JP2003504392A - 新規医薬製剤 - Google Patents

新規医薬製剤

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JP2003504392A
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エクルンド，マリアンヌ
レフロト，ヤン−エリク
サンドグレン，マッツ
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 可溶化剤に溶解または分散した有効化合物を含有するフェロジピンの持続放出製剤、およびその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）を持続放出（ｅｘｔｅｎｄ
ｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）する医薬、およびそのような製剤の製造方法に関する。
【０００２】 本発明の目的は、有効成分の良好な生物学的利用能および持続放出を生じる固
体製剤を得ることである。 発明の背景 水溶性のきわめて乏しい医薬は、それらの溶解速度が低いため製剤上の問題を
提起する。それらの有効性が著しく制限され、吸収について大きな個体差が生じ
る可能性がある。フェロジピンは溶解度がきわめて低い薬物である。フェロジピ
ンは一般にカルシウム拮抗薬として分類され、虚血性心疾患および動脈性高血圧
症などの心血管障害の治療に広く用いられている。フェロジピンは２５℃で水に
０．５ｍｇ／ｌの溶解度をもつにすぎない。
【０００３】 薬物吸収を高めるための幾つかの方法が先行技術文献に記載されている。１方
法はドイツ特許ＤＥ−Ａ−３０２４８５８に記載され、その場合、腸からの有効
化合物の吸収を高めるために、貧溶性の置換ジヒドロピリジンであるニカルジピ
ンを、その非晶質形態で用いている。他の方法は欧州特許出願ＥＰ−Ａ−４７８
９９に記載され、この場合、生物学的利用度を高めるために実質的に不溶性のジ
ヒドロピリジンであるニフェジピンのきわめて小さな結晶を用いている。これら
の方法および他の方法が、Ｓ．Ｈ．Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ編，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ
ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１２，
”薬物の可溶化法”にも記載されている。本発明に特に関連するのは、溶解度が
きわめて低い薬物の生物学的利用能を高めるために界面活性可溶化剤を使用でき
るということである。吸収性の改良を３つの方法に帰属させることができると記
載されている：（１）湿潤性の増大、（２）膜透過性の増大、および（３）可溶
化。引用された刊行物に幾つかの例が記載され、特に、溶解度がきわめて低い薬
物の生物学的利用能を高めるための薬物可溶化に関する技術水準についての良い
総説として役立つ。
【０００４】 ドイツ特許ＤＥ−Ａ−３４００１０６から、１種類以上の天然、部分合成また
は合成ポリマー、１種類以上の親油性および／または親水性溶剤または増粘剤を
１種類以上の医薬有効化合物と共に含有する放出を制御された調製物が知られる
。その例には、有効化合物に対し１：１よりはるかに低い重量の可溶化剤を使用
することが記載されている。
【０００５】 各種疾患、たとえば心臓血管、胃腸および化学療法の分野の医療処置において
は、血中に一定濃度の投与薬物があるのが有利である。したがって、医薬品調製
物からの持続放出が求められている。
【０００６】 持続放出調製物は、療法投薬間隔全体にわたって適切かつ均等な効果を維持す
るのに必要な量の薬物を送達することが重要である。これは通常、投与された薬
物が均等な血中濃度となるように一定速度で薬物を送達すべきであることを意味
する。これは、療法指数の小さな薬物、すなわち有効濃度と有毒濃度の差が小さ
な薬物に、特に重要である。薬物の遅延放出および定常放出は、高い局所濃度で
存在した場合に胃腸障害を引き起こす潜在リスクのある局所刺激性薬物、または
排出半減期の短い薬物についても重要であろう。後者の場合、持続放出製剤を用
いると、一般的投与形態と比較してより少ない投与回数、したがってより良好な
患者服薬遵守性が得られるであろう（Ｈａｙｅｓ Ｒ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌ
ｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．（１９７７），２２，ｐ．１２５−１３０参照）
。
【０００７】 持続放出形態の薬物は、一般に経口経路で投与される。これらの製剤は、好ま
しくは持続的かつ再現性のある薬物放出を生じ、再現性のある吸収をもたらし、
有毒または刺激性の成分を含有せず、高用量薬物にも適切でなければならない。
一般に持続放出は、投与形態からの医薬の溶出および／または拡散を制御するこ
とにより行われる。この目的で幾つかの物質、たとえばろう、脂肪性物質、ポリ
マー、天然、合成および半合成のゴムが用いられる。ゴムのうちヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、そのｐＨ−非依存性およびその半合成性
のため、重要なクラスを構成する。経口用制御放出投与形態に用いる親水性マト
リックス中のセルロースエーテルについての総説が、Ａｌｄｅｒｍａｎ Ｄ．Ａ
．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆ Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ（１９８４），
５（３）１−９により示されている。目的の構造を形成するためにＨＰＭＣを化
学的に処理してこれらの性質を利用することが、米国特許第３ ０８７ ７９０
、４ ２２６ ８４９、４ ３５７ ４６９および４ ３６９ １７２号に開示
されている。米国特許出願第ＳＥ−Ａ−８００８６４６−５号には、ＨＰＭＣと
ヒドロキシプロピルセルロースの組合わせが記載され、これは医薬有効化合物の
放出速度を制御するために用いられる。
【０００８】 親水性マトリックスを用いる場合、錠剤が胃腸液または唾液に暴露された後、
可溶性ポリマーは錠剤の周りにゼラチン状の層を形成する。薬物の放出は、この
形成されたゲルへの水の浸透速度および薬物の拡散速度により制限される（Ｂａ
ｍｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９７９），２，３０７）
。ゲル構造の浸食も、系からの薬物放出の重要な機序である。錠剤を速やかな溶
解から保護するためには、用いるポリマーは速やかに水和する必要がある（Ａｌ
ｄｅｒｍａｎ，１９８４）。
【０００９】 溶解度のきわめて低い薬物が胃腸管から循環中へ吸収される速度は、溶解速度
と密接に関連する。溶解速度が低いと一般に生物学的利用度が低くなるので、生
物学的利用度を同時に低下させずに吸収速度を低下させること、すなわち吸収期
間を延長することは、困難である。
【００１０】 米国特許第４ ８０３ ０８１号には、半固体状または液状の非イオン可溶化
剤に溶解または分散させた有効化合物を含有する、溶解度のきわめて低い有効化
合物の持続放出製剤が開示されている。これによれば、可溶化剤の重量は少なく
とも有効化合物の重量にほぼ等しい。
【００１１】 発明の説明 本発明の目的は、少なくとも２４時間の持続的かつほぼ一定速度の薬物吸収を
示し、同時に高い生物学的利用度を維持する、フェロジピン製剤を提供すること
である。他の目的は、容易に製造できる製剤を提供することである。本発明のさ
らに他の目的は、少量の可溶化剤を含有する製剤を提供することである。本発明
に適した可溶化剤を後記に定義する。有効化合物を可溶化剤に溶解または分散さ
せることが好ましい。溶液中では、薬物は可溶化剤が形成するミセル構造に内包
される。薬物と可溶化剤の混合物を医薬製剤に含有させると、持続放出が得られ
る。
【００１２】 第１態様において本発明は、ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコール
モノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポロキサマー（ｐｏｌ
ｏｘａｍｅｒ）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンステ
アラート、またはＰＥＧと他の脂肪酸のエステル、グリセリド、ソルビタンエス
テル、およびスクログリセリド（ｓｕｃｒｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）よりなる群か
ら選択される可溶化剤に溶解または分散したフェロジピンを含む、フェロジピン
を持続放出する固体製剤に関する。
【００１３】 他の態様において本発明は、フェロジピンを持続放出する固体製剤の製造方法
であって、有効化合物を、ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノ
エーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポロキサマー、ポリオキシ
エチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンステアラート、またはＰＥＧと他
の脂肪酸のエステル、グリセリド、ソルビタンエステル、およびスクログリセリ
ドよりなる群から選択される可溶化剤に溶解または分散させ、次いでこの混合物
を適切な放出制御系に既知の方法で含有させ、そして医薬投与単位に成形するこ
とを特徴とする方法に関する。
【００１４】 本発明による製剤に適した可溶化剤は、周囲温度で半固体状または液状の非イ
オン界面活性剤、たとえばポリエチレングリコールの非イオンエステルおよび／
またはエーテルである： ａ）ポリソルベート − おおよそのモル数のエチレンオキシドと縮合したソ
ルビトールならびにそのモノ−およびジ−無水物の部分エステルの複合体混合物
。例−Ｔｗｅｅｎ；Ｃｒｉｌｌｅｔ；Ｃａｐｍｕｌ誘導体；Ｌｉｐｏｓｏｒｂな
ど。３７３頁参照（ここおよび以下において、この参考文献はＨａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版；編者
：Ａ Ｗａｄｅ ａｎｄ ＰＪ Ｗｏｌｌｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ，１９９４）； ｂ）ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル（ポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル）、すなわちエチレンオキシド鎖をもつアルキル鎖。例はＣ１６Ｅ７
（ヘプタオキシエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル）、Ｃｅｔｏｍａ
ｃｒｏｇｏｌ １０００ ＢＰＣ、ＢｒｉｊまたはＡｔｌａｓシリーズ。３６７
および５５６頁参照； ｃ）ポリオキシエチル化アルキルフェノール、たとえばＴｒｉｔｏｎ； ｄ）ポロキサマー、すなわちＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯタイプのブロックコポリ
マー；ここでＰＥＯ＝ポリエチレンオキシド、ＰＰＯ＝ポリプロピレンオキシド
（種々の鎖長のもの）（Ｐｌｕｒｏｎｉｃとしても知られている）。３５２頁参
照； ｅ）ポリオキシエチレンひまし油誘導体 − エチレンオキシドを（水素化）
ひまし油（（水素化）ステアリン酸のトリグリセリド）と反応させたもの。例−
Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ。３７１頁参照； ｆ）ポリオキシエチレンステアラート、およびＰＥＧと他の脂肪酸のエステル
。例−ＳｏｌｕｔｏｌおよびＬａｂｒａｓｏｌ。３７９頁参照； ｇ）特殊な物質、たとえばＴＰＧＳ（トコフェリルポリエチレングリコールス
クシナート）；グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）（２１３頁参照）； ポリエチレングリコールの非イオンエステルおよび／またはエーテルのクラス
に属さず、本発明による製造に適した他の可溶化剤は、下記のものである： ｈ）グリセリド（モノ−グリセリド）、たとえばモノオレイン（グリセリルモ
ノオレエート）、Ｃａｐｍｕｌ、Ｃａｐｔｅｘ、Ｉｍｗｉｔｏｒ、Ｇｅｌｕｃｉ
ｒｅ、Ｍｙｖｅｒｏｌなど。２０７頁参照； ｉ）ソルビタンエステル − ソルビトールならびにそのモノ−およびジ−無
水物とオレイン酸の部分エステル、たとえばＳｐａｎなど。４７３頁参照； ｊ）スクログリセリド−脂肪酸のショ糖エステル； ｋ）特殊な物質−シクロデキストリン固体；１４７頁参照。
【００１５】 特に好ましい可溶化剤は下記のものである： カテゴリーａ）〜ｇ）に含まれるもの： −各種のＣｈｒｅｍｏｐｈｏｒ：Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＲＨ ４０、Ｒ
Ｈ ６０ −Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ １２７またはＦ６８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７およ
び１８８） −Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５ −Ｌａｂｒａｓｏｌ −Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ １０００またはＢｒｉｊ ９７ ならびにカテゴリーｈ）〜ｋ）に含まれるもの： −Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４またはＧｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３ −Ｉｍｗｉｔｏｒ ７４２ −モノオレイン（グリセリルモノオレエート）を中鎖モノグリセリドと組合わせ
たもの、すなわちＭｙｖｅｒｏｌ １８−９９＋Ｃａｐｍｕｌ −Ｓｐａｎ ２０またはＳｐａｎ ８０。
【００１６】 有効化合物を可溶化剤と混合したものを、既知の各種制御放出系、たとえば親
水性ゲル系、速度制御膜でコーティングしたビーズ（拡散遅延コーティングまた
は崩壊コーティングであってもよい）、または不活性多孔質マトリックスを含む
錠剤に含有させる。本発明によれば、可溶化剤した薬物を親水性ゲル系、すなわ
ち親水性膨潤性マトリックス、たとえばＨＰＭＣと組み合わせることが好ましい
。この形の制御放出機序は、ミセルからの薬物および可溶化剤の放出を制御する
のに適切な様式である。技術的特性は良好であり、インビボでの性能も良好であ
る。試験した各種の親水性材料のうちでは、ＨＰＭＣ、すなわちヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースが最良のゲル形成材料である。親水性ゲル系から有効化合
物を放出させるのに適した他の化合物例は、ガーゴム、キサンタンガム、カルボ
キシポリメチレン、各種セルロース系材料、たとえばヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロー
ス、乳糖、ケイ酸アルミニウム、ならびにポリエチレンオキシドである。
【００１７】 本発明による製剤は、２０〜８０重量％、好ましくは３０〜５０重量％の親水
性ゲル系を含有する。 ヒドロキシプロピル含量４〜１２重量％、特に約８．５重量％、および１００
ｃｐｓより低い粘度、たとえば６．１５および／または５０ｃｐｓをもつＨＰＭ
Ｃを用いるのが特に好ましい。粘度は、たとえば米国薬局方ＸＸＩ，１９８５，
ｐ．６７２に記載の標準法により測定される。
【００１８】 最終製剤は、たとえばゲル錠の形のものである。充填剤および結合剤ならびに
ゲル形成材料を慎重に選ぶことにより、予想外に良好な有効化合物吸収および作
用の長期持続を示す商業的に許容できる形態、たとえばゲル形成粒状物を含む錠
剤または硬ゼラチンカプセル剤に、製剤を加工できる。本発明による製剤におい
て、有効化合物と可溶化剤の割合は１：０．０１〜１：１０、好ましくは１：０
．１〜１：８、最も好ましくは１：０．５〜１：６である。可溶化剤ａ）〜ｇ）
のいずれかを選ぶ場合、この割合は好ましくは１：０．０１〜１：１である。
【００１９】 本発明によれば、他のタイプの制御放出製剤、たとえば不活性多孔質マトリッ
クスを含む錠剤；拡散遅延コーティングまたは崩壊コーティングをもつ顆粒を含
むカプセル剤も使用できる。
【００２０】 不活性多孔質マトリックスを含む錠剤は、薬物および可溶化剤を水不溶性ポリ
マーまたはろう、ならびに充填剤および結合剤と混合することにより得られる。
ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、パラフィンおよび酢酸フ
タル酸セルロースを、適切な拡散遅延ポリマーとして使用できる。充填剤および
結合剤は固体、粉末状キャリヤー、たとえば乳糖、サッカロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまた
は他の適切なキャリヤーである。上記混合物を溶剤、たとえば水もしくはエタノ
ール、または水とポリマー、たとえばポリビニルピロリドンからなる溶液で湿潤
させる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールろうを添加して
もよい。次いで混合物を錠剤に成形する。
【００２１】 拡散遅延性をもつ顆粒を含むカプセル剤は、下記により得られる。薬物および
可溶化剤ならびに充填剤を含有するコア材料を調製する。次いでこのコア材料の
表面を拡散遅延性の水不溶性ポリマーまたはろうでコーティングする。次いでこ
れらの顆粒を硬ゼラチンカプセルに充填する。コア材料は、たとえば薬物および
可溶化剤を、慎重に選んだ充填剤、たとえば乳糖、ソルビトール、デンプン、セ
ルロース誘導体その他の適切な充填剤と混合することにより調製できる。この混
合物を溶剤、たとえば水もしくはエタノール、または水とポリマー、たとえばポ
リビニルピロリドンからなる溶液で湿潤させる。この素材を、たとえば押出しお
よびスフェロ化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）により顆粒に成形する。形成
されたコアの表面を、溶剤、たとえば塩化メチレンおよび／またはイソプロピル
アルコール、ならびに水不溶性ポリマー、たとえばエチルセルロースからなる溶
液でコーティングする。これらの顆粒を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００２２】 実施例 以下の例は本発明を説明するものである。すべての実験において、種々のタイ
プのポリマーおよび可溶化剤を用いて製剤を製造した。用いたポリマーは下記の
ものであった：ＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）分子量４，０００，０００ｇ／
ｍｏｌ（ＰＥＯ ４’）、２，０００，０００ｇ／ｍｏｌ（ＰＥＯ ２’）およ
び９００，０００ｇ／ｍｏｌ（ＰＥＯ ０．９’）；ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）２つの異なる粘度のもの（６０ＳＨ５０および１０，０
００）；ならびにＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）高分子量のもの（ＨＥ
Ｃ ＨＨＸ）、中分子量のもの（ＨＥＣ ＨＸ）および低分子量のもの（ＨＥＣ
Ｍ）。用いた界面活性剤は下記のものであった：ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリ
ウム）、ＣＴＡＢ（セチルトリメチルアンモニウムブロミド）、Ｇｅｌｕｃｉｒ
ｅ（登録商標）、およびスルホベタイン。充填剤および滑沢剤はＡＭＳ（ケイ酸
マグネシウムアルミニウム）およびＳＳＦ（フマル酸ステアリルナトリウム）で
あった。錠剤は一般に下記により製造された。フェロジピンをエタノールに溶解
した。次いでＡＭＳと界面活性剤の混合物をフェロジピン溶液と共に造粒した。
この粒状物を５０℃で約１６時間乾燥させ、次いでポリマーおよびＳＳＦと混合
した。次いで丸型パンチを備えたＫｉｌｉａｎ油圧プレスで錠剤（直径＝９ｍｍ
）を製造した。
【００２３】 インビトロ溶解（薬物放出） ０．４％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）を含有するリン
酸緩衝液（ｐＨ６．５）５００ｍｌ中で、ＵＳＰ溶解装置ＩＩにより錠剤を試験
した。錠剤を溶解容器内で定位置に保持するために、特製の角形金網かごを用い
た。撹拌速度は１００ｒｐｍ、温度は３７℃であった。シンク条件を得るために
、界面活性剤ＣＴＡＢを溶剤に添加した。分析（１ｃｍのセル中における３６２
ｎｍでのフェロジピンの吸光度）用試料を取り出した。放出実験に用いたものと
同じ溶剤に基づく標準フェロジピン溶液の吸光度の測定値より得た検量曲線から
、フェロジピン放出量を判定した。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【表９】
【００３３】
【表１０】
【００３４】
【表１１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サンドグレン，マッツ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・アクチボラグ Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA67 BB01 CC13 DD46E EE23E EE30P EE32P FF15 FF31 GG14 4C086 AA01 AA02 BC26 MA02 MA03 MA05 MA07 MA09 MA34 MA35 MA37 MA52 NA02 NA12 ZA40 ZA42 ZC50

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル
    、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン
    ひまし油誘導体、ポリオキシエチレンステアラート、またはＰＥＧと他の脂肪酸
    のエステル、グリセリド、ソルビタンエステル、およびスクログリセリドよりな
    る群から選択される可溶化剤に溶解または分散したフェロジピンを含む、フェロ
    ジピンを持続放出する固体製剤。
  2. 【請求項２】 可溶化剤がポリオキシエチル化グリコールモノエーテルである
    、請求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 可溶化剤がＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ １０００またはＢｒｉ
    ｊ ９７である、請求項２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 可溶化剤がポロキサマーである、請求項１に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 可溶化剤がＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ １２７またはＦ６８である
    、請求項４に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 可溶化剤がポリオキシエチレンひまし油誘導体であり、フェロ
    ジピン重量：可溶化剤重量の割合が１：０．０１〜１：１である、請求項１に記
    載の製剤。
  7. 【請求項７】 可溶化剤がＣｈｒｅｍｏｐｈｏｒである、請求項６に記載の製
    剤。
  8. 【請求項８】 可溶化剤がポリオキシエチレンステアラート、またはＰＥＧと
    他の脂肪酸のエステルである、請求項１に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 可溶化剤がＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５またはＬａｂｒａｓｏ
    ｌである、請求項８に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 可溶化剤がグリセリドである、請求項１に記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 可溶化剤がＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒ
    ｅ ５０／１３、Ｉｍｗｉｔｏｒ ７４２、モノオレインを中鎖モノグリセリド
    と組み合わせたもののいずれかである、請求項１０に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 可溶化剤がソルビタンエステルである、請求項１に記載の製
    剤。
  13. 【請求項１３】 可溶化剤がＳｐａｎ ２０またはＳｐａｎ ８０である、請
    求項１２に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 フェロジピン重量：可溶化剤重量の割合が１：０．０１〜１
    ：１０、好ましくは１：０．１〜１：８、最も好ましくは１：０．５〜１：６で
    ある、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 放出が不活性多孔質マトリックス、拡散遅延コーティングま
    たは崩壊コーティングにより制御される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載
    の製剤。
  16. 【請求項１６】 放出が親水性ゲル系により制御される、請求項１〜１５のい
    ずれか１項に記載の製剤。
  17. 【請求項１７】 親水性ゲル形成成分が製剤の２０〜８０重量％を構成する、
    請求項１６に記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 親水性ゲル系がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む
    、請求項１６および１７に記載の製剤。
  19. 【請求項１９】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒドロキシプロピル
    含量４〜１２重量％を有する、請求項１８に記載の製剤。
  20. 【請求項２０】 親水性ゲル系がカルボキシポリメチレンを含む、請求項１６
    〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
  21. 【請求項２１】 親水性ゲル系がガーゴムまたはキサンタンガムを含む、請求
    項１６〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
  22. 【請求項２２】 親水性ゲル系が、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
    メチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロ
    ース系材料を含む、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
  23. 【請求項２３】 親水性ゲル系が乳糖、ケイ酸アルミニウムまたはポリエチレ
    ンオキシドを含む、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
  24. 【請求項２４】 フェロジピンを持続放出する固体製剤の製造方法であって、
    有効化合物を、ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、
    ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひ
    まし油誘導体、ポリオキシエチレンステアラート、またはＰＥＧと他の脂肪酸の
    エステル、グリセリド、ソルビタンエステル、およびスクログリセリドよりなる
    群から選択される可溶化剤に溶解または分散させ、次いでこの混合物を適切な放
    出制御系に既知の方法で含有させ、そして医薬投与単位に成形することを特徴と
    する方法。
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