CZ291495B6 - Hydrogelotvorný farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním - Google Patents

Abstract

Hydrogelotvorn² farmaceutick² p° pravek s prodlou en²m uvol ov n m pro or ln pod v n ve form tablety nebo tobolky, kde index gelace tohoto p° pravku je 70 % nebo vyÜÜ a p° pravek obsahuje: i) alespo jedno l ivo v celkov m mno stv v rozmez od stop do 85 % hmotn., ii) alespo jednu p° sadu, zajiÜ uj c penetraci vody do p° pravku, jej rozpustnost je takov , e objem vody pot°ebn² pro rozpuÜt n 1 g t to p° sady je nejv²Üe 5 ml, p°i em celkov mno stv t to p° sady je v rozmez od 5 do 80 % hmotn., vzta eno na cel² p° pravek, a iii) alespo jeden hydrogelotvorn² polymer, jeho pr m rn molekulov hmotnost je alespo 2 000 000, nebo jeho viskozita je alespo 1000 mPa.s, p°i em celkov mno stv hydrogelotvorn ho polymeru je v rozmez od 10 do 95 % hmotn., vzta eno na cel² p° pravek, a v jedn tablet nebo tobolce je obsa eno alespo 70 mg hydrogelotvorn ho polymeru.\

Description

Hydrogelotvorný farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním

Oblast techniky

Vynález se týká hydrogelotvomého farmaceutického přípravku s prodlouženým (či ustáleným) uvolňováním pro orální podávání ve formě tablety nebo tobolky. Zejména se vynález týká přípravku, který je schopen dostatečně uvolňovat léčivo nejen v horní části zažívacího traktu, nýbrž také v dolní části zažívacího traktu, zejména tlustém střevě, pacienta.

Dosavadní stav techniky

Dosud byly navrhovány různé přípravky hydrogelotvomého typu pro uskutečnění ustáleného uvolňování léků. Například JP-A-62-120315 zveřejňuje přípravek získaný slisováním léčiva, hydrogelotvomého ve vodě rozpustného polymeru a enterasolventní povlakové báze (výraz „JP-A“ jak je zde použit znamená „publikovanou japonskou přihlášku vynálezu, která nebyla podrobena průzkumu“). JP-A-63-215620 zveřejňuje přípravek hydrogelového typu, který obsahuje jádro, obsahující léčivo a vodorozpustný polymer a vnější vrstvu obsahující vodorozpustný polymer jako základ.

JP-B-40-2053 zveřejňuje přípravek s ustáleným uvolňováním atd. obsahující směs léčiva a polymer ethyloxidu s vysokou molekulovou hmotností a jako případnou složku hydrofílní látku atd. (Výraz „JP-B“ jak je zde použit znamená japonskou patentovou publikaci podrobenou průzkumu.

Avšak všechny tyto přípravky jsou určeny k uvolňování léčiva kontinuálně, přičemž podávaný přípravek je ještě zdržován v horním zažívacím traktu, typicky v žaludku a tenkém střevě a nejsou určeny k zajištění uvolňování léčiva ve spodním zažívacím traktu, typicky v tlustém střevě, kde je dostupné malé množství vody.

Tedy pro jakákoli přípravek s ustáleným uvolňováním, který je určen pro uvolňování léčiva pro absorpci během jeho sestupu dolů v zažívacím traktu, má míra uvolňování léčiva a absorpce v horním zažívacím traktu hlavní vliv na biodostupnost léčiva. Obecně se má zato, že uvolňování léčiva v tlustém střevě může být stěží očekáváno vzhledem k malému množství vody a vlivu spodogenního obsahu atd. a byl proveden skutečně malý výzkum týkající se uvolňování léčiva v tlustém střevě. (Pharm. Těch, Japan 8 (1), (1992), 41).

Navíc biologický poločas léčiva jako takového je také důležitým faktorem při navrhování přípravků s ustáleným uvolňováním. Obecně bylo považováno za obtížné navrhnout přípravek zajišťující dramatické ustálené uvolňování pro léčivo, které má krátkou poločasovou periodu. (The Pharmacauticals Monthly 25 (11, /1983/, 29).

Podstata vynálezu

Jako výsledek usilovných studií, které se týkaly ustáleného uvolňování léčiva, původci předloženého vynálezu objevili, že uvolňování léčiva v tlustém střevě, které má nízký obsah vody, může být dosaženo zajištěním přípravku adaptovaného na absorbování vody do svého jádra k dosažení v podstatě úplné gelace během jeho zdržení v horním zažívacím traktu jako je žaludek a tenké střevo a pak při pohybu ve formě gelu dolů do spodního zažívacího traktu. Předložený vynález byl dosažen na základě tohoto výše uvedeného nálezu.

-1 CZ 291495 B6

Předmětem vynálezu je v souladu s tím hydrogelotvomý farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání ve formě tablety nebo tobolky, jehož podstata spočívá v tom, že index gelace tohoto přípravku je 70 % nebo vyšší a přípravek obsahuje:

i) alespoň jedno léčivo v celkovém množství v rozmezí od stop do 85 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek, ii) alespoň jednu přísadu, zajišťující penetraci vody do přípravku, jejíž rozpustnost je taková, že objem vody potřebný pro rozpuštění 1 g této přísady je nejvýše 5 ml, přičemž celkové množství této přísady je v rozmezí od 5 do 80 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek, a iii) alespoň jeden hydrogelotvomý polymer, jehož průměrná molekulová hmotnost je alespoň 2 000 000, nebo jehož viskozita měřená na vodném roztoku o 1% koncentraci při 25 °C je alespoň 1000 mPa.s, přičemž celkové množství hydrogelotvomého polymery je v rozmezí od 10 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek, a v jedné tabletě nebo tobolce je obsaženo alespoň 70 mg hydrogelotvomého polymeru;

přičemž součet množství alespoň jednoho léčiva, alespoň jedné přísady a alespoň jednoho hydrogelotvomého polymeru nepřevyšuje 100 % hmotnostních.

Protože dokonce střevo může být využíváno jako místo absorpce, přípravek k ustáleným uvolňováním podle tohoto vynálezu prodlužuje absorpční dobu léčiva ve výrazné míře a tudíž zajišťuje stálou úroveň léčiva v krvi. Tak přípravek podle tohoto vynálezu absorbuje vodu během svého zdržení v horním zažívacím traktu, čímž se dosahuje v podstatě úplné gelace, a pak se pohybuje dolů do spodního zažívacího traktu se svým povrchem, jenž je stále erodován a udržuje uvolňování léčiva další erozí ve spodním zažívacím traktu stím výsledkem, že se dosáhne prodloužené a dostatečné absorpce léčiva dokonce v tlustém střevě, kde je dostupné malé množství vody.

Přípravek s ustáleným uvolňováním podle tohoto vynálezu je dále popsán detailněji.

Léčivo nebo léčiva, která mohou být použita v tomto přípravku podle předloženého vynálezu nejsou zvláště druhově omezena za předpokladu, že jsou použita pro systém ustáleného uvolňování.

Reprezentativní příklady léčiv zahrnují protizánětlivé, antipyretické, antikonvulzivní a/nebo analgetické prostředky jako jsou indomethacin, diklofenak, diklofenak Na, kodein, ibuprofen, fenylbutazon, oxyfenbutazon, mepirizol, aspirin, ethenzamid, acetaminofen, aminopyrin, fenacetin, skopolamin butalbromid, morfin, etomidolin, pentazocin, fenoprofenkalcium, atd., tuberkulostatika jako jsou izoniazid, ethanbutol hydrochlorid, atd., léčiva kardiocirkulačního systému jako jsou izosorbiddinitrát, nitroglycerin, nifedipin, bamidipin hydrochlorid, nikardipin hydrochlorid, dipyridamol, amrinon, indenolol hydrochlorid, hydralazin hydrochlorid, methyldopa, furosemid, spironolakton, guanethidin nitrát, reserpin, amosulalol hydrochlorid, atd., antipsychotické prostředky jako je chlorpromazin hydrochlorid, amitriptylin hydrochlorid, nemonaprid, haloperidol, moperon hydrochlorid, perfenazin, diazepam, lorazepam, chlordiazepoxid, atd., antihistaminika jako jsou chlorfemraminmaleát, difenhydramin hydrochlorid, atd., vitaminy jako jsou thiaminnitrát, tokoferolacetát, cykothiamin, pyridoxalfosfát, kobamamid, kyselina askorbová, nikotinamid atd., protidnové prostředky jako je allopurinol, kolchicin, probenecid atd., hypnotická sedativa jako je amobarbital, bromvalerylamočovina, midazolam, chloralhydrát atd., antineoplastické prostředky jako je fluoruracil, karmofur, aklarubicin hydrochlorid, cyklofosmamid, thiotepa atd., antikongestantiva jako jsou fenylpropanolamin, efedrid, atd., antidiabetika jako jsou acetohexamid, insulin, tolbutamid, atd., diuretika jako jsou hydrochlorthiazid, polythiazid, triamteren atd., bronchodilatátory jako jsou aminofyllin, formoterolfumarát, theofillin atd., antitusiva, jako je kodeinfosfát, noskapin, dimernorfanfosfát, dextromethorfan, atd., antiarytmické prostředky jako je chinidinnitrát, digitoxin, propafenon hydrochlorid,

-2CZ 291495 B6 prokainamid atd., povrchová anestetika jako je ethylaminobenzoát, lidokain, dibukain hydrochlorid atd., antiepileptika jako jsou fenytoin, ethosuksimid, primidon, atd., syntetické adrenokortikální steroidy, jako jsou hydrokortison, prednisolon, triamcinolon, betamethason, atd., léčiva zažívacího systému jako jsou famotidin, ranitidin hydrochlorid, cimetidin, sukralfát, sulpirit, teprenon, plaunotol, atd., léčiva nervového systému jako jsou indeloxazin, idebenon, tiaprid hydrochlorid, bifenelan hydrochlorid, kalciumhopentenát, atd., léčiva léčící hyperlipemii jako je sodiumpravastatin, atd., antibiotika jako jsou ampicillin ftalidylhydrochlorid, cefotetan, josamycin atd. Typickým léčivem mezi výše uvedenými léčivy je nikardipin hydrochlorid.

Mohou být také použita léčiva mající krátký biologický poločas. Množství léčiva může být jakékoli farmaceuticky účinné množství, ale obvykle je pod 85 hmotnostních % a výhodně pod 80 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.

Aby tato léčiva mohla být snadno absorbována v tlustém střevě, které má nízký obsah vody, je výhodné předem zvýšit jejich rozpustnost. Známé technologie pro zvýšení rozpustnosti léčiva, které mohou být použity pro hydrogelové přípravky mohou být využívány. Mezi tyti technologie (solubilizační úpravy) mohou být zahrnuty způsoby, které zahrnují přidání povrchově aktivní látky (například hydrogenovaný polyoxyethylen ricinové oleje, polyoxyethylensorbitanestery vyšších mastných kyselin, polyoxyethylenpolyoxyethylenglykoly, sacharosové estery mastných kyselin atd.) a způsob zahrnující přípravu tuhé disperze léčiva a solubilizátoru jako je polymer (například ve vodě rozpustný polymer jako jsou hydroxypropylmethylcelulóza /HPMC/, polyvinylpyrrolidon /PVP/, polyethylenglykol /PEG/, atd., nebo enterický polymer jako je karboxymethylethylcelulóza /CMEC/, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy /HPMCP/, kopolymer methylmethakrylat - methakrylová kyselina /Eudragit L a S, obchodní název Rhom and Haas Co.) atd).

Když je léčivem zásaditá látka, může být použita metoda zahrnující přidání organické kyseliny jako je kyselina citrónová, kyselina vinná nebo podobně. Když je třeba, může se také použít metoda zahrnující tvorbu rozpustné soli nebo metoda zahrnující tvorbu klatrátu využívající cyklodextrin nebo podobně.

Tyto postupy pro solubilizaci mohou být modifikovány jak je potřeba podle příslušného léčiva.

/Současná výrobní farmaceutická technologie a její aplikace I, Isamu Utsumi a kol., Medicinal Joumal, 157-159 (1983) a Farmaceutická monografie č. 1, Biodostupnost, Tsuneji Nagai a jiní, Softscience Co., 78-82 (1988)/.

Mezi těmito metodami je zvlášť preferována metoda zahrnující přípravu tuhé disperze léčiva a solubilizátoru (viz JP-A-56-49314 a francouzský patent 2 460 667).

Aditivum pro umožnění penetrace vody do jádra přípravku podle předloženého vynálezu (toto aditivum pro zajištění penetrace vody do jádra přípravku zde bude dále označováno jako „hydrofilní báze“) ja takové, aby množství vody požadované pro rozpuštění 1 g hydrofilní báze bylo maximálně 5 ml a výhodně maximálně 4 ml při teplotě 20 +- 5 °C. Čím vyšší je rozpustnost hydrofilní báze ve vodě,m tím účinnější je báze při umožnění penetrace vody do jádra přípravku, hydrofilní báze zahrnuje mimo jiné vysoce hydrofilní polymery jako je polyethylenglykol (PEG, například PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000 a PEG20000, vyráběné Nippon Oils and Fats Co.) a polyvinylpyrrolidon (PVP, například PVP K30, což je obchodní název BASF), cukerné alkoholy jako je D-sorbitol, xylitol atd., cukry jako jsou sacharosa, bezvodá maltosa, D-fruktóza, dextran (např. dextran 40), glukosa, atd., povrchově aktivní látky jako jsou polyoxyethylenhydrogenovaný ricinový olej (HCO, například Cremophor RH40 vyráběný BASF, HCO-40 aHCO-60 vyráběné Nikko Chemicals Co.), polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol (například Pluronic F68 vyráběný Asahi Denka Kogyo K.K.), polyoxyethylensorbitan vysokomolekulámí ester mastné kyseliny (Tween, například Twwen 80 vyráběný Kanto Kagaku K.K.) atd., soli jako je chlorid sodný, chlorid hořečnatý atd., organické kyseliny jako jsou kyselina citrónová, kyselina

-3CZ 291495 B6 vinná atd., aminokyseliny jako je glycin, beta-alanin, lysinhydrochlorid atd., a aminocukry jako je meglumin.

Výhodné jsou PEG6000, PVP, D-sorbitol, atd.

Podíl takovéto hydrofílní báze závisí na vlastnostech léčiva /rozpustnost, terapeutická účinnost, atd./a obsahu léčiva, rozpustnosti hydrofílní báze jako takové, vlastnostech hydrogelotvomého polymeru, který byl ροιιζΐζ stavu pacienta v době podání a jiných faktorech. Avšak tento podíl může výhodně být v dostatečné úrovni pro dosažení v podstatě úplné gelace během prodlévání přípravku v horním zažívacím traktu.

Přípravek se zdržuje v horním zažívacím traktu různou dobu v závislosti na druhu a jedinci, ale asi 2 hodiny po podání v případě psů a asi 4 až 5 hodin po podání v případě lidí. (Br. J. Clin. Pharmac, /1988/ 26, 435-443/. Pro podání lidem tento podíl může být výhodně takový, aby zajistil dostatečnou úroveň k dosažení v podstatě úplné gelace během 4 až 5 hodin po podání. Podíl hydrofílní báze je tudíž obecně 5 až 80 % hmotnostních a výhodně asi 5 až 60 % hmotnostních vztaženo a celkovou hmotnost přípravku.

Když je obsah hydrofílní báze příliš malý, nutná gelace do jádra přípravku neproběhne tak, aby se dostatečně uvolňovalo léčivo v tlustém střevě. Na druhé straně, když je obsah hydrofílní báze příliš veliký, gelace proběhne v kratší době, ale výsledný gel se stává tak křehkým, že uvolňování léčiva je příliš rychlé, čímž dojde k selhání zajištění dostatečně ustáleného uvolňování. Navíc, poněvadž je množství báze velké, výrobek se stává příliš objemným.Hydrogelotvomý polymer, který byl zmíněn výše, by měl mít fyzikální vlastnosti včetně viskozity v gelovém stavu, které by umožnily, aby přípravek tohoto vynálezu udržel svůj tvar více nebo méně během své cesty dolů do spodního zažívacího traktu, totiž do tlustého střeva, aby vydržel kontrakční síly zažívacího traktu spojené s trávením potravy.

hydrogelotvomý polymer, který může být použit v přípravku tohoto vynálezu je výhodně polymer vykazující vysokou viskozitu při gelaci. například polymer vykazující viskozitu minimální 1000 mPa.s v jednoprocentním roztoku /při 25 °C je zvlášť výhodný/.

Vlastnosti polymeru závisejí na jeho molekulové hmotnosti. Hydrogelotvomý polymer, který může být použit v tomto vynálezu je výhodně látka o značně vysoké molekulové hmotnosti, totiž polymer, který má průměrnou molekulovou hmotnost minimálně 2.10⁶ a výhodněji minimálně 4.10⁶.

Mezi těmito polymery jsou polyethylenoxid /PEO/, který má molekulovou hmotnost minimálně 2.10⁶ /například Polyoxy WSR-303 (průměrná molekulová hmotnost 7.10⁶, viskozita 7500 až 10 000 mPa.s, 1% ve vodě, 26 °C), Polyoxy WSR Coagulant (průměrná molekulová hmotnost

5.10⁶, viskozita 5 500 až 7 500 mPa.s za podmínek stejných jak bylo uvedeno výše), Polyoxy WSR-301 (průměrná molekulová hmotnost 4.10⁶, viskozita 1650 až 5500 mPa.s za stejných podmínek jako výše), Polyoxy WSR-N-10K (průměrná molekulová hmotnost 2.10⁶, viskozita 2000 až 4000 mPa.s, 2% ve vodě, 25 °C), což jsou všechno obchodní názvy Union Carbide Co.), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) například Metolose 90SH100000 (viskozita 4100 až 5600 mPa.s, 1% ve vodě, 20 °C), /Metolose 90SH50000 (viskozita 2900 až 3900 mPa.s za stejných podmínek jako výše), Metolose 90SH30000 (viskozita 25 000 až 35 000 mPa.s 2% ve vodě, 20 °C), což jsou všechno obchodní názvy Shin-Etsu Chemicals Co./ sodná karboxymethylcelulóza (CMC-Na) (například Sanlose F-150MC (průměrná molekulová hmotnost 2.10⁵ viskozita 1200 až 1800mPa.s, 1% ve vodě, 25 °C), Sanlose F-1000MC (průměrná molekulová hmotnost 42.10⁴, viskozita 8000 až 12 000mPa.s, za stejných podmínek jako výše), Sanlose F-300MC (průměrná molekulová hmotnost 3.10⁵, viskozita 2500 až 3000 mPa.s za stejných podmínek jako výše), což jsou všechno obchodní názvy Nippon Seishi Co., Ltd./, hydroxyethylcelulóza (HEC) /například HEC Daicel SE850 (průměrná molekulová hmotnost 148.10⁴, viskozita 2400 až 3000 mPa.s, 1% ve vodě, 25 °C), HEC Daicel SE900 (průměrná molekulová

-4CZ 291495 B6 hmotnost 156.10⁴, viskozita 4000 až 5000mPa.s za stejných podmínek jako výše), což jsou všechno obchodní názvy Daicel Chemical Industries/, karboxyvinylové polymery /například

Carbopol 940 (průměrná molekulová hmotnost asi 25.10⁵, B. F. Goodrich Chemical Co./, atd.

Výhodný je PEO, který má průměrnou molekulovou hmotnost minimálně 2.10⁶. Kde se požaduje kontinuální uvolňování léčiva po dlouhou dobu, například více než 12 hodin, je výhodný polymer, který má vyšší molekulovou hmotnost, například průměrnou molekulovou hmotnost minimálně 4.10⁶, nebo vyšší viskozitu, výhodně viskozitu minimálně 3000mPa.s v 1% koncentraci ve vodě při 25 °C.

Výše uvedený hydrogelotvomý polymer může být použit samostatně nebo mohou být použity dva nebo více druhů výše uvedených hydrogelotvomých polymerů ve směsi. Nebo může být použita podle tohoto vynálezu směs dvou nebo více druhů jakýchkoli polymerů, jejichž směs má vlastnosti vhodné pro tento vynález.

Aby se zjistilo uvolňování léčiva v lidském tlustém střevě je nutné, aby část přípravku podrobujícího se gelaci stále zůstala v tlustém střevě alespoň 6 až 8 hodin, výhodně alespoň 12 hodin po podání.

Aby se vytvořil přípravek hydrogelového typu, který má takovéto vlastnosti, ačkoli to závisí na objemu přípravku, druhu polymeru a vlastnostech a množství léčiva a aditiva pro zajištění penetrace vody do jádra přípravku, je obecně výhodné, když přípravek obsahuje 10 až 95 % hmotnostních (výhodně 15 až 90 % hmotnostních) hydrogelotvomého polymeru, vztaženo na hmotnost přípravku menší než 600 mg, a jeden přípravek obsahuje minimálně 70 mg na přípravek a výhodně minimálně 100 mg na přípravek hydrogelotvomého polymeru. Když je množství tohoto polymeru menší než výše zmíněná hodnota, přípravek nebude tolerovat erozi v zažívacím traktu po dostatečně dlouhou dobu a nebude se moci dosáhnout dostatečně ustáleného uvolňování.

Pokud se týká typů a podílů hydrofilní báze a hydrogelotvomého polymeru (který je dál zde označován jako hydrogelotvomá báze), jejich užitečnost je ozřejměna následujícími experimenty.

Experimentální příklad (typy a podíly hydrofilní báze a hydrogelotvomé báze) (1) Časový průběh gelační rychlosti přípravku hydrogelového typu s ustáleným uvolňováním podle tohoto vynálezu.

Vzorek

100 hmotnostních dílů hydrogelotvomé báze Polyox WSR-303 (nadále zmíněné jako POLYOX303 smíchaných se 150 hmotnostními díly hydrofilní báze PEG6000 bylo smícháno v třecí misce. Směs byla vylisována pomocí olejového lisu při lisovacím tlaku 1 tuny na razník a získání tablet, z nichž každá měřila 8,0 mm pokud jde o průměr a vážila 200 mg.

Gelační test

Za použití The Pharmacopeia of Japan ΧΠ (který je dále zmiňován jako „JP“) Disintegration Test Fluid2, byl proveden gelační test JP rozpouštěcí testovací metodou Π /lopatková metoda při lopatkové rychlosti 25 otáček za minutu. Vzorky tablet byly odebírány v předem stanovených intervalech, byla odstraněna gelová vrstva a byl změřen průměr (D obs) části netvořící gel. Z této hodnoty D obs byl vypočten gelační index (G) (tabulka I, obr. I a rovnice I).

„Gelační index“ jak je zde používán, představuje procento podílu z tablety, v kterém proběhla gelace. Způsob výpočtu gelačního indexu není zvlášť omezen, ale následující výpočetní metoda může být uvedena jako příklad.

-5CZ 291495 B6

Testovaná tableta se namočí po předem stanovenou dobu, objem (nebo hmotnost) podílu netvořícího gel se pak změří a výsledek se odečte od objemu (nebo hmotnosti) tablety před začátkem testu.

Když se to specifikuje, tak gelová vrstva tablety namočené po předem stanovenou dobu se odstraní, průměr (nebo tloušťka podílu netvořícího gel se pak změří a gelační index se vypočte pomocí rovnice I.

Gelační index může být také vypočten pomocí dále uvedené rovnice Π.

Jako alternativa, která využívá výhodu rozdílu v pevnosti mezi gelovou vrstvou a negelovým podílem, průměr /nebo tloušťka/ za předem stanoveného tlaku se dosadí za průměr /nebo tloušťku/ podílu netvořícího gel a gelační index se vypočte z rovnice I.

Tabulka I:

Výsledky gelačního testu

Testovací doba (h)	D obs (mm)	G(%)
0	8,0 ± 0,0	0
0,5	6,8 ± 0,03	37,9 ± 0,7
1,0	5,8 ± 0,2	61,1 ±1,8
2,0	4,0 ± 0,05	87,9 ± 0,4
3,0	2,0 ± 0,0	98,4 ± 0,0
4,0	0,0	100
5,0	0,0	100

(n = 3, střed ± standardní chyba).

Rovnice I (D obs)³

Gelační index (G, %) = (1--) . 100 (Dini)³

D obs: průměr podílu nezgelovaného po zahájení testu

D ini: průměr přípravku před zahájením testu

Výsledky

Hydrogelová tableta obsahující PEG6000 jako hydrofilní bázi byla podrobena gelaci, přičemž průměr jádra se postupně zmenšoval v podstatě v konstantní míře. Dvě hodiny po zahájení testu hydrogelová tableta v podstatě prošla gelaci (ne méně než 80 %).

(2) Obsah hydrofilní báze

Vzorky

100 dílů hmotnostních hydrogelotvomé báze POLYOX303 smíchané s různými podíly od 0 do 150 dílů hmotnostních hydrofilní báze PEG6000 bylo smícháno v třecí misce a vylisováno na lisu

-6CZ 291495 B6 při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž se vytvořily tablety, z nichž každá měřila 8,0 mm ve svém průměru a vážila 200 mg.

Gelační test

Za použití JP Disintegration Test Fluid č. 2 byl proveden gelační test JP rozpouštěcí testovací metodou Π (lopatková metoda) při lopatkové rychlosti 25 otáček za minutu. Tablety byly odebírány v předem stanovených intervalech, gelová vrstva byla setřena a byl změřen průměr (D obs) podílu netvořícího gel. Z D obs hodnoty byl vypočten gelační index (G) (tabulka II a obr. Π).

Tabulka Π:

Výsledky gelačního testu

Poměr míšení POLYOX303:PEG6000	G(%)
2h	4h
100:0	29,7 ± 2,9	50,5 ± 1,4
100:5	44,2 ± 5,2	78,0 ±2,1
100:10	52,3 ± 2,5	83,9 ± 0,5
100:15	84,6 ± 0,5	91,2 ±2,0
100:25	84,6 ± 0,6	NT
100:50	85,2 ± 0,6	NT
100:100	87,1 ±0,2	NT
100:150	87,9 ± 0,4	100,0 ±0,0

NT: netestováno (n = 3, střed ± standardní chyba)

Výsledky

Bylo zjištěno, že zavedení 15 dílů hmotnostních (13,0% hmotnosti tablety) hydrofilní báze PEG6000 vedlo k minimálně 80% gelaci během 2 hodin. Bylo také zjištěno, že zavedení 10 dílů hmotnostních (9,1 % hmotnosti tablety) hydrofilní báze PEG6000 vedlo k minimálně 80% gelaci během 4 hodin.

(3) Prověření hydrofílních bází

Vzorky

100 hmotnostních dílů hydrogelotvomé báze POLYOX303 smíchaných se 100 hmotnostními díly každé testované hydrofilní báze bylo smícháno v třecí misce a vylisováno pomocí lisu při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž se získaly tablety o průměru 8,0 mm a hmotnosti 200 mg.

Gelační test

Za použití JP Disintegration Test Fluid č. 2 byl proveden gelační test JP rozpouštěcí testovací metodou Π (lopatková metoda) při rychlosti lopatek 25 otáček za minutu. Tablety byly odebrány za 2 hodiny po zahájení testu a gelová vrstva byla setřena a byl změřen průměr (D obs) podílu netvořícího gel. Z hodnoty G obs byl vypočten gelační index (G) (tabulka ΠΙ a obr. ΠΙ).

Tabulka 3: Vliv rozpustnosti různých aditiv na gelační index

Aditivum	Rozpustnost**7	G/%/
žádné aditivum		29,7 ± 2,9
laktosa	8 ml	24,4 ± 1,9
D-mannitol	6 ml	26,8 ± 1,9
inositol	6 ml	42,0 ± 1,5
glycin	4 ml	80,9 ± 0,7
PEG 20000	4 ml	86,2 ± 0,3
pluronic F68*7	4 ml	95,1 + 0,4
PVPK30	2 ml	82,2 ± 2,5
dextran 40	2 ml	85,9 ± 1,0
meglumin	2 ml	93,4 ± 0,8
dextrosa bezvodá	2 ml	94,2 ± 1,5
lysin - HC1	2 ml	95,1 ± 1,3
beta-alanin	2 ml	99,3 ± 0,2
PEG6000	1 ml	87,1 + 0,2
kyselina citrónová	1 ml	93,2 ± 0,3
maltosa bezvodá	1 ml	93,7 ± 0,7
xylitol	1 ml	94,0 ± 1,4
sacharosa	1 ml	94,2 ± 1,1
D-sorbitol	lml	97,0 ± 0,4
D-fruktóza	1 ml	100

Polyoxyethylen /160/ polyoxypropylen /30/ glykol (n = 3, střed ± S.E.) (standardní chyba) ™ Objem vody požadované pro rozpuštění 1 g měřeno metodou pro měření rozpustnosti v JP (25 ± 5 °C).

Výsledky

Když D-mannitol a laktosa, které vyžadují více než 6 ml vody a 8 ml vody pro rozpuštění 1 g, byly použity jednotlivě, systémy vykazovaly gelační indexy porovnatelné s indexem systému používajícího POLYOX303 samotný, což indikuje, že tato aditiva jsou méně účinná při vyvolání gelace tak, aby probíhala do jádra tablety.

Bylo zjištěno, že hydrofilní báze zajišťující ne méně než 80% gelaci ve 2 hodinách, jsou vhodné vysoce rozpustné báze (které vyžadují ne více než 5 ml, výhodně ne více než 4 ml vody pro rozpuštění 1 g) jako je glycin, PVP K30, PEG6000 a D-sorbitol.

(4) Studia hydrogelotvomé báze

Za použití acetoaminofenu a nikardipin hydrochloridu (Pd) jako modelových léčiv, byl zkoumán podíl a molekulová hmotnost hydrogelotvomých bází, které jsou důležité pro přípravek s ustáleným uvolňováním.

I: Studium optimálního podílu

Byl zkoumán vztah mezi podílem hydrogelotvomé báze a průběhem rozpouštění).

1. Acetaminofen

-8CZ 291495 B6

Tabulka 4

Předpis (mg)
acetaminofen	50	50	50	50	50
PEG6000	50	50	50	50	50
POLYOX303	40	50	100	150	300
hmotnost (mg)	140	150	200	250	400
průměr (mm)	6,5	7,0	8,0	8,5	9,5

Komponenty uvedené v tabulce 4 v vyznačených podílech byly smíchány v třecí misce a každá směs byla vylisována na lisu při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž e vytvořily tablety (každá obsahující 50 mg acetaminofenu).

2. Nikardipin hydrochlorid (Pd)

Ve směsi vody a methanolu (1:9) byly rozpuštěny 1 díl hmotnostní Pd, 0,2 dílu hmotnostního HCO-60 a 0,4 dílu hmotnostního hydroxypropylmethylcelulózy (TC-5E, vyráběné Shin-Etsu Chemical Co.) a roztok byl rozprašováním vysušen za použití rozprašovací sušárny, čímž se vytvořil rozprašováním vysušený produkt 1.

Tabulka 5

Předpis (mg)

vysušený produkt	128	128	128	128	128	128	128
PEG6000	32	32	32	32	32	32	32
POLYOX303	64	96	120	160	200	240	320
hmotnost (mg)	224	256	280	320	360	400	460
průměr (mm)	8,5	8,5	8,5	9,0	9,0	9,5	10,0

Složkové materiály uvedené v tabulce 5 v označených podílech byly příslušně smíchány v třecí misce a každá směs byla vylisována v lisu lisovacím tlakem 1 tuny na razník, čímž se vytvořily tablety, z nichž každá obsahovala 80 mg Pd.

Rozpouštěcí test

Za použití JP Disintegration Test Fluid 1 nebo 2 byl proveden rozpouštěcí test JP rozpouštěcí testovací metodou 2 (lopatková metoda) za použití acetaminofenových a nikardipin hydrochloridových (Pd) tablet jako modelů. Vzorkování bylo provedeno v předem stanovených intervalech a množství léčba v každém vzorku bylo stanoveno UV metodou (obr. 4 a 5).

Výsledky

Bylo zjištěno, že míra rozpouštění mohla být řízena změnou podílu hydrogelotvomé báze POLYÓX303. Bylo také zjištěno, že když se použije 50 mg acetamidofenu jako základního prostředku a ne méně než 100 mg (50 % hmotnosti tablety) POLYOX 303 bylo přidáno, bylo realizované ustálené uvolňování léčiva trvající ne méně než 12 hodin dokonce při živém míchání (lopatková rychlost 200 otáček za minutu, pH 6,8). Podobně, když bylo použito 80 mg Pd jako základní prostředek, včlenění ne méně než 96 mg (37,5 % hmotnosti tablety) POLYOX 303 zajistilo ustálené uvolňování trvající ne méně než 12 hodin dokonce za živého míchání. (Rychlost lopatek 200 otáček za minutu, pH 1,2).

-9CZ 291495 B6

Optimální podíl hydrogelotvomé báze závisí na typech a množstvích léčiv a hydrofilní bázi a na požadované rozpouštěcí míře, mimo jiné, ale bylo zjištěno, že čím větší byl podíl hydrogelotvomé báze, tím větší bylo ustálení uvolňování. Bylo také zjištěno, když se potřebuje ustálené uvolňování trvající ne méně než 12 hodin, je nutné začlenit ne méně než asi 70 mg, výhodně ne méně než 100 mg hydrogelotvomé báze na tabletu.

Π. Studium vztahu mezi molekulovou hmotností hydrogelotvomé báze a trvání uvolňování

1. Acetaminofen

Tabulka 6

Přepis (hmotnostní díly) acetaminofen 50

PEG6000 50 polyethylenoxid (PEO)250

Jako polyethylenoxid (PEO) byly použity druhy mající molekulovou hmotnost 9.10⁵, 1.10⁶,

2.10⁶, 4.10⁶, 5.10⁶ a 7.10⁶. V každém případě složkové materiály byly smíchány v třecí misce a vylisovány na lisu při tlaku 1 tuny na razník, čímž se vytvořily tablety o průměru 9,0 mm a hmotnosti 350 mg.

2. Nikardipin hydrochlorid (Pd)

Ve směsi vody a methanolu (1:9) byl rozpuštěn 1 díl hmotnostní Pd, 0,4 hmotnostních dílu HCO-40 a 0,8 hmotnostního dílu hydroxypropylmethylcelulózy (TC-5E vyráběné Shin-Etsu Chemical Co.) a roztok byl rozprašováním vysušen za použití rozprašovací sušárny, čímž se získal vysušený produkt 2.

Tabulka 7

Tabletový předpis (hmotnostní díly) vysušený produkt 2 178

PEG6000 48 polyethylenoxid (PEO)344

Jako polyethylenoxid (PEO) byly použity druhy o průměrné molekulové hmotnosti 9.10⁵, 1.10⁶,

2.10⁶, 4.10⁶, 5.10⁶ a 7.10⁶. V každém případě byly složkové materiály smíchány v třecí misce a vylisovány za použití lisu při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž se vytvořily tablety o průměru 11,0 mm a hmotnosti 568 mg (obsahující 80 mg Pd).

Uvolňovací test

Přípravky obsahující acetaminofen a nikardipin byly testovány stejným způsobem jako v rozpouštěcím testu popsaném v I Studium optimálního podílu (obr. 6 a 7).

Výsledky

Míra rozpouštění se měnila s rozdílnými průměrnými molekulovými hmotnostmi hydrogelotvomé báze polyethylenoxid (PEO). Když bylo použito 50 mg acetaminofenu jako základního prostředku, pak použitý PEO s průměrnou molekulovou hmotností ne menší než 4.10⁶ měl za

-10CZ 291495 B6 následek ustálené uvolňování trvající ne méně než 12 hodin za živého míchání (lopatková rychlost 200 otáček za minut, pH 6,8).

Podobně když bylo použito 80 mg Pd jako základního prostředku, použití PEO s průměrnou molekulovou hmotností ne menší než 2.10⁶ umožnilo ustálené uvolňování trvající ne méně než 12 hodin.

(5) Ověření gelace in vivo

Vzorky

Hydrogelotvomá báze (POLYOX303) a hydrofilní báze (PEG6000), (PVPK30), nebo (D-sorbitol) v podílech dále uvedených byly příslušně smíchány v třecí misce a každá směs byla vylisována pomocí lisu při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž se vytvořily tablety o průměru 8,0 mm a hmotnosti 200 mg.

POLYOX303:PEG6000 = 100:10, 25, 50, 100

POLYOX303:PVP K30 = 100:10,25,100 POLYOX303:D.sorbitol = 100:10, 25, 100

Test autopsie u psů

Samci plemene bígl (psi A a B) vyhladovění po dobu asi 20 hodin byli příslušně orálně nadávkováni každým z testovaných přípravků spolu s 30 ml vody. O 2 hodiny později byla zvířata anestetizována pentobarbitalem sodným a po vykrmení jim bylo otevřeno břicho. Tableta byla vyjmuta ze zažívacího traktu a byla určena hodnota D obs. Z této hodnoty D obs byl vypočten gelační index (G) (tabulka 8).

Tabulka 8

Údaje testu autopsie u psů

Pes	Podaný vzorek (POLYOX303	100:)	poloha vyjmutí	údaje autopsie	in vitro G(%)
D obs (mm)	G(%)
A	PEG6000	10	tlusté střevo	6,8	38,6	52,3
	PEG6000	25	tlusté střevo	2,8	95,7	84,6
	PEG6000	50	tlusté střevo	N.D.	100	85,2
	PEG6000	100	tlusté střevo	N.D.	100	87,1
	PVPK30	100	tlusté střevo	N.D.	100	82,2
	D-sorbitol	100	tlusté střevo	N.D.	100	97,0
B	PEG6000	10	žaludek	3,2	93,6	52,3
	PEG6000	25	žaludek	2,9	95,2	84,6
	PVPK30	10	žaludek	2,5	96,9	—
	PVPK30	25	žaludek	2,9	95,2	—
	D-sorbitol	10	žaludek	2,3	97,6	—
	D-sorbitol	25	žaludek	2,9	95,2	-

N.D.: nedetekován (nezjištěn)

Výsledky

U psů A byly již tablety transportovány do tlustého střeva za 2 hodiny po podání a doba zdržní v horním zažívacím traktu byla menší než 2 hodiny. V kontrastu s tím všechny tablety

-11 CZ 291495 B6 s výjimkou jedné obsahující 10 dílů PEG6000 dosáhly ne méně 80% gelace, všeobecně v souhlase s údaji in vitro.

U psů B tablety zůstaly v žaludku v době 2 hodin po podání a všechny tablety dosáhly více než 80% gelace.

Výše uvedené výsledky ukázaly, že hydrogelové tablety obsahující hydrofilní bázi zajišťující ne méně než 80% gelaci in vitro (PVPK30, PEG6000 a D-sorbitol) v příslušných množstvích jsou již schopny zgelovatět vlivem penetrace vody do jádra tablet dokonce in vivo.

Když je třeba, přípravek tohoto vynálezu může obsahovat příslušná jiná farmaceuticky akceptovatelná aditiva, jako jsou vehikula (například laktosa, mannitol, bramborový škrob, pšeničný škrob, rýžová škrob, kukuřičný škrob a krystalická celulóza), pojivá (například hydroxypropy 1methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza a arabská guma), bobtnací prostředky (například karboxymethylcelulóza, kalciumkarboxymethylcelulóza a síťovací natriumkarboxymethylcelulóza), lubrikanty (například kyselina stearová, kalciumstearát, magneziumstearát, talek, hlinitometakřemičitan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý), fluidizátory (například vodný oxid křemičitý, lehká bezvodá kyselina křemičitá a sušený gel hydroxidu hlinitého), barviva (například žlutý oxid železitý a oxid železitý), povrchově aktivní látky (například laurylsíran sodný, ester sacharosy a mastné kyseliny, povlakové prostředky (například zem, hydroxypropylmethylcelulóza a hydroxypropylcelulóza), aromata (například 1-methol, peprmintová silice a fenyklová silice), konzervační prostředky (například sořbát sodný, sorbát draselný, methyl-p-benzoát, ethyl-p-benzoát), atd.

Přípravek tohoto vynálezu je tuhý přípravek, který má určitý tvar a hydrogelotvomou schopnost a může být vyráběn konvenčními postupy využívanými pro výrobu hydrogelových přípravků.

Typickými postupy jsou tlakové tabletování zahrnující míšení léčiva, hydrofilní báze a hydrogelotvomého polymeru, když je třeba s přídavkem jiných aditiv, a lisování výsledné směsi, tlakové plnění tobolek, protlačovací tvarování zahrnující roztavení směsi a ztuhnutí roztavené směsi a vstřikovací tvarování a podobně.

Pak může být použita jakákoli povlaková úprava jako je povlékání cukrem a filmem nebo může být provedeno naplnění tobolek.

Stabilizace, když se provádí, léčiva pro použití přípravku tohoto vynálezu může být provedena před výše popsaným postupem výroby. Hydrofilní báze podle tohoto vynálezu může zdvojit solubilizátor v případě, že se provádí solubilizace. Například přípravek tohoto vynálezu může být vyráběn postupem zahrnujícím smíchání léčiva, výhodně solubilizovaného za použití hydrofilní báze a, když je třeba, rozdílného aditiva, s hydrogelotvomým polymerem a když je třeba, jinými aditivy a výsledná směs může být vylisována.

Když je třeba přípravek s ustáleným uvolňováním podle tohoto vynálezu může mít část s bezprostředním uvolňováním. Například přípravek tohoto vynálezu může být opatřen takovouto částí s bezprostředním uvolňováním pomocí povlaku.

V závislosti na uvažovaném použití produktu tohoto vynálezu může být vytvořen ve formě za sucha povlečených tablet.

Například když se požaduje vysoká koncentrace v krvi v určité době po podání, jádro tablet se vyrobí podle předpisu zajišťujícího rychlé uvolňování léčiva (se zvýšeným množstvím léčiva sníženým množstvím hydrogelotvomého báze a/nebo zvýšeným množstvím hydrofilní báze) a pak se vytvoří vnější vrstva za využití předpisu zajištujícího zpožděné uvolňování (se sníženým množstvím léčiva, zvýšeným množstvím hydrogelotvomé báze a/nebo sníženým množstvím

- 12CZ 291495 B6 hydrofilní báze), takže míra uvolňování léčiva může být akcelerována po předem stanovenou dobu.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ukazuje výsledky gelačního testu s PEG6000 obsahujícím přípravkem hydrogelového typu s ustáleným uvolňováním, obr. 2 uvádí výsledky gelačního testu s přípravky s různým obsahem PEG6000, obr. 3 znázorňuje gelační indexy různých hydrofilních bází po 2 hodinách, obr. 4 ukazuje vztah mezi množstvím POLYOX3023 a průběhem uvolňování (léčivo:acetaminofen), obr. 5 ukazuje vztah mezi množstvím POLYOX303 a průběhem uvolňování (léčivo:nikardipin hydrochlorid), obr. 6 ukazuje vztah mezi molekulovou hmotností PEO a průběhem uvolňování (léčivo:acetaminofen), obr. 7 ukazuje vztah mezi molekulovou hmotností PEO a průběhem uvolňování (léčivo nikardipin hydrochlorid), obr. 8 ukazuje výsledky rozpouštěcího testu (lopatková metoda za použití tablet příkladu 1 a srovnávacího příkladu 1), obr. 9 ukazuje výsledky gelačního testu za použití tablet podle příkladu 1 a srovnávacího příkladu 1, obr. 10 ukazuje časový průběh koncentrace léčiva v plazmě u psů pro tablety podle příkladu 1 a srovnávacího příkladu 1, obr. 11 ukazuje srovnání mezi údaji rozpouštěcího testu a průběhem absorpce určené dekonvoluční metodou pro tablety podle srovnávacího příkladu 1, obr. 12 ukazuje srovnání mezi údaji rozpouštěcího testu a průběhem absorpce určeným dekonvoluční metodou pro tablety podle příkladu 1, obr. 13 ukazuje časový průběh koncentrace léčiva v plazmě u psů pro tablety podle příkladu 2 a srovnávacího příkladu 2, obr. 14 ukazuje výsledky rozpouštěcího testu (lopatková metoda) za použití tablet podle příkladu 3 /SR/ a srovnávacího příkladu 3 /SR/, obr. 15 ukazuje časový průběh koncentrace léčiva v plazmě u psů pro tablety podle příkladu 3 a srovnávacího příkladu 3), obr. 16 ukazuje výsledky rozpouštěcího testu (lopatková metoda) za použití tablet podle příkladů 4 a 5, obr. 17 ukazuje výsledky rozpouštěcího testu (lopatková metoda) za použití tablet podle příkladů 6,7 a 10,

-13CZ 291495 B6 obr. 18 ukazuje výsledky rozpouštěcího testu (lopatková metoda) za použití tablet podle příkladu 12 a srovnávacího příkladu 4, a obr. 19 ukazuje časový průběh koncentrace léčiv v plazmě u psů pro tablety podle příkladu 12 a srovnávacího příkladu 4.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou určeny k detailnějšímu popisu přípravku tohoto vynálezu a nemohou být v žádném případě interpretovány jako omezení rozsahu vynálezu.

Příklad 1

AAP PEG6000 POLYOX303

100 (hmotnostních dílů)

400

300

Acetaminofen (AAP) a PEG6000 byly roztaveny při 80 °C, pak ochlazeny k ztuhnutí a rozmělněny. Prášek a POLYOX303 byly smíchány v třecí misce a výsledná směs byla vylisována na olejovém lisu při lisovacím tlaku 1 tuna na razník, čímž se získaly tablety o průměru 9 mm a vážící 400 mg (AAP obsah : 50 mg).

Srovnávací příklad 1

AAP 100 (hmotnostní díly)

POLYOX303 200

AAP a POLYOX303 byly smíchány v třecí misce a výsledná směs byla vylisována na lisu při lisovacím tlaku 1 tuna ba razník, čímž se získaly tablety, z nichž každá měřila 8,5 mm ve svém průměru a vážila 300 mg (obsah AAP 100 mg).

Za použití tablet podle příkladu 1 a srovnávacího příkladu 1 byly provedeny následující testy.

(1) Rozpouštěcí test 1

Za použití Disintegration Test Fluid 2 byl proveden rozpouštěcí test JP rozpouštěcí zkušební metodou 2 (lopatková metoda).

Vzorkování bylo provedeno v předem stanovených intervalech a AAP v každém vzorkovém roztoku bylo stanoveno UV metodou.

(Tabulka 9 a obr. 8.)

Tabulka 9

Výsledky rozpouštěcího testu in vitro (%) (JP test Fluid 2, lopatková metoda, 200 otáček za minutu)

-14CZ 291495 B6

Čas (h)	0,0	0,5	1,0	2,0	3,0
Srovnávací příklad 1	0,0	9,4	15,7	25,8	34,7
Příklad 1	0,0	8,8	13,2	21,8	32,4
Cas (h)	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0
Srovnávací příklad 1	42,8	56,5	68,3	78,4	86,4
příklad 1	39,1	55,3	69,3	81,9	92,1

(2) Gelační test

Za použití JP Disintegration Test Fluid 2 byl proveden gelační test JP rozpouštěcí zkušební metodou 2 (lopatková metoda při rychlosti lopatek 25 otáček za minutu. Tablety byly odebírány v předem stanovených intervalech a průměr (D obs) podílu netvořícího gel byl proměřen.

Z takto zjištěných hodnot D obs byl vypočten gelační index (G) (tab. 10 a obr. 9.)

Tabulka 10

Výsledky gelačního testu

Přípravek	testovací doba (h)	D obs (mm)	G(%)
Srovnávací příklad	0	8,5
	2	7,8 ± 0,2	21,5 ±7,6
	4	7,5 ± 0,1	30,0 ± 2,5
	6	6,7 ±0,1	50,4 ± 3,0
Příklad 1	0	9,0	—
	2	5,6 ± 0,03	76,2 ± 0,3
	4	3,1 ±0,01	96,0 ±0,1
	6	0 ± 0,00	100,0 ±0

(n = 3, průměr ± standardní chyba).

(3) Dávkovači test u psů 1

Samci psa plemene bígl (n=4) hladoví po dobu asi 20 hodin, byli orálně nadávkováni přípravkem z příkladu 1 dvěma tabletami (AAP:100mg) nebo přípravkem ze srovnávacího příkladu 1 (AAP:100 mg), spolu s 30 ml vody.

Byly odebrány vzorky krve v předem stanovených intervalech a byla určena koncentrace léčiva v plazmě pomocí HPLC/UV metody (tabulka 11 a obr. 10). Byla vypočtena míra absorpce dekonvoluční metodou za použití koncentračních údajů v plazmě vyvolaných intravenosním podáním 100 mg AAP ve vodě jako váhová funkce. Absorpční míra za 24 hodin po podání 30 přípravku z příkladu byla vzata jako 100 (tabulka 12).

-15CZ 291495 B6

Tabulka 11

Farmakokinetické parametry

Přípravek	AUC 0-24 (ng.h/ml) C max (ng/ml)	T max (h)	MRT (h)
Srovnávací příklad 1 Příklad 1	1469.7 ±537,5 343,7 ±21,7 2702.8 ± 151,5 349,9 ±36,1	1,3 ±0,3 1,5 ±0,3	4,0 ± 1,2 7,0 ± 0,3

(n=4, průměr ± standardní chyba)

Tabulka 12

Míra absorpce (%) po orálním podání tablety psům

Čas (h)	0,0	0,5	1,0	2,0	3,0	4,0
Srovnávací příklad 1	0,0	8,1	18,7	27,2	33,3	37,8
Příklad 1	0,0	7,5	14,3	31,0	39,1	45,9
Čas(h)		6,0	8,0	10,0	12,0	24,0
Srovnávací příklad 1		45,9	50,3	53,1	55,4	58,8
Příklad 1		60,2	75,5	87,4	95,6	100,0

Výsledky

Při rozpouštěcím testu in vitro byly srovnávací příklad 1 a příklad 1 téměř identické v průběhu rozpouštění (obr. 8 a tabulka 9), ale byly významně rozdílné od sebe v penetrační míře vody. (Gelační index). (Obr. 9 a tabulka 10). Když byly tyto přípravky podány orálně psům, 20 koncentrace léčiva v plazmě po podání přípravku z příkladu 1 byla rozhodně dobře ustálena ve srovnání s přípravkem ze srovnávacího příkladu 1 (obr. 10). Navíc jak plocha pod křivkou plazmová koncentrace - čas (AUC) tak střední doba zdržení (MRT) přípravku ze srovnávacího příkladu 1 byly zcela odlišné pravděpodobně vzhledem k individuálnímu rozdílu v transportní rychlosti v zažívacím traktu (tabulka 11).

Na rozdíl od toho, jak AUC tak MRT přípravku z příkladu 1 nebyly moc rozdílné, asi proto, že tento přípravek byl málo ovlivněn transportní rychlostí v zažívacím traktu. Absorpční doba byla také prodloužena stím výsledkem, že na rozdíl od toho byla v podstatě rovnost maximální plasmové koncentrace (Cmax) mezi přípravkem z příkladu 1 a přípravkem ze srovnávacího 30 příkladu 1, přičemž AUC po podání přípravku z příkladu 1 byla přibližně l,8krát tak veliká.

Průběh absorpce určený dekonvoluční metodou byl porovnán s odpovídajícími údaji rozpouštěcího testu. V případě přípravku ze srovnávacího příkladu 1 byla absorpce léčiva během prvních dvou hodin po podání, když podaný přípravek byl ještě v horním zažívacím traktu, 35 srovnatelná s údaji rozpouštění in vitro.

-16CZ 291495 B6

Avšak absorpce po 2 hodinách byla značně snížena (obr. 11 a tabulka 12). Doba dodržení přípravku v horním zažívacím traktu u hladových psů je asi 2 hodiny a je tudíž zřejmé, že léčivo nebylo dobře uvolněno a absorbováno ve spodním zažívacím traktu. Na rozdíl od toho po podání přípravku z příkladu 1 byl průběh absorpce srovnatelný s údaji rozpuštění in vitro. Je tedy evidentní, že toto léčivo se uvolnilo a absorbovalo ve spodním zažívacím traktu tak účinně, jako v horním zažívacím taktu (obr. 12 a tabulka 12).

(4) Test autopsie u psů io Byli použiti 3 samci plemene bígl vyhladovění asi 20 h. 2, 4 a 6 hodin před autopsií byl každý testovaný přípravek podán těmto psům spolu se 30 ml vody. Při autopsií byla zvířata vykrvena k smrti pod anestezií pentobarbitalem sodným, bylo jim otevřeno břicho a bylo určeno umístění přípravku v zažívacím traktu (tabulka 13). Tenké střevo bylo rozděleno na 5 segmentů, které byly označeny jako tenké střevo 1, 2, 3,4 a 5, počítáno od nejhořejšího segmentu.

Výsledky

Tabulka 13

Umístění v zažívacím traktu

	Pes č.	2h	4h	6h
Srovnávací příklad 1	1	tlusté střevo	tlusté střevo	tlusté střevo
	2	žaludek	tlusté střevo	tlusté střevo
	3	tenké střevo 5	tlusté střevo	tlusté střevo
Příklad 1	1	tlusté střevo	tlusté střevo	tlusté střevo
	2	žaludek	tlusté střevo	tlusté střevo
	3	tenké střevo 5	tlusté střevo	tlusté střevo

Je zřejmé, že přípravek ze srovnávacího příkladu 1, který měl nízký gelační index a přípravek z příkladu 1, jehož gelační index byl zvýšen přídavkem hydrofilní báze, byly v podstatě identické 25 při in vivo transportní míře v zažívacím traktu. 2 hodiny po podání oba přípravky byly ještě v žaludku u jednoho ze psů, ale byly již v tenkém střevě 5 a tlustém střevě u zbývajících psů. Tak bylo potvrzeno, že doba zdržení přípravku v horním zažívacím traktu byla přibližně 2 hodiny u hladových psů, což je v souladu s dříve uváděnými nálezy.

Avšak vysoká koncentrace v krvi po 2 hodinách od podání přípravku z příkladu 1 ukázala, že léčivo bylo účinně uvolňováno z tohoto přípravku a absorbováno přes skutečnost, že přípravek byl přítomen ve spodním zažívacím traktu.

Příklad 2

Pd HCO-60 TC-5E PEG6000

POLYOX303

160 (hmotnostní díly)

160

400

240.

Nikardipin hydrochlorid (Pd), HCO-60, TC-5E a PEG6000 byly rozpuštěny ve směsi rozpouštědel (dichlormethan-methanol) a roztok byl vysušen rozprášením pomocí rozprašovací sušárny. Tento suchý přípravek byl smíchán s POLYOX303 v třecí misce a výsledná směs byla 45 vylisována pomocí lisu při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž e získaly tablety o průměru 9,0 m a hmotnosti 346,7 mg (obsah Pd 53,3 mg).

- 17CZ 291495 B6

Srovnávací příklad 2

Pd Tween 80 CMEC POLYOX303	130 (hmotnostní díly) 26 složka s ustáleným uvolňováním (SR) 130 57,2
Pd TC-5E	30 složka bezprostředního uvolňování (QR) 15

Ve směsi rozpouštědel (dichlormethan-methanol) byly rozpuštěny nikardipin hydrochlorid (Pd), Tween 80 a CMEC a roztok byl vysušen rozprašováním pomocí rozprašovací sušárny. Vysušená směs byla smíchána s POLYOX303 a výsledná směs byla vylisována pomocí lisu při lisovacím tlaku 0,8 tuny na razník, čímž se získaly tablety (SR), z nichž každá měla průměr 8,0 mm a vážila 171,6 mg (Pd obsah mg).

Separátně byly rozpuštěny Pd a TC-5E ve směsi rozpouštědel (dichlormethan-methanol) a pomocí Hi-povlékače byla tato složka bezprostředního uvolňování (QR, Pd 15 mg) povlečena na SR (Pd 65 mg) na SR složku, čímž se získaly tablety srovnávacího příkladu 2, z nichž každá vážila 194,1 mg Pd = 80 mg).

Za použití tablet z příkladu 2 a srovnávacího příkladu 2 byly provedeny následující testy.

(1) Rozpouštěcí test

Za použití JP Disintegration Test Fluid 1 byl proveden rozpouštěcí test JP testovací metodou rozpouštění 2 (lopatková metoda při lopatkové rychlosti 200 otáček za minutu. Vzorkování bylo provedeno v předem stanovených intervalech a Pd v každém vzorkovém roztoku bylo určeno UV metodou (tabulka 14).

Tabulka 14

Výsledky rozpouštěcího testu

Čas (h)	1,0	2,0	3,0	4,0	5,0
Srov. př. 2 (SR)	11,9	29,4	46,4	61,9	74,4
příkl. 2	14,0	28,7	45,1	60,5	73,1

Čas (h)	6,0	8,0	10,0	12,0
Srov. př. 2 (SR)	82,1	92,1	97,7	100,0
Příklad 2	82,2	94,3	99,8	99,3

(2) Gelační test

Za použití JP desintegrační testovací kapaliny 1 byl proveden gelační test JP rozpouštěcí testovací metodou 2 (lopatková metoda) při lopatkové rychlosti 25 otáček za minutu. Po testovací době 2 hodin byly odebrány tablety a byl změřen průměr (D obs) části netvořící gel. Z takto zjištěné hodnoty D obs byl vypočten gelační index (G) (tabulka 15).

-18CZ 291495 B6

Tabulka 15

Výsledky gelačního testu

Přípravek	testovací doba (h)	D obs (mm)	G(%)
Srovnávací příklad 2	0	8,0
(SR)	2	nezměněn	0
Příklad 2	0	9,0	-
	2	5,4 + 0,02	76,2 ± 0,3

(n = 3, průměr ± standardní chyba) (3) Dávkovači test u psů

Byli použiti samci plemene bígl (n=6) vyhladovění po dobu asi 20 hodin a ti byli orálně nadávkováni přípravkem z příkladu 2krát třemi tabletami (Pd 160 mg) nebo přípravkem ze srovnávacího příkladu 2krát dvěma tabletami (Pg 160 mg), spolu s 30 ml vody. V předem stanovených intervalech bylo provedeno vzorkování krve a koncentrace léčiva v plazmě byla určena HPLC/UV metodou (tabulka 16 a obr. 13).

Tabulka 16

Farmakokinetické parametry

Přípravek	AUC (ng.h/ml)	C max (ng/ml)	T max (h)
Příklad 2 (Pd=160 mg)	375,7 ± 89,3	52,9 ± 15,5	7,3 ± 3,5
Srovnávací příkl. 2 (Pd=160 mg)	125,0 + 31,8	53,6 ±12,5	1,3 ± 0,2

(n = 6, průměr ± charakteristická chyba)

Výsledky

Při rozpouštecím testu in vitro byl přípravek ze srovnávacího příkladu 2 (SR) a přípravek z příkladu 2 v podstatě identický v průběhu rozpustnosti (tabulka 14), ale tyto přípravky se lišily od sebe významně v míře penetrace vody (gelační index) (tabulka 15). Když byly tyto přípravky orálně podány psům, tak přípravek z příkladu 2 vykazoval ustálenou koncentraci léčiva v plazmě ve srovnání v přípravkem ze srovnávacího příkladu 2.

S ohledem na přípravek ze srovnávacího příkladu 2 koncentrace léčiva v plazmě se významně snížila po 2 hodinách, když přípravek vstoupil do spodního zažívacího traktu, což indikovalo, že léčivo se těžko uvolňuje nebo absorbuje ve spodním zažívacím traktu. Na rozdíl od toho v případě, kdy byl podán přípravek z příkladu 2, koncentrace léčiva v plazmě byla dobře udržována dokonce po 2 hodinách, když se přípravek dostal do spodního zažívacího traktu, což indikuje, že léčivo se účinně uvolňovalo a absorbovalo ve spodním zažívacím traktu. Navíc, ačkoli přípravek z příkladu 2 vykazoval hodnotu C max srovnatelnou s hodnotou po podání přípravku ze srovnávacího příkladu 2, přípravek z příkladu 2 dal AUC hodnotu přibližně 3 x tak velkou vlivem prodloužené absorpční doby.

-19CZ 291495 B6

Příklad 3

Pd Tween 80 CMEC PEG6000 POLYOX303

65 (hmotnostní díly) 13 složka ustáleného uvolňování (SR) 65 65 65

Pd složka bezprostředního uvolňování (QR)

Nikardipin hydrochlorid (Pd), Tween 80 a CMEC byly rozpuštěny ve směsi rozpouštědel (dichlormethan-methanol) a roztok byl rozstřikováním vysušen v rozstřikovací sušárně. Vysušená směs byla smíchána s PEG6000 a POLYOX303 a výsledná směs byla vylisována pomocí lisu při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž se získaly tablety (SR) s průměrem 8,5 mm a hmotností 273 mg (QR, Pd obsah 65 mg). Pro použití jako složka bezprostředního uvolňování (QR) byly připraveny tablety odděleně, přičemž každá z nich obsahovala 15 mg Pd.

Srovnávací příklad 3

Pd Tween 80 CMEC POLYOX303	65 (hmotnostní díly) 13 složka ustáleného uvolňování (SR) 65 28,6
PD TC-5E	15 složka bezprostř. uvolňování (QR) 7,5

Nikardipinhydrochlorid (Pd), Tween 80 a CMEC byly rozpuštěny ve směsi rozpouštědel (dichlormethan-methanol) a roztok byl rozstřikováním vysušen za použití rozstřikovací sušárny. Vysušená směs byla smíchána s POLYOX303 a výsledná směs byla vylisována pomocí lisu při lisovacím tlaku 0,8 tuny na razník, čímž se vytvořily tablety (SR) o průměru 8,0 mm a hmotnosti 171,6 mg (obsah Pd 65 mg).

Odděleny byly rozpuštěny Pd a TC-5E ve směsi rozpouštědel (dichlormethan-methanol) a pomocí Hi-povlékače byla tato složka bezprostředního uvolňování (QR, obsah Pd 15 mg) povlečena na SR složku (obsah Pd 65 mg), čímž se vytvořily tablety, z nichž každá vážila 194,1 mg (Pd 80 mg).

(1) Rozpouštěcí test

Pomocí JP disintegrační testovací tekutiny 2 byl proveden rozpouštěcí test JP rozpouštěcí zkušební metodou 2 (lopatková metoda) při lopatkové rychlosti 200 otáček za minutu. Vzorkování bylo provedeno při předem stanovených intervalech a Pd v každém roztokovém vzorku bylo stanoveno UV metodou.

Výsledky výše uvedeného rozpouštěcího testu za použití přípravku ze srovnávacího příkladu 3 (SR) a přípravku z příkladu 3 (SR) jsou uvedeny v obr. 14.

(2) Gelační test

Za použití JP disintegrační testovací kapaliny 1 byl proveden rozpouštěcí test JP rozpouštěcí testovací metodou 2 (lopatková metoda) při lopatkové rychlosti 25 otáček za minutu. Po 2 hodinách byly tablety odebrány, gelová vrstva byla odstraněna a byla určena hmotnost (W obs)

-20CZ 291495 B6 podílu netvořícího gel. Z hodnoty W obs byl vypočten gelační index (G) pomocí rovnice 2, která je dále uvedena (tabulka 17).

Tabulka 17

Výsledky gelačního testu (n = 3, průměr ± SE)

Přípravek	testovací doba (h)	W obs(g)	G(%)
Srovnávací příklad 3	0	0,167
(SR)	2	0,153 ±0,0	8,2 ± 1,4
Příklad 3	0	0,276	-
(SR)	2	0,055 ± 0,4	79,6 ± 0,4

Rovnice 2 (W obs)

G (%) = (1--) . 100 (W ini)

W obs: zbytková hmotnost po odstranění gelové vrstvy po zahájení testu

W ini: hmotnost tablety před zahájením testu (3) Dávkovači test u psů

Samci plemene bígl (n = 6) hladoví po dobu 20 hodin byli orálně nadávkováno 2 tabletami každého přípravku z příkladu 3 SR a QR (Pd 160 mg) nebo dvěma tabletami přípravku ze srovnávacího příkladu 3 (Pd 160 mg) spolu s 30 ml vody. Zkoušky krve z jejích vzorků byly prováděny v předem stanovených intervalech a koncentrace léčiva v plazmě byla určena HPLC/UV metodou (obr. 15 a tabulka 18).

Tabulka 18

Farmakokinetické parametry (n = 6, průměr ± standardní chyba)

Přípravek AUC 0-25 (ng.h/ml) C max (ng/ml) T max (h) MRT (h)

Srovnávací příklad 3	125,0 ±31,8	53,5 ± 12,5	1,3 ±0,2	2,4 ± 0,4
Příklad 3	547,1 ± 180,4	81,6 ± 14,8	3,9 ±1,1	6,3 ± 1,0

(4) Test autopsie u psů

Byli použiti 3 samci plemene bígl vyhladovění po dobu asi 20 hodin. 2,4 a 6 hodin před autopsií byl každý testovaný přípravek podán orálně spolu se 30 ml vody. Při autopsii byla zvířata usmrcena vykrvením pod anestezií pentobarbitalem sodným, bylo jim otevřeno břicho a nalezeno místo tablety v trávicím traktu (tabulka 19). Tenké střevo bylo rozděleno na 5 segmentů, které byly označeny jako tenké střevo 1,2, 3,4 a 5, počítáno od nej vrchnějšího segmentu.

-21 CZ 291495 B6

Tabulka 19

Umístění v trávicím traktu (malé střevo bylo rozděleno na 5 segmentů) pes, č.2h 4h 6h

Srovnávací př. 3	4	tlusté střevo	tlusté střevo	tlusté střevo
	5	tlusté střevo	tlusté střevo	tlusté střevo
	6	tenké střevo 1	tlusté střevo	tlusté střevo
Příklad 3	4	tenké střevo 5	tlusté střevo	tlusté střevo
	5	tlusté střevo	tlusté střevo	tlusté střevo
	6	tenké střevo 1	tlusté střevo	tlusté střevo

Výsledky

Při rozpouštěcím testu in vitro byl přípravek ze srovnávacího příkladu 3 (SR) a přípravek z příkladu 3 (SR) v podstatě stejné v průběhu rozpouštění (tabulka 14), ale lišily se značně od sebe vgelačním indexu (tabulka 17). Autopsie vyjevila v podstatě stejnou transportní rychlost v zažívacím traktu pro přípravek z příkladu 3 a přípravek ze srovnávacího příkladu 3 (tabulka 19).

Když byly tyto přípravky podány orálně psům, časový průběh koncentrace léčiva v plazmě po podání přípravku z příkladu 3 byl rozhodně lépe ustálením ve srovnání s přípravkem ze srovnávacího příkladu 3. S ohledem na přípravek ze srovnávacího příkladu 3 se koncentrace v plazmě snížila významně po 2 hodinách, když podaný přípravek se posunul do spodního zažívacího traktu, což indikovalo, že léčivo se ztěží uvolňovalo a absorbovalo ve spodním zažívacím traktu. Na rozdíl od toho, pokud jde o přípravek příkladu 3, koncentrace léčiva v plazmě byla dobře ustálena dokonce po 2 hodinách když byl podaný přípravek posunut do spodního zažívacího traktu, což indikuje, že léčivo se účinně uvolňovalo a absorbovalo dokonce ve spodním zažívacím traktu (obr. 15).

Navíc, ačkoli C max po podání přípravku z příkladu 3 nebyla moc odlišná od C max po podání přípravku ze srovnávacího příkladu 3, první přípravek dal AUC hodnotu asi 4,4krát tak velkou vlivem prodloužené absorpční doby (tabulka 18).

Příklad 4

Pd PVPK30 HCO-60 POLYOX303 lubrikant

80 (mg) 32 16 240 4

Nikardipin hydrochlorid (Pd), PVPK30 a HCO-60 byly rozpuštěny v methanolu. Za použití granulátoru vé fluidní vrstvě byl tento roztok nastříkán na POLYOX303, čímž se vytvořily granule. K těmto granulím byl přidán lubrikant a výsledná směs byla smíchána a pak vylisována, čímž se vytvořily tablety o průměru 9,5 mm a hmotnosti 372 mg (Pd obsah 80 mg).

-22CZ 291495 B6

Příklad 5

Pd	80 (mg)
TC-5E	32
HCO-60	16
PEG6000	32
POLYOX303	240
lubrikant	8
fluidizátor	4

Nikardipin hydrochlorid (Pd), TC-5E a HCO-60 byly rozpuštěny ve směsi voda-methanol (1:9) a roztok byl vysušen rozstřikováním. K vysušené směsi byl přidán POLYOX303 a 4 mgekvivalenty lubrikantu a směs byla za sucha granulována. Do granulí byly přidány 4 mgekvivalenty lubrikantu stejně jako fluidizátoru a výsledná směs byla smíchána a vylisována na tablety o průměru 9,5 mm a hmotnosti 412 mg (Pd obsah 80 mg).

Příklad 6

Pd	80 (mg)
TC-5E	32
HCO-60	32
PEG6000	32
POLYOX303	384
lubrikant	11,2
fluidizátor	5,6

Nikardipin hydrochlorid (Pd), TC-5E, HCO-60 a PEG6000 byly rozpuštěny ve směsi voda-methanol (1:9) a roztok byl vysušen rozstřikováním, K tomuto vysušenému přípravku byl přidán POLYOX303 a 5,6mgekvivalentu lubrikantu a směs byla za sucha granulována. Do takto připravených granulí byly přidány 5,6 mgekvivalentu lubrikantu a také fluidizátoru a výsledná směs byla smíchána a vylisována na tablety o průměru 11 mm a hmotnosti 576,8 mg (obsah Pd 80 mg).

Příklad 7

Pd	80 (mg)
TC-5E	64
Tween 80	32
PEG6000	32
POLYOX303	360
lubrikant	11,4
fluidizátor	5,7

Nikardipin hydrochlorid (Pd), TC-5E a Tween-80 byly rozpuštěny ve směsi voda-ethanol (1:9) a roztok byl vysušen rozprašováním. Do tohoto vysušeného přípravku byl přidán PEG6000, POLYOX303 a 5,7 mgekvivalentu lubrikantu a směs byla za sucha granulována. Do takto připravených granulí bylo přidáno 5,7 mg lubrikantu, stejně jako fluidizátoru a výsledná směs byla smíchána a vylisována na tablety o průměru 11 mm a hmotnosti 585,1 mg. (Pd obsah 80 mg).

-23CZ 291495 B6

Příklad 8

Pd a TC-5E byly rozpuštěny ve směsi vody a methanolu (1:9) a za použití Hi-povlékacího stroje byla povlečena složka bezprostředního uvolňování (Pd 20 mg) na tablety z příkladu 7 (Pd 80 mg), čímž se získaly tablety, z nichž každá vážila 625,1 mg (Pd 100 mg).

Příklad 9

Pd a HPC-SL byly rozpuštěny v methanolu a za použití Hi-povlékacího stroje byla povlečena složka bezprostředního uvolňování (Pd 20 mg) na tablety z příkladu 7 (Pd 80 mg), čímž se získaly tablety o hmotnosti 625,1 (Pd 100 mg).

Příklad 10

Pd	80 (mg)
TC-5E	64
HCO-40	32
PEG6000	48
POLYOX303	344
lubrikant	11,4
fluidizátor	5,7

Pd, TC-5E a HCO-40 byly rozpuštěny ve směsi voda-methanol (1:9) a roztok byl vysušen rozstřikováním. Do tohoto vysušeného přípravku byly přidány PEG6000, POLYÓX303 a 5,7 mgekvivalentu lubrikantu a směs byla za sucha granulována. Do granulí takto připravených bylo přidáno 5,7 mgekvivalentu lubrikantu stejně jako fluidizátoru a výsledná směs byla smíchána a vylisována na tablety o průměru 11 mm a hmotnosti 585,1 mg (obsah Pd 80 mg).

Příklad 11

Pd	100 (mg)
TC-5E	80
HCO-40	40
PEG6000	48
POLYOX303	300
lubrikant	11,4
fluidizátor	5,7

Pd, TC-5E a HCO-40 byly rozpuštěny ve směsi vody a methanolu (1:9) a roztok byl vysušen rozstřikováním. Do tohoto vysušeného přípravku byly přidány PEG6000, POLYOX303 a 5,7 mgekvivalentu lubrikantu a směs byla za sucha granulována. Do granulí bylo přidáno 5,7 mgekvivalentu lubrikantu stejně jako fluidizátoru a výsledná směs byla umíchána a vylisována na tablety o průměru 11 mm a hmotnosti 585,1 mg (obsah Pd 100 mg).

(1) Rozpouštěcí test

Za použití JP desintegrační testovací tekutiny 1 byl proveden rozpouštěcí test JP rozpouštěcí testování metodou 2 (lopatkové metoda) při lopatkové rychlosti 200 otáček za minutu. V předem stanovených intervalech bylo provedeno vzorkování a Pd v každém vzorku byl stanoven UV metodou.

-24CZ 291495 B6

Výsledky rozpouštěcích testů pro přípravky z příkladů 4 a 5 jsou uvedeny na obr. 16.

Výsledky rozpouštěcích testů pro přípravky z příkladu 6, 7 a příkladu 10 jsou uvedeny na obr. 17.

(2) Dávkovači test u psů

Samci plemene bígl (n=6) byli orálně nadávkování 2 tabletami přípravku z příkladu 5 nebo 2 tabletami přípravku z příkladu 6 lx denně po dobu 4 dnů po sobě. Bylo provedeno vzorkování krve v předem stanovených intervalech a koncentrace léčiva v plazmě bylo určena HPLC/UV metodou.

Výsledky

Oba přípravky z příkladů 5 a 6 v jednodenním podávání vykázaly vysoké hodnoty C₂4h (koncentrace v krvi 24 hodin po podání) a vysokou biodostupnost.

Příklad 12

DF

PEG6000

POLYOX303

37,5 (mg)

37,5

75,0

Diklofenak sodný (DF), PEG6000 a POLYOX303 byly smíchány v třecí misce a pomocí lisu byla směs vylisována při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž se získaly tablety o průměru 7 mm a hmotnosti 150 mg (obsah DF 37,5 mg).

Srovnávací příklad 4

DF 37,5 (mg)

POLYOX303 75,0

DF a POLYOX303 byly smíchány v třecí misce a za použití lisu byla směs lisována při lisovacím tlaku 1 tuny na razník, čímž se získaly tablety o průměru 6,0 mm a hmotnosti 112,5 mg (obsah DF 37,5 mg).

(1) Rozpouštěcí test

Za použití JP desintegrační testovací kapaliny 2 byl proveden rozpouštěcí test JP rozpouštěcí zkušební metodou 2 (lopatková metoda). Vzorkování bylo provedeno v předem stanovených intervalech a DF v každém vzorku byl stanoven UV metodou (obr. 18).

(2) Gelační test

Za použití JP desintegrační testovací tekutiny 2 byl proveden gelační test JP rozpouštěcí testovací metodou 2 (lopatková metoda) při lopatkové rychlosti 25 otáček za minutu. Tablety byly odebrány ve 2 hodinových intervalech a byl změřen průměr (D obs) části netvořící gel. Hodnoty D obs takto zjištěné bylo použito k výpočtu gelačního indexu (G) (tabulka 20).

-25CZ 291495 B6

Tabulka 20

Výsledky gelačního testu (n = 3, průměr ± standardní chyba)

Přípravek	testovací doba (h)	G(%)
Příklad 12	2	88,2 ± 1,1
Srovnávací příklad 4	2	37,0 ± 4,6

(3) Dávkovači test u psů

Samci plemene bígl (n=5) hladoví po asi 20 hodin byli orálně nadávkováni přípravkem z příkladu 12 (DF = 37,5 mg) nebo přípravkem z srovnávacího příkladu 4 (DF = 37,5 mg), společně se 30 ml vody.

Bylo provedeno vzorkování krve v předem stanovených intervalech a koncentrace léčiva v plazmě byla určena HPLC/UV metodou (tabulka 21 a obr. 19).

Tabulka 21

Orální dávkovači test (v hladovém stavu)

Přípravek	AUC 0-12 (ng.h/ml)	C max (ng/ml)	T max (h)
Srovnávací příklad 4	5052 ±1357	1188± 147	1,7 ±0,6
Příklad 12	8537±1941	1381± 222	3,0 ± 1,3

(n = 5, průměr ± standardní chyba)

Výsledky

Při rozpouštění testu in vitro byly přípravek z příkl. 12 a přípravek ze srovnávacího příkladu 4 v podstatě identické v průběhu rozpouštění (obr. 18), ale značně odlišné od sebe v míře penetrace vody (gelační index) (tabulka 20).

Když tyto přípravky byly podávány orálně psům, přípravek z příkladu 12 vykazoval významně prodlouženou koncentraci v krvi v srovnání s přípravkem ze srovnávacího příkladu 4 (obr. 19). Mimo to při srovnání se srovnávacím příkladem 4, příklad 12 poskytl AUC hodnotu, která byla asi l,7krát vyšší (tabulka 21).

Tak dokonce pro diklofenak sodný, což je kyselé léčivo, bylo potvrzeno, že aplikace tohoto vynálezu vedla k účinnému uvolňování a absorpci léčiva ve spodním zažívacím traktu stejně dobře.

Příklad 13

DF

PEG6000

POLYOX303 (mg)

150

-26CZ 291495 B6

Diklofenak sodný (DF), PEG6000 a POLYOX303 byly smíchány v třecí misce a pomocí lisu byla tato směs vylisována při lisovacím tlaku 1 tuna na razník, čímž se získaly tablety o průměru

8,5 mm a hmotnosti 300 mg (obsah DF 75 mg).

Příklad 14

DF

PEG6000

POLYOX303 (mg)

300

Diklofenak sodný (DF), PEG6000 a POLYOX303 byly smíchány v třecí misce a pomocí lisu byla směs vylisována při lisovacím tlaku ltuny na razník, čímž se získaly tablety o průměru 9,5 mm a hmotnosti 450 mg (obsah DF 75 mg).

Příklad 15

famotidin PEG6000 POLYOX303 lubrikant

40 (mg) 30 150 2

Famotidin, PEG6000, POLYOX303 a lubrikant byly smíchány a vylisovány, čímž se získaly tablety o průměru 8,0 mm a hmotnosti 220 mg (obsah famotidinu 40 mg).

Příklad 16
bamidipin hydrochlorid	15 (mg)
TC-5E	30
HCO-40	5
PEG6000	40
POLYOX303	207
lubrikant	3

Bamidipin hydrochlorid, TC-5E a HCO-40 byly rozpuštěny ve směsi voda-methanol (1:9). Odděleně byl smíchán PEG20000 a POLYOX303. Za použití glanulátoru s fluidní vrstvou byla tato druhá směs postříkána výše uvedeným roztokem. Takto připravené granule byly usušeny a po přídavku lubrikantu byla směs vylisována, čímž se získaly tablety o průměru 9,0 mm a hmotnosti 300 mg (obsah bamidipin hydrochloridu 15 mg).

Příklad 17 amosulalol hydrochlorid Pluronic F68 POLYOX303 lubrikant (mg)

196

Amosulalolhydrochlorid, Pluronic F68, POLYOX303 a lubrikant byly smíchány, upráškovány a za sucha granulovány. Granule pak byly vylisovány, čímž se získaly tablety o průměru 8,5 mg a hmotnosti 280 mg (amosulalol hydrochlorid 40 mg).

-27CZ 291495 B6

Příklad 18

tamusulosin hydrochlorid D-sorbitol POLYOX WSR N-60K lubrikant	0,2 (mg) 17,8 180 2
Tamusulosin hydrochlorid, granulovány sethanolem a	D-sorbitol a PEO (POLYOX WSR N-60K byly za mokra vysušeny. Do těchto vysušených granulí byl přidán lubrikant

a výsledná směs byla míhána a pak vylisována, čímž se získaly tablety o průměru 8 mm a hmotnosti 20 mg (obsah tamusolosin hydrochloridu 0,2 mg).

Příklad 19

indeloxazin hydrochlorid sacharosa HPMC (90SH30000) lubrikant

60 (mg) 37 180 3

Indeloxazin hydrochlorid, sacharosa, HPMC a lubrikant byly smíchány a za sucha granulovány. Granule byly pak vylisovány, čímž se získaly tablety o průměru 9 mm a hmotnosti 280 mg. (Obsah indeloxazin-HCl 60 mg).

Příklad 20

formoterolfumarát bezvodá maltosa Carbopol 940 lubrikant

0,16 (mg) 47,84 100 2

Formoterolfumarát, bezvodá maltosa, Carbopol 940 a lubrikant byly smíchány a výsledná směs byla vylisována, čímž se získaly tablety o průměru 7 mm a hmotnosti 150 mg. (Obsah formoterolfumarátu 0,2 mg).

Příklad 21

AAP PEG6000 PEO Polyox WSR N-60K)

100 (mg) 200 300

Acetaminofen (AAP, PEG6000 a PEO (Polyox WSR N-60K o střední molekulové hmotnosti 200 milionů) byly smíchány v třecí misce a pomocí lisu byla směs vylisována při tlaku 1 tuny na razník, čímž se získaly tablety o průměru 11 mm a hmotnosti 600 mg (obsah AAP 100 mg).

Srovnávací příklad 5

AAP PEO (Polyox WSR N-60K)

100 (mg) 300

-28CZ 291495 B6

AAP a PEO (Polyox WSR N-60K) byly smíchány v třecí misce a pomocí olejového lisu byla směs vylisována při tlaku 1 tuny na razník, čímž se získaly tablety o průměru 9 mm a hmotnosti

400 mg (obsah AAP 100 mg).

(1) Rozpouštěcí test

Za použití JP desintegrační testovací tekutiny 2 byl proveden rozpouštěcí test JP rozpouštěcí testovací metodou 2 (lopatková metoda) při rychlosti lopatek 200 otáček za minutu. Vzorkování bylo provedeno v předem stanovených intervalech a AAP v každém vzorku roztoku byl stanoven UV metodou.

(2) Gelační test

Za použití JP desintegrační testovací tekutiny 2 byl proveden gelační test JP rozpouštěcí testovací metodou 2 (lopatková metoda) při lopatkové rychlosti 25 otáček za minutu. Po 2 hodinách byly tablety vyjmuty a byl změřen průměr (D obs) části netvořící gel. Z takto zjištěné hodnoty D obs byl vypočten gelační index (G).

(3) Dávkovači test u psů

Samci plemene bígl (n = 6) hladoví po dobu asi 20 hodin byli orálně nadávkováni přípravkem ze srovnávacího příkladu 5 (AAP 100 mg) nebo přípravkem z příkladu 20 (AAP 100 mg) společně s 30 ml vody. Vzorkování krve bylo provedeno v předem stanovených intervalech a koncentrace léčiva v plazmě byla určena HPLC/UV metodou.

Výsledky

V rozpouštěcím testu in vitro byl přípravek ze srovnávacího příkladu 5 a přípravek z příkladu 20 v podstatě identický v průběhu rozpuštění, ale přípravek z příkladu 20, který obsahoval hydrofilní bázi vykazoval gelační index větší než byl gelační index přípravku ze srovnávacího příkladu 5.

Když tyto přípravky byly každý podán orálně psům, koncentrace léčiva v plazmě byla znatelně lépe ustálena v případě příkladu 21 ve srovnání se srovnávacím příkladem 5. Maximální koncentrace léčiva v plazmě (C max) po podání přípravku z příkladu 21 byla v podstatě rovna maximální koncentraci po podání přípravku ze srovnávacího příkladu 5, ale první přípravek byl lepší pokud jde o AUC a MRT. navíc po podání přípravku z příkladu 21 byla koncentrace léčiva v krvi ustálena na vyšší hladině až do 12 hodin.

Průmyslová využitelnost

Přípravek tohoto vynálezu absorbuje vodu, aby dosáhl v podstatě úplné gelace během svého pobytu v horním zažívacím traktu a postupuje dolů do spodního zažívacího traktu podléhaje stálé erozi a pokračuje v uvolňování léčiva při další erozi. Tudíž tento přípravek poskytuje příznivé ustálené uvolňování léčiva dokonce v tlustém střevě, které má nízký obsah vody, čímž se zajišťuje uvolňování léčiva trvající po dobu 6 až 18 hodin (asi 12 až 24 hodin jestliže se bere do počtu uvolňování v horním zažívacím traktu) a tudíž zajišťuje stálou koncentraci léčiva v krvi.

Protože konvenční přípravky s ustáleným uvolňováním uvolňují léčiva jen v horním zažívacím traktu, trvání uvolňování je asi 6 hodin nejvíc a následné udržování koncentrace v krvi je závislé na biologickém poločase vlastním léčivu. Na rozdíl od toho, pokud jde o přípravek předloženého vynálezu se trvání uvolňování léčiva jako takového zvýší. V souhlase s tím i když má léčivo krátký biologický poločas a jeho ustálené uvolňování může být tedy obtížné, může být udržována dostatečná koncentrace v krvi po dobu více než 12 hodin.

-29CZ 291495 B6

Takto je přípravek tohoto vynálezu schopen ustálit účinnost léčiva a počet podání může být snížen. Dále postranní účinek léčiva může být snížen potlačením rychlého vzrůstu jeho koncentrace v krvi a může být udržována konstantní úroveň tohoto léčiva v krvi.

Jak bylo demonstrováno ve výše uvedených příkladech, předložený vynález je schopen prodloužit absorpci různých typů léčiv jako je acetaminofen, který je neutrálním léčivem, nikardipin hydrochlorid, který je závislým léčivem a diklofenak sodný, který je kyselým léčivem.

Tudíž předložený vynález zajišťuje farmaceutickou technologii s velkou přizpůsobivostí bez závislosti na fyzikálních vlastnostech léčiv.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Hydrogelotvomý farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání ve formě tablety nebo tobolky, vyznačující se tím, že index gelace tohoto přípravku je 70 % nebo vyšší a přípravek obsahuje:

i) alespoň jedno léčivo v celkovém množství v rozmezí od stop do 85 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek, ii) alespoň jednu přísadu, zajišťující penetraci vody do přípravku, jejíž rozpustnost je taková, že objem vody potřebný pro rozpuštění 1 g této přísady je nejvýše 5 ml, přičemž celkové množství této přísady je v rozmezí od 5 do 80 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek, a iii) alespoň jeden hydrogelotvomý polymer, jehož průměrná molekulová hmotnost je alespoň 2 000 000, nebo jehož viskozita měřená na vodném roztoku o 1% koncentraci při 25 °C je alespoň lOOOmPa.s, přičemž celkové množství hydrogelotvomého polymeruje v rozmezí od 10 do 95 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek, a v jedné tabletě nebo tobolce je obsaženo alespoň 70 mg hydrogelotvomého polymeru;

přičemž součet množství alespoň jednoho léčiva, alespoň jedné přísady a alespoň jednoho hydrogelotvomého polymeru nepřevyšuje 100 % hmotnostních.

2. Přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že jeho index gelace je 80 % nebo vyšší.

3. Přípravek podle nároku lnebo 2, vyznačující se tím, že uvedená přísada má takovou rozpustnost, že objem vody potřebný pro rozpuštění 1 g této přísady je nejvýše 4 ml.

4. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství léčiva je nejvýše 80 % hmotnostních, množství přísady je v rozmezí od 5 do 60 % hmotnostních a množství hydrogelotvomého polymeru je od 15 do 90% hmotnostních, vždy vztaženo na celý přípravek.

5. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství hydrogelotvomého polymeru je alespoň 100 mg, vztaženo na tabletu nebo tobolku.

6. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že léčivem je nikardipin hydrochlorid nebo tamusulosin hydrochlorid.

-30CZ 291495 B6

7. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, v y z n a č u j í c í se tím, že jako přísadu obsahuje látku zvolenou ze souboru sestávajícího z polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu, D-sorbitolu, xylitolu, sacharózy, bezvodé maltózy, D-fruktózy, dextranu, polyoxyethylenovaného hydrogenovaného ricinového oleje, polyoxyethylen-polyoxypropylenglykolu, polyoxyethylenovaného esteru sorbitanu s vyššími mastnými kyselinami, chloridu sodného, chloridu hořečnatého, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, glycinu, β-alaninu, lysinhydrochloridu a megluminu.

8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako přísadu obsahuje látku zvolenou z polyethylenglykolu, polyvinylpyrrolidonu nebo D-sorbitolu.

9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako přísadu obsahuje polyethylenglykol.

10. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vy z n a č uj í c í se tím, že jako hydrogelotvomý polymer obsahuje látku zvolenou ze souboru sestávajícího z polyethylenoxidu, hydroxypropylmethylcelulózy, sodné soli karboxymethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a karboxyvinylových polymerů.

11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako hydrogelotvomý polymer obsahuje polyethylenoxid.

12. Přípravek podle nároku 11,vyznačující se tím, že jako přísadu obsahuje polyethylenglykol.

13. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vy z n ač uj í c í se tím, že index gelace je definován rovnicí (1-(D obs)³/(D ini)³) x 100, kde (D ini) je průměr přípravku před zkouškou a (D obs) je průměr části přípravku, která nezreagovala do dvou hodin od začátku zkoušky, nebo (1-(W obs)/W(ini)) x 100 kde (W ini) je hmotnost přípravku před zkouškou a (W obs) je hmotnost části přípravku, která nezreagovala do dvou hodin od začátku zkoušky.

14. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že tableta nebo tobolka je schopná uvolňovat léčivo v homí části zažívacího traktu a také v dolní části zažívacího traktu, včetně tračníku, pacienta.