JPS62242613A - 徐放性を有する新規医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非常に溶解度の低い活性化合物、特に置換ジヒ
ドロピリジンの放出が持続された医薬製剤、およびかか
る製剤の製法に関する。

本発明の目的は、生物学的利用能の度合いが高くかつ通
常は非常に溶解度が低い活性化合物の持続的放出を有す
る固形製剤を得ることＫある。

水溶性が非常に低い薬剤は溶解速度が遅いゆえに製剤上
問題がある。それらの効力はかなり限定されそして個体
間の吸収度に大きな変動が存在しうる。非常に溶解度の
低い薬物の例をあげれば幾つかの置換され九ジヒドロピ
リジン化合物例、ｔばニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉ
ｎｅ）およびフエロジビン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）で
ある。ここに記載したジヒドロピリジン類は普通カルシ
ウム拮抗剤として分類され、これらは虚血性心疾患およ
び動脈高血圧のような心臓血管障害の治療に広く使用さ
れる。前記ジヒドロピリジンの１種、すなわちフエロジ
ビンは水中に０．５８ｆｔ／　ｌの溶解度しか有しな、
い。溶解度が非常に低い薬物の他の例をあげればグリセ
オフルビン、ジゴキシン、オキサゼパム、フェニトイン
（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）およびシクロスポリン（ｃｙｃ
ｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）である。

薬物の吸収を増大させる幾通シかの方法が従来文献に記
載されている。一つの方法は西ドイツ特許Ａ−３０２４
８５８号に記載されてお夛、そこではやや溶けにくい置
換ジヒドロピリジンであるニカルジピン（ｎｉｃａｒｄ
ｉｐｉｎｅ）が腸からの活性化合物の吸収を増大させる
ためＫその無定形形態で使用される。もう一つの方法は
ヨーロッパ特許Ａ−４７８９９号に記載されており、そ
こでは生物学的利用能の度合いを高めるために実際上不
溶性のジヒドロピリジンであるニフェジビンの非常に小
さな結晶が使用されている。これらおよびその他の方法
はＳ、Ｈ，Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ氏編、ｒＤｒｕｇｓ　ａ
ｎｄ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉ
ｅｎｃｅｓＪ第１２巻″Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　
５ｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆｄｒｕｇｓ”にも
記載されている。本発明に特別に関連するのは界面活性
剤である可溶化剤が非常に溶解度の低い薬物の生物学的
利用能を高める九めに使用されうるということである。

吸収性質の改善は６種の工程に帰せられると記述されて
いる、すなわち（１）湿潤増大、（２）膜透過性増大、
および（３）可溶化、である。前記引用した刊行物には
数例の記載がめシそして、特に非常に溶解度が低い薬物
の生物学的利用能を増大させるための薬物の可溶化に関
する現在技術状況の良好な概説として役立つものである
。

西ドイツ特許Ａ−３４００１０６号の記載から、１種ま
たはそれ以上の天然か、部分合成かまたは合成重合体、
ｉｍｔたけそれ以上の親脂性および／または親水性溶媒
またはＤ厚化剤を１種またはそれ以上の医薬上活性な化
合物と一緒に含有する放出制御された製剤が知られてい
る。

実施例においては可溶化剤対活性化合物重量比が１：１
よシはるかに低い可溶化剤を使用すると記載されている
。

種々の疾患の医学的療法、例えば心臓血管、胃腸および
化学療法の分野においては、投与された薬物が血液中に
一定の濃度を有することが好都合である。このように医
薬製剤から薬物が持続的に放出されることが望まれる。

持続的放出を有する製剤が全治療投薬間隔にわたり充分
でかつ均一な効果を維持するに必要な量の薬物を放出す
ることが重要である。このことは通常薬物が血液中に平
均した薬物濃度を生ずるために一定の速度で放出される
べきであることを意味する。これは治療指数の低い薬物
、すなわち有効濃度と毒性濃度との間の差が小さい薬物
にとって特に重要である。薬物の延引した、一定した放
出は、それが高い局所濃度で存在した場合に胃腸障害を
惹起する危険性のある局所刺激性薬物にとって、または
短い消失半減期しか有しない薬物にとって重要であろう
。後者の場合、慣用の投薬形態物に比較してよシ低頻度
の投与したがってより良好な患者の受容（Ｈａｙｅｓ　
Ｒ，Ｂ、氏他、ｒｃｌｉｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｔｈｅｒ、　
Ｊ（１９７７）２２．１２５〜１３０参照）は放出が持
続された製剤を用いた場合に得られうる。

持続的放出形態をした薬物は一般に経口ルートによシ投
与される。これら製剤は好ましくは持続性でかつ再現可
能な薬物放出をもたらしそして再現可能な吸収を来たす
のに寄与せねばならず、何ら有毒または刺激性成分を有
してはならずそして薬用量の高い薬物忙も適せねばなら
ない。慣用的には、持続性放出は投薬形態物からの薬剤
の溶解および／または拡散を制御することによシ達成さ
れる。数種の物質、例えばワックス、脂肪性物質、重合
体、天然、合成および半合成ゴムがこの目的【用いられ
る。ゴム状物質のうち、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）がその区１−非依存性質ならびに半
合成起原ゆえに重要な種類を構成する。経口用の放出制
御性投薬形態物のための親水性マトリックス中における
セルロースエーテルに関する概説はＡｌｄｅｒｍａｎ　
Ｄ、Ａ１氏のＩｎｔ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍ、Ｔｅｃｈ、＆
Ｐｒｏｄ、Ｍｆｒ（１９８４）、５（３）　１〜９に記
載されている。

所望の構成を生成させるためのＨＰＭＣの化学的処理お
よびこれら品質の利用は米国特許第３，０８７，７９０
号、同第４．２２へ８４９号、同第４，３５７，４６９
号および同第４，３６９，１７２号に記載されている。

スウェ−デン特許５Ｆ−Ａ−８００８６４６−５号には
医薬上活性な化合物の放出速度を制御するのに使用され
るＨＰＭＣとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合
せ物について記載されている。

親水性マトリックスが使用される場合、可溶性重合体は
錠剤が胃腸液または唾液に露出された後にその錠剤の周
囲にゼラチン様の層を形成する。薬物の放出はその形成
されたゲル中への水の浸透、およびそのゲルを通っての
薬物の拡散の速度によシ限定される（　Ｂａｍｂａ氏他
、「工ｎｔｓＪ、Ｐｈａｒｍ、Ｊ　（１９７９）、２．
３０７）　ｏゲル構造の侵食もその系からの薬物の重要
な放出メカニズムである。使用される重合体は錠剤が急
速に溶解するのを防ぐために速やかに水和しなければな
らない（Ａｌｄｅｒｍａｎ氏、１９８４）。

非常に溶解度が抵い薬物が腸管から循環系に吸収される
速度は溶解速度と密接に関連している。溶解速度が低い
と一般に生物学的利用能の度合いが低くなるので、生物
学的利用能の度合いを同時に低下させることなく吸収速
度を低下させる、すなわち持続期間を高めることは困難
である。

長期間にわたシ延長されかつほとんど一定した薬物吸収
速度を示し、そして同時に高い度合いの生物学的利用能
を保持する、非常に溶解度の低い薬物の製剤を提供する
ことが本発明の目的である。この目的は可溶化剤を使用
してこれを非常に溶解度の低い薬物と混合することによ
り達成される。本発明に適する可溶化剤は以下に定義さ
れる。活性化合物は好ましくは可溶化剤中に溶解または
分散される。活性化合物（薬物）と可溶化剤との混合物
は溶解された薬物を有意に沈澱させることなく水または
腸液で希釈されうる。溶液中においては薬物は可溶化剤
によシ形成されたミセル構造中に包含される。他の普通
に用いられる可溶化剤または補助溶媒では希釈により薬
物の沈澱を生じうる。薬物と可溶化剤との混合物が医薬
製剤中にとシ込まれ、それにより放出延長が得られる。

本発明による持続性放出を有する製剤に適する薬物は非
常に溶解度が低い、すなわち水中に０．１重量％以下の
溶解度しか有しないことを特徴とする化合物である。さ
らに、それらは可溶化剤中にまたは可溶化剤と水との混
合物中に溶解されうる。本発明による適当な薬物の例を
あげれば、規程かの置換ジヒドロピリジン、例えばニフ
ェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）およびフェロジピン
（ｆｅｘｏｄｔｐｉｎｅ）である。フエロジピンは４−
（２，３−ジクロロフェニル’）　−１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボン酸エ
チルメチルエステルである。ニフェジピンは１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−二トロフェニル
）　−Ｌ５−　ヒ９　シンジカルボン酸ジメチルエステ
ルである。フェロジピンおよびニフェジピンはいずれも
実際上不溶性の化合物でｌ）それゆえこれらは可溶化さ
せるのに特に適する。非常に溶解度が低い薬物の他の例
はグリセオフルビン、ジゴキシン、オキサゼパム、フェ
ニトインおよびシクロスポリンである。

本発明による展剤に適する可溶化剤は半固形または液状
の非イオン系界面活性剤、特にポリエチレンクリコール
をエステルまたはエーテルとして含有するものである。

これらはポリエトキシル化脂肪酸、ヒドロキシル化脂肪
酸および脂肪族アルコールから選択されるのが好ましい
。

可溶化剤はポリエトキシル化勢マシ油、ポリエトキシル
化水素添加ヒマシ油、ヒマシ油からのポリエトキシル化
脂肪酸または水累添加ヒマシ油からのポリエトキシル化
脂肪酸から選択されるのが特に好ましい。

商業的に入手しうる使用できる可溶化剤はクレモフォア
（Ｃｒ　ｅｍｏｐｈｏ　ｒ　）、ミルク（Ｍｙｒｊ）、
ポリオキシル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ）　４０ステアレート
、エメレスト（Ｅｍｅｒｅｓｔ）　２６７５、リパール
（Ｌｉｐａｌ）　３９５およびＨＣＯ３［なる商品名の
下に知られている。

特に好ましい可溶化剤はクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈ
ｏｒρＲＨ４０（ＢＡＳＦ）である。

可溶化剤と混合した活性化合物は、種々の種類の知られ
た放出制御系、例えば親水ゲル系、拡散遅延性コーティ
ングまたは崩壊性コーティングであシうる速度制御膜で
被覆されたビード、または不活性の多孔質マトリックス
を有する錠剤中にとシ込まれる。本発明によれば、可溶
化された薬物は好ましくは親水性ゲル系、すなわち親水
性の膨潤性マトリックス例えばＨＰＭＣと組み合わされ
る。この形態の放出制御メカニズムが薬物と可溶化剤の
ミセルの放出を制御するのに適当な方法である。技術的
性質は良好でそしてまた生体内性能も良好でおる。試験
された植種の親水性物質のうちで、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースである）ＴＰＭＣが最良のゲル形成性
物質である。親水性ゲル系から活性化合物を放出させる
他の適当な化合物例は、グアールガム、キサンタンガム
、カルボキシポリメチレン、種々のセルロース性物質例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒド
ロキシプロピルセルロース、ラクトースおよび珪酸アル
ミニウムである。

本発明による製剤は２０〜８０重量％、好ましくは３０
〜５０重量％の親水性ゲル系を含有する。

親水性ゲル系の主要部分は１００　ｃｐｓよシ低い粘度
を有する。ヒドロキシプロポキシル含ｉｔ４〜１２ｉｉ
％、特に約８．５重量％、そして１００ｃｐｓよυ下、
例えば６．１５および／または５０ｃｐｓの粘度を有す
るＨＰＭＣを用いるのが特に好ましい。粘度は例えば米
国第ＸＸＩ薬局方１９８５年第６７２頁記載の標準化さ
れた方法で測定される。

最終的な製剤は例えばゲル錠剤の形態をしている。充填
剤および結合剤、のみならずゲル形成性物質を注意深く
選択することＫよシ製剤は商業的に受容されうる形態、
例えば活性化合物の吸収が予想外に良好でありかつ延長
された作用期間を示す錠剤、またはゲル形成性顆粒を含
有する硬質ゼラチンカプセルに製造されうる。

本発明による製剤においては活性化合物対可溶化剤の割
合は１：１〜１：１０好ましくは１：１〜１：乙の範囲
である。

他の型の放出制御された製剤例えば不活性の多孔質マト
リックスを有する錠剤、または拡散遅延性コーティング
または崩壊性コーティングを有する顆粒を含有するカプ
セルも本発明によシ使用されうる。

不活性の多孔質マトリックスを有する錠剤は薬物および
可溶化剤を水不溶性重合体またはワックスとおよび充填
剤および結合剤と混合することによシ得られる。ポリ酢
酸ビニル、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、・２ラ
フインおよび酢酸フタル酸セルロースが適当な拡散遅延
性重合体として使用できた。充填剤および結合剤はラク
トース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱
粉、アミロぼクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまた
は他の適当な担体のような固形の粉末状担体である。こ
の混合物を溶媒例えば水またはエタノール、または例え
ば水とポリビニルピロリドンのような重合体からなる溶
液を用いて湿らせる。潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリル
ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスも添
加されうる。次にこの混合物を錠剤に形成させる。

持続性放出特性を有する顆粒を含有するカプセルは充填
剤と共に薬物および可溶化剤からなるコア物質を製造す
ることにより得られる。次にコアの表面を拡散遅延性の
水不溶性重合体またはワックスで被覆する。次にこの顆
粒を硬質ゼラチンカプセル中に充填する。このコア物質
は例えば薬物および可溶化剤を、ラクトース、ソルビト
ール、澱粉、セルロース誘導体または他の適当な充填剤
のような注意深く選択された充填剤と混合することによ
シ製造できた。この混合物を溶媒例えば水またはエタノ
ール、または例えば水とポリビニルピロリドンのような
重合体からなる溶液を用いて湿らせる。この塊を例えば
押出しおよび球状化により顆粒形成させる。形成された
コアの表面を溶媒例えばメチレンクロライドおよび／ま
たはイソプロピルアルコールと水不溶性重合体例えばエ
チルセルロースとからなる溶液で被覆する。この顆粒を
硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

以下の実施例によシ本発明を説明する。

実施例　１ フエロジピン　　　　　　　　　１０ クレモ７オアＭ４０　　　　　　９０ 燐酸カルシウム　　　　　　　２５０ ヒドロキシプロピルメチルセル　　　　　２５０ロース
２９１０６　ｃｐｓ キサンタンガム　　　　　　　　２５ グアールガム　　　　　　　　　２５ フマル酸ステアリルナトリウム　　　　　　１３実施例
１記載の組成物は１錠当り１０ｑの７エロジピンを含有
する親水性マトリックス錠に形成した。この錠剤は下記
方法で製造された。

フエロジビンをクレモフオ７ＲＨ４０中に溶解させそし
て得られた溶液を担体物質であるＨＰＭＣ。

キサンタンガム、グアールガムおよび燐酸カルシウムと
注意深く混合した。この混合物をエタノールを用いて顆
粒形成させて乾燥した。フマル酸ステアリルナトリウム
を潤滑剤として添加し、そして錠剤機で圧縮することに
より錠剤を製造した。

実施例　２ ？ フエロジビン　　　　　　　　　１０ クレモフオ７ＲＨ６０９０ 珪酸アルミニタム　　　　　　１００ パラフイン　　　　　　　　　　８０ ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　Ｚ４７マル
酸ステアリルナトリウム　　　　　　５．０実施例２記
載の組成物を１錠当りｉｏｍｇの７エロジピンを含有す
る不活性多孔質マトリックス屋の放出制御錠剤に形成し
た。この錠剤は次のようにして製造された。

７エロジピンをクレモ７オアＲＨ６０中に溶解させそし
て得られた溶液を担体物質である珪酸アルミニウムおよ
びパラフィンと注意深く混合した。この混合物をエタノ
ール中のヒドロキシプロピルセル日−スの溶液を用いて
顆粒形成させて乾燥した。フマル酸ステアリルナトリウ
ムを潤滑剤として添加し、そして錠剤機で圧縮すること
によシ錠剤を製造した。生体外結果によればフエロジビ
ンの放出制御が得られておシ、２時間後で５０％そして
６時間後で１００％が放出された。

実施例　３ フェロジピン　　　　　　　　　２０ クレモ７オアＲＨ４０１００ ポリビニルピロリドン　　　　　６６．５微晶状セルロ
ース　　　　　　　６２ コーンスターチ　　　　　　　　２９５２クトース　　
　　　　　　　１５７ エチルセルロース　　　　　　　６６ ヒドロキシプロビルメチルセルロース　　１２２９１０
６　ｃｐｓ ゼラチンカプセル 実施例６記載の組成物は１カプセル当り２０りのフェロ
ジピンを含有する放出制御されたカプセルに形成した。

このカプセルは下記方法で製造された・ フエロジビンをクレモ７オア中に溶解させそして得られ
た溶液を担体物質であるポリビニルピロリドン、セルロ
ース、コーンスターチおよびラクトースと注意深く混合
した。この混合物を水で湿潤させそして球状となした。

得られた顆粒を乾燥し篩にかけ、０．７１〜１．１２ｍ
のフラクションを使用した。このコアをメチレンクロラ
イドとエタノールからなる混合物中に溶解したエチルセ
ルロースで被覆した。被覆された顆粒を硬質セラチンカ
プセル中に充填した。

実施例　４ ？ フェロジピン　　　　　　　　　　２゜ミルジ５１　　
　　　　　　　　１２０ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース　　　２００２９１０５０　ｃｐｓ 微晶状セルロース　　　　　　　　２゜ラクトース　　
　　　　　　　　１６７フマル酸ステアリルナトリウム
　　　　　　　１０．５実施例４記載の組成物を１錠当
り２０　ｍｇのフェロジピンを含有する放出制御錠剤に
形成させた。錠剤は実施例１の記載と同様の方法で製造
した。

実施例　５ ニアニジピン　　　　　　　　　　２０クレモフォアＲ
Ｈ４０５０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　７０２９
１０５０　ｃｐｓ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　１６０２９
１０６　Ｃｐｓ 微晶状セルロース　　　　　　　　６ ２クトース　　　　　　　　　　５６ 珪酸アルミニウム　　　　　　　　９４フマル酸ステア
リルナトリウム　　　　１０実施例５記載の組成物を１
錠当り２０１ｇのニフェジピンを含有する親水性マトリ
ックス錠剤に形成させた。錠剤は実施例１の記載と同様
の方法で製造された。

本発明の最良の実施様式は現在のところ実施例５である
とみられる。

以下の例により生体内研究に使用される参考錠剤につい
て説明する。

参考例　Ａ フェロジピン　　　　　　　　　２５ ラクトース　　　　　　　　　２５０ メチルセルロース　　　　　　　０．５ポリビニルピロ
リドン　　　　　１．５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　３参考例Ａの組成物を１錠当＃）２５ｍｇのフェ
ロジビンを含有する急速溶解性の慣用の錠剤に形成した
。錠剤は下記方法で製造された。

フエロジビンを微粉化しそしてラクトースおよびメチル
セルロースと混合した。この混合物を水を用いて顆粒形
成させて乾燥した。ポリビニルピロリドンおよびステア
リン酸マグネシクムを加え、その塊を圧縮して錠剤とな
した。

参考例　Ｂ コー フェロジピン　　　　　　　　　　６６メチルセルロー
ス　　　　　　　　１３マンニトール　　　　　　　　
　８７０ポリビニルピロリドン　　　　　　５０微晶状
セルロース　　　　　　　　４０エチルセルロースＮ１
０　　　　　３４ポリエチレングリコール６０００　　
４１．８参考例Ｂ記載の組成物を１カプセル轟り１０ｊ
９のフェロジピンを含有する放出制御カプセルに形成し
た。カプセルは下記方法で製造した・フエロジビンを微
粉化し、担体であるマンニトール、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドンおよびセフロースと注意深く混合
した。この混合物を水で湿らせて球状となした。得られ
た顆粒を乾燥して篩Ｋかけ、０．７１−１．１２鰭のフ
ラクションを使用した。コアをメチレンクロライドおよ
びイソプロピルアルコールの混合物中に溶解したエチル
セルロースおよびポリエチレングリコールで被覆した。

被覆された顆粒を硬質ゼラチンカプセル中に充填シた。

フエロジビン 添附の第１図には、実施例１．４および参考例Ａ　Ｋよ
る組成物についての平均血漿値（ｎモル／ｌ）が示され
ている。本発明による放出制御製剤中のフェロジピン２
０　＆Ｐ量を６匹の健康を雑波験体に１回投与した。こ
のフエロジビンの血漿濃度を、フェロジピン２５Ｑを含
有する急速溶解性錠剤の１目量投与後の血漿濃度と比較
した。図から判るとおシ本発明による製剤は血漿濃度の
ピークがよシ低いが一方急速溶解性錠剤は望ましからぬ
高いピークを生じた＠時刻０から無限までの血漿濃度曲
線下の面積（ＡＵＣ）を示せば次のとおシである。

参考例Ａ　　２５　　　　７．２ 実施例１　　２０　　　　８．８ 実施例４　　２０　　　　７．４ この表から判るとおシフエロジピンの生物学的利用能は
放出制御製剤で低下しなかった。

添附の第２図では実施例３および参考例Ｂによる組成物
についての平均血漿値（ｎモル／ｌ）が示されている。

本発明による放出制御製剤中のフェロジピン２０１１１
Ｐ量を５匹の健康な雄の被験体に１回投与した。このフ
エロジビンの血漿濃度を、慣用の放出制御製剤、すなわ
ち可溶化剤なしの、フェロジピン１０１９を含有する製
剤の１目量投与後の血漿濃度と比較した。図から判ると
おり、本発明による製剤は血漿濃度のピークが低く、か
なりの程度の生物学的利用能を示した。参考例では何ら
検出しうる血漿濃度を示さず、このことは明らかにもし
放出制御効果が望まれる場合は可溶化剤を必要とするこ
とを示している。

ニフェジピン 添附の第３図には、実施例５による組成物およびニフェ
ジピンであるアダラード（Ａｄａｌａｔ■）（Ｂａｙｅ
ｒ社製）１０りを含有する参考製剤（参考例Ｃ）Ｋつい
ての平均血漿値（ｎモル／Ｊ）が示されている。アダラ
ードは市場にある急速放出製剤である。本発明による放
出制御製剤中のニアニジピン２０１ｇ量を６匹の健康を
雑波験体［１回投与した。このニフェジピンの血漿濃度
を、ニフェジピン１０ｍｇを含有する参考製剤の１目量
投与後の血漿濃度と比較した。図から判るとおり本発明
による製剤は血漿濃度のピークがより低いが、一方参考
製剤はその薬用量が半分であるという事実にも拘らず望
ましからぬ高いピークを示した。参考例Ｃを実施例５と
比較した場合生物学的利用能の実質的な減少は何ら見ら
れなかった。

時刻０から無限までの血漿濃度曲線下の面積を示せば次
のとおシである。

Ａｄａｌａｔ’（Ｂａｙｅｒｌ　１０　　　　４６．５
実施例５　　　　２０　　　　３６．０前出実施例およ
び添附の第１．２および６図によシ、可溶化剤を含有し
ないがすべてが同じ活性化合物を含有する慣用の製剤ま
たは放出制御製剤と比較した本発明による放出制御製剤
の利点が示される。非常に溶解度の低い活性化合物を可
溶化することにより、よシ一定した血漿濃度プロフィル
を有し、かつ何ら望ましからぬ高いピークを示さない錠
剤を得ることが可能である。長時間にわたる効果も得ら
れた。非常に溶解度が低い薬物を製剤化した場合、しば
しば生物学的利用能の低下が存在する。しかしながら本
発明によシ、前記利点を有しかつ生物学的利用能の度合
いにおける何ら実質的な低下を伴うことなしに、非常に
溶解度の低い薬物の放出制御段剤を製造する技術が提供
される。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１．４および参考例Ａによる組成物につ
いての平均血漿値（ｎモル／１１）を示す。 第２図は実施例３および参考例Ｂによる組成物について
の平均血漿値（ｎモル／１１）を示す。 第３図は、実施例５による組成物およびニフェジピンで
あるアダラード（Ａｄａｌａｔ■）（Ｂａｙｅｒ社製）
１（１ｇを含有する参考製剤（参考例Ｃ）についての平
均血漿値（ｎモル／１りを示す。 第１図 第２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）活性化合物が半固形または液状の非イオン系可溶化
   剤中に溶解または分散して含有されており、可溶化剤の
   重量は少くとも活性化合物の重量に等しいことを特徴と
   する、非常に溶解度の低い活性化合物の放出が持続され
   た固形製剤。 ２）非イオン系可溶化剤がポリエチレングリコールのエ
   ステル類および／またはエーテル類から選択される特許
   請求の範囲第１項記載の製剤。 ３）非イオン系可溶化剤がポリエトキシル化脂肪酸、ヒ
   ドロキシル化脂肪酸または脂肪族アルコールから選択さ
   れる特許請求の範囲第１または２項記載の製剤。 ４）非イオン系可溶化剤がポリエトキシル化ヒマシ油、
   ポリエトキシル化水素添加ヒマシ油、ヒマシ油からのポ
   リエトキシル化脂肪酸または水素添加ヒマシ油からのポ
   リエトキシル化脂肪酸から選択される特許請求の範囲第
   １〜５項のいずれか１項記載の製剤。 ５）非イオン系可溶化剤が水素添加されたヒマシ油脂肪
   酸とオキシエチル化グリセリンとのエステル、特にクレ
   モフォアＲＨ４０（ＢＡＳＦ）である特許請求の範囲第
   ４項記載の製剤。 ６）活性化合物対可溶化剤の割合が１：１〜１：１０、
   好ましくは１：２〜１：６である特許請求の範囲第１項
   記載の製剤。 ７）活性化合物が水に対し重量で１：１０００またはそ
   れ以下の溶解度を有しそして非イオン系可溶化剤中にま
   たは水と非イオン系可溶化剤の混合物中に可溶化されう
   ることからなる特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１
   項記載の製剤。 ８）活性化合物が置換ジヒドロピリジンの１種またはそ
   れ以上からなる特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１
   項記載の製剤。 ９）置換ジヒドロピリジンがニフェジピンである特許請
   求の範囲第８項記載の製剤。 １０）置換ジヒドロピリジンがフェロジピンである特許
   請求の範囲第８項記載の製剤。 １１）放出が不活性の多孔質マトリックス、拡散遅延化
   コーティングまたは崩壊性コーティングにより制御され
   る特許請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項記載の製
   剤。 １２）放出が親水性ゲル系により制御される特許請求の
   範囲第１〜１０項のいずれか１項記載の製剤。 １３）親水性のゲル形成性成分がその製剤の２０〜８０
   重量％を構成する特許請求の範囲第１２項記載の製剤。 １４）親水性のゲル系がヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースからなる特許請求の範囲第１２項または１６項記
   載の製剤。 １５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒドロキ
   シプロピル含量４〜１２重量％を有する特許請求の範囲
   第１４項記載の製剤。 １６）親水性のゲル系がカルボキシポリメチレンを含有
   する特許請求の範囲第１２〜１４項のいずれか１項記載
   の製剤。 １７）活性化合物を活性化合物と少くとも等重量の半固
   形または液状の非イオン系可溶化剤中に溶解または分散
   させ、次にこの混合物を既知方法で適当な放出制御系中
   にくり込みそして投薬単位を形成させることからなる非
   常に溶解度の低い活性化合物の放出が持続された固形製
   剤の製法。