거나 또는 임의로 결합제 또는 부형제와 함께 정제 형태로 압착할 수 있다.
고체 파록세틴 형태는 일반적으로 통상적인 용매중에서 아주 약간만 용해되기 때문에, 상기 투여 형태에 사용하는 것이 허용되고, 환자에게 투여하는 것이 허용되는 용매/보조용매 및 담체를 통상적인 용해도 시험에 적용하여 이들이 적절한 파록세틴 농도를 유지할 수 있는지 여부를 확인할 필요가 있다. 추가로, 적합한 용매중의 파록세틴 형태의 더 많은 로딩은 가열, 진탕 및 초음파처리와 같은 통상적인 물리적인 기법을 사용함으로써 이룩할 수 있다. 다른방법으로, 파록세틴에 대해 우수한 용매를 용융 압출, 용융 과립화, 겔 제형 용도에 허용되나 파록세틴을 불충분하게 용해시키는 중합체에서 파록세틴을 용해시키기 위해 보조용매로 소량씩 사용할 수 있다. 폴리솔베이트, 폴록사머, 사이클로덱스트린, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 예를 들면 플루로닉 F60 및 솔비탄 에스테르와 같은 가용화제를 또한 정제, 펠릿, 과립, 스페로이드 용도 형태에서 고용체 시스템을 제조하는데 사용된 중합체에 허용되나 파록세틴을 불충분하게 용해시키는 용매에서 파록세틴 염산염의 용해도를 증대시키기 위해 사용할 수 있다.
사용되는 중합체 및(또는) 용매는 파록세틴 염산염에 대해 10 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 25 mg/ml 이상의 용해도를 가져야 한다.
일반적으로, 반고체/고용체 시스템을 생산하기 위해 본 발명에 중합체를 사용하면 용도의 광범위한 융통성을 제공한다. 경질/연질 캡슐에 충전시키는 것 이외에도 이들은 압출기 다이의 형태에 따라 정제, 펠릿, 입체타원체 및 임의의 기타 형태와 같이 용융 압축된 시스템을 제조하는데 사용될 수 있고, 상이한 형태로 사출 성형시킬 수 있고/있거나 용융 과립화하여 펠릿 또는 과립을 제조할 수 있다. 대안으로, 과립을 분쇄하고, 압축 다이의 형태 및 디자인에 따라 정제 및 기타 형태로 압착할 수 있다.
상기 용도에 사용된 약학적 중합체를 예를 들면 국제 약리학에서 열거되어 있고, 일반적으로 승인된 물질인 필름 성형 및 열가소성 중합체이며, 예를 들면 폴리에틸렌 옥사이드 수용성 수지, 에톡시화 글리세라이드 및 트리글리세라이드, 세틸 에스테르, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로즈, 라놀린계 제품, 비닐 수지, 라텍스 제품, 카보왁스 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴(단백질), 에틸렌 옥사이드/글리콜(예: 에틸렌 글리콜, 글리콜 에테르 및 에탄올아민), 우니폴 중합체, 폴리프로필렌 수지, 실리콘 제품, 포화 폴리글리콜화 글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 반합성 글리세라이드 및 비닐 아세테이트 단량체가 있다. 이들 중합체는 약물 담체 및(또는) 가용화제 및(또는) 결합제 및(또는) 투과성 증진제로 작용할 것이다.
파록세틴에 대해 유용한 용해도를 나타내는 용매, 예를 들면 프로필렌 카보네이트(Propylene Carbonate), 트리아세틴(Triacetin), 글리세롤(Glycerol), 라우로글리콜(Lauroglycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), PEG300, 글리코푸롤(Glycofurol), PEG400, IPA, 스판20, 트랜스쿠톨(Transcutol), 라브라졸(Labrasol), 라브라필(Labrafil), 올레팔(Olepal), 글리세릴 리놀리에이트(Glyceryl Linoleate)(마이신(Maisine) 35-1) 및 상기에서 언급한 파마솔브를 상기에서 언급한 고체, 반고체 및 중합체 담체내에서의 파록세틴의 용해를 도와주기 위해 보조용매로 사용할 수 있다. 생리학적 적합성을 위해 상기 용매를 에탄올과 같은 또다른 보조용매와 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명은 이들 용매 및 용매 시스템 뿐 아니라 본원에서 교지한 기법을 사용하여 확인될 수 있는 그의 작용성 등가물을 사용한다.
적절한 라놀린 유도체, 예를 들면 에톡시-75 라놀린은 약학적으로 허용되는 등급, 예를 들면 솔란(Solan) E(크로다(Croda))로 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 특정 공정에서는, 파록세틴 염산염 반수화물을 파마솔브에 용해시키고, 적합한 블렌더에서 용융된 솔란 E와 혼합하고, 냉각하여 과립을 제조하고, 건조 및 체질하고 이어서 압축할 때 고용체 정제를 얻는다.
폴리글리콜화된 글리세라이드는 약학적으로 허용되는 등급, 예를 들면 겔루시르 44/14(가트포스)로 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 특정 공정에서는, 파록세틴 염산염 반수화물을 파마솔브에 용해시키고, 이어서, 용융된 겔루시르 44/14와 혼합하여 용융 압출물을 제조하고, 냉각시 정제 및(또는) 펠릿 형태를 얻는다.
상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 약학적으로 허용되는 등급, 예를 들면 PEG 4000(유니온 카바이드 코포레이션 앤드 바스프(Union Carbide ＆ BASF))으로 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 특정 공정에서는, 파록세틴 염산염 반수화물을 PEG 300에 용해시키고, 이어서, 용융된 PEG 4000와 혼합하여 용융 압출된 물질을 제조하고, 고용체로 냉각할 때 정제 및(또는) 펠릿 형태로 전환될 수 있다.
상기 고용체는 pH 조절제 및 구연산 및 EDTA와 같은 킬레이트제를 첨가하거나 첨가하지 않고 토코페롤, 아스콜브산, 아스코빌 팔미테이트, 티오디프로피온산, 비스 하이드록시 톨루엔(BHT), 비스 하이드록시 아니솔(BHA), 갈산, 프로필/옥틸/도데실 갈레이트, 벤질 알콜 및 노르디하이드로구아이아레트산과 같은 하나 이상의 산화방지제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 태양에 따르면, 고형 투여 형태는 파록세틴이 위의 산성 조건에 방출되지 않도록 하는 장 저항성 피막을 가질 수 있다. 본 발명의 목적은 용액으로부터 파록세틴의 임의의 원치않는 제어되지 않는 침전을 방지하는 것이며, 또한 원하는 경우, 수성 용액에서 장 점막에 제공함으로써 파록세틴의 흡수 특징을 개질시키는 것이다.
본 발명에 제공된 고용체/반고체 시스템에, 파록세틴의 맛을 차단시키기 위해 프레시롤(Precirol) ATO 5(글리세릴 팔미토 스테아레이트)와 같이 용융 과립화 또는 고온 용융 피복에 사용될 수 있는 적합한 중합체를 피복하고/하거나 메타크릴산 공중합체 C(예를 들면, 유드라지트(Eudragit) L 30 D-55)로 장용 제피할 수 있다.
반고체 또는 겔 제형을 또한 임의로 캡슐화시킬 수 있다. 반고체 또는 겔의 점도 특성은 초기에 선택한 용매 및 용매의 양 또는 보조용매 또는 증점제를 적절히 사용하여 변화시킬 수 있다.
반고체 또는 겔 담체를 용해된 파록세틴과 함께 통상의 캡슐화 기법을 사용하여 캡슐에 충전시킬 수 있다.
파록세틴 용액의 자립 고체는 상이한 보조용매 성분과 함께 솔란 E, 겔루시르, 고 분자량의 PEG 및 젤라틴 기제 겔을 사용하여 정제, 펠릿, 스페로이드, 과립 형태로 성공적으로 제조할 수 있다.
예를 들면, 파록세틴을 PEG300, 파마솔브 및 물/에탄올(완전한 습윤/가용화를 보장하기에 충분한 혼합을 이용)과 같은 보조용매 구성성분에 먼저 용해시킨다. 생성된 혼합물을 이어서 예열하고, 겔루시르 44/14(융점 42 내지 46℃), 솔란 E(융점 45 내지 50℃), PEG 6000(융점 55 내지 63℃), PEG 4000(융점 50 내지 58℃) 또는 젤라틴(50 내지 55℃에서 용융된 액체 보조용매중의 젤라틴)과 같은 용융된 중합체의 적합한 부분에 첨가한다. 이어서, 샘플을 중합체의 재고화가 일어나는 주위 조건에 둘 수 있다. 그후 성형 장치를 사용하여 정제, 펠릿, 스페로이드 및 겔과 같은 고형 투여 형태를 제조할 수 있다. 용융 상태에 있는 동안 중합체내에 용해된 약물 분자는 고용체로 최종 제품내에 용해된 채로 남아있을 것이다. 젤라틴계 제형을 사용하여, 용해된 약물을 함유하는 투명한 고용체를 제조한다.
상기에서 언급한 바와 같이, 파록세틴 염산염은 반수화물이 아닌 다른 형태를 사용하는 것이 바람직하며, 제조 공정중에서 반수화물로 검출가능하게 전환되지 않는 조건하에 자립 고형 투여 형태로 제형화시키는 것이 바람직하다. 파록세틴 염산염은 예를 들면, 무정형으로 또는 결정성 무수물로 존재할 수 있다.
이미 기술한 바와 같이, 상기 조건은 예를 들면 본질적으로 무수성(즉, 이들은 물 2% 미만, 더욱 특별히는 1.5% 미만, 바람직하게는 1% 미만의 물을 함유한다)이거나 또는 본질적으로 소수성인 부형제 또는 중합체성 담체를 사용하여 이룩할 수 있다.
본 발명의 파록세틴 제형의 치료 용도는 이하에서 ″질환″으로 칭하는, 알콜중독, 불안증, 우울증, 강박 반응 질환, 공황 장애, 만성 통증, 비만증, 노인성 치매, 편두통, 식용항진, 식욕부진, 사회적 공포감, 월경전 증후군(pre-menstrual syndrome, PMS), 청년기 우울증, 발모광, 정서이상 및 물질 남용의 치료를 포함한다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 입으로 삼키는 캡슐 또는 고형 투여 형태를 제조하기 위해 담체에 용해된 파록세틴의 용도;
하나 이상의 질환으로 고생하는 사람에게 효과량 또는 예방량의 파록세틴을 입으로 삼키는 캡슐 또는 고형 투여 형태내의 담체중의 용액으로 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 방법;
하나 이상의 질환으로 고생하는 사람에게 효과량 또는 예방량의 파록세틴을본 발명의 액체 제형중의 용액으로 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 제형은 또한 적절한 경우, 동물의 수의학적 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다:(파록세틴 무수 유리 염기 10.0 mg은 11.38 mg의 파록세틴 HCl에 상응하며, 파록세틴 HCl을 파록세틴 무수 염기로 전환시키는 변수는 0.8787이다).
실시예 1 내지 10에서, 파록세틴은 보조용매에 의해 임의로 도움을 받아 담체에 용해시키고, 캡슐에 충전시킨다.
실시예 1
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
폴리에틸렌 글리콜 400 450.0
캡슐 : 사이즈 11, 타원형 연질 겔
실시예 2
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
폴리에틸렌 글리콜 400 400.0
에탄올 45.0
캡슐: 사이즈 0, 경질 쉘, 밴드있음.
실시예 3
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
프로필렌 글리콜 350.0
장용 제피
메타크릴산 공중합체 유형 C 32.0
프로필렌 글리콜 8.0
캡슐: 사이즈 8, 타원형 연질 겔
실시예 4
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
분별화된 코코넛유 300.0
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0
폴리솔베이트 80 50.0
캡슐: 사이즈 11, 타원형 연질 겔
실시예 5
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
글리세롤 100.0
프로필렌 글리콜 100.0
프로필 갈레이트 0.3
캡슐 : 사이즈 5, 타원형 연질 겔
실시예 6
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
글리코푸롤 100.0
폴리에틸렌 글리콜 300 50.0
구연산 1.5
BHT 0.02
캡슐: 사이즈 4, 타원형 연질 겔
실시예 7
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
파마솔브 50.0
고 순도 면실유 150.0
프로필 갈레이트 0.2
캡슐: 사이즈 4, 타원형 연질 겔
실시예 8
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
폴리에틸렌 글리콜 400 50.0
파마솔브 10.0
구연산 2.0
캡슐: 사이즈 3, 달걀형 연질 겔
실시예 9
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
라우로글리콜 400 100.0
파마솔브 10.0
구연산 2.0
겔: 사이즈 3, 경질 쉘, 밴드있음
실시예 10
캡슐: 전분 카필
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴염산염 22.22
폴리에틸렌글리콜 400 50.0
파마솔브 10.0
구연산 2.0
실시예 11에서는, 파록세틴을 소수성 담체에 용해시킨다.
실시예 11
부형제 캡슐 당 mg
파록세틴 염산염 22.22
파브라필 M 2125CS 227.78
캡슐 중량 250.0
실시예 12 내지 30에서는, 파록세틴을 보조용매에 용해시킨 후 용융된 중합체와 블렌드했다. 중합체를 고화한 후 투명한 파록세틴 용액을 얻었다.
실시예 12
정제
파록세틴 HCL 22.76 mg
PEG 300 200.00 mg
PEG 4000 300.00 mg
dl-α-토코페롤 0.1% w/w
아스코빌 팔미테이트 0.1% w/w
실시예 13
정제
파록세틴 염산염 45.52 mg
겔루시르 44/14 227.78 mg
파마솔브 100.00 mg
실시예 14
정제
파록세틴 염산염 22.76 mg
겔루시르 44/14 227.78 mg
실시예 15
정제
파록세틴 염산염 68.28 mg
솔란 E(에톡시 75 라놀린) 350.00 mg
파마솔브 150.00 mg
실시예 16
정제
파록세틴 염산염 22.76 mg
PEG 1450 227.78 mg
실시예 17
정제
파록세틴 염산염 22.76 mg
PEG 4000 227.78 mg
실시예 18
정제
파록세틴 HCL 19.91 mg
PEG 300 200.00 mg
PEG 1450 300.00 mg
dl-α-토코페롤 0.1% w/w
아스코빌 팔미테이트 0.1% w/w
실시예 19
정제
파록세틴 염산염 22.76 mg
수포시르(Suppocire) DM 227.78 mg
실시예 20
겔
파록세틴 HCL 73.96 mg
젤라틴 100.00 mg
정제된 물 350.00 mg
파마솔브 150.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
메틸 파라벤 0.2% w/w
실시예 21
겔
파록세틴 HCL 42.67 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 200.00 mg
프로필렌 글리콜 400.00 mg
프로필 갈레이트 0.1% w/w
아스콜브산 0.1% w/w
폴리솔베이트 80 1 방울
실시예 22
겔
파록세틴 HCL 113.79 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 200.00 mg
파마솔브 200.00 mg
프로필렌 글리콜 200.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
메틸 파라벤 0.2% w/w
실시예 23
겔
파록세틴 HCL 102.41 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 200.00 mg
파마솔브 200.00 mg
에탄올 200.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
메틸 파라벤 0.2% w/w
실시예 24
겔
파록세틴 HCL 28.45 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 200.00 mg
에탄올 200.00 mg
프로필렌 글리콜 200.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
실시예 25
겔
파록세틴 HCL 45.52 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 200.00 mg
프로필렌 글리콜 400.00 mg
PEG 300 50.0 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
실시예 26
겔
파록세틴 HCL 11.38 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 500.00 mg
프로필렌 글리콜 100.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
실시예 27
겔
파록세틴 HCL 28.45 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 300.00 mg
프로필렌 글리콜 300.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
실시예 28.
겔
파록세틴 HCL 68.28 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 300.00 mg
파마솔브 150.00 mg
프로필렌 글리콜 150.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
실시예 29
겔
파록세틴 HCL 79.65 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 300.00 mg
파마솔브 150.00 mg
에탄올 150.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
메틸 파라벤 0.2% w/w
실시예 30
겔
파록세틴 HCL 17.07 mg
젤라틴 50.00 mg
정제된 물 300.00 mg
프로필렌 글리콜 150.00 mg
에탄올 150.00 mg
폴리솔베이트 80 1 방울
실시예 31 내지 44에서는 파록세틴을 처음에 파마솔브에 용해시키고, 생성된 용액을 오일 및 지질 담체와 블렌드하여 파록세틴을 담체에 용해시켜 캡슐화(실시예 36 내지 42)시킬 수 있고, 또한 장용 제피(실시예 43 내지 45)를 제공할 수 있는 액체 제형을 얻는다.
조 성 시스템/용액의 외관^ 파록세틴 용액의 안정성*
실시예 31 라브라졸....2.25mL파마솔브...0.25mL약물.....125mg 투명한 연황색 용액 투명하고, 매우 연한 분홍색 용액
실시예 32 시트롤 4DL....2.25mL파마솔브....0.25mL약물....125mg 투명한 연황색 용액 투명한 연분홍색 용액
실시예 34 해바라기유....2.25mL파마솔브....0.25mL약물....125mg 투명한 연황색 용액 변화없음.투명하고, 매우 연한 황색 용액
실시예 35 대두유...2.25mL파마솔브...0.25mL약물...125mg 투명한 연황색 용액 변화없음.투명하고, 매우 연한 황색 용액
실시예 36 아라키스유...2.25mL파마솔브...0.25mL약물...125mg 투명한 연황색 용액 변화없음.투명하고, 매우 연한 황색 용액
*는 실온에서 25 일간 저장했음을 나타낸다(시각적 관찰)^는 제조시의 상태를 나타낸다(신선한 샘플)
조 성 시스템/용액의 외관^ 파록세틴 용액의 안정성* 라이캡스 (Licaps)캡슐과의 상용성*
실시예 36 라브라팩 CM10....4.50mL파마솔브...0.50mL트윈(Tween) 80...1 방울약물.....250mg 투명한 연황색 용액 투명한 연황색 용액 있음
실시예 37 라브라필 M1994 Cs....4.50mL파마솔브....0.50mL트윈 80...1 방울약물....250mg 투명한 연황색 용액 황색 점성/반고체 있음
실시예 38 라브라졸....4.50mL파마솔브....0.50mL트윈 80...1 방울약물....250mg 투명한 연황색 용액 투명한연황색 용액 있음
실시예 39 시트롤 4DL...4.50mL파마솔브...0.50mL트윈 80...1 방울약물...250mg 투명한 연황색 용액 투명하고, 연한분홍색 용액 있음
*는 실온에서 10 일간 저장했음을 나타낸다(시각적 관찰)^는 제조시의 상태를 나타낸다(신선한 샘플)
실시예 조 성 시스템/용액의 외관^ 파록세틴 용액의 안정성* 라이캡스 캡슐과의 상용성*
실시예 40 라브라팩 CM10....9.0mL파마솔브...1.0mL트윈 80...2 방울아스콜브산..1.0mg프로필 갈레이트...1.0mg약물.....500mg 투명한 연황색 용액 투명한 연황색 용액 있음
실시예 41 라브라졸....9.0mL파마솔브....1.0mL트윈 80...2 방울아스콜브산...1.0mg프로필 갈레이트...1.0mg약물....500mg 투명한 연황색 용액 투명한 연황색 용액 있음
실시예 42 시트롤 4DL....9.0mL파마솔브.....1.0mL트윈 80....2 방울아스콜브산...1.0mg프로필 갈레이트...1.0mg약물....500mg 투명한 연황색 용액 투명한연황색/흰색 용액 있음
*는 실온에서 10 일간 저장했음을 나타낸다(시각적 관찰)^는 제조시의 상태를 나타낸다(신선한 샘플)
실시예 43
라브라졸 9.0mL
파마솔브 1.0mL
트윈 80 2 방울
아스콜브산 1.0mg
프로필 갈레이트 1.0mg
수레테릭 32.0mg
약물 500mg
캡슐: 라이캡스 사이즈 1 (20개의 캡슐을 충전함)
실시예 44
라브라졸 9.0mL
파마솔브 1.0mL
트윈 80 2 방울
아스콜브산 1.0mg
프로필 갈레이트 1.0mg
유드라지트 L30D55 42.0mg
약물 500mg
캡슐: 사이즈 11 타원형 연질겔(15개의 연질겔 캡슐을 충전함)
실시예 45
라브라팩 CM10 9.0mL
파마솔브 1.0mL
트윈 80 2 방울
아스콜브산 1.0mg
프로필 갈레이트 1.0mg
아쿠아테릭 52.0mg
약물 500mg
캡슐: 사이즈 0, 경질 쉘, 밴드있음(15개의 캡슐을 충전함)

Claims (19)

  1. 담체에 용해된 파록세틴을 함유하는 입으로 삼키는 캡슐(oral swallow capsule).
  2. 유리 염기 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 파록세틴을 액체 또는 고체 담체중에 용해된 상태로 함유하는 캡슐 쉘을 포함하는 입으로 삼키는 캡슐.
  3. 제 2 항에 있어서, 담체가 유동성 액체로, 점성 액체로, 반고체로 또는 겔로 캡슐에 존재하는 액체 용매인 캡슐.
  4. 제 2 항에 있어서, 담체가 고체 또는 반고체 용매인 캡슐.
  5. 제 4 항에 있어서, 고체 또는 반고체 용매가 천연 및 합성 지방 및 왁스, 및 필름 형성 및 열가소성 중합체중에서 선택되는 캡슐.
  6. 고체, 반고체 또는 겔 담체중에 용해된 파록세틴을 함유하는 입으로 삼키는 고형 투여 형태.
  7. 파록세틴이 중합체 담체중에 고용체로 존재하는, 정제, 펠릿, 스페로이드, 과립, 로젠지 또는 겔을 포함하는 고형 투여 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 투여를 돕기 위해 피복시킨 캡슐 및 고형 투여 형태.
  9. 제 8 항에 있어서, 파록세틴의 방출을 지연시키거나 제어하는 피막 및(또는) 맛 차단용 피막으로 피복시킨 캡슐 및 고형 투여 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 파록세틴이 염산염 반수화물 또는 무수화물로 사용되는 캡슐 및 고형 투여 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 파록세틴이 반수화물이 아닌 다른 형태의 파록세틴 염산염으로 사용되고, 이를 제조 공정중에 검출가능할 정도로 반수화물로 전환되지 않는 조건하에서 제형화시키는 캡슐 및 고형 투여 형태.
  12. 제 11 항에 있어서, 파록세틴 염산염이 무정형으로 또는 결정성 무수물로 사용되는 캡슐 및 고형 투여 형태.
  13. 제 12 항에 있어서, 파록세틴 염산염이 본질적으로 소수성 또는 무수성인 담체중에 용해되어 있는 캡슐 및 고형 투여 형태.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 파록세틴 염산염이 본질적으로 소수성 또는 무수성인 부형제 존재하에 담체중에 용해되어 있는 캡슐 및 고형 투여 형태.
  15. 가용화제 및 지질 및(또는) 오일의 블렌드중의 파록세틴 용액을 포함하는 약학 제형.
  16. 제 15 항에 있어서, 파록세틴을 가용화제중에 용해시키는 단계 및 생성된 용액을 지질 및(또는) 오일과 블렌드하는 단계를 포함하는, 제 15 항에 따른 제형을 제조하는 방법.
  17. 하나 이상의 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 입으로 삼키는 캡슐 또는 고형 투여 형태를 제조하기 위해 담체에 용해된 파록세틴의 용도.
  18. 하나 이상의 질환으로 고생하는 포유동물에게, 효과량 또는 예방량의 파록세틴을 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 입으로 삼키는 캡슐 또는 고체 투여 형태내의 담체중의 용액으로 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  19. 하나 이상의 질환으로 고생하는 포유동물에게, 효과량 또는 예방량의 파록세틴을 제 15 항에 따른 제형중 용액으로 투여하는 단계를 포함하는 질환의 치료 방법.
KR1020007005532A 1997-11-21 1998-11-18 용해된 파록세틴을 포함하는 제형 KR20010032320A (ko)

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