FI91826C - Menetelmä kiinteän valmisteen valmistamiseksi, josta aktiivista yhdistettä vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan - Google Patents
Menetelmä kiinteän valmisteen valmistamiseksi, josta aktiivista yhdistettä vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan Download PDFInfo
- Publication number
- FI91826C FI91826C FI871585A FI871585A FI91826C FI 91826 C FI91826 C FI 91826C FI 871585 A FI871585 A FI 871585A FI 871585 A FI871585 A FI 871585A FI 91826 C FI91826 C FI 91826C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- active compound
- felodipine
- castor oil
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
91826
Menetelmå kiinteån valmisteen valmistamiseksi, josta aktii-vista yhdistettå vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan 5 Tåmå keksinto koskee menetelmåå sellaisen kiinteån valmisteen valmistamiseksi, josta aktiivista yhdistettå vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan, jonka aktiivisen yhdisteen liu-koisuus veteen on hyvin alhainen, eli alle 0,1 paino-%.
10 Tåmån keksinnon tarkoituksena on saada aikaan valmiste, jol-la on erittåin suuri biologinen kåyttokelpoisuus ja sellaisen aktiivisen yhdisteen hidas vapautuminen, jolla on nor-maalisti hyvin alhainen liukoisuus.
15 Farmaseuttiset aineet, joilla on erittåin huono vesiliukoi-suus, muodostavat reseptiongelmia johtuen niiden pienestå liukenemisnopeudesta. Niiden tehokkuus voi olla voimakkaasti rajoitettu ja suuria yksildiden vålisiå vaihteluita absorp-tiossa voi esiintyå. Esimerkkejå lååkkeistå, joilla on hyvin 20 alhainen liukoisuus, ovat erååt substituoidut dihydropyri-diiniyhdisteet, kuten nifedipiini ja felodipiini. Mainitut dihydropyridiinit luokitellaan yleisesti kalsiumin vasta-ai-neiksi, joita kåytetåån laajasti sydånverisuonitautien, kuten verettomån sydåntaudin ja verenpainetaudin hoitoon.
25 Eråållå mainituista dihydropyridiineistå, nimittåin felodi-piinillå, on vain 0,5 mg/l:n liukoisuus veteen. Muita esimerkkejå lååkkeistå, joilla on erittåin alhainen liukoisuus, ovat griseofulviini, digoksiini, oksatsepaami, fenytoiini ja syklosporiini.
30
Aikaisemmassa kirjallisuudessa on kuvattu lukuisia tapoja parantaa lååkkeen absorptiota. Eråstå tapaa on kuvattu patentti julkaisussa DE-A-30 24 858, jossa niukkaliukoista substituoitua dihydropyridiiniå, nikardipiiniå, kåytetåån 35 sen amorfisessa muodossa aktiivisen yhdisteen suuremman absorption aikaansaamiseksi suolesta. Toista tapaa on kuvattu patenttijulkaisussa EP-A-47899, jossa kåytånnosså liukene-mattoman dihydropyridiinin, nifedipiinin, hyvin pieniå ki- 2 91826 teitå on kåytetty biologisen kåyttokelpoisuuden måårån suu-rentamiseen. Nåitå ja muita menetelmiå on myos kuvattu ar-tikkelissa "Techniques of solubilization of drugs", toimit-taja S.H. Yalkowsky teoksessa Drugs and the pharmaceutical 5 sciences, osa 12. Erityistå merkitystå tålle keksinnolle on, ettå pinta-aktiivisia liuotusaineita voidaan kåyttåå liukoi-suudeltaan hyvin pienten lååkkeiden biologisen kåyttokelpoi-suuden parantamiseen. Esitetåån, ettå absorptio-ominaisuuk-sien paraneminen voidaan lukea kolmen prosessin ansioksi: 10 (1) parantunut kastuminen, (2) parantunut membraanien låpåi- sevyys ja (3) liukoiseksi tekeminen. Mainitussa julkaisussa kuvataan useita esimerkkejå ja se toimii hyvånå katsauksena alan nykytasosta koskien lååkkeiden liukoiseksi tekemistå erityisesti liukoisuudeltaan hyvin pienten lååkkeiden biolo-15 gisen kåyttdkelpoisuuden parantamiseksi.
Patenttijulkaisusta DE-A-34 00 106 tunnetaan hallitusti va-pautuvia valmisteita, jotka sisåltåvåt yhtå tai useampia luonnon, osittain synteettisiå tai synteettisiå polymeereja, 20 yhtå tai useampia lipofiilisia ja/tai hydrofiilisia liuotti-mia tai paksunnosaineita yhdesså yhden tai useampien farma-seuttisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa. Esimerkeisså kuvataan kåytettåvån liukoiseksi tekevåå ainetta painomåårå, joka suhteessa aktiiviseen yhdisteeseen on paljon alle 1:1.
25 : Eri tautien lååkehoidossa, esim. sydånverisuoni-, maha-suo- li- ja kemiallisen hoidon alalia on edullista yllåpitåå an-netun lååkkeen vakiovåkevyyttå veresså. Nåin olien halutaan saada lååkkeen hidas vapautuminen farmaseuttisesta valmis-30 teesta.
On tårkeåå, ettå hitaasti vapautuva valmiste luovuttaa sen måårån lååkettå, joka tarvitaan riittåvån ja tasaisen vaiku-tuksen yllåpitåmiseen koko terapeuttisten annosten vålisen 35 ajan. Tåmå tarkoittaa tavallisesti, ettå lååkettå on luovu-tettava vakionopeudella annetun lååkkeen tasaisen våkevyyden saamiseksi vereen. Tåmå on erityisen tårkeåå lååkkeillå, joilla on pieni terapeuttinen indeksi, ts. pieni ero tehok- 3 91826 kaan ja myrkyllisen våkevyyden vålillå. Lååkkeen viivytyk-sellå ja muuttumattomalla vapautumisella on myos merkitystå paikallisesti årsyttåvillå lååkkeillå, joilla on mahdolli-suus aiheuttaa maha-suoliseudun håirioitå, kun niitå on lås-5 nå suurina paikallisina våkevyyksinå, tai lååkkeillå, joilla on lyhyt poistopuoliintumisaika. Jålkimmåisesså tapauksessa voidaan saavuttaa harvemmin tapahtuva lååkkeen antaminen ja nåin olien parempi potilaan myontyvyys (vrt. Hayes R.B. et al., Clin. Pharm. Ther. (1977) 22, sivut 125-130) hitaasti 10 vapautuvilla yhdisteillå verrattuna tavanomaisiin annostus-muotoihin.
Hitaasti vapautuvassa muodossa olevaa lååkettå annetaan yleenså oraalista tietå. Valmisteiden tulee edullisesti an-15 taa lååkkeen pitkåaikainen ja toistettava vapautuminen ja myotåvaikuttaa toistettavaan absorptioon, eikå niisså saa olla myrkyllisiå tai årsyttåviå aineosia ja niiden on oltava my6s sopivia suurannoslååkkeiksi. Hidas vapautuminen saavu-tetaan tavanomaisesti sååtåmållå lååkeaineen liukenemista 20 ja/tai diffuusiota annostusmuodosta. Useita materiaaleja kåytetåån tåhån tarkoitukseen, esim. vahoja, rasvamateriaa-leja, polymeereja, luonnon synteettisiå ja puolisynteettisiå kumihartseja. Kumihartseista hydroksipropyylimetyylisellu-loosa (HPMC) muodostaa tårkeån luokan johtuen sen pH-arvosta 25 riippumattomista ominaisuuksista sekå puolisynteettisestå : alkuperåstå. Katsauksen hydrofiilisisså matriiseissa oleviin selluloosaeettereihin, jotka on tarkoitettu oraalisiin, va-pautumiseltaan hallittuihin annostusmuotoihin, on esittånyt Alderman D.A., Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr (1984), 5 30 (3) 1-9. HPMC:n kemiallinen kåsittely halutun koostumuksen muodostamiseksi ja nåiden ominaisuuksien kåyttoå on selos-tettu US-patenteissa 3 087 790, 4 226 849, 4 357 469 ja 4 369 172. Patenttijulkaisussa SE-A-8008646-5 kuvataan HPMCrn ja hydroksipropyyliselluloosan yhdistelmåå, jota kåy-35 tetåån farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen vapautumisno-peuden sååtåmiseen.
4 91826
Kun kåytetåån hydrofiilista matriisia, liukoinen polymeeri muodostaa geelimåisen kerroksen tabletin ympårille sen jål-keen, kun tabletti on saatettu alttiiksi mahan ja suolen nesteille tai syljelle. Lååkkeen vapautumista rajoittaa ve-5 den tunkeutumisnopeus geeliin ja lååkkeen diffundoituminen sen låpi (Bamba et al., Int. J. Pharm (1979), 2, 307). Gee-lirakenteen kuluminen on myos tårkeå lååkkeen vapautumisme-kanismi systeemistå. Kåytettyjen polymeerien on hydratoidut-tava nopeasti, jotta ne suojaisivat tablettia nopealta liu-10 kenemiselta (Alderman 1984).
Sellaisen lååkkeen absorptionopeus, jolla on erittåin pieni liukoisuus suolen seudulta låhtevåån verenkiertoon, on lå-heisesså suhteessa liukenemisnopeuteen. Koska pieni liukene-15 misnopeus johtaa yleenså våhåiseen biologiseen kåyttokelpoi-suuteen, on vaikea pienentåå absorptionopeutta, ts. pidentåå kestoaikaa huonontamatta samanaikaisesti biologista kåytto-kelpoisuutta.
20 Tåmån keksinnon tavoitteena on saada aikaan hyvin niukka-liukoisen lååkkeen valmiste, joka osoittaa pidentynyttå ja låhes muuttumatonta lååkkeen absorptionopeutta pitkån ajan-jakson ajan ja samanaikaisesti yllåpitåå suurta biologista kåyttokelpoisuutta. Keksinto koskee nåin olien menetelmåå 25 sellaisen kiinteån valmisteen valmistamiseksi, josta aktii-vista yhdistettå vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan, jonka aktiivisen yhdisteen liukoisuus veteen on alle 0,1 paino-%, jolle menetelmålle on tunnusomaista, ettå aktiivinen yhdiste liuotetaan tai dispergoidaan puolikiinteåån tai nestemåiseen 30 ionittomaan liuotusaineeseen, joka on valittu polyetyleeni-glykolien estereistå ja/tai eettereistå ja jota on våhintåån yhtå suuri painomåårå kuin aktiivista yhdistettå, minkå jål-keen seos sisållytetåån vapautumista sååtåvåån hydrofiili-seen geelisysteemiin ja siitå muodostetaan farmaseuttinen 35 annostusyksikko. Aktiivisen yhdisteen (lååkkeen) ja liuotus-aineen seos voidaan laimentaa vedellå tai suolinesteellå ilman liuenneen lååkkeen merkittåvåå saostumista. Liuoksessa ’ lååke sisåltyy liuotusaineen muodostamaan misellirakentee- 5 91826 seen. Muiden yleisesti kåytettyjen liuotusaineiden tai kera-liuottimien yhteydesså laimennus saattaa aiheuttaa lååkkeen saostumista.
5 Lååkkeitå, jotka soveltuvat tårnn keksinnon mukaisesti val-mistettuun hitaasti vapautuvaan valmisteeseen, ovat yhdis-teet, joille on luonteenomaista niiden erittåin alhainen liukoisuus, ts. alle 0,1 paino-% veteen. Lisåksi ne ovat tehtåvisså liukoisiksi liuotusaineeseen tai liuotusaineen ja 10 veden yhdistelmåån. Esimerkkejå tåmån keksinnon mukaisesti sopivista lååkkeistå ovat erååt substituoidut dihydropyri-diinit, ku.ten nifedipiini ja felodipiini. Felodipiini on 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyrid-iinidikarboksyylihapon etyylimetyyliesteri. Nifedipiini on 15 l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-3,5-pyridiini- dikarboksyylihapon dimetyyliesteri. Felodipiini ja nifedipiini ovat molemmat kåytånnollisesti katsoen liukenemattomia yhdisteitå ja tåmån vuoksi ne ovat erittåin sopivia liukoi-seksi tekemiseen. Muita esimerkkejå lååkkeistå, joilla on 20 erittåin pieni liukoisuus, ovat griseofulviini, digoksiini, oksatsepaami, fenytoiini ja syklosporiini.
Tåmån keksinnon mukaisesti kåytettåvåt liuotusaineet ovat puolikiinteitå tai nestemåisiå ionittomia pinta-aktiivisia 25 aineita, jotka ovat polyetyleeniglykolien estereitå tai eet-: tereitå. Ne on edullista valita polyetoksiloiduista rasvaha- poista, hydroksyloiduista rasvahapoista ja rasva-alkoholeis-ta. On erityisen edullista valita liuotusaine ryhmåstå, jo-hon kuuluvat polyetoksiloitu risiinioljy, polyetoksiloitu 30 hydrattu risiinioljy, risiinidljystå saatu polyetoksiloitu rasvahappo ja hydratusta risiinidljystå saatu polyetoksiloi-tu rasvahappo. Kaupallisesti saatavia liuotusaineita, joita voidaan kåyttåå, tunnetaan kauppanimillå Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 ja HC0 50.
35 Erityisen edullinen liuotusaine on Cremophor® RH 40 (BASF).
Liuotusaineeseen sekoitettu aktiivinen yhdiste liitetåån tunnettuun såådetysti vapautuvaan hydrofiiliseen geelisys- 6 91826 teemiin, nimittåin hydrofiiliseen, paisuvaan matriisiin, esim. HPMC-aineeseen. Tåmå hallitun vapautusmekanismin muoto on sopiva tapa sååtåå lååkkeen ja liuotusaineen misellien vapautumista. Tekniset ominaisuudet ovat hyvåt ja myos suo-5 rituskyky in vivo on hyvå. Testatuista erilaisista hydrofil-lisista materiaaleista HPMC, hydroksipropyylimetyylisellu-loosa, on paras geeliå muodostava materiaali. Muita esimerk-kejå sopivista yhdisteistå, jotka vaikuttavat aktiivisen yh-disteen vapautumiseen hydrofiilisesta geelisysteemistå, ovat 10 guarkumi, ksantaanikumi, karboksipolymetyleeni, erilaiset selluloosamateriaalit, esim. natriumkarboksimetyyliselluloo-sa ja hydroksipropyyliselluloosa, laktoosi ja alumiinisili-kaatti.
15 Tåmån keksinnon mukaisesti valmistettu valmiste sisåltåå 20-80 paino-% ja edullisesti 30-50 paino-% hydrofiilistå geeli-systeemiå.
Hydrofiilisen geelisysteemin pååosalla viskositeetti on alle 20 0,1 Pa.s. On erityisen edullista kåyttåå HPMC:tå, jonka hyd- roksipropoksyylisisålto on 4-12 paino-%, erityisesti n. 8,5 paino-%, ja viskositeetti alle 0,1 Pa.s, esim. 0,006, 0,015 ja/tai 0,05 Pa.s. Viskositeetti mitataan standardoidulla menetelmållå, jota on kuvattu esim. teoksessa United States 25 Pharmacopeia XXI, 1985, sivu 672.
Lopullinen valmiste on esim. geelitabletin muodossa. Huolel-lisella tåyteaineiden ja sideaineiden sekå geeliå muodosta-van materiaalin valinnalla valmiste voidaan valmistaa kau-30 pallisesti hyvåksyttåvåån muotoon, esim. tabletiksi tai ko-vaksi gelatiinikapseliksi, joka sisåltåå geeliå muodostavaa " granulaattia, joka osoittaa odottamattoman hyvåå aktiivisen yhdisteen absorptiota sekå pitkåaikaista vaikutusta. Tåmån keksinnon mukaisessa valmisteessa aktiivisen yhdisteen ja 35 liuotusaineen våliset suhteet vaihtelevat vålillå 1:1-1:10 ja edullisesti vålillå 1:2-1:6.
li 7 91826
Esimerkit
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintoå:
Esimerkki 1
Felodipiini 10
Cremophor RH 40 90
Kalsiumfosfaatti 250
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2910 10 0,006 Pa.s 250
Ksantaanikumi 25
Guarkumi 25
Natriumstearyylifumaraatti 13 15 Esimerkin 1 mukaisesti seoksesta muodostettiin hydrofiilisia matriisitabletteja, jotka sisaltåvåt 10 mg felodipiinia tab-lettia kohti. Tabletit valmistettiin seuraavalla tavalla:
Felodipiini liuotettiin Cremophor RH 40 -valmisteeseen ja 20 saatu liuos sekoitettiin huolellisesti kantoaineisiin HPMC:hen, ksantaanikumiin, guarkumiin ja kalsiumfosfaattiin. Seos rakeistettiin etanolin kanssa ja kuivattiin. Natrium-stearyylifumaraattia lisåttiin voiteluaineeksi ja tabletit valmistettiin puristamalla tabletointikoneessa.
25
Esimerkki 2 q
Felodipiini 10
Cremophor RH 60 90 30 Alumiinisilikaatti 100
Parafiini 80
Hydroksipropyyliselluloosa 7,4
Natriumstearyylifumaraatti 5,0 35 Esimerkin 2 mukaisesti seoksesta muodostettiin hallitusti vapautuvia tabletteja, inerttiå huokoista matriisityyppiå, joka sisålsi 10 mg felodipiinia tablettia kohti. Tabletit valmistettiin seuraavalla tavalla: 8 91826
Felodipiini liuotettiin Cremophor RH 60 -valmisteeseen ja saatu liuos sekoitettiin huolellisesti kantoaineisiin, nat-riumsilikaattiin ja parafiiniin. Seos rakeistettiin hydrok-sipropyyliselluloosan etanoliliuoksen avulla ja kuivattiin.
5 Natriumstearyylifumaraatti lisåttiin voiteluaineena ja tab-letit valmistettiin puristamalla tabletointikoneessa. Felo-dipiinin hallittu vapautuminen saavutettiin in vitro -tulos-ten mukaisesti, 50 % vapautui 2 tunnissa ja 100 % vapautui 6 tunnissa.
10
Esimerkki 3 _3_
Felodipiini 20
Cremophor RH 40 100 15 Polyvinyylipyrrolidoni 66,5
Selluloosa, mikrokiteinen 62
Maissitårkkelys 29,5
Laktoosi 157
Etyyliselluloosa 36 20 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2910 0,006 Pa.s 12
Gelatiinikapselit
Esimerkin 3 mukaisesta seoksesta muodostettiin hallitusti 25 vapautuvia kapseleita, jotka sisålsivåt 20 mg felodipiinia kapselia kohti. Kapselit valmistettiin seuraavalla tavalla.
Felodipiini liuotettiin Cremophor-valmisteeseen ja saatu liuos sekoitettiin huolellisesti kantoaineeseen, polyvinyy-30 lipyrrolidoniin, selluloosaan, maissitårkkelykseen ja lak-toosiin. Seos kostutettiin vedellå ja pallotettiin. Saadut rakeet kuivattiin ja seulottiin, 0,71-1,12 mm:n jaetta kåy-tettiin. Ytimet påållystettiin etyyliselluloosalla, joka oli liuotettu metyleenikloridin ja etanolin seokseen. Kovat ge-35 latiinikapselit tåytettiin påållystetyillå rakeilla.
I: 9 91826
Esimerkki 4 _3_
Felodipiini 20
Myrj 51 120 5 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2910 0,05 Pa.s 200
Selluloosa, mikrokiteinen 20
Laktoosi 167
Natriumstearyylifumaraatti 10,5 10
Esimerkin 4 mukaisesta seoksesta muodostettiin hallitusti vapautuvia tabletteja, jotka sisålsivåt 20 mg felodipiinia tablettia kohti. Tabletit valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkisså 1 kuvattiin.
15
Esimerkki 5 —3
Nifedipiini 20
Cremophor RH 40 50 20 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2910 0,05 Pa.s 70
Hydroks ipropyylimetyy1iselluloosa 2910 0,006 Pa.s 160
Selluloosa, mikrokiteinen 6 25 Laktoosi 56
Alumiinisilikaatti 94
Natriumstearyylifumaraatti 10
Esimerkin 5 mukaisesta seoksesta muodostettiin hydrofiilisia 30 matriisitabletteja, jotka sisålsivåt 20 mg nifedipiinia tablettia kohti. Tabletit valmistettiin samalla tavoin kuin esimerkisså 1 kuvattiin.
Parhaan tavan toteuttaa tåmå keksinto katsotaan tållå het-35 kellå olevan esimerkki 5.
Vertailuesimerkki A
Seuraava esimerkki kuvaa vertailutablettia, jota kåytettiin in vivo -tutkimuksissa 10 91826 _3_
Pelodipiini 25
Laktoosi 250
Metyyliselluloosa 0,5 5 Polyvinyylipyrrolidoni 1,5
Magnesiumstearaatti 3
Vertailuesimerkin A mukaisesta seoksesta muodostettiin no-peasti liukenevia tavanomaisia tabletteja, jotka sisåltavåt 10 25 mg felodipiinia tablettia kohti. Tabletit valmistettiin seuraavalla tavalla:
Felodipiini mikrojauhettiin ja sekoitettiin laktoosiin ja metyyliselluloosaan. Seos rakeistettiin veden avulla ja kui-15 vattiin. Polyvinyylipyrrolidoni ja magnesiumstearaatti li-såttiin ja massasta puristettiin tabletteja.
Vertailuesimerkki B
_3_ 20 Felodipiini 66
Metyyliselluloosa 13
Mannitoli 870
Polyvinyylipyrrolidoni 30
Selluloosa, mikrokiteinen 40 25 Etyyliselluloosa N 10 34
Polyetyleeniglykoli 6000 41,8
Vertailuesimerkin B mukaisesta seoksesta muodostettiin hal-litusti vapautuvia kapseleita, jotka sisålsivåt 10 mg felo-30 dipiinia/kapseli. Kapselit valmistettiin seuraavalla tavalla:
Felodipiini mikrojauhettiin ja sekoitettiin huolellisesti kantoaineisiin, mannitoliin, metyyliselluloosaan, polyvinyy-35 lipyrrolidoniin ja selluloosaan. Seos kostutettiin vedellå ja pallotettiin. Saadut rakeet kuivattiin ja seulottiin, 0,71-1,12 mm:n jaetta kåytettiin. Ytimet påållystettiin etyyliselluloosalla ja polyetyleeniglykolilla, jotka oli li 11 91826 liuotettu metyleenikloridin ja isopropyylialkoholin seok-seen. Kovat gelatiinikapselit tåytettiin påållystetyillå rakeilla.
5 Biofarmaseuttiset tutkimukset Felodipiini
Liitteenå olevassa kuvassa 1 on esitetty keskimååråiset plasma-arvot (nmol/1) esimerkkien 1 ja 4 ja vertailuesimer-10 kin A mukaisille seoksille. Yksi 20 mg:n annos felodipiinia tåmån keksinndn mukaisessa hallitusti vapautuvassa valmis-teessa annettiin kuudelle terveelle mieshenkilolle. Felodi-piinin plasmavåkevyyksiå verrattiin plasmavåkevyyksiin no-peasti liukenevan tabletin yhden annoksen jålkeen, joka si-15 sålsi 25 mg felodipiinia. Kuten voidaan havaita, tåmån kek-sinnon mukaiset valmisteet antoivat pienemmåt plasmavåke-vyyspiikit, kun taas nopeasti liukeneva tabletti antoi epå-mieluisan suuren piikin.
20 Plasmavåkevyyskåyrån alainen pinta-ala (AUC) hetkestå 0 åå-rettdmyyteen oli
Valmiste Annos mg AUC/annos nmol · h'1 · 1 · mg'1
Vertailu A 25 7,2 25 Esimerkki 1 20 8,8
Esimerkki 4 20 7,4
Kuten tåstå taulukosta voidaan havaita, felodipiinin biolo-, ginen kåyttokelpoisuus ei laskenut hallitusti vapautuvilla 30 valmisteilla.
Liitteenå olevassa kuvassa 2 on esitetty keskimååråiset plasma-arvot (nmol/1) esimerkin 3 ja vertai?.uesimerkin B mukaisilla valmisteilla. Yksi 20 mg:n felodipiiniannos tåmån 35 keksinnon mukaisessa hallitusti vapautuvassa valmisteessa annettiin viidelle terveelle mieshenkilolle. Felodipiinin plasmavåkevyyksiå verrattiin plasmavåkevyyksiin tavanomaisen hallitusti vapautuvan valmisteen yhden annoksen jålkeen, ts.
12 91826 ilman liuotusainetta, joka sisålsi 10 mg felodipiinia. Kuten voidaan havaita, tåmån keksinnon mukainen valmiste antoi matalan plasmavåkevyyspiikin ja huomattavan måårån biologis-ta kåyttdkelpoisuutta. Vertailuvalmiste ei antanut havaitta-5 vaa plasmavåkevyyttå, mikå osoittaa selvåsti liuotusaineen tarvetta, jos halutaan hallittu vapautumisvaikutus.
Nifepidiini
Liitteenå olevassa kuvassa 3 on esitetty keskimååråiset 10 plasma-arvot (nmol/1) esimerkin 5 mukaiselle seokselle ja vertailukokoonpanolle, joka sisåltåå nifedipiinia, Adalat® 10 mg (Bayer) (vertailuvalmiste C). Adalat® on markkinoilla oleva nopeasti vapautuva valmiste. Yksi 20 mg:n annos nifedipiinia tåmån keksinnon mukaisessa, hallitusti vapautuvassa 15 valmisteessa annettiin kuudelle terveelle mieshenkildlle.
Nifedipiinin plasmavåkevyyksiå verrattiin plasmavåkevyyteen vertailukokoonpanon yhden annoksen jålkeen, joka sisålsi 10 mg nifedipiinia. Kuten voidaan havaita tåmån keksinnon mukainen valmiste antoi matalamman plasmavåkevyyspiikin kun 20 taas vertailuvalmiste antoi epåmieluisan korkean piikin huo-limatta siitå, ettå annos on puolet edellisestå. Mitåån huo-mattavaa biologisen kåyttokelpoisuuden våhenemistå ei voida havaita, kun vertailuvalmistetta C verrataan esimerkkiin 5.
25 Plasmavåkevyyskåyrån alainen pinta-ala ajanhetkestå 0 ååret-tomyyteen oli:
Valmiste Annos. mg AUC/annos nmol · h'1 · 1 · mg'1
Adalat®, Bayer 10 46,5 30 Esimerkki 5 20 36,0
Yhteenveto
Edellå olevat esimerkit ja liitteenå olevat kuvat 1, 2 ja 3 kuvaavat tåmån keksinnon mukaisen hallitusti vapautuvan val-35 misteen etuja verrattuna tavanomaiseen valmisteeseen tai hallitusti vapautuvaan valmisteeseen, jossa ei ole liuotusainetta ja jotka kaikki sisåltåvåt samaa aktiivista yh-distettå. Tekemållå liukoiseksi aktiivinen yhdiste, jolla on ti 13 91826 hyvin pieni liukoisuus, on mahdollista saada tabletti, jolla on muuttumattomampi plasmavåkevyysprofiili ja ilman epåmie-luisia korkeita piikkejå. Saatiin myås vaikutus pitkån ajan-jakson ajan. Usein tapahtuu biologisen kåyttokelpoisuuden 5 måårån lasku, kun muodostetaan lååkkeitå, joilla on hyvin alhainen liukoisuus. Tåmå keksinto aikaansaa kuitenkin tek-niikan, jolla valmistetaan liukoisuudeltaan hyvin pienten lååkkeiden hallitusti vapautuvia valmisteita, joilla on edellå mainitut edut ja ilman huomattavaa biologisen kåytto-10 kelpoisuuden måårån laskua.
14 91826
Forfarande for framstållning av en fast beredning med for-långd frisåttning av en aktiv forening 5 Denna uppfinning avser ett forfarande for framstållning av en fast beredning med forlångd frisåttning av en aktiv forening, vårs loslighet i vatten år mycket låg, dvs. mindre ån 0,1 vikt-%.
10 Syftet med denna uppfinning år att erhålla en beredning med hog grad av biotillgånglighet och forlångd frisåttning av en aktiv forening, som normalt har mycket låg loslighet.
Farmaceutika med mycket dålig vattenldslighet uppvisar prob-15 lem vid utformningen beroende på deras långsamma upplos- ningshastighet. Deras effektivitet kan vara strångt begrån-sad och stora absorptionsvariationer mellan individer kan fårekomma. Exempel på låkemedel med mycket låg loslighet år vissa substituerade dihydropyridinforeningar, såsom nifedi-20 pin och felodipin. De nåmnda dihydropyridinerna år vanligen klassficerade som kalciumantagonister, som i stor utstråck-ning anvånds vid behandling av kardiovaskulåra sjukdomar, såsom ischemisk hjårtsjukdom och arterieli hypertoni. En av de nåmnda dihydropyridinerna, nåmligen felodipin, har en 25 ldslighet av endast 0,5 mg/1 i vatten. Andra exempel på låkemedel med mycket låg loslighet år griseofulvin, digoxin, oxazepam, fenytoin och cyklosporin.
Flera sått att oka absorptionen av låkemedel har beskrivits 30 i tidigare litteratur. Ett sått år beskrivet i patentskriften DE-A-3 024 858, dår en svårloslig substituerad dihydro-pyridin, nikardipin, anvånds i dessa morfa form for att erhålla okad absorption av den aktiva foreningen från tarmen.
Ett annat sått år beskrivet i patentskriften EP-A-47899, dår 35 mycket små kristaller av praktiskt taget oloslig dihydropy-ridin, nifedipin, har anvånts for att oka graden av biotillgånglighet. Dessa och andra metoder år åven beskrivna i "Techniques of solubilization of drugs", Ed S.H. Yalkowsky i i; 91826 15
Drugs and the pharmaceutical science, Vol. 12. Av sårskilt intresse for foreliggande uppfinning år att ytaktiva solubi-liseringsmedel kan anvåndas får att oka biotillgångligheten hos låkemedlen med mycket låg låslighet. Det år faststållt 5 att fårbåttringen av absorptionsegenskaperna kan tillskrivas tre processer: (1) 5kat våtande, (2) åkad genomslåpplighet hos membran och (3) solubilisering. Den nåmnda publikationen beskriver flera exempel och tjånar som en bra åversikt over teknikens stånd-10 punkt rårande upplåsandet av låkemedel, specieilt for att oka biotillgångligheten hos låkemedel med mycket låg lås-lighet.
Från patentskriften DE-A-3 400 106 år beredningar med kont-15 rollerad frisåttning innehållande en eller flera naturliga, delvis syntetiska eller syntetiska polymerer, en eller flera lipofila och/eller hydrofila låsningsmedel eller fårtjock-ningsmedel tillsammans med en eller flera farmaceutiskt aktiva fåreningar kånda. I exemplen år det beskrivet att an-20 vånda en viktsmångd solubiliseringsmedel som i fårhållande till den aktiva komponenten år mycket mindre ån 1:1.
Under den medicinska behandlingen av olika sjukdomar, t.ex. inom det kardiovaskulåra, gastrointestinala och kemotera-25 peutiska området, år det en fårdel att ha konstant koncent- ration i blodet av det administrerade låkemedlet. Sålunda år en forlångd frisåttning av låkemedlet från den farmaceutiska beredningen ånskvård.
30 Det år viktigt att beredningen med forlångd frisåttning av-ger den mångd låkemedel som kråvs for att bibehålla en ade-kvat och jåmn effekt genom hela det terapeutiska doserings -intervallet. Med detta menas vanligtvis att låkemedlet skall avges med en konstant hastighet får att ge en jåmn koncent-35 ration av administrerat låkemedel i blodet. Detta år av specifik betydelse for låkemedel som har ett litet terapeutiskt „ index, det vill såga en liten differens mellan effektiv och toxisk koncentration. En fårsenad och konstant frisåttning 16 91826 av låkemedlet biir också av betydelse for lokalt irriterande låkemedel med potentiell risk att orsaka gastrointestinala stårningar, når de finns nårvarande i hoga lokala koncentrationer, eller for låkemedel med kort elimineringshalverings-5 tid. I det senare fallet kan en mindre frekvent administrering och sålunda båttre patientcompliance (jfr. Hayes R.B. et al. Clin. Pharm. Ther. (1977), 22, p. 125-130) erhållas med beredningar med forlångd frisåttning i jåmforelse med konventionella doseringformer.
10
Ett låkemedel i form av forlångd frisåttning ges vanligtvis via den orala vågen. Beredningarna skall fåretrådesvis ge en fårlångd och reproducerbar frisåttning av låkemedel, bidraga till en reproducerbar absorption, inte ha några toxiska el-15 ler irriterande beståndsdelar och vara låmpade åven får håg dos låkemedel. Konventionellt uppnås fårlångd frisåttning genom att kontrollera upplåsning och/eller diffusion av låkemedel från doseringsformen. Flera material anvånds i detta syfte, t.ex. vaxer, fettmaterial, polymerer, naturliga, syn-20 tetiska och halvsyntetiska gummin. Bland gummina utfår hyd-roxipropylmetylcellulosa (HPMC) en viktig klass p.g.a dess pH-oberoende egenskaper likvål som dess halvsyntetiska ursprung. En åverblick over cellulosaetrar i hydrofila matriser får orala doseringsformer med kontrollerad frisåttning 25 ges av Alderman D.A. Int. J. Pharm, Tech. & Prod. Mfr (1984), 5 (3) 1-9. Den kemiska behandlingen av HPMC får att generera en ånskad sammansåttning och anvåndningen av dessa kvaliteter beskrives i US-patenten 3 087 790, 4 226 849, 4 357 469 och 4 369 172. Patentskriften SE-A-8008646-5 30 beskriver en kombination av HPMC och hydroxipropylcellulosa, vilken anvånds får att kontrollera frisåttningshastigheten hos en farmaceutiskt aktiv fårening.
Når en hydrofil matris anvånds, bildar den låsliga polyme-35 ren, efter exponeringen av tabletten i gastrointestinala våtskor eller saliv, ett gelatinåst skikt runt tabletten. Frisåttningen av låkemedlet år begrånsad av vattnets penet-' rationshastighet in i den bildade gelen och diffusion av li 17 91826 låkemedel genom densamma (Bamba et. al. Int. J. Pharm.
(1979), 2, 307). Erosion av gelstrukturen år också en viktig frisåttningsmekanism av ett låkemedel från systemet. De an-vånda polymererna måste hydratiseras snabbt f6r att skydda 5 tabletten från snabb upplosning (Aldeman 19Θ4) .
Absorptionshastigheten av ett låkemedel, med mycket låg los-lighet, in i omloppet från tarmarna år nåra relaterat till upplosningshastigheten. Eftersom en låg upplosningshastighet 10 vanligtvis resulterar i en låg grad av biotillgånglighet år det svårt att minska absorptionshastigheten, d.v.s 6ka durationen, utan att samtidigt minska graden av biotillgånglighet .
15 Syftet med foreliggande uppfinning år att tillhandahålla en beredning av ett låkemedel med mycket låg loslighet, vilken uppvisar forlångd och nåstan konstant absorptionshastighet av låkemedel under en lång tidsperiod och samtidigt bibehål-ler en hog grad av biotillgånglighet. Uppfinningen avser 20 således ett forfarande for framstållning av en fast beredning med forlångd frisåttning av en aktiv forening, vårs loslighet i vatten år mindre ån 0,1 vikt-%, vilket forfaran-de år kånnetecknat av att den aktiva foreningen uppldses eller dispergeras i ett halvfast eller flytande non-jon-25 aktivt solubiliseringsmedel som år valt från estrar och/el-ler etrar av polyetylenglykoler och som foreligger i minst lika stor viktmångd som den aktiva foreningen, varefter blandningen inkluderas i ett frisåttningen kontrollerande hydrofilt gelsystem och formas till en farmaceutisk dose-30 ringsenhet. Blandningen av aktiv forening (låkemedel) och solubiliseringsmedel kan spådas ut med vatten eller magsaft utan sifnifikant utfållning av det upplosta låkemedlet. I losningen ingår låkemedlet i en micellstruktur formad av solubiliseringsmedlet. Med andra vanligtvis anvånda solubi-35 liseringsmedel eller samlosningsmedel kan utspådning orsaka utfållning av låkemedlet.
18 91826 Låkemedel låmpliga får beredningen med fårlångd frisåttning, framstålld enligt uppfinningen, år foreningar kånnetecknade av deras mycket låga låslighet, dvs. mindre ån 0,1 vikt-% i vatten. Hårtill kommer att de år solubiliserbara i ett solu-5 biliseringsmedel eller i en kombination av ett solubilise-ringsmedel och vatten. Exempel på låmpliga låkemedel enligt uppfinningen år några substituerade dihydropyridiner, såsom nifedipin och felodipin. Felodipin år 4-(2,3-diklorfenyl)- 1,4,-dihydro-2,6 -dimetyl- 3,5-pyridinkarboxylsyraetylmetyles-10 ter. Nifedipin år 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)- 3,5-pyridindikarboxylsyradimetylester. Felodipin och nifedipin år båda praktiskt taget olåsliga foreningar och år dår-får våldigt låmpliga att solubilisera. Andra exempel på låkemedel med mycket låg låslighet år griseofulvin, digoxin, 15 oxazepam, fenytoin och cyklosporin.
De solubiliseringsmedel, som anvånds enligt uppfinningen år halvfasta eller flytande ickejoniska ytaktiva medel, vilka utgåres av estrar eller etrar av polyetylengkyloler. De år 20 fåretrådesvis valda bland polyetoxilerade fettsyror, hydro- xilerade fettsyror och fettalkoholer. Specieilt fåredraget år att vålja solubiliseringsmedlet ur gruppen polyetoxilerad ricinolja, polyetoxilerad hydrogenerad ricinolja, polyetoxilerad fettsyra från ricinolja eller polyetoxilerad fettsyra 25 från hydrogenerad ricinolja. Kommersiellt tillgångliga solu-. biliseringsmedel, som kan anvåndas, år kånda under handels- namnen Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 och HCO 50. Ett specieilt fåredraget solubiliseringsmedel år Cremophor® RH 40 (BASF).
30
Den aktiva fåreningen blandad med solubiliseringsmedlet slås samman med ett kånt kontrollerat frisåttande hydrofilt gel-system, nåmligen en hydrofil svållande matris, t.ex. HPMC. Denna form av kontrollerad frisåttningsmekanism år ett låmp-35 ligt sått att kontrollera frisåttningen av micellerna av låkemedel och solubiliseringsmedel. De tekniska egenskaperna år bra och åven prestanda in vivo år bra. Bland olika testa-de hydrofila material år HPMC hydroxipropylmetylcellulosa li 19 91826 det båsta gelbildande materialet. Andra exempel på låmpliga foreningar som påverkar frisåttningen av aktiv forening från det hydrofila gelsystemet år guargummi, xantangummi, karb-oxipolymetylen, olika cellulosamaterial, t.ex natriumkarbo-5 ximetylcellulosa och hydroxipropylcellulosa, laktos och aluminiumsilikat .
Den enligt uppfinningen framstållda beredningn innehåller 20-80 vikt-%, foretrådesvis 30-50 vikt-%, av det hydrofila 10 gelsystemet.
Huvuddelen av det hydrofila gelsystemet har en viskositet under 0,1 Pa.s. Det år specieilt foredraget att anvånda HPMC som har ett innehåll av hydroxipropyl på 4-12 vikt-%, spe-15 ciellt omkring 8,5 vikt-% och en viskositet mindre ån 0,1 Pa.s, t.ex 0,006, 0,015 och/eller 0,05 Pa.s. Viskositeten måts genom en standardiserad metod beskriven t.ex i United States Pharmacopeia XXI, 1985, s. 672.
20 Den slutliga beredningen år t.ex i form av en geltablett.
Genom ett noggrant val av fyllmedel och bindemedel liksom gelformningsmaterial kan beredningen tillverkas i en kommer-siellt acceptabel form, t.ex en tablett eller en hård gela-tinkapsel innefattande det gelformiga granulatet, som upp-25 visar ovåntat bra absorption av den aktiva fdreningen liksom - en forlångd effektduration. Vid beredningn enligt uppfinnin gen varierar proportionerna mellan den aktiva foreningen och solubiliseringsmedlet inom området från 1:1 .till 1:10, f6-retrådesvis inom området från 1:2 till 1:6.
30
Exempel
Foljånde exempel illustrerar uppfinningen: 20 91826
Exempel l _a
Felodipin 10
Cremophor RH 40 90 5 Kalciumfosfat 250
Hydroxipropylmetylcellulosa 2910 0,006 Pa.s 250
Xantangummi 25
Guargummi 25 10 Natriumstearylfumarat 13
Kompositionen enligt exempel 1 formades till hydrofila matristabletter innehållande 10 mg felodipin per tablett. Tablet terna bereddes på f61jånde vis: 15
Felodipin låstes upp i Gremophor RH 40 och den erhållna låsningen blandades fårsiktigt med bårarmaterialen, HPMC, xantangummi, guargummi och kalciumfosfat. Blandningen granule-rades med etanol och torkades. Natriumstearylfumarat till-20 sattes som smårjmedel och tabletter fårdigstålldes genom kompression i en tabletteringsmaskin.
Exempel 2 _3_ 25 Felodipin 10
Cremophor RH 60 90
Aluminiumsilikat 100
Paraffin 80
Hydroxipropylcellulosa 7,4 30 Natriumstearylfumarat 5,0
Kompositionen enligt exempel 2 formades till tabletter med kontrollerad frisåttning, av typ inert porås matris, innehållande 10 mg felodipin per tablett. Tabletterna bereddes 35 på fåljande vis:
Felodipin låstes upp i Gremophor RH 60 och den erhållna låsningen blandades fårsiktigt med bårarmaterialen aluminium- 21 91826 silikat och paraffin. Blandningen granulerades med en låsning av hydroxipropylcellulosa i etanol och torkades. Natriums tearylfumarat tillsattes som smorjmedel och tabletter bereddes genom kompression i en tabletteringsmaskin. En 5 kontrollerad frisåttning av felodipin uppnåddes enligt re-sultaten in vitro, 50 % frisåttning efter 2 timmar och 100 % frisåttning efter 6 timmar.
Exempel 3 10 g
Felodipin 20
Cremophor RH 40 100
Polyvinylpyrrolidon 66,5
Cellulosa, mikrokristallin 62 15 Majsstårkelse 29,5
Laktos 157
Etylcellulosa 36
Hydroxipropylmetylcellulosa 2910 0,006 Pa.s 12 20 Gelatinkapslar
Kompositionen enligt exempel 3 formades till kapslar med kontrollerad frisåttning innehållande 20 mg felodipin per kapsel. Kapslarna bereddes på fåljande vis: 25 • Felodipin låstes upp i Gremophor och den erhållna låsningen blandades fårsiktigt med bårarmaterialet, polyvinylpyrroli-don, cellulosa, majsstårkelse och laktos. Blandningen fukta-des med vatten och gjordes sfårisk. De erhållna granulerna 30 torkades och siktades, fraktionen 0,71-1,12 mm anvåndes.
Kårnorna tåcktes med etylcellulosa upplåst i en blandning av metylenklorid och etanol. De tåckta granulerna fylldes i hårda gelatinkapslar.
Exempel 4 22 91826 _2—
Felodipin 20
Myrj 51 120 5 Hydroxipropylmetylcellulosa 2910 0,05 Pa.s 200
Cellulosa, mikrokristallin 20
Laktos 167
Natriumstearylfumarat 10,5 10
Kompositionen enligt exempel 4 formades till tabletter med kontrollerad frisåttning innehållande 20 mg felodipin per tablett. Tabletterna bereddes på samma sått som beskrivs i exempel 1.
15
Exempel 5
Nifedipin 20
Cremophor RH 40 50 20 Hydroxipropylmetylcellulosa 2910 0,05 Pa.s 70
Hydroxipropylmetylcellulosa 2910 0,006 Pa.s 160
Cellulosa, mikrokritallin 6 25 Laktos 56
Aluminiumsilikat 94 : Natriumstearylfumarat 10
Kompositionen enligt exempel 5 formades till hydrofila mat-30 ristabletter innehållande 20 mg nifedipin per tablett. Tabletterna bereddes på samma sått som beskrivs i exempel 1.
Det båsta såttet att utfora uppfinningen på anses for nårva-rande vara exempel 5.
t! 23 91826
Referensexempel A
Foljånde exempel illustrerar referenstabletten som anvånts i studierna in vivo _3— 5 Felodipin 25
Laktos 250
Metylcellulosa 0,5
Polyvinylpyrrolidon 1,5
Magnesiumstearat 3 10
Kompositionen enligt referensexempel A formades till snabb-upplSsande, konventionella tabletter innehållande 25 mg felodipin per tablett. Tabletterna bereddes på f51jånde sått: 15 Felodipin mikroniserades och blandades med laktos och metylcellulosa. Blandningen granulerades med vatten och torkades. Polyvinylpyrrolidon och magnesiumstearat tillsattes och massan pressades till tabletter.
20 Referensexempel B
—3—
Felodipin 66
Metylcellulosa 13 25 Mannitol 870
Polyvinylpyrrolidon 30
Cellulosa, mikrokristallin 40
Etylcellulosa N 10 34
Polyetylenglykol 6000 41,8 30
Kompositionen enligt referensexempel B formades till kapslar med kontrollerad frisåttning innehållande 10 mg felodipin/-kapsel. Kapslarna bereddes på f51jånde sått: 35 Felodipin mikroniserades och blandades f5rsiktigt med bårar-materialen, mannitol, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon och cellulosa. Blandningen fuktades med vatten och sfåroni-serades. De erhållna granulerna torkades och siktades, frak- 24 91826 tionen 0,71-1,12 mm anvåndes. Kårnorna tåcktes med etylcel-lulosa och polyetylenglykol upplost i en blandning av metylenklorid och isopropylalkohol. De tåckta granulerna fylldes i hårda gelatinkapslar.
5
Biofarmaceutiska studier Felodipin I bifogade figur 1 har de genomsnittliga plasmavårdena 10 (nmol/1) får kompositionerna enligt exempel l och 4 och re-ferensexempel A illustrerats. En enkel dos på 20 mg felodipin i en beredning med kontrollerad frisåttning enligt fåre-liggande uppfinning administrerades till 6 friska manliga fårsåksobjekt. Plasmakoncentrationerna av felodipin jåmfår-15 des med plasmakoncentrationerna efter en enkel dos av en snabbupplåsande tablett innehållande 25 mg felodipin. Bered-ningarna enligt uppfinningen gav, som kan utlåsas, lågre toppar i plasmakoncentrationen medan den snabbupplåsande tabletten gav en oonskat håg topp.
20
Arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC) från tiden 0 till oåndlighet var
Beredning Dos mg AUC/dos nmol h1 · 1 mg'1 25 Referens A 25 7,2
Exempel l 20 8,8
Exempel 4 20 7,4
Som kan utlåsas från denna tabeli minskade inte biotillgång-30 ligheten hos felodipin med beredningarna med kontrollerad frisåttning.
il bifogade figur 2 har de genomsnittliga plasmavårdena (nmol/1) får kompositionerna enligt exempel 3 och referens-35 exempel B illustrerats. En enkel dos på 20 mg felodipin i en beredning med kontrollerad frisåttning enligt fåreliggande uppfinning administrerades till 5 friska manliga fårsåksob-jekt. Plasmakoncentrationerna av felodipin jåmfårdes med 25 91826 plasmakoncentrationerna efter en enkel dos av en beredning med konventionen kontrollerad frisåttning, d.v.s utan solu-biliseringsmedlet, innehållande 10 mg felodipin. Som kan utlåsas gav beredningen enligt uppfinningen en låg topp i 5 plasmakoncentrationen och en våsentlig grad av biotillgång-lighet. Referensen gav ingen detekterbar plasmakoncentration vilket klart indikerar behovet av ett solubiliseringsmedel om en kontrollerad frisåttningseffekt onskas.
10 Nifedipin I bifogade figur 3 har de genomsnittliga plasmavårdena (nmol/1) for kompositionen enligt exempel 5 och en referens-eberedning innehållande nifedipin, 10 mg Adalat® (Bayer) (Referens C) illustrerats. Adalat® år en snabbupplosande 15 beredning på marknaden. En enkel dos på 20 mg nifedipin i beredningen med kontrollerad frisåttning enligt foreliggande uppfinning administrerades till 6 friska manliga forsoksob-jekt. Plasmakoncentrationerna av nifedipin jåmfordes med plasmakoncentrationerna efter en enkel dos av referensbered-20 ningen innehållande 10 mg nifedipin. Som kan utlåsas gav beredningen enligt uppfinningen en lågre topp i plasmakoncentrationen, medan referensberedningen gav en oonskad hog topp, trots det faktum att dosen år hålften. Ingen betydande reduktion i biotillgånglighet kan utlåsas når referens C 25 jåmfårdes med exempel 5.
Arean under plasmakoncentrationskurvan från tiden 0 till oåndlighet var: 30 Beredning Dos. mg AUC/dos nmol · Jr1 · 1 · mg'1
Adalat®, Bayer 10 46,5
Exempel 5 20 36,0
Diskussion 35 Exemplen ovan och bifogade figurer 1, 2 och 3 illustrerar fordelarna med beredningar med kontrollerad frisåttning enligt uppfinningen jåmfort med en konventionen beredning eller en beredning med kontrollerad frisåttning utan solubi- 91826 26 liseringsmedel, alla innehållande samma aktiva forening.
Genom solubiliseringen av den aktiva foreningen med mycket låg loslighet år det mdjligt att erhålla en tablett som har en mer konstant plasmakoncentrationsprofil och utan några 5 oonskade hoga toppar. Åven en effekt under en utdragen tids-period erholls. Når låkemedel med mycket låg loslighet formuleras, reduceras ofta graden av tillgånglighet. Denna upp-finning tillhandahåller emellertid en teknik for framståll-ning av beredningar med kontrollerad frisåttning for låkeme-10 del med mycket låg loslighet med de ovan nåmnda fordelarna och utan någon betydande reduktion av graden av li
Claims (13)
1. Menetelmå sellaisen kiinteån valmisteer, salmistamisek-si, josta aktiivista yhdistettå vapautuu pidennetyn ajanjak-son ajan, jonka aktiivisen yhdisteen liukoisuus veteen on 5 alle 0,1 paino-%, tunnettu siitå, ettå aktiivinen yhdiste liuotetaan tai dispergoidaan puolikiinteåån tai nes-temåiseen ionittomaan liuotusaineeseen, joka on valittu po-lyetyleeniglykolien estereistå ja/tai eettereistå ja jota on våhintåån yhtå suuri painomåårå kuin aktiivista yhdistettå, 10 minkå jålkeen seos sisållytetåån vapautumista sååtåvåån hyd-rofiiliseen geelisysteemiin ja siitå muodostetaan farmaseut-tinen annostusyksikko.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -15 tu siitå, ettå ioniton liuotusaine on valittu polyetoksi- loiduista rasvahapoista, hydroksiloiduista rasvahapoista tai rasva-alkoholeista.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, t u n -20 n e t t u siitå, ettå ioniton liuotusaine on valittu poly- etoksiloidusta risiinioljystå, polyetoksiloidusta, hydratus-ta risiinioljystå, risiinioljystå saadusta polyetoksiloidusta rasvahaposta tai hydratusta risiinioljystå saadusta polyetoksiloidusta rasvahaposta. 25
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå ioniton liuotusaine on hydratun risiinidl-jyn rasvahappojen ja oksietyloidun glyseriinin esteri, eri-tyisesti Cremophor® RH 40 (BASF). 30
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå aktiivisen yhdisteen ja liuo-tusaineen vålinen suhde vaihtelee vålillå 1:1-1:10 ja edul-lisesti vålillå 1:2-1:6. 35
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå aktiivinen yhdiste on liuotet- 91826 tavissa ionittomaan liuotusaineeseen tai veden ja ionittoman liuotusaineen yhdistelmåån.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmå, 5 tunnettu siitå, ettå aktiivinen yhdiste koostuu yh-destå tai useammasta substituoidusta dihydropyridiinistå.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå substituoitu dihydropyridiini on nifedipii- 10 ni.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå substituoitu dihydropyridiini on felodipii-ni. 15
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå geelin muodostava komponentti muodostaa 20-80 paino-% valmisteesta.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå hydrofiilinen geelisysteemi kåsittåå hydroksipropyylimetyy1iselluloosaa.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmå, t u n -25 n e t t u siitå, ettå hydroksipropyylimetyyliselluloosan hydroksipropyylisisålto on 4-12 paino-%.
13. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå hydrofiilinen geelisysteemi 30 sisåltåå karboksipolymetyleeniå. 91826
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8601624 | 1986-04-11 | ||
| SE8601624A SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | New pharmaceutical preparations |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871585A0 FI871585A0 (fi) | 1987-04-10 |
| FI871585A FI871585A (fi) | 1987-10-12 |
| FI91826B FI91826B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91826C true FI91826C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=20364135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871585A FI91826C (fi) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Menetelmä kiinteän valmisteen valmistamiseksi, josta aktiivista yhdistettä vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803081A (fi) |
| EP (1) | EP0249587B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0778016B2 (fi) |
| KR (2) | KR870009720A (fi) |
| CN (1) | CN1025150C (fi) |
| AT (1) | ATE76288T1 (fi) |
| AU (1) | AU602677B2 (fi) |
| CA (1) | CA1304294C (fi) |
| CS (1) | CS270560B2 (fi) |
| CY (1) | CY1826A (fi) |
| DD (1) | DD263231A5 (fi) |
| DE (1) | DE3779183D1 (fi) |
| DK (1) | DK173033B1 (fi) |
| DZ (1) | DZ1067A1 (fi) |
| EG (1) | EG18265A (fi) |
| ES (1) | ES2031929T3 (fi) |
| FI (1) | FI91826C (fi) |
| GR (1) | GR3005286T3 (fi) |
| HK (1) | HK26795A (fi) |
| HU (1) | HU204699B (fi) |
| IE (1) | IE59419B1 (fi) |
| IS (1) | IS1553B (fi) |
| MY (1) | MY101553A (fi) |
| NO (1) | NO174795B (fi) |
| NZ (1) | NZ219633A (fi) |
| PH (1) | PH22494A (fi) |
| PL (1) | PL265078A1 (fi) |
| PT (1) | PT84663B (fi) |
| SE (1) | SE8601624D0 (fi) |
| SG (1) | SG4295G (fi) |
| SU (1) | SU1743332A3 (fi) |
| UA (1) | UA12336A (fi) |
| YU (1) | YU47258B (fi) |
| ZA (1) | ZA871911B (fi) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| NO883326L (no) * | 1987-08-11 | 1989-02-13 | Bayer Ag | Dhp-retard-tilberedning. |
| DE3738236A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Euro Celtique Sa | Beisskapsel |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US4946684A (en) * | 1989-06-20 | 1990-08-07 | American Home Products Corporation | Fast dissolving dosage forms |
| US5006344A (en) * | 1989-07-10 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fosinopril tablet formulations |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| US5681812A (en) * | 1991-12-10 | 1997-10-28 | Rush Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multidrug resistance |
| AU3243393A (en) * | 1991-12-10 | 1993-07-19 | Rush - Presbyterian - St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multi-drug resistance |
| GB9200607D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| WO1993023010A1 (en) | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| US5472711A (en) * | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
| RO112991B1 (ro) * | 1992-09-18 | 1998-03-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta |
| JP3598049B2 (ja) * | 1992-09-18 | 2004-12-08 | 山之内製薬株式会社 | ハイドロゲル徐放性製剤 |
| ES2168271T3 (es) | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| BE1006990A5 (nl) * | 1993-04-22 | 1995-02-07 | Univ Gent | Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen. |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| AU695734B2 (en) | 1996-07-08 | 1998-08-20 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| ES2229473T3 (es) | 1997-01-30 | 2005-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a. |
| US5895663A (en) * | 1997-07-31 | 1999-04-20 | L. Perrigo Company | Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| AR017512A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| SE9902742D0 (sv) * | 1999-07-20 | 1999-07-20 | Astra Ab | New pharmaceutical formultion |
| WO2001022940A1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| FR2802424B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
| GB0001449D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
| DE60128683T2 (de) * | 2000-04-11 | 2008-01-24 | Sankyo Co., Ltd. | Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten |
| CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
| WO2002056883A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Wockhardt Limited | Preparation of micron-size felodipine particles by microfluidization |
| CA2452871C (en) * | 2001-07-06 | 2011-10-04 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| CN1596101A (zh) * | 2001-09-28 | 2005-03-16 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 含有糖果组分的剂型 |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| TWI324074B (en) * | 2001-10-09 | 2010-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Flashmelt oral dosage formulation |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US6726931B2 (en) * | 2002-04-08 | 2004-04-27 | Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing oral sustained-release formulation of felodipine |
| IL164221A0 (en) | 2002-04-09 | 2005-12-18 | Flamel Tech Sa | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| US20030211149A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Sherman Bernard Charles | Extended release tablets comprising felodipine |
| JP4563642B2 (ja) * | 2002-05-31 | 2010-10-13 | ワトソン ラボラトリーズ、インコーポレイテッド | 医薬製剤 |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| EP1572190B1 (en) * | 2002-12-17 | 2007-04-18 | Abbott GmbH & Co. KG | Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| US7259186B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US8987322B2 (en) * | 2003-11-04 | 2015-03-24 | Circ Pharma Research And Development Limited | Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof |
| US20070196396A1 (en) * | 2004-02-11 | 2007-08-23 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| KR100598326B1 (ko) * | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| US20080152714A1 (en) * | 2005-04-08 | 2008-06-26 | Yi Gao | Pharmaceutical Formulations |
| PL1915137T3 (pl) * | 2005-08-10 | 2014-03-31 | Add Advanced Drug Delivery Tech Ltd | Preparat doustny o kontrolowanym uwalnianiu |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| CN101103964B (zh) * | 2006-07-14 | 2010-09-29 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法 |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| JP6025820B2 (ja) | 2011-04-20 | 2016-11-16 | フリースケール セミコンダクター インコーポレイテッド | 増幅器及び関連する集積回路 |
| CN104997750B (zh) * | 2015-07-30 | 2018-03-20 | 杭州康恩贝制药有限公司 | 一种非洛地平缓释片及其制备方法 |
| US9675585B1 (en) | 2016-03-24 | 2017-06-13 | Ezra Pharma | Extended release pharmaceutical formulations |
| US9687475B1 (en) | 2016-03-24 | 2017-06-27 | Ezra Pharma Llc | Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels |
| CN109200026B (zh) * | 2017-07-03 | 2021-01-05 | 北京四环科宝制药有限公司 | 一种非洛地平缓释片及其制备方法 |
| WO2019241519A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714065A1 (de) * | 1977-03-30 | 1978-10-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Instillationszubereitung |
| JPS5495721A (en) * | 1978-01-11 | 1979-07-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | Nifedipine preparation |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| JPS58109412A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | ニフエジピン固形製剤 |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| DE3400106A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker | Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung |
| JPS61501511A (ja) * | 1984-03-21 | 1986-07-24 | アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイション | 徐放性医薬カプセル |
| JPS618A (ja) * | 1984-06-09 | 1986-01-06 | Sawai Seiyaku Kk | ニフエジピン含有製剤 |
| IT1178511B (it) * | 1984-09-14 | 1987-09-09 | Pharmatec Spa | Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
-
1986
- 1986-04-11 SE SE8601624A patent/SE8601624D0/xx unknown
-
1987
- 1987-03-10 PH PH35003A patent/PH22494A/en unknown
- 1987-03-12 YU YU40787A patent/YU47258B/sh unknown
- 1987-03-16 NZ NZ219633A patent/NZ219633A/xx unknown
- 1987-03-16 AU AU70043/87A patent/AU602677B2/en not_active Expired
- 1987-03-16 ZA ZA871911A patent/ZA871911B/xx unknown
- 1987-03-22 EG EG171/87A patent/EG18265A/xx active
- 1987-03-23 NO NO871199A patent/NO174795B/no unknown
- 1987-03-25 ES ES198787850098T patent/ES2031929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 EP EP87850098A patent/EP0249587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 AT AT87850098T patent/ATE76288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 DE DE8787850098T patent/DE3779183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 DK DK198701549A patent/DK173033B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 US US07/034,500 patent/US4803081A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-07 MY MYPI87000450A patent/MY101553A/en unknown
- 1987-04-07 DZ DZ870056A patent/DZ1067A1/fr active
- 1987-04-07 CA CA000533985A patent/CA1304294C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-09 DD DD87301670A patent/DD263231A5/de unknown
- 1987-04-09 PL PL1987265078A patent/PL265078A1/xx unknown
- 1987-04-09 IE IE92587A patent/IE59419B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-10 SU SU874202349A patent/SU1743332A3/ru active
- 1987-04-10 PT PT84663A patent/PT84663B/pt unknown
- 1987-04-10 CN CN87102758A patent/CN1025150C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-10 FI FI871585A patent/FI91826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-10 IS IS3214A patent/IS1553B/is unknown
- 1987-04-10 JP JP62087250A patent/JPH0778016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-10 CS CS872587A patent/CS270560B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-10 HU HU871622A patent/HU204699B/hu unknown
- 1987-04-10 UA UA4202349A patent/UA12336A/uk unknown
- 1987-04-10 KR KR870003416A patent/KR870009720A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-06 KR KR1019870007169A patent/KR950002147B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-29 GR GR920401616T patent/GR3005286T3/el unknown
-
1995
- 1995-01-11 SG SG4295A patent/SG4295G/en unknown
- 1995-03-02 HK HK26795A patent/HK26795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY182695A patent/CY1826A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91826C (fi) | Menetelmä kiinteän valmisteen valmistamiseksi, josta aktiivista yhdistettä vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan | |
| FI92903C (fi) | Pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä | |
| US5169642A (en) | Sustained-release drug dosage units | |
| CA2430288C (en) | A composition improved in the solubility or oral absorbability | |
| US5268182A (en) | Sustained-release drug dosage units of terazosin | |
| RO117148B1 (ro) | Forma farmaceutica, trifazica, cu eliberare constanta si controlata, pentru o singura aplicare zilnica, si procedeu de obtinere | |
| EP0527638A1 (en) | Compositions comprising diltiazem in sustained release form and hydrochlorothiazide in immediate release form | |
| KR101725462B1 (ko) | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제 | |
| JP3110794B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| JPS63310827A (ja) | ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤 | |
| WO2005053659A1 (en) | An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation | |
| JP2003504392A (ja) | 新規医薬製剤 | |
| JP2023035359A (ja) | グアンファシン製剤 | |
| JP4806885B2 (ja) | 固体分散体及び薬剤 | |
| SI8710407A (sl) | Postopek za pridobivanje trdnega pripravka s podaljšanim sproščanjem aktivne spojine | |
| NZ233954A (en) | Sustained release pharmaceutical composition comprising 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine carboxylic acid isopropyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |
|
| MA | Patent expired |