KR950002147B1

KR950002147B1 - 서방형 신규 제약 제제

Info

Publication number: KR950002147B1
Application number: KR1019870007169A
Authority: KR
Inventors: 칼-에릭 레나르트 팔크; 스벤 모르간 후고손; 아담 로신스키; 존 알베르트 스죄그렌
Original assignee: 악티에볼라게트 헤슬레; 안데르스 베딘
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-07-06
Publication date: 1995-03-14
Also published as: FI91826C; FI871585A; DK154987A; MY101553A; ES2031929T3; IE59419B1; HK26795A; JPS62242613A; KR890001521A; CN87102758A; NO871199L; NO174795C; DZ1067A1; UA12336A; JPH0778016B2; IE870925L; PL265078A1; CN1025150C; FI871585A0; HUT43786A

Abstract

내용 없음.

Description

서방형 신규 제약 제제

제1도는 실시예 1,4 및 참고예 A에 의한 조성물의 평균 혈장 농도값을 나타내는 그래프.

제2도는 실시예 3 및 참고예 B에 의한 조성물의 평균 혈장 농도값을 나타내는 그래프.

제3도는 실시예 5에 의한 조성물 및 니페디핀을 함유하는 비교용 제제, 즉 Adalat

10㎎(참고예 C)의 평균 혈장 농도값을 나타내는 그래프.

본 발명은 매우 낮은 용해도를 갖는 유효 화합물, 특히 치환 디히드로피리딘의 서방형 제약 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 생체내 이용율이 상당히 높고, 통상적으로 매우 낮은 용해도를 갖는 유효 화합물을 서서히 방출시키는 고상 제제를 얻는 것이다.

물에 대해 매우 낮은 용해도를 갖는 약제는 그의 느린 용해 속도로 인하여 제제상 문제가 있다. 효력은 상당히 제한될 수 있고, 상호간에 흡수성에 있어서 큰 변화를 일으킬 수 있다. 매우 낮은 용해도를 갖는 약품의 예로서는 니페디핀 및 펠로디핀과 같은 일부의 치환 디히드로피리딘 화합물을 들 수 있다. 이 디히드로피리딘류는 통상적으로 칼슘 길항질로서 분류되는데, 이것은 심장저혈병 및 동맥 고혈압증과 같은 심장혈관 질병 치료에 널리 사용된다. 상기한 디히드로피리딘류 중 하나인 펠로디핀은 물중에서 단지 0.5㎎/l의 용해도를 갖는다. 매우 낮은 용해도를 갖는 약품의 또 다른 예로서는 그리세오풀빈, 디콕신, 옥사제팜, 페니토인 및 시클로스포린을 들 수 있다.

약품 흡수성을 증가시키기 위한 몇 가지 방법이 종래 문헌에 기재되어 있다. 그중 한 방법은 독일연방공화국 특허 출원 공개 제30 24 858호에 기재되어 있으며, 여기에서는 장관으로부터의 유효 화합물 흡수를 증가시키기 위하여 난용성의 치환 디히드로피리딘인 니카르디핀을 무정형으로 사용하였다. 또 다른 방법, 즉 생체내 이용율을 증가시키기 위하여 실제로 불용성인 디히드로피리딘, 니페디핀을 매우 작은 결정으로 사용한 방법이 유럽 특허 출원 공개 제47899호에 기재되어 있다. 이와 같은 방법 등은 또한 문헌[Drugs and the pharmaceutical sciences, 제12권]에서 에스. 에이취, 얄코우스키(S. H. Yalkowsky)가 출간한 "약품의 용해법(Techniques of solubilization of drugs)"이라는 제목의 논문에 기재되어 있다. 이중 본 발명에 특별히 관련되는 사항은 매우 낮은 용해도를 갖는 약품의 생체내 이용율을 증가시키기 위해 계면 활성 가용화제를 사용할 수 있다는 점이다. 흡수성의 증진은 3개의 작용, 즉 (1) 증가된 습윤성, (2) 증가된 막 투과성, 및 (3) 용해화에 기인될 수 있음이 명시되어 있다. 인용된 공보에는 몇 개의 실시예가 기재되어 있고, 이것은 약품의 용해화에 관련된 특히, 매우 낮은 용해도를 갖는 약품의 생체내 이용율을 증진시키기 위한 기술 상태의 좋은 평론 자료로서 제공된다.

독일연방공화국 특허 출원 공개 제34 00 106호로부터, 1종 이상의 천연, 부분 합성 또는 합성 폴리머, 1종 이상의 친유성 및(또는) 친수성 용매 또는 농후제를, 1종 이상의 제약상 유용한 화합물과 함께 함유하는 서방형 제제가 공지되어 있다. 실시예에서 가용화제를 유효 화합물에 대하여 1 : 1(중량) 훨씬 미만의 양으로 사용함이 기재되어 있다.

각종 질병의 의학적 치료, 예를 들면 심장혈관, 위장 및 화학요법 분야에 있어서, 투여한 약품은 혈액중에서 일정한 농도를 갖는 것이 유리하다. 그리하여 제약 제제로부터 약품을 서서히 방출시키는 방법이 요구된다.

서방형 제제는 전체 치료 투여 간격 사이에 적당하고 고른 효과를 유지하는데 필요한 양으로 약품을 방출한다는 점이 중요하다. 이것은 통상적으로, 약품이 일정한 속도로 방출되어 투여된 약품이 혈액중에서 고른 농도를 나타내야 함을 의미한다. 이것은 소량의 치료 인덱스를 갖는 약품, 즉 유효 농도와 독성 농도 사이의 차이가 작은 약품의 경우 특히 중요하다. 약품의 지속적이고, 일정한 방출은 또한 다량의 국부 투여 농도를 갖는 경우 위장 장해를 일으킬 잠재적인 위험을 갖는 국부 자극성 약품이나 또는 짧은 제거 반감기를 갖는 약품의 경우 중요하다. 후자의 경우, 종래의 투여형에 비하여 서서히 방출되는 제제를 사용함으로써 보다 적은 투여 빈도수를 얻고, 따라서 환자를 더 잘 순응하게 될 수 있다[헤이스 알. 비(Hayes R. B. )등의 Clin. Pharm. Ther. (1977년), 제22권, 제125-130페이지 참조].

서방형 약품은 일반적으로 경구를 통하여 투여한다. 제제는 적합하기로는 약품을 장기간에 걸쳐서, 재생적으로 방출시켜야 하고, 재생적 흡수에 기여해야 하고, 독성 또는 자극 성분을 함유해서는 안 되며, 고 투여량의 약품에도 적합해야 한다. 종래에는, 투여형으로부터 의약품의 용해 및(또는) 확산을 조절함으로써 서방출을 성취하였다. 이와 같은 목적을 위해서 몇 개의 물질, 예를 들면 왁스, 지방성 물질, 폴리머, 천연, 합성 및 반합성 검이 사용된다. 검중에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 그의 pH 독립성과 반합성원 때문에 중요한 부류이다. 경구용 서방출 투여형 친수성 기질중의 셀룰로오스 에테르를 사용하는 것이 앨더만 디. 에이. (Alderman D. A.)[Int. J. Pharm. Tech. ＆ Prod. Mfr(1984년), 제5(3)호, 제1-9페이지 참조]에 의해 검토되었다. 목적 구성 성분을 발생시키기 위한 HPMC의 화학적 처리 및 이들 특성의 이용은 미합중국 특허 제3,087,790호, 동 제4,226,849호, 동 제4,357,469호 및 동 제4,369,172호에 기재되어 있다. 스웨덴왕국 특허 출원 제8008646-5호에는 제약상 유효한 화합물의 방출 속도를 조절하기 위하여 HPMC와 히드록시프로필 셀룰로오스의 혼합물을 사용하는 방법이 기재되어 있다.

친수성 기질을 사용하는 경우에, 가용성 폴리머는 위액 또는 타액에 노출된 후 정제 주위에 젤라틴층을 형성한다. 약품의 방출은 형성된 겔로 물이 침투하는 속도 및 형성된 겔을 통한 약품 확산 속도에 의해 제한된다[밤바(Bamba)등의 Int. J. Pharm. (1979년), 제2호, 제307페이지 참조]. 겔 구조의 침식 또한 시스템으로부터 약품이 방출되는 중요한 메카니즘이다. 정제가 신속하게 용해되는 것을 방지하기 위하여 사용된 폴리머를 신속하게 수화시켜야 한다(상기 앨더만의 문헌, 1984년 참조).

매우 낮은 용해도를 갖는 약품이 장관으로부터 순환계로 흡수되는 속도는 용해 속도에 밀접하게 관련된다. 일반적으로, 낮은 용해 속도는 낮은 생체내 이용율을 초래하므로 생체내 이용율을 저하시키지 않음과 동시에 흡수 속도를 감소시키는 것, 즉 지속 기간을 연장시키는 것은 매우 어렵다.

본 발명의 목적은 서방출되고 장기간 동안 거의 일정한 약품 흡수 속도를 나타냄과 동시에, 높은 생체내 이용율을 유지하는, 용해도가 매우 낮은 약품의 제제를 제공하는 것이다. 이 목적은 가용화제를 용해도가 매우 낮은 약품과 혼합하여 사용함으로써 성취된다. 본 발명에 적합한 가용화제는 하기한 바와 같다. 유효 화합물은 가용화제 중에 적합하게 용해되거나, 또는 분산된다. 유효 화합물(약품)과 가용화제의 혼합물은 용해된 약품이 상당량 석출되지 않고, 물 또는 장액으로 희석될 수 있다. 용액 중에서, 약품은 가용화제에 의해 형성된 미셀 구조내에 존재한다. 기타 통상적으로 사용되는 가용화제 또는 공용매를 사용하는 경우에는 희석으로 약품이 석출될 수도 있다. 약품과 가용화제를 혼합물로서 약제중에 혼입시킴으로써, 서방출을 제공할 수 있다.

본 발명에 의한 서방형 제제에 적합한 약품은 매우 낮은 용해도, 즉 물중에서 0.1중량% 미만의 용해도에 의해 특징지어지는 화합물이다. 그 외에, 이 약품은 가용화제, 또는 가용화제와 물의 혼합물중에서 가용성이다. 본 발명에 적합한 약품의 예로서는 니페디핀 및 펠로디핀과 같은 일부의 치환 디히드로피리딘류를 들 수 있다. 펠로디핀은 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 에틸메틸 에스테르이다. 니페디핀은 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-피리딘 디카르복실산 디메틸에스테르이다. 펠로디핀과 니페디핀은 모두 실제로 불용성인 화합물이므로, 가용화시키기에 매우 적합하다. 용해도가 매우 낮은 약품의 기타 예로서는 그리세오풀빈, 디콕신, 옥사제팜, 페니토인 및 시클로스포린을 들 수 있다.

본 발명에 의한 제제에 적합한 가용화제는 반고상 또는 액상 비이온성 계면활성제, 특히 폴리에틸렌글리콜의 에스테르 또는 에테르이다. 이들은 폴리에톡실화 지방산, 히드록실화 지방산 및 지방 알코올중에서 선택하는 것이 적합하다. 특히 가용화제는 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 수소 첨가 피마자유, 피마자유로부터의 폴리에톡실화 지방산 또는 수소 첨가 피마자유로부터의 폴리에톡실화 지방산 중에서 선택하는 것이 적합하다. 사용될 수 있는 가용화제로서 현재 시판되고 있는 상품명 Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 스테아레이트, Emerest 2675, Lipal 395 및 HCO 50으로 알려진 것들이다. 특히 적합한 가용화제는 Cremophor

RH40[바스프(BASF)제품]이다.

가용화제와 혼합시킨 유효 화합물은 상이한 종류의 공지된 서방출 시스템, 예를 들면 친수성 겔 시스템, 확산 지연 코우팅 또는 코우팅일 수 있는 방출 속도 조절막으로 피복시킨 비드 또는 불활성이고 다공성인 기질을 함유하는 정제중에 혼입시킨다. 본 발명에 따르면, 가용화된 약품은 친수성 겔 시스템, 즉 친수성 팽윤기질(예, HPMC)과 혼합시키는 것이 적합하다. 이와 같은 서방출 메카니즘 형태는 약품과 가용화제의 미셀을 서방출시키는데 적합한 방법이다. 기술적인 특성이 양호하고 생체내에서의 성능 또한 양호하다. 시험된 상이한 친수성 물질중에서, HPMC, 즉 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 가장 양호한 겔 형성물질이다. 친수성 겔 시스템으로부터 유효 화합물의 방출을 행하는 적합한 화합물의 또다른 예는 구아르검, 크산탄검, 카르복시폴리메틸렌, 상이한 셀룰로오스물질(예, 소듐카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스), 락토오스 및 규산 알루미늄이다.

본 발명에 의한 제제에는 친수성 겔 시스템을 20-80중량%, 적합하기로는 30-50중량% 함유시킨다.

친수성 겔 시스템의 대부분은 100CPS 이하의 점도를 갖는다. 히드록시프로필 함량이 4-12중량%, 특히 약 8.5중량%이고, 점도가 100cps미만, 예를 들면 6, 15 및(또는) 50cps인 HPMC를 사용하는 것이 특히 적합하다. 점도는 예를 들면 미합중국 약전 XXI (1985년), 제672페이지에 기재되어 있는 표준화된 방법에 의해 측정했다.

최종 제제는 예를 들면 겔 정제 형태이다. 충전재, 결합제 및 겔 형성 물질을 주의 깊게 선택함으로써 이 제제를 상업적으로 허용될 수 있는 형태, 예를 들면 정제 또는 겔 형성 과립을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐제로 제조할 수 있으며, 이것은 유효 화합물의 예상치 못한 양호한 흡수와 작용의 지속 기간 연장을 나타냈다. 본 발명에 의한 제제에서, 유효 화합물과 가용화제의 비율을 1 :1 내지 1 : 10, 적합하기로는 1: 2 내지 1: 6으로 변화시킨다.

또한, 본 발명에 의하여 다른 형태의 서방형 제제, 예를 들면 불활성이고 다공성인 기질을 갖는 정제 또는 확산 지연 코우팅 또는 붕해 코우팅을 갖는 과립을 포함하는 캡슐제를 사용할 수 있다.

불활성이고, 다공성인 기질을 갖는 정제는 약품과 가용화제를 수불용성 폴리머 또는 왁스 및 충전재 및 결합제와 혼합시켜서 얻는다. 적합한 확산-지연 폴리머로서는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 에틸셀룰로오스, 파라핀 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 사용할 수 있다. 충전재 및 결합제로서는 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 기타 적합한 담체와 같은 고상 분말형 담체를 사용할 수 있다. 이 혼합물은 용매, 예를 들면 물 또는 에탄올이나, 예를 들면 물과 폴리머(예, 폴리비닐피롤리돈)로 되는 용액을 첨가하여 축축하게 한다. 또한, 여기에 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 폴리에틸렌글리콜 왁스를 첨가할 수 있다. 이어서, 이 혼합물을 정제로 만든다.

서방형 특성을 갖는 과립으로 되는 캡슐제는 약품과 가용화제로 되는 코어 물질을 충전재와 함께 제조하여 얻는다. 이어서 코어의 표면을 확산-지연 수불용성 폴리머 또는 왁스로 피복시킨다. 이어서, 과립을 경질 젤라틴 캡슐제 중에 충전시킨다. 코어 물질은 예를 들면 약품과 가용화제를 락토오스, 소르비톨, 전분, 셀룰로오스 유도체 또는 기타 적합한 충전재와 같은 주의깊게 선택된 충전재와 혼합시켜서 제조할 수 있다. 이 혼합물을 용매, 예를 들면 물 또는 에탄올이나, 또는 예를 들면 물과 폴리머(예, 폴리비닐피롤리돈)로 되는 용액을 첨가하여 축축하게 한다. 이 덩어리를, 예를 들면 압출 및 구형화에 의해 과립으로 만든다. 형성된 코어의 표면을 용매, 예를 들면 염화메틸렌 및(또는) 이소프로필 알코올과 수불용성 폴리머, 예를 들면 에틸셀룰로오스로 되는 용액으로 피복시킨다. 이 과립을 경질 젤라틴 캡슐중에 충전시킨다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 설명한다.

[실시예 1]

g

펠로디핀 10

Cremophor RH40 90

인산칼슘 250

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 6cps 250

크산탄검 25

구아르검 25

스테아릴 푸마르산 나트륨 13

실시예 1에 의한 조성물을 정제 당 펠로디핀 10㎎을 함유하는 친수성 기질 정제로 만들었다. 이 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

펠로디핀을 Cremophor RH40중에 용해시킨 후, 얻은 용액을 담체 물질인 HPMC, 크산탄검, 구아르검 및 인산칼슘과 조심스럽게 혼합시켰다. 이 혼합물을 에탄올을 첨가하여 조립화하고, 건조시켰다. 여기에 윤활제로서 스테아릴 푸마르산 나트륨을 첨가한 후, 타정기중에서 압착하여 정제를 제조하였다.

[실시예 2]

g

펠로디핀 10

Cremophor RH60 90

규산 알루미늄 100

파라핀 80

히드록시프로필 셀룰로오스 7.4

스테아릴 푸마르산 나트륨 5.0

실시예 2에 의한 조성물을 정제당 펠로디핀 10㎎을 함유하는, 불활성이고 다공성인 기질형의 서방형 정제로 만들었다. 이 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

펠로디핀을 Cremophor RH60중에 용해시킨 후, 얻은 용액을 담체 물질인 규산 알루미늄 및 파라핀과 조심스럽게 혼합시켰다. 이 혼합물에, 에탄올중에 용해시킨 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 첨가하여 조립화하고, 건조시켰다. 여기에 윤활제로서 스테아릴 푸마르산 나트륨을 첨가한 후, 타정기 중에서 압착하여 정제를 제조하였다. 이 펠로디핀의 서방출은 시험관내에서 2시간 후 50%, 6시간 후 100%로 성취되었다.

[실시예 3]

g

펠로디핀 20

Cremophor RH40 100

폴리비닐피롤리돈 66.5

미세결정상 셀룰로오스 62

옥수수 전분 29.5

락토오스 157

에틸셀룰로오스 36

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 6cps 12

젤라틴 캡슐

실시예 3에 의한 조성물을 캡슐 당 펠로디핀 20㎎을 함유하는 서방형 캡슐제로 만들었다. 이 캡슐제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

펠로디핀을 Cremophor중에 용해시킨 후, 얻은 용액을 담체인 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 락토오스와 조심스럽게 혼합시켰다. 이 혼합물을 물을 첨가하여 축축하게 만든 후, 구형화하였다. 얻은 과립을 건조시킨 후, 체로 걸러서 0.71-1.12mm 크기의 분획을 사용하였다. 코어를 염화 메틸렌과 에탄올의 혼합물중에 용해시킨 에틸셀룰로오스로 피복시켰다. 피복시킨 과립을 경질 젤라틴 캡슐중에 충전시켰다.

[실시예 4]

g

펠로디핀 20

Myrj 51 120

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 50cps 200

미세결정상 셀룰로오스 20

락토오스 167

스테아릴 푸마르산 나트륨 10.5

실시예 4에 의한 조성물을 정제 당 펠로디핀 20㎎을 함유하는 서방형 정제로 만들었다. 이 정제는 상기 실시예 1에 기재한 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.

[실시예 5]

g

니페디핀 20

Cremophor RH40 50

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 50cps 70

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 6cps 160

미세결정상 셀룰롤오스 6

락토오스 56

규산알루미늄 94

스테아릴푸마르산 나트륨 10

실시예 5에 의한 조성물을 정제 당 니페디핀 20㎎을 함유하는 친수성 기질 정제로 만들었다. 이 정제는 상기 실시예 1에 기재한 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.

본 발명을 행하기 위한 가장 좋은 실시 형태는 실시예 5이었다. 생체내 연구에서 사용되는 대조용 정제를 하기 참고예에서 설명했다.

[참고예 A]

g

펠로디핀 25

락토오스 250

메틸셀룰로오스 0.5

폴리비닐피롤리돈 1.5

스테아르산마그네슘 3

참고예 A에 의한 조성물로 정제 당 펠로디핀 25㎎을 함유한 신속히 용해되는 통상의 정제를 만들었다. 이 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

펠로디핀을 미분화시킨 후, 락토오스 및 메틸셀룰로오스와 혼합시켰다. 이 혼합물을 물을 첨가하여 과립화한 후, 건조시켰다. 여기에 폴리비닐피롤리돈 및 스테아르산마그네슘을 첨가한 후, 덩어리를 정제로 타정하였다.

[참고예 B]

g

펠로디핀 66

메틸셀룰로오스 13

만니톨 870

폴리비닐피롤리돈 30

미세결정상 셀룰로오스 40

에틸셀룰로오스 N10 34

폴리에틸렌글리콜 6000 41.8

참고예 B에 의한 조성물로 캡슐당 펠로디핀 10㎎을 함유하는 서방형 캡슐제를 만들었다. 이 캡슐제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

펠로디핀을 미분화시킨 후, 담체, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 셀룰로오스와 조심스럽게 혼합시켰다. 이 혼합물을 물을 첨가하여 축축하게 만든 후, 구형화하였다. 얻은 과립을 건조시키고, 체로 걸러서 0.71-1.12mm 크기의 분획을 사용하였다. 코어를 염화 메틸렌과 이소프로필 알코올의 혼합물중에 용해시킨 에틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜로 피복시켰다. 피복시킨 과립을 경질 젤라틴 캡슐중에 충전시켰다.

생약학적 연구

펠로디핀

첨부 도면 제1도에서, 실시예 1, 4 및 참고예 A에 의한 조성물의 평균 혈장 농도값(nmol/l)을 나타냈다. 본 발명에 의한 서방형 제제중의 펠로디핀 20㎎의 단일 투여량을 6명의 건강한 남성 피검자에 투여하였다. 펠로디핀의 혈장 농도를, 펠로디핀 25㎎을 함유하는 신속히 용해되는 정제의 단일 투여량으로 투여한 후의 혈장 농도와 비교하였다. 이 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 제제는 혈장 농도에서 낮은 피크를 나타내는 반면에, 신속히 용해되는 정제는 부적합하게 높은 피크를 나타내었다.

경과시간 0에서부터 무한시간까지 혈장 농도 곡선으로 둘러싸인 면적(AUC)은 하기한 바와 같다.

상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 펠로디핀의 생체내 이용율은 서방형 제제로서 사용하여도 감소되지 않았다.

첨부 도면 제2도에서, 실시예 3 및 참고예 B에 의한 조성물의 평균 혈장 농도값(nmol/l)을 나타냈다. 본 발명에 의한 서방형 제제중의 펠로디핀 20㎎의 단일 투여량을 5명의 건강한 남성 피검자에rp 투여하였다. 펠로디핀의 혈장 농도를 펠로디핀 10㎎을 함유하는 종래의 서방형 제제, 즉 가용화제를 첨가하지 않은 제제의 단일 투여량 투여 후의 혈장 농도와 비교하였다. 이 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 제제는 낮은 혈장 농도 피크 및 상당한 정도의 생체내 이용율을 나타내었다. 비교물에서 혈장 농도를 검출할 수 없었는데, 이것은 서방 효과를 원하는 경우에 가용화제가 요구됨을 명백히 증명해 주는 것이다.

니페디핀

첨부 도면 제3도에서 실시예 5에 의한 조성물 및 니페디핀을 함유하는 비교용 제제, 즉 Adalat

(바이엘 제품) 10㎎(참고예 C)의 평균 혈장 농도값(nmol/l)을 나타냈다. Adalat

은 현재 시판되고 되는 신속 방출형 제제이다. 본 발명에 의한 서방형 제제중의 니페디핀 20㎎의 단일 투여량을 6명의 건강한 남성 피검자에게 투여하였다. 니페디핀의 혈장 농도를 니페디핀 10㎎을 함유하는 비교용 제제의 단일 투여량 투여 후의 혈장 농도와 비교하였다. 이 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 제제는 혈장 농도에서 낮은 피크를 나타내는 반면에, 비교용 제제는 투여량이 1/2임에도 불구하고 부적합하게 높은 피크를 나타내었다. 또한 참고예 C를 실시예 5와 비교한 결과, 생체내 이용율이 실제로 감소되지 않았음을 알 수 있다.

경과시간 0에서 무한시간까지 혈장 농도 곡선으로 둘러싸인 면적은 하기한 바와 같다.

상기 실시예 및 첨부 도면 제1도, 2도 및 3도는 모두 동일한 유효 화합물을 함유하는, 종래의 제제 또는 가용화제를 첨가하지 않은 서방형 제제에 비해 본 발명에 의한 서방형 제제의 잇점을 설명해 주고 있다. 매우 낮은 용해도를 갖는 유효 화합물을 가용화함으로써 부적합하게 높은 피크를 갖지 않으면서 더욱 일정한 혈장 농도 프로필을 나타내는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 장시간 동안 지속되는 효과를 얻었다. 흔히 매우 낮은 용해도를 갖는 약품을 제제하는 경우에는 생체내 이용율이 감소되나, 본 발명은 상기한 잇점을 갖고 있으면서, 생체내 이용율이 실제로 전혀 감소되지 않는, 용해도가 낮은 약품의 서방형 제제 제조 기술을 제공한다.

Claims

반고상 또는 액상 비이온성 가용화제중에 용해 또는 분산된 유효 화합물을 함유하며, 가용화제의 양(중량)이 유효 화합물의 양(중량) 이상임을 특징으로 하는, 매우 낮은 용해도를 갖는 유효 화합물의 서방형 고상 제제.
제1항에 있어서, 비이온성 가용화제가 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르 및(또는) 에테르중에서 선택되는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비이온성 가용화제가 폴리에톡실화 지방산, 히드록실화 지방산 또는 지방 알코올 중에서 션택되는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비이온성 가용화제가 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 수소첨가 피마자유, 피마자유로부터의 폴리에톡실화 지방산, 수소첨가 피마자유로부터의 폴리에톡실화 지방산중에서 선택되는 제제.
제4항에 있어서, 비이온성 가용화제가 수소첨가 피마자유 지방산과 옥시에틸화 글리세린의 에스테르인 제제.
제1항에 있어서, 유효 화합물과 가용화제의 비율이 1 : 1 내지 1 : 10인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유효 화합물이 물중에서 1 : 1000(중량) 이하의 용해도를 갖고, 비이온성 가용화제 또는 물과 비이온성 가용화제의 혼합물중에서 가용성인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유효 화합물이 1종 이상의 치환 디히드로피리딘류로 되는 제제.
제8항에 있어서, 치환 디히드로피리딘이 니페디핀인 제제.
제8항에 있어서, 치환 디히드로피리딘이 펠로디핀인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 방출이 불활성이고 다공성인 기질, 확산 지연 코우팅 또는 붕해 코우팅에 의해 조절되는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 방출이 친수성 겔 시스템에 의해 조절되는 제제.
제12항에 있어서, 친수성 겔 형성 성분이 제제의 20-80중량%로 되는 제제.
제12항에 있어서, 친수성 겔 시스템이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 되는 제제.
제14항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 4-12중량%의 히드록시프로필 함량을 갖는 제제.
제12항에 있어서, 친수성 겔 시스템이 카르복시폴리메틸렌을 함유하는 제제.
유효 화합물을 유효 화합물 중량 이상의 반고상 또는 액상 비이온성 가용화제 중에 용해 또는 분산시킨 후, 혼합물을 공지된 방법으로 적합한 서방형 시스템중에 혼입시킨 다음, 제약 투여 단위로 제제하는 것을 특징으로 하는, 매우 낮은 용해도를 갖는 유효 화합물의 서방형 고상 제제의 제조 방법.
제6항에 있어서, 유효 화합물과 가용화제의 비율이 1 : 2 내지 1 : 6인 제제.