NO174795B

NO174795B - Fremgangsmåte for fremstilling av faste farmasöytiske preparater som inneholder estere og/eller etere av polyetylenglykoler som opplöseliggjörende middel

Info

Publication number: NO174795B
Application number: NO871199A
Authority: NO
Inventors: Karl-Erik Lennart Falk; Sven Morgan Hugosson; Adam Rosinski; John Albert Sjogren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-03-23
Publication date: 1994-04-05
Also published as: FI871585A; ATE76288T1; ES2031929T3; YU47258B; EG18265A; SE8601624D0; IS3214A7; US4803081A; HU204699B; AU7004387A; FI871585A0; FI91826B; CN1025150C; DK154987A; PT84663A; NO871199L; KR870009720A; IE59419B1; DK173033B1; CS270560B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater med langvarig frigjøringseffekt, hvilke preparater inneholder aktive forbindelser med meget lav oppløselighet, spesielt substituerte dihydropyridiner.

Formålet med oppfinnelsen er å oppnå et fast preparat med en høy grad av biotilgjengelighet og langvarig frigjøringseffekt av en aktiv forbindelse som normalt har meget lav oppløselig-het.

Farmasøytika med meget dårlig vannoppløselighet gir for-muleringsproblemer p.g.a. deres langsomme oppløsningshastig-het. Deres effektivitet kan sterkt begrenses, og store interindividuelle absorpsjonsvariasjoner kan forekomme. Eksempler på legemidler med meget lav oppløselighet er noen substituerte dihydropyridinforbindelser slik som nifedipin og felodipin. De nevnte dihydropyridinene er vanligvis klassi-fisert som kalsiumantagonister, hvilke er utbredt benyttet for behandling av kardiovaskulære forstyrrelser slik som ischemisk hjertesykdom og arteriell hypertensjon. En av de nevnte dihydropyridinene, nemlig felodipin, har en opp-løselighet på bare 0,5 mg/l i vann. Andre eksempler på legemidler med meget lav oppløselighet er griseofulvin, digoksin, oksazepam, fenytoin og cyklosporin.

Flere måter å øke legemiddelabsorpsjon på har blitt beskrevet i tidligere litteratur. En måte er beskrevet i DE-A-3024858, hvor en tungt oppløselig substituert dihydropyridin, nikardi-pin, anvendes i sin amorfe form for å oppnå forøket absorpsjon av den aktive forbindelsen fra tarmen. En annen måte er beskrevet i EP-A-47899, hvor meget små krystaller av en praktisk talt uoppløselig dihydropyridin, nifedipin, har blitt benyttet for å øke graden av biotilgjengelighet. Disse metodene og andre er også beskrevet i "Techniques of solu-bilization of drugs", utgiver S. H. Yalkowsky i Drugs and the pharmaceutical Sciences, Vol. 12. Av spesiell relevanse i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er at overflateaktive oppløseliggjørende midler kan benyttes for å øke biotilgjengeligheten av legemidlene som har meget lav oppløselighet. Det er angitt at forbedringen i absorpsjons-egenskapene kan tilskrives tre prosesser: (1) forøket fukting, (2) forøket permeabilitet av membraner, og (3) oppløseliggjøring. Den angitte publikasjon beskriver flere eksempler, og tjener som en god oversikt over teknikkens stand hva angår oppløseliggjøring av legemiodler, spesielt for å øke biotilgj engel igheten av legemidler som har meget lav oppløselighet.

Fra DE-A-3400106 er det kjent preparater med regulert fri-gjøringseffekt inneholdende en eller flere naturlig fore-kommende, delvis syntetiske eller syntetiske polymerer, ett eller flere lipofile og/eller hydrofile oppløsningsmidler eller fortykningsmidler sammen med en eller flere farmasøy-tisk aktive forbindelser. I eksemplene beskrives anvendelse av et oppløseliggjørende middel i en vektmengde i forhold til den aktive forbindelse som er mye mindre enn 1:1.

Ved medisinsk behandling av forskjellige sykdommer, f.eks. behandling av kardiovaskulære og kjemoterapeutiske tilstander samt tilstander i mage-tarmkanalen, er det en fordel å ha en konstant konsentrasjon av det administrerte legemiddelet i blodet. Således er en langvarig frigjøringseffekt av legemiddelet fra det farmasøytiske preparatet ønsket.

Det er viktig at preparatet med langvarig frigjøringseffekt leverer den mengde legemiddel som er nødvendig for å opprett-holde en tilfredsstillende og jevn effekt under hele det terapeutiske doseringsintervallet. Dette betyr vanligvis at legemiddelet bør leveres ved en konstant hastighet for opp-nåelse av en jevn konsentrasjon av det administrerte legemiddelet i blodet. Dette er av spesiell viktighet for legemidler som har et lite terapeutisk indeks, dvs. en liten forskjell mellom effektiv og toksisk konsentrasjon. En for-sinket og konstant frigjøring av legemiddelet vil også være av betydning for lokalt irriterende legemidler som har potensiell risiko for å forårsake forstyrrelser i mage-tarmkanalen når de er til stede i store, lokale konsentrasjoner eller for legemidler som har en kort eliminasjonshalverings-tid. I det sistnevnte tilfellet kan en mindre hyppig administrasjon og således forhold som bedre er i samsvar med pasientens interesser, kfr. Hayes R. B. et al. Clin. Pharm. Ther. (1977), 22, p 125-130) oppnås med preparater med forlenget eller langvarig frigjøringseffekt sammenlignet med konvensjonelle doseringsformer.

Et legemiddel i en form med langvarig frigjøringseffekt gis vanligvis via oral vei. Preparatene bør fortrinnsvis gi en langvarig og reproduserbar frigjøring av legemiddel og bidra til en reproduserbar absorpsjon, de bør ikke ha toksiske eller irriterende bestanddeler, og de bør også være egnet for legemidler i høy dosering. Konvensjonelt oppnås forlenget frigjøringseffekt ved regulering av oppløsning og/eller diffusjon av medikament fra doseringsformen. Flere materialer benyttes for dette formål, f.eks. vokser, fettmaterialer, polymerer, naturlige, syntetiske og halvsyntetiske gummier. Blant gummiene utgjør hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) en viktig klasse p.g.a. dens pH-uavhengige egenskaper samt dens halvsyntetiske opprinnelse. En oversikt over celluloseetere i hydrofile matriser for orale doseringsformer med regulert frigjøring er gitt av Alderman D. A. Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr (1984), 5(3) 1-9. Den kjemiske behandling av HPMC for å utvikle en ønsket beskaffenhet, og anvendelsen av disse kvaliteter er beskrevet i US psatenter 3.087.790; 4.226.849; 4.357.469; og 4.369.172. SE-A-8008646-5 beskriver en kombinasjon av HPMC og hydroksypropylcellulose som anvendes for å regulere frigjøringshastigheten av en farmasøytisk aktiv forbindelse.

Når en hydrofil matrise anvendes, danner den oppløselige polymeren et gelatinøst lag omkring tabletter etter ekspone-ring av tabletten for mage-tarmvæsker eller spytt. Fri-gjøringen av legemiddelet er begrenset av graden av vann-gjennomtrengning inn i, og diffusjon av legemiddel gjennom, den dannede gel (Bamba et al. Int. J. Pharm. (1979), 2, 307). Erosjon av gelstrukturen er også en viktig frigjørings-mekanisme for et legemiddel fra systemet. De benyttede polymerer må hydratisere hurtig for å beskytte tabletten fra hurtig oppløsning (Alderman 1984).

Absorpsjonshastigheten for et legemiddel med en meget liten oppløselighet i kretsløpet fra tarmkanaalen er også nær relatert til oppløsningshastigheten. Siden en lav opp-løsningshastighet generelt resulterer i en lav biotilgj engel ighetsgrad , er det vanskelig å minske absorpsjonshastigheten, dvs. øke varigheten uten samtidig å nedsette biotilgj engelighetsgraden.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å oppnå et preparat av et legemiddel med meget liten oppløselighet, hvilket preparat viser langvarig og nærmest konstant lege-middelabsorpsjonshastighet over en lang tidsperiode og samtidig opprettholder en høy grad av biotilgjengelighet. Formålet nås ved anvendelse av et oppløseliggjørende middel som blandes med legemiddelet med meget liten oppløselighet. De oppløseliggjørende midler som er egnet ifølge foreliggende oppfinnelse, er definert nedenfor. Den aktive forbindelsen oppløses eller dispergeres i det oppløseliggjørende middel. Blandingen av aktiv forbindelse (legemiddel) og oppløselig-gjørende middel kan fortynnes med vann eller tarmsaft uten signifikant utfelling av det oppløste legemiddelet. I oppløsningen er legemiddelet innbefattet i en micellestruktur dannet av det oppløseliggjørende middelet. Med andre vanlig benyttede oppløseliggjørende midler eller ko-oppløsnings-midler kan fortynning forårsake utfelling av legemiddelet. Blandingen av legemiddelet og det oppløseliggjørende middelet inkorporeres i en farmasøytisk formulering som gir, forlenget frigjøringseffekt.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat med langvarig frigjøring av en aktiv forbindelse som har en oppløselighet mindre enn 0,1 vekt-# i vann, og denne fremgangsmåten er kjenneteget ved at den aktive forbindelsen oppløses eller dispergeres i et halvfast eller væskeformig, ikke-ionisk oppløseliggjørende middel valgt blant estere og/eller etere av polyetylenglykoler, i et vektforhold mellom 1:1 og 1:10 mellom den aktive forbindelsen og det oppløselig-gjørende midlet, hvoretter blandingen inkorporeres i et egnet frigjøringsregulerende hydrofilt gelsystem på kjent måte og formes til en farmasøytisk doseringsenhet.

Legemidler egnet for det ifølge oppfinnelsen fremstilte preparat med langvarig frigjøringseeffekt er forbindelser som er kjennetegnet ved deres meget lave oppløselighet, dvs. mindre enn 0,1 vekt-# i vann. I tillegg kan de oppløselig-gjøres i et oppløseliggjørende middel eller i en kombinasjon av et oppløseliggjørende middel og vann. Eksempler på legemidler som er egnet i foreliggende oppfinnelse, er noen substituerte dihydropyridiner, slik som nifedipin og felodipin. Felodipin er 4-(2,3-diklorfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridinddikarboksylsyreetylmetylester. Nifedipin er 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridindi-karboksylsyredimetylester. Felodipin og nifedipin er begge praktisk talt uoppløselige forbindelser, og de er derfor meget egnet for oppløseliggjøring. Andre eksempler på legemidler som er tungt oppløselige, er griseofulvin, digoksin, oksazepam, fenytoin og cyklosporin.

De oppløseliggjørende midlene som er egnet for preparater som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er halvfaste eller væskeformige ikke-ioniske overflateaktive midler, og er som nevnt estere og/eller etere av polyetylenglykoler. De velges fortrinnsvis fra polyetoksylerte fettssyrer, hydroksylerte fettsyrer og fettalkoholer. Det er særlig foretrukket å velge det oppløseliggjørende middelet fra gruppen polyetoksylert ricinusolje, polyetoksylert hydrogenert ricinusolje, polyetoksylert fettsyre fra ricinusolje eller polyetoksylert fettsyre fra hydrogenert ricinusolje. Kommersielt tilgjengelige oppløseliggjørende midler som kan benyttes, er kjent under varebetegnelsene Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearat, Emeret 2675, Lipal 395 og HCO 50. Et spesielt foretrukket oppløseliggjørende middel er Cremophor® RH 40

(BASF).

Den aktive forbindelsen blandet med det oppløseliggjørende middelet inkorporeres i forskjellige typer av kjente systemer med regulert frigjøring, f.eks. et hydrofilt gelsystem, kuler belagt med en hastighetsregulerende membran, som kan være et diffusjonsretarderende belegg eller et desintegrerende belegg eller tabletter med en inert, porøs matrise. Ifølge oppfinnelsen blir det oppløseliggjorte legemiddelet kombinert med et hydrofilt gelsystem, nemlig en hydrofil svellende matrise, f.eks. HPMC. Denne form for regulert frigjøringsmekanisme er en egnet måte å regulere frigjøringen av miscellene av legemiddel og oppløseliggjørende middel på. De tekniske egenskapene er gode, og også ytelsesevnen in vivo er god. Blant forskjellige hydrofile materialer som er testet, er HPMC, hydroksypropylmetylcellulose, det beste geldannende materiale. Andre eksempler på egnede forbindelser som bevirker frigjøring av den aktive forbindelsen fra det hydrofile gelsystemet, er guargummi, xantangummi, karboksypolymetylen, forskjellige celluloseholdige materialer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose og hydroksypropylcellulose, laktose og aluminiumsilikat.

Det fremstilte preparatet inneholder 20-80 vekt-#, fortrinnsvis 30-50 vekt-# av det hydrofile gelsystemet.

Hoveddelen av det hydrofile gelsystemet har en viskositet under 100 eps. Det er spesielt foretrukket å benytte HPLC som har et hydroksypropoksylinnhold på 4-12 vekt-#, spesielt ca. 8,5 vekt-#, og en viskositet lavere enn 100 eps, f.eks.

6,15 og/eller 50 eps. Viskositeten måles ved en standar-disert metode som er beskrevet f.eks. i United States Pharmacopeia XXI, 1985, s. 672.

Det sluttlige preparatet er f.eks. i form av en geltablett. Ved nøye valg av fyllstoffer og bindemidler samt geldannende materiale kan preparatet fremstilles i en kommersielt akseptabel form, f.eks. en tablett eller en hard gelatin-kapsel omfattende det geldannende granulatet, som viser uventet god absorpsjon av det aktive legemiddelet samt en forlenget virkningsvarighet. I preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen varierer mengdeforholdene mellom den aktive forbindelse og det oppløseliggjørende middel i området fra 1:1 til 1:10, fortrinnsvis i området fra 1:2 til 1:6.

Også andre typer av preparater med regulert frigjøring kan benyttes ifølge oppfinnelsen, f.eks. tabletter med en inert porøs matrise; kapsler omfattende granuler med et diffusjonsretarderende belegg eller et desintegrerende belegg. Tablettene med en inert porøs matrise oppnås ved blanding av legemiddelet og det oppløseliggjørende middelet ved vannuopløse-lige polymerer eller vokser og med fyllstoffer og bindemidler. Polyvinylacetat, polyvinylklorid, etylcellulose, paraffin og celluloseacetatftalat kan benyttes som egnede diffusjonsretarderende polymerer. Fyllstoffene og binde-midlene er faste, pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivat, gelatin eller en aannen egnet bærer. Blandingen fuktes med et oppløsningsmiddel, f.eks. vann eller etanol eller en oppløsning bestående av f.eks. vann og en polymer, f.eks. polyvinylpyrrolidon. Også et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat og polyetylenglykolvoks kan tilsettes. Blandingen formes deretter til tabletter.

Kapslene omfattende granuler med langvarig eller forlenget frigjørende egenskaper oppnås ved fremstilling av et kjerne-materiale bestående av legemiddelet og det oppløseliggjørende middel sammen med fyllstoffer. Kjernens overflater belegges deretter med diffusjonsretarderende, vannuoppløselige polymerer eller vokser. Granulene fylles deretter i harde gelatinkapsler. Kjernematerialet kan f.eks. fremstilles ved blanding av legemiddelet og det oppløseliggjørende middelet med nøy utvalgte fyllstoffer slik som laktose, sorbitol, stivelse, cellulosederivater eller andre egnede fyllstoffer. Blandingen fuktes med et oppløsningsmiddel, f.eks. vann eller etanol eller en oppløsning bestående av f.eks. vann og en polymer, f.eks. polyvinylpyrrolidon. Massen formes til granuler f.eks. ved ekstrudering eller ferronisering. De dannede kjerneoverflåtene belegges med en oppløsning bestående av et oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid og/eller isopropylalkohol og vannuoppløselige polymerer, f.eks. etylcellulose. Granulene fylles i harde gelatinkapsler.

Eksempler

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1

Sammensetningen i eksempel 1 ble formet til hydrofile matrisetabletter inneholdende 10 mg felodipin/tablett.

Tablettene ble fremstilt på følgende måte:

Felodipin ble oppløst i Cremophor RH 40, og den oppnådde oppløsning ble nøye blandet med bærermaterialene, HPMC, xantangummi, guargummi og kalsiumfosfat. Blandingen ble granulert med etanol og tørket. Natriumstearylfumarat ble tilsatt som et smøremiddel, og tablettene ble fremstilt ved pressing i en tabletteringsmaskin.

Eksempel 2

Sammensetningen i eksempel 2 ble formet til tabletter med regulert frigjøring, av typen inert, porøs matrise, inneholdende 10 mg felodipin/tablett. Tablettene ble fremstilt på følgende måte: Felodipin ble oppløst i Cremophor RH 60, og den oppnådde oppløsning ble blandet nøye med bærermaterialene aluminiumsilikat og paraffin. Blandingen ble granulert med en oppløsning av hydroksypropylcellulose i etanol og tørket. Natriumstearylfumarat ble tilsatt som et smøremiddel, og tabletter ble fremstilt ved pressing i en tabletteringsmaskin. En regulert frigjøring av felodipin ble oppnådd ifølge in vitro-resultatene, 50$ frigjort etter 2 timer og 100$ frigjort etter 6 timer.

Eksempel 3

Sammensetningen i eksempel 3 ble formet til kapsler med regulert frigjøring inneholdende 20 mg felodipin/kapsel. Kapslene ble fremstilt på følgende måte: Felodipin ble oppløst i Cremophor, og den oppnådde oppløsning ble blandet nøye med bæreren, polyvinylpyrrolidon, cellulose, maisstivelse og laktose. Blandingen ble fuktet med vann og ferronisert. De oppnådde granuler ble tørket og siktet, 0,71-1,12 mm fraksjonen ble benyttet. Kjernene ble belagt med etylcellulose oppløst i en blanding av metylenklorid og etanol. De belagte granulene ble fylt i harde gelatinkapsler .

Eksempel 4

Sammensetningen i eksempel 4 ble formet til tabletter med regulert frigjøring inneholdende 220 mg felodipin/tablett.

Tablettene ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 5

Sammensetningen i eksempel 5 ble formet til hydrofile matrisetabletter inneholdende 20 mg nifedipin/tablett.

Tablettene ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1.

Den for tiden beste måte for utførelse av oppfinnelsen anses å være eksempel 5.

Referanseeksempel A

Følgende eksempel illustrerer referansetabletten benyttet i in vivo studier:

Sammensetningen i referanseeksempel A ble formet til hurtig-oppløsende, konvensjonelle tabletter inneholdende 25 mg felodipin/tablett. Tablettene ble fremstilt på følgende måte: Felodipin ble mikronisert og blandet med laktose og metylcellulose. Blandingen ble granulert med vann og tørket. Polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat ble tilsatt, og massen ble presset til tabletter.

Referanseeksempel B

Sammensetningen i referanseeksempel B ble formet til kapsler med regulert frigjøring inneholdende 10 mg felodipin/kapsel. Kapslene ble fremstilt på følgende måte: Felodipin ble mikronisert og nøye blandet med bæreren, mannitol, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon og cellulose. Blandingen ble fuktet med vann og sferonisert. De oppnådde granuler ble tørket og siktet, og 0,71-1,12 mm fraksjonen ble benyttet. Kjernene ble belagt med etylcellulose og poly-etylenglykol oppløst i en blanding av metylenklorid og isopropylalkohol. De belagte granulene ble fylt i harde gelatinkapsler.

Biofarmasøvtiske studier

Felodipin

På den medfølgende fig. 1 har de gjennomsnittlige plasma-verdier (nmol/1) for sammensetningene i eksempel 1, 4 og referanseeksempel A blitt illustrert. En enkelt dose på 20 mg felodipin i et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen med regulert frigjøring ble administrert til seks friske menn. Plasmakonsentrasjonene av felodipin ble sammenlignet med plasmakonsentrasjonene etter en enkelt dose av en hurtig-oppløsende tablett inneholdende 25 mg felodipin. Som det fremgår, ga preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen lavere topper i plasmakonsentrasjonen mens den hurtigoppløsende

tabletten ga en uønsket høy topp.

Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) fra tid 0 til uendelig var:

Som det fremgår fra denne tabell ble biotilgjengeligheten for felodipin ikke nedsatt med preparatene med regulert frigjø-ring.

I den medfølgende figur 2 har de gjennomsnittlige plasma-verdier (nmol/1) for sammensetningene i eksempel 3 og referanseeksempel B blitt illustrert. En enkelt dose på 20 mg felodipin i et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen med regulert frigjøring ble administrert til fem friske menn. Plasmakonsentrasjonene av felodipin ble sammenlignet med plasmakonsentrasjonene etter en enkelt dose av et konvensjonelt preparat med regulert friggjøring, dvs. uten det oppløseliggjørende middelet, inneholdende 10 mg felodipin. Som det fremgår, ga preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen en lav topp for plasmakonsentrasjonen og en betydelig grad av biotilgjengelighet. Referansen ga ingen detekterbar plasma-konsentrasj on , hvilket klart indikerer behovet for et oppløseliggjørende middel dersom en regulert frigjørings-effekt er ønsket.

Nifedipin

På den medfølgende figur 3 har de gjennomsnittlige plasma-verdier (nmol/1) for sammensetningen i eksempel 5 og en referanseformulering inneholdende nifedipin, Adalat® 10 mg (Bayer) (referanse C), blitt illustrert. Adalat® er et markedsført preparat med hurtig frigjørende effekt. En enkelt dose av 20 mg nifedipin i foreliggende preparat med regulert frigjøring ble administrert til seks friske menn. Plasmakonsentrasjonene av nifedipin ble sammenlignet med plasmakonsentrasjonen etter en enkelt dose av referanse-formuleringen inneholdende 110 mg nifedipin. Som det fremgår ga preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen en lavere topp for plasmakonsentrasjonen, mens referansepreparatet ga en uønsket høy topp til tross for det faktum at dosen er halvparten så stor. Ingen vesentlig reduksjon i biotilgjengelighet kan sees når referanse C ble sammenlignet med eksempel 5.

Arealet under plasmakonsentrasjonsklurven fra tid 0 til uendelig var:

Eksemplene ovenfor og de medfølgende figurer 1, 2 og 3 illustrerer fordelene med det ifølge oppfinnelsen fremstilte preparat som har regulert frigjøring sammenlignet med et konvensjonelt preparat eller et preparat med regulert frigjøring uten oppløseliggjørende middel, alle inneholdende den samme aktive forbindelsen. Ved oppløseliggjøringen av den aktive forbindelsen som har en meget liten oppløselighet, er det mulig å oppnå en tablett som har en mer konstant plasma-konsentrasj onprof il og uten noen uønskede høye topper. Det ble også oppnådd en effekt i løpet av en forlenget tidsperiode. Ofte forekommer en reduksjon i graden av biotilgjengeligheten når legemidler med meget liten oppløselig-het formuleres. Oppfinnelsen tilveiebringer imidlertid en teknikk for fremstilling av preparater med regulert frigjø-ring inneholdende legemidler med meget liten oppløselighet med de ovenfor nevnte fordeler og uten noen vesentlig reduksjon i graden av biotilgjengelighet.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat med langvarig frigjøring av en aktiv forbindelse som har en oppløselighet mindre enn 0,1 vekt-# i vann, karakterisert ved at den aktive forbindelsen oppløses eller dispergeres i et halvfast eller væskeformig, ikke-ionisk oppløseliggjørende middel valgt blant estere og/eller etere av polyetylenglykoler, i et vektforhold mellom 1:1 og 1:10 mellom den aktive forbindelsen og det oppløseliggjørende midlet, hvoretter blandingen inkorporeres i et egnet fri-gjør ingsregulerende hydrofilt gelsystem på kjent måte og formes til en farmasøytisk doseringsenhet.

2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ikke-ioniske oppløseliggjørende middel velges fra polyetoksylerte fettsyrer, hydroksylerte fettsyrer eller fettalkoholer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det ikke-ioniske oppløseliggjørende middel velges fra polyetoksylert ricinusolje, polyetoksylert hydrogenert ricinusolje, en polyetoksylert fettsyre fra ricinusolje eller en polyetoksylert fettsyre fra hydrogenert ricinusolj e.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det ikke-ioniske oppløseliggjørende middel er estere av hydrogenert ricinusoljefettsyrer med oksyetylert glyserin.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mengdeforholdene mellom den aktive forbindelsen og det oppløseliggjørende middelet varierer i området fra 1:2 til 1:6.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1—5, karakterisert ved at den aktive forbindelsen omfatter to eller flere substituerte dihydropyridiner.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at dihydropyridinforbindelsen er nifedipin.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at dihydropyridinforbindelsen er felodipin.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at frigjøringen reguleres av en inert porøs matrise, et diffusjonsretarderende belegg eller et desintegrerende belegg.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den hydrofile geldannende komponenten utgjør mellom 20 og 80 vekt-# av preparatet.

11. Fremgangsmåte ifølge krav loglO, karakterisert ved at det hydrofile gelsystemet omfatter hydroksypropyImetylcellulose.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at hydroksypropylmetylcellulosen har et hydroksypro-pylinnhold på 4-12 vekt-%.

13. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 og 10-12, karakterisert ved at det hydrofile gelsystemet inneholder karboksypolymetylen.