CN1048397C

CN1048397C - 水凝胶缓释剂

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Publication number: CN1048397C
Application number: CN93117868A
Authority: CN
Inventors: 迫和博; 中宽; 泽田丰博; 冈田昭; 福井宗夫
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-18
Publication date: 2000-01-19
Anticipated expiration: 2013-09-18
Also published as: AU682827B2; KR950703331A; FI951226A0; PT661045E; HU9500808D0; HU226456B1; FI951226A; CZ291495B6; HUT72324A; NO951036D0; DE69332081D1; KR100355130B1; RO112991B1; RU2121830C1; US6699503B1; PL175026B1; JP3140465B2; CA2144077C; ATE219933T1; PL308137A1

Abstract

本发明提供一种水凝胶缓释制剂，它至少由(1)一种以上药物，(2)为使水浸入制剂内部而加的添加剂，和(3)形成水凝胶的高分子物质所组成，在消化道上部(胃和小肠)滞留过程中制剂具有几乎完全凝胶化的能力，同时在消化道下部的结肠具有释放药物的能力。本发明制剂在结肠中也能使药物良好地溶出，吸收，达到稳定的缓释效果。

Description

水凝胶缓释剂

本发明涉及可使药物经过长时间缓慢释放的缓释剂，更具体地说是有关不仅在消化道上部，而且在消化道下部的结肠处也能很好地释出药物的水凝胶缓释剂。

迄今，以药物缓释为目的，提出了各种水凝胶制剂。作为它们的例子，已知有例如特开昭62-120315公报上，压制成具有药物与水凝胶生成能的水溶性高分子与肠溶性糖衣基剂；特开昭63-215620号公报上，由药物与水溶性高分子物质形成的核及以水溶性高分子物质为基剂的外层形成的水凝胶制剂；以及特公昭40-2053号公报上，含有药物与环氧乙烷高聚合物，按需要进而含有亲水性物质的长效制剂等。

然而，这些药剂均以在胃、小肠等消化道上部滞留期间持续释出药物为目的，而并不以在结肠等水分少的消化道下部释出药物为目的。即对于在消化道内边下行边释出、吸收药物的缓释剂来说，在消化道上部药物的吸收性、释出性对生物学利用度产生较大影响，而在结肠中，因水分量少和新陈代谢排出的废物等的影响，过去人们认为药物释放困难，而完全未作关于药物释出性的研究(日本药剂学会第6次年会讲演摘要集(1990年)，30页；Pharm.Tech，Japan 8(1)：41，1992)。

而且，药物本身的生物学半衰期也成为缓释剂讨论中的重要因素，对于本身半衰期短的药物，充分缓释化被认为是困难的(月刊药事25(11)：29，1983)。

本发明者们在药物的缓释化研究方面发现，药物在胃、小肠等消化道上部滞留过程中，水分被吸收到制剂内部，几乎完全以凝胶状态向消化道下部移行，故在水分少的结肠也能释出药物，从而完成了本发明。

即本发明是一种水凝胶缓释剂，它由(1)至少一种以上药物，(2)使水浸入制剂内部的添加剂，和(3)形成水凝胶的高分子物质形成，具有在消化道上部滞留过程中制剂几乎完全凝胶化的能力，同时具有在结肠中释放出药物的能力。

按本发明所作的制剂几乎完全凝胶化的状态是制剂的约70％，较满意的是约80％以上为凝胶化状态。

本发明的缓释剂也可在结肠部位吸收而加以利用，使药物的吸收时间可大幅度地延长，而达到稳定的药物血浓度。即本发明的制剂在消化道上部停留时吸收水分，几乎完全凝胶化，制剂表面边受浸蚀边向消化道下部移动，由于进一步受浸蚀而持续放出药物，因而即便在水分少的结肠中也能达到良好而持续的药物吸收。

以下对本发明缓释剂作更详细的说明。

作为适用于本发明制剂的一种以上药物，若以缓释为目的，则无特别的限制。

作为代表性的药物，可列举：消炎痛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、可待固、布洛芬、保泰松、羟保松、嘧吡唑、阿斯匹林、止痛灵、醋氨酚、氨基吡啉、非那西汀、溴丁东莨若碱、吗啡、依托米多林、镇痛新、苯氧布洛芬钙盐等消炎、解热、解痉及镇痛等；异烟肼、盐酸乙胺丁醇等抗结核药；硝酸异山梨醇、硝酸甘油、硝苯吡啶、盐酸バルニジピン、盐酸尼卡地平、潘生丁、氨双吡酮、盐酸茚心安、盐酸肼苯哒嗪、甲基多巴、呋罗酰胺、安体舒通、硝酸胍乙啶、利血平、盐酸ァモスラロ-ル等循环系统药物；盐酸氯丙嗪、盐酸阿米替林、ネモナプリド、氟哌啶醇、盐酸莫哌隆、奋乃静、安定、氯羟安定、利眠宁等抗精神药；朴尔敏、盐酸苯海拉明等抗组胺药；硝酸硫胺、醋酸α-生育酚、环硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷辅酶维生素B₁₂、抗坏血酸、烟酰胺等维生素类药物；别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等痛风药；异戊巴米妥、溴米那、咪达唑仓、水合氯醛等镇静催眠药；氟脲嘧啶、氟己嘧啶(力ルモフ-ル)、盐酸ァクラルビシン、环磷酰胺、噻替哌等抗恶性肿瘤药；苯丙醇胺、麻黄碱类等抗抑郁症药；醋磺己脲、胰岛素、甲磺丁脲等糖尿病药；氢氯噻嗪、泊利噻嗪、氨苯喋啶等利尿药；氨茶碱、フマル酸フォルモテロ-ル、茶碱等支气管扩张药；磷酸可待固、那可丁、磷酸二甲啡烷、美沙芬等镇咳药、硝酸奎尼丁、洋地黄毒式、盐酸普罗帕酮、普鲁卡因胺等抗心律不齐药；氨基苯甲酸乙酯、利多卡因、盐酸辛可卡因等表面麻醉药；苯妥英、乙琥胺、扑米酮等抗癫痫药；氢化可的松、氢化泼尼松、去炎松、倍他米松等合成肾上腺皮质固醇类；ファモチジン、盐酸呋喃硝胺、西米替丁、硫糖铝、舒必利(Sulpiride)、テプレノン、プラゥノト-ル等消化系统药物、ィンデロキサジン、ィデベノン、盐酸硫必利、盐酸ビフェメラン、高泛酸钙等中枢神经系统药物；プラバスタチンナトリゥム等高脂血症治疗剂；盐酸氨苄青霉素フタリジル、头孢双硫唑甲氧、交沙霉素等抗生物质。

这些药物中，特别有代表性的是盐酸尼卡地平。另外，生物学半衰期短的药物也可。

药物的量只要是呈现药效的量，无论多少均可，通常为制剂总量的85重量％以下，较好为80％重量％以下。

为使这些药物在水分少的结肠中也易于吸收，最好是使其溶解性改善。改善溶解性的方法(可溶化处理)是应用水凝胶制剂适用的公知方法。例如添加表面活性剂(聚氧乙烯硬化蓖麻油类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇类、蔗糖脂肪酸酯类等)的方法，与药物增溶剂如高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子，羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚丙烯酸甲酯-聚丙烯酸共聚物(ォィドラキットレ，S，商品名；ロ-ム·ァンド·ハ-ス社制)等肠溶性高分子)形成固体分散体的方法。药物为碱性物质时，也可用添加柠檬酸、洒石酸等有机酸的方法。另外根据需要，也可采用生成可溶性盐的方法，用环糊精等形成包合物的方法。按所选定的药物可对增溶的方法作适当变更(内海勇ラ，医药ジセ-ナル)。见最近の制剂技术とその应用I，157-159(1983)；及药学モノグラフNo.1生物学的利用能，永井恒司ら，ンフトサィェンス社，78-82(1988)。

其中较满意的是采用药物与增溶剂形成固体分散体，改善溶解性的方法(特开昭56-49314号，FR2460667号)。

下面，为使水浸入本发明制剂的制剂内部而加的添加剂(以下称作亲水性基剂)是使该亲水性基剂溶解1g所需水量(20±5℃下)在5ml以下，较好的在4ml以下的物质，在水中溶解性越高，使水浸入制剂的效果就越高。这样的亲水性基剂为诸如聚乙二醇(PEG，例如商品名PEG 400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG2000，日本油脂公司制)、聚乙烯吡咯烷(PVP，例如商品名PVP K30 BASF公司制)这样的水溶性高分子；D-山梨糖醇、木糖醇等糖醇类；白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖(如葡聚糖40)、葡萄糖等糖类；聚氧乙烯硬化蓖麻油(HCO，如Cremophor RH40 BASF公司制、HCO-40、HCO-60日光化学公司制)、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇类(如プルロニツクF68旭电化公司制等)及聚氧乙烯脱水山梨糖醇高级脂肪酸酯(吐温，如吐温80，关东化学公司制)等表面活性剂；以及氯化钠、氯化镁等盐类或柠檬酸、洒石酸等有机酸；甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸等氨基酸类；葡甲胺等氨基糖类。特别好的是PEG 6000、PVP、D-山梨糖醇等。

该亲水必基剂的比例，由药物的特性(溶解性，治疗效果等)及其含量、亲水性基剂的溶解性、形成水凝胶的高分子的特性或给药时患者的状态等种种因素所决定，以达到制剂在消化道上部滞留时几乎完全凝胶化程序的比例为好。制剂在消化道上部滞留的时间因种类而异，虽有个体差异，但狗为给药后约2小时，而人为给药后约4-5小时(Pharmac.(1988)，26，435-443)。人给药后4-5小时，制剂以几乎达到完全凝胶化程度的比例为好。一般来说，为制剂总量的5-80重量％，以5-60重量％左右为佳。

亲水性基剂的含量若较少，凝胶化不进入至内部，在结肠中释出就不充分。另一方面，若含量过多，在短时间内进行凝胶化，凝胶容易崩解，药物溶出过快，恐难达到充分缓释化。而且，基剂的量也要多，因而具有制剂本身大型化等缺点。

其次，作为形成水凝胶的高分子物质，本发明制剂在几乎完全凝胶化的状态下，必须具血耐受伴随食物消化的消化道收缩运动，可保持某种程度的形状向消化道下部结肠移行的程度，及凝胶化时的粘度等性状。

本发明制剂中适用的形成水凝胶的高分子物质以凝胶化时粘度高的为佳。例如，1％水溶液(25℃)的粘度以在1000cps以上者为特佳。

高分子物质的性状与分子量有关，作为在本发明制剂中可能适用的形成水凝胶的高分子物质，较高分子量的物质以平均分子量200万以上为佳，平均分子量在400万以上者则更佳。

这样的高分子物质可列举诸如分子量在200万以上的聚环氧乙烷氧化物(PEO)(如商品名Polyox WSR-303(平均分子量：700万、粘度：7500-10000cps(1％水溶液25℃))、Polyox WSRCoagulant(平均分子量：500万、粘度：5500-7500cps(浓度及温度同上，以下简称同上)、Polyox WSR-301(平均分子量：400万、粘度：1650-5500cps(同上))、Polyox WSR-N-60K(平均分子量：200万、粘度：2000-4000cps(2％水溶液25℃))均为联碳化学公司制)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如商品名メトロ-ズ90SH100000(粘度：4100-5600cps(1％水溶液20℃))、メトロ-ズ90SH 50000(粘度：2900-3900cps(同上))、メトロ-ズ90S30000(粘度：25000-35000cps(2％水溶液20℃))均为信越化学公司制)；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(例如，商品名サンロ-ズF-150MC(平均分子量：20万、粘度1200-1800cps(1％水溶液25℃))、サンロ-ズF-1000MC(平均分子量：42万、粘度8000-12000cps(同上))サンロ-ズF-300MC(平均分子量：30万、粘度2500-3000cps(同上))日本制纸公司制；羟乙基纤维素(HEC)(例如，商品名HECダィセルSE 850(平均分子量：148万、粘度2400-3000cps(1％水溶液25℃))、HECダィセルSE 900(平均分子量：156万、粘度4000-5000cps(同上))、ダィセル化学工业公司制)或羧乙烯基聚合物(如力-ボポ-ル940(平均分子量约250万)B.F.Goodrich Chemical公司制)等、较好的为平均分子量200万以上的PEO。对于必须长时间，如12小时以上持续释放时，较大分子(较好的为平均分子量400万以上)或较高粘度(较好的为1％水溶液25℃的粘度为3000cps以上的高分子为宜。

这些形成水凝胶的高分子物质可一种或一种以上混合使用。而由两种以上高分子物质构成，作为整体具有上述本发明中合适性状的混合物也可作为形成本发明的水凝胶的高分子物质而加以合适的应用。

对于人，为使在结肠中药物具有释放能，在给药后至少经过6--8小时，更好地为经过12小时以上，凝胶化的制剂必须有一部分残留在结肠中。

对于形成具有这样特性的水凝胶制剂来说，也随着制剂的大小、高分子物质的种类，为使水浸入药物或制剂中所加添加剂的性质、含量等而有所不同，每片600mg以下的制剂，一般每片含形成水凝胶的高分子物质的比例为制剂总量的10-95毫米％，较好为15-90重量％，且每片制剂的掺合是以70mg以上为宜，较好地为100mg以上。少于此量，就不能耐受长时间持久的消化管内的浸蚀，也就可能达不到充分的缓释。

关于上述本发明的亲水性基剂、形成水凝胶的高分子物质(以下称作水凝胶形成基剂)的种类及掺合量由以下实验可确认有其实用性。实验例(亲水性基剂与水凝胶形成基剂的种类及掺合量)

(1)本发明水凝胶缓释剂的经时性凝胶形成速度

试样

水凝胶形成基剂Polyox WSR-303(以下称作POLYOX 303)100重量份，掺合150重量份亲水性基剂PEG 60000，在乳钵中混合，用油压机，以1吨/杵的压力压片，得直径8.0mm，每片重量200mg的片剂。

凝胶形成试验

采用日本药典(The Pharmacopoeia of Japan XII)崩解试验法第2液作试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)，以25rpm搅拌转速进行试验。每小时取出片剂，剥离凝胶层后，测定未凝胶化部分的直径(Dobs)。由Dobs计算出凝胶化率(G)(表1、图1、算式1)。

这里，凝胶化率表示片剂中形成凝胶部分的比例。计算凝胶化率的方法，虽无特殊规定，但可以如下计算方法为例。

计算方法为：将片剂湿润一定时间后，测出未凝胶化部分的体积(或重量)，将试验开始前的片剂的体积(或重量)减去此值，而求出凝胶化率。

具体地说：剥离湿润一定时间的片剂的凝胶层，测定未凝胶化部分的直径(或厚度)，用算式1进行计算。同样地，也可从后述算式2求出凝胶化率。

还可进一步利用凝胶层与未形成凝胶部分的强度差，将承受一定压力时的直径(或厚度)看作未凝胶化部分的直径(或厚度)，由算式1算出凝胶化率。

表1

凝胶形成试验结果

试验时间 Dobs G

(h) (mm) (％)

08.0±0.0 0

0.5 6.8±0.03 37.9±0.7

1.0 5.8±0.2 61.1±1.8

2.0 4.0±0.05 87.9±0.4

3.0 2.0±0.0 98.4±0.0

4.0 0.0 100

5.0 0.0 100

(n＝3，均值±标准误)

算式

Dobs：试验开始后，未凝胶化部分的直径

Dini：试验开始前的制剂直径

试验结果

含亲水性基剂PEG 6000的水凝胶片以大致一定的速度缩小内径，进行凝胶化。试验开始2小时时，几乎完全(80％以上)凝胶化。

(2)亲水性基剂的含量

试样

对应于100重量份水凝胶形成基剂POLYOX303，按0重量份至150重量份比例掺合亲水性基剂PEG 6000，在乳钵中混合，用油压机，以1吨/杵压力压片，得直径8.0mm，每片重量200mg的片剂。

凝胶形成试验

采用日本药典崩解试验法第2液作试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)，以25rpm搅拌转速进行试验。每小时取出片剂，剥离凝胶层后，测定未凝胶化部分的直径(Dobs)。由Dobs计算出凝胶化率(G)(表2、图2)。

表2

凝胶形成试验结果

处方比POLYOX 303∶PEG 6000	G(％)
	G(％)		2h	4h
	100∶0100∶5100∶10100∶15100∶25100∶50100∶100100∶150	29.7±2.944.2±5.252.3±2.584.6±0.584.6±0.685.2±0.687.1±0.287.9±0.4	2h	4h	50.5±1.478.0±2.183.9±0.591.2±2.0N.T.N.T.N.T100.0±0.0

N.T.未试验 (n＝3，均值标准误)

试验结果

由掺合亲水性基剂PEG 6000 15重量份(片剂重量的13.0％)的试验表明，2小时时有80％以上凝胶化；由掺合亲水性基剂PEG600010重量份(片剂重量的9.1％)的试验显示，4小时时有80％以上凝胶化。

(3)亲水性基剂的筛选

试样

水凝胶形成基剂POLYOX 303)100重量份，掺合100重量份各种亲水性基剂，在乳钵中混合，用油压机，以1吨/杵的压力压片，得直径8.0mm，每片重量200mg的片剂。

凝胶形成试验

采用日本药典崩解试验法第2液作试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)，以25rpm搅拌转速进行试验。试验开始2小时后取出片剂，剥离凝胶层后，测定未凝胶化部分的直径(Dobs)。由Dobs计算出凝胶化率(G)(表3、图3)。

表3

对凝胶化率及各种添加剂的溶解性的影响

添加剂溶解性 G

(注) (％)

无添加 29.7±2.9

乳糖 8ml 24.4±1.9

甘露糖醇 6ml 26.8±1.9

肌醇 6ml 42.0±1.5

甘氨酸 4ml 80.9±0.7

PEG20000 4ml 86.2±0.3

Pluronic F68^* 4ml 95.1±0.4

PVP K30 2ml 82.2±2.5

葡聚糖40 2ml 85.9±1.0

Meglumine 2ml 93.4±0.8

右旋糖酐 2ml 94.2±1.5

赖氨酸-HCl 2ml 95.1±1.3

β-丙氨酸 2ml 99.3±0.2

PEG6000 1ml 87.1±0.2

柠檬酸 1ml 93.2±0.3

麦芽糖酐 1ml 93.7±0.7

木糖醇 1ml 94.0±1.4

蔗糖 1ml 94.2±1.1

山梨醇 1ml 97.0±0.4

果糖 1ml 100

*聚氧乙烯〔160〕聚氧丙烯〔30〕乙二醇

(n＝3，均值±标准误)

(注)为溶解1g所需的水量(20±5℃)，按日本药典常规溶解性测定方法测定。

试验结果

添加D-甘露糖醇与乳糖时，溶解性为溶解1g添加剂分别需要6ml或8ml水，与单独用POLYOX 303显示大致同等的凝胶化率，表明片剂内部凝胶化效果差。

结果表明，2小时时达80％以上凝胶化的亲水性基剂甘氨酸、PVP K30、PEG 6000、D-山梨醇等溶解性高的基剂(至少溶解1g添加剂所需水量在5ml以下，较好地在4ml以下)是适宜的。

(4)水凝胶形成基剂的探讨

以醋氨酚(扑热息痛)和盐酸ニ力ルジピン(Pb)作为模型药物，对形成缓释制剂所需水凝胶形成基剂的掺入量及分子量作了探讨。

其一，对透宜掺合量的探讨

研究发凝胶形成基剂的掺合量与溶出状况的关系。

a)醋氨酚

表4

处方(mg)

醋氨酚 50 50 50 50 50

PEG6000 50 50 50 50 50

POLYOX303 40 50 100 150 300

重量(mg) 140 150 200 250 400

直径(mg) 6.5 7.0 8.0 8.5 9.5

在乳钵中混合表4所示成分，用油压机，以1吨/杵压力压片，得片剂(含醋氨酚50mg)。

b)盐酸ニ力ルジピン(Pd)

将Pd 1重量份、HCO-60 0.2重量份、羟丙基甲基纤维素(TC-5E、信越化学社制)0.4重量份溶于水-甲醇混合液(1∶9)，用喷雾干燥器进行喷雾干燥，所得产物即作为喷雾干燥品1。

表5

处方(mg)

喷雾干燥品1 128 128 128 128 128 128 128

PEG6000 32 32 32 32 32 32 32

POLYOX303 64 96 120 160 200 240 320

重量(mg) 224 256 280 320 360 400 460

直径(mg) 8.5 8.5 8.5 9.0 9.0 9.5 10.0

在乳钵中混合表5所示成分，用油压机，以1吨/杵压力压片，得片剂(含Pd 80mg)。

溶出试验

采用日本药典崩解试验法第1液或第2液作为试验液，按日本药典溶出试验第2法(搅拌法)，对醋氨酚和盐酸ニ力ルジピン(Pd)模型制剂进行试验。每小时取样，溶液中药量由UV法测定(图4、图5)。

试验结果

可由水凝胶形成基剂POLYOX 303的含量控制溶出速度。用醋氨酚50mg为主药时，掺合POLYOX303含量在100mg(片剂重量的50％)以上，即使在较快搅拌下(搅拌转速200rpm，pH6.8)也能持续释放12小时以上。同样，用Pd 80mg作为主药时，掺合POLYOX 303含量96mg(片剂重量的37.5％)，在较快搅拌下(搅拌转速200rpm，pH1.2)也能持续释放12小时以上。

水凝胶形成基剂适宜的含量比例随药剂与亲水性基剂的种类与量及所要求的溶出速度而异，实验表明，含量比例越大，则释放越慢。在期望持续释放12小时以上时，每片必需含约70mg以上，较好地为100mg以上的水凝胶形成基剂。

其二，研究了凝胶形成基剂分子量与释放持续时间的关系。

a)醋氨酚

表6

处方(重量份)

醋氨酚 50

PEF6000 50

聚环氧乙烷(PEO) 250

所用的聚环氧乙烷平均分子量为90万、100万、200万、400万、500万或700万。在乳钵中混合，用油压机，以1吨/杵压力压片，得直径9.0mm，一种重量为350mg的片剂

b)盐酸ニ力ルジピン(Pb)

将Pd 1重量份、HCO-400.4重量份、羟丙基甲基纤维素(TC-5E、信越化公司制)0.8重量份溶于水·甲醇混合液(1∶9)，经喷雾干燥，产物为喷雾干燥品2。

表7

片剂处方(重量份)

喷雾干燥品2 178

PEG 6000 48

聚环氧乙烷(PEO) 344

所用的聚环氧乙烷(PEO)分子量为90万、100万、200万、400万或700万。在乳钵中混合，用油压机，以1吨/杵压力压片，得直径11.0mm、一片重量568mg的片剂(含Pd 80mg)。

溶出试验

与前述之1关于适当掺合量研究所作的溶出试验同样地，对醋氨酚处方制剂及盐酸ニ力ルジピン处方制剂进行处理(图6、图7)。

试验结果

溶出速度随水凝胶形成基剂聚环氧乙烷(PEO)的平均分子量而变化。主药用醋氨酚50mg时，所用PEO平均分子量为400万以上的品级，即便在较快搅拌下(搅拌转速200rpm、pH6.8)，也可持续释放12小时以上。

同样，用Pd 80mg作主药时，用的PEO为平均分子量200万以上的品级，可持续释放12小时以上。

(5)在体内形成凝胶的证实

试样

相对于水凝胶形成基剂(POLYOX 303)，按如下掺合比例添加亲水性基剂(PEG 6000、PVP K30、D-山梨醇)，在乳钵中混合，用油压机，以1吨/杵压力压片，得直径8.0mm、一片重量为200mg的片剂。

POLYOX 303∶PEG6000＝100∶10，25，50，100

POLYOX303∶PVP K30＝100∶10，25，100

POLYOX 303∶D-山梨醇＝100∶10，25，100

狗解剖试验

对禁食物约20小时的雄性小猎兔犬(DOG A，B)经口给与各种制剂，用水30ml送服。2小时后在戊巴比妥纳麻醉后，放血、打开腹腔。从消化道内回收片剂，测定Dobs。由Dobs算出凝胶化率(G)(表8)。

表8

狗解剖试验结果DOG 所给试样回收位置解剖试验结果体外试验

(POLYOX303 100：) D obs G(％) G(％)

A PEG6000 10 结肠 6.8 38.6 52.3

PEG6000 25 结肠 2.8 95.7 84.6

PEG6000 50 结肠未检出 100 85.2

PEG6000 100 结肠未检出 100 87.1

PVP K30 100 结肠未检出 100 82.2

D-ソルビト-ル 100 结肠未检出 100 97.0

B PEG6000 10 胃 3.2 93.6 52.3

PEG6000 25 胃 2.9 95.2 84.6

PVP K30 10 胃 2.5 96.9 -

PVP K30 25 胃 2.9 95.2 -

D-ソルヒト-ル 10 胃 2.3 97.6 -

D-ソルビト-ル 25 胃 2.9 95.2 -

试验结果

狗A给药后2小时，片剂已移动到结肠，在消化道上部滞留时间为2小时以下。然而，除掺合了PEG 600010份的片剂外，共计80％以上凝胶化，与体外试验结果大致相对应。

狗B给药后2小时，片剂滞留在胃内，已有80％以上凝胶化。

以上结果表明，在体外试验中能达到80％以上凝胶化的亲水性基剂(PVP K30、PEG6000、D-山梨醇)掺合适量的水凝胶片剂，在体内试验中水也能浸入片剂内部，而易于凝胶化。

根据需要，在本发明制剂中可加入其他药学上容许的添加剂，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、芳香剂、着色剂、防腐剂、增溶剂、表面活性剂等。

本发明制剂是具有水凝胶形成能的、有一定形状的固体制剂，其制备方法是任何一种适于通常水凝胶制剂的方法均可，例如，将药物亲水性基剂形成水凝胶的高分子物质，按需要还可加入其他添加剂，混合、压缩成形的压片法，或将混合物熔化后固化成形的压出成形法、射出成形法等。成形后也可进行通常的包糖衣、薄膜包衣处理，或成形后也可充填胶囊。

对本发明制剂中适用的药物进行增溶处理时，可在上述配成制剂之前进行。本发明的亲水性基剂也可兼作增溶剂，例如，也可将亲水性基剂及按需要由其他添加剂增溶的药物与形成水凝胶的高分子物质，根据需要也可加入其他添加剂而压片。

本发明的缓释制剂还可按需要含有快释部分，例如，在本发明制剂上可裹以快释部分。

根据用药目的不同，可制成有核片剂。例如，在经一定时间后要求达到较高血浓度时，以药物溶出速度快的(如增加药物含量，减少水凝胶形成基剂和/或增加亲水性基剂含量等)处方作片核，外层部分则使药物溶出速度减慢(减少药物含量，增加水凝胶形成基剂含量和/或减少亲水性基剂含量)，这样也可在一定时间后使药物溶出速度加快。

图1表示含PEG 6000的水凝胶缓释制剂的凝胶形成试验结果。

图2表示改变PEG 6000含量时的凝胶形成试验结果。

图3表示各种亲水性基剂2小时后的凝胶化率的结果。

图4表示POLYOX 303的掺入量与溶出状况的关系(药物：醋氨酚)。

图5表示POLYOX 303的掺入量与溶出状况的关系(药物：盐酸ニ力ルジピン)。

图6表示PEO分子量与溶出状况的关系(药物：醋氨酚)。

图7表示PEO分子量与溶出状况的关系(药物：盐酸ニ力ルジピン)。

图8表示实施例1和比较处方1的搅拌法溶出试验结果。

图9表示实施例1与比较处方1的凝胶形成试验结果。

图10表示实施例1与比较处方1的狗血浆中药物浓度推移的结果。

图11表示比较处方1的溶出试验结果与按去褶合(Deconvolution)法所得吸收状况的比较。

图12表示实施例1的溶出试验结果与按去褶合法所得吸收状况的比较。

图13表示实施例2与比较处方2的狗血浆中药物浓度的变化。

图14表示实施例3(SR)与比较处方3(SR)的搅拌法溶出试验结果。

图15表示实施例3与比较处方3的狗血浆中药物浓度的变化。

图16表示实施例4和5的搅拌法溶出试验结果。

图17表示实施例6、7和10的搅拌法溶出试验结果。

图18表示实施例12和比较处方4的搅拌法溶出试验结果。

图19表示实施例12和比较处方4的狗血浆中药物浓度变化。

以下更详细地说明本发明制剂。而本发明并不受这些实施例的任何限制。实施例1

AAP 100(重量份)

PEG 6000 400

POLYOX 303 300

将醋氨酚(AAP)和PEG 6000于80℃熔化后，冷却固化，粉碎。粉碎物与POLYOX 303在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为9mm、一片重量为400mg(含AAP 50mg)的片剂。比较处方1

AAP 100(重量份)

POLYOX 303 200将AAP与POLYOX 303在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为8.5mm、一片重量为300mg(含AAP 100mg)的片剂。

就上述所得实施例1与比较处方1进行以下试验。

(1)溶出试验

用日本药典崩解试验法第2液作为试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)进行试验。每小时取样，以UV法测定溶液中的APP(表9、图8)

表9

体外溶出试验结果(％)(药典方2液、搅拌200rpm)

时间(h) 0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0

比较处方1 0.0 9.4 15.7 25.8 34.7 42.8 56.5 68.3 78.4 86.4

实施例1 0.0 8.8 13.2 21.8 32.4 39.1 55.3 69.2 81.9 92.1

(2)凝胶形成试验

采用日本药典崩解试验法第1液或第2液作为试验液，按日本药典溶出试验第2法(搅拌法)，以25rpm搅拌转速进行试验。每小时取出片剂，测定未凝胶化部分的直径(S obs)。由D obs计算出凝胶化率(G)(表10、图10)。

表10

凝胶形成试验结果制剂试验时间 D obs G

(h) (mm) (％)

0 8.5 -

2 7.8±0.2 21.5±7.6比较处方1 4 7.5±0.1 30.0±2.5

6 6.7±0.1 50.4±3.0

0 9.0 -

2 5.6±0.03 76.2±0.3实施例1 4 3.1±0.01 96.0±0.1

6 0±0.00 100.0±0

(n＝3，均值标准误)

(3)对犬的给药试验

禁食约20小时的雄性小猎兔犬(n＝4)，经口投与实施例1的片剂2片(AAP 100mg)和比较处方1(AAP 100mg)，用30ml水送服。经时性采血，用高压液相/紫外光谱(HPLC/UV)法测定血浆中药物浓度(表11、图10)。以AAP 100mg水溶液iv投与时的血浆中药物浓度数据作为重量函数，由去褶合法算出吸收速度。以实施例的片剂投与后24小时的吸收率为100(表12)。

表11

药物动力学参数

制剂 AUC 0-24 Cmax T max MRT

(ng·h/ml) (ng/ml) (h) (h)

比较处方1 1469.7±537.5 343.7±21.7 1.3±0.3 4.0±1.2

实施例1 2702.8±151.5 349.9±36.1 1.5±0.3 7.0±0.3

(n＝4，均值±标准误)

表12

给狗口服片剂时的吸收率(％)

时间(h) 0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0

比较处方1 0.0 8.1 18.7 27.2 33.3 37.8 45.9 50.3

实施例1 0.0 7.5 14.3 31.0 39.1 45.9 60.2 75.5

时间(h) 10.0 12.0 24.0

比较处方 53.1 55.4 58.8

实施例 87.4 95.6 100.0

试验结果

在体外溶出试验中，比较处方1与实施例1显示大致相同的溶出状况(图8、表9)，而水浸入速度(凝胶化率)大为不同(图9、表10)。这些制剂给狗口服的结果，与比较处方1投与时相比，实施例1投与时的血浆中药物浓度推移明显地持久(图10)。而且，比较处方1给药时血浆中药物浓度时间曲线下面积(AVC)与平均体内滞留时间(MRT)的离差大，可推断这是由于消化道蠕动时间的个体差异所致(表11)。与此相比，实施例1投与时的AUC和MRT离差小，提示不易受消化道蠕动速度的影响。又由于吸收时间持续，实施例1投与时最高血浆中药物浓度(Cmax)虽与比较处方1投与时大致相等，但AUC约增大1.8倍。

将由去褶合法所得吸收状况与溶出试验结果作比较。给予比较处方1时，制剂在消化道上部滞留约2小时；与体外溶出结果显示同样的吸收，而2小时以下则吸收受明显抑制(图11、表12)。研究表明狗在禁食条件下消化道上部滞留时间约为2小时，在消化道下部药物难以溶出、吸收。与此相反，给与实施例1时，与体外溶出试验结果有大致同等的吸收。即研究表明与消化道上部一样，即使在消化道下部药物也被很好地溶出、吸收(图12、表12)。

(4)狗解剖试验

用禁食约20小时的雄性小猎兔犬3只，在解剖前2、4和6小时，经口投与各种制剂，以30ml水送服。在戊巴比妥钠麻醉下，放血、剖腹，解剖检查制剂在消化道内的位置(表13)。将小肠分为5等分，从上部开始分别称作小肠1、2、3、4和5。试验结果：

表13消化道内的位置

	DOG No	2小时	4小时	6小时
	DOG No	2小时	4小时	6小时	比较处方1	123	结肠胃小肠	结肠结肠结肠	结肠结肠结肠
实施例1	123	结肠胃小肠5	结肠小肠1结肠	结肠结肠结肠	比较处方1	123	结肠胃小肠	结肠结肠结肠	结肠结肠结肠

凝胶化率低的比较处方1与掺合亲水性基剂提高了凝胶化率的实施例1在体内试验中显示同样的消化道内移动。给药2小时后，两制剂都有1例在胃中滞留，其余的存在于小肠5和结肠。因而，至此所见表明在狗禁食条件下制剂在消化道上部滞留时间约为2小时。即以实施例1给药时，在2小时以后所显示的高血浓度与制剂在消化道下部的存在无关，需被认为是起因于药物从制剂中溶出良好，吸收充分。

实施例2

Pd 160(重量份)

HCO-60 80

TC-5E 160

PEG6000 400

POLYOX303 240

将盐酸ニ力ルジピン(Pd)、HCO-60、TC-5E和PEG 6000溶于混合溶剂(二氯甲烷-甲醇)中，用喷雾干燥器进行喷雾干燥。将干燥品与POLYOX303在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为9.0mm、一片重量为346.7mg(含Pd 53.3mg)的片剂。

比较处方2

Pd 130(重量份)

吐温80 26 缓释部分(SR)

CMEC 130

POLYOX303 57.2

Pd 30 快释部分(QR)

TC-5E 15

将盐酸ニ力ルジピン(Pd)、吐温80和CMEC溶于混合溶剂(二氯甲烷-甲醇)中，用喷雾干燥器进行喷雾干燥。干燥品与POLYOX303在乳钵中混合，用油压机以0.8吨/杵压力压片，得直径为8.0mm、一片重量为171.6mg(含Pd65mg)的片剂(SR)。再将Pd和TC-5E溶于混合溶剂(二氯甲烷-甲醇)中，用高速包衣机在SR(Pd 65mg)上包上快释部分(QR、Pd 15mg)，得一片重194.1mg的比较处方2(Pd 80mg)。

对上述所得的实施例2和比较处方2进行如下试验。

(1)溶出试验

采用日本药典崩解试验第1液作为试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)，以搅拌转速200rpm进行试验。每小时取样，用UV法测定溶液中的Pd(表14)。

表14

溶出试验结果

时间(h) 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 8.0 10.0 12.0

比较处方2 11.9 29.4 46.4 61.9 74.4 82.1 92.1 97.7 100.0

(SR)

实施例2 14.0 28.7 45.1 60.5 73.1 82.2 94.3 99.8 99.3

(2)凝胶形成试验

采用日本药典崩解试验法第1液作试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)，以25rpm搅拌转速进行试验。2小时后取出片剂，测定未凝胶化部分的直径(D obs)。由D obs计算出凝胶化率(G)(表15)。

表15

凝胶形成试验结果

制剂试验时间 Dobs G

(h) (mm) (％)

比较处方2 0 8.0 -

(SR) 2 无变化 0

实施例2 0 9.0 -

2 5.4±0.02 76.2±0.3

(n＝3，均值±标准误)

(3)犬投与试验

禁食约20小时的雄性小猎兔犬(n＝6)，经口投与实施例2的片剂3片(Pd 160mg)和比较处方2的片剂3片，用30ml水送服。经时地采血，用高压液相/紫外光谱(HPLC/UV)法测定血浆中药物浓度(表16、图13)。

表16

药物动力学参数

制剂 AUC C max T max

(ng·/ml) (ng/ml) (h)

实施例2(Pd 160mg) 375.7±89.3 52.9±15.5 7.3±3.5

比较处方2(Pd 160mg) 125.0±31.8 53.6±12.5 1.3±0.2

(n＝6，均值±标准误)

试验结果

在体外溶出试验中，比较处方2与实施例2显示大致相同的溶出状况(表14)，而水浸入速度(凝胶化率)大为不同(表15)。这些制剂给狗口服的结果，与比较处方2投与时相比，实施例2投与时的血浆中药物浓度推移明显地持久(图10)。投与比较处方2时，制剂在向消化道下部移行2小时以后，血浆中药物浓度显著减少，表明在消化道下部药物较难溶出，吸收。与此相比，实施例2投与时，在消化道下部移行2小时以后，血浆中药物浓度也持续不变，表明在消化道下部药物溶出、吸收良好。又由于吸收时间持续，实施例2投与时Cmax虽与比较处方2投与时大致相等，但AUC约增大3.0倍。

实施例3

Pd 65(重量份)

吐温80 13 缓释部分(SR)

CMEC 65

PEG 6000 65

POLYOX303 65

Pd 15 快释部分(QR)

将盐酸ニ力ルジピン(Pd)、吐温80和CMEC溶于混合溶剂(二氯甲烷-甲醇)中，用喷雾干燥器进行喷雾干燥。干燥品与PEG6000和POLYOX303混合，用油压机以1.0吨/杵压力压片，得直径8.5mm、一片重量273mg(含QR、Pd65mg)的片剂(SR)。

还提到另一种含Pd 15mg为快释部分的片剂。

比较处方3Pd 65(重量份)吐温80 13 缓释部分(SR)CMEC 65POLYOX303 28.6Pd 15 快释部分(QR)TC-5E 7.5

将盐酸ニ力ルジピン(Pd)、吐温80和CMEC溶于混合溶剂(二氯甲烷-甲醇)中，用喷雾干燥器进行喷雾干燥。干燥品与POLYOX303混合，用油压机以0.8吨/杵压力压片，得直径8.0mm、一片重量171.6mg(含Pd65mg)的片剂(SR)。另外，将Pd和TC-5E溶于混合溶剂(二氯甲烷-甲醇)中，用高速包衣机在SR(Pd 65mg)上包上快释成分(QR、Pd 15mg)，得一片重量194.1mg的片剂(Pd 80mg)。

(1)溶出试验

采用日本药典崩解试验法第2液作为试验液，按日本药典溶出试验第2法(搅拌法)，以200rpm搅拌转速进行试验。每小时取样，用紫外光谱(UV)法测得溶液中的Pd。

比较处方3(SR)和实施例3(SR)的溶出试验结果见图14。

(2)凝胶形成试验

采用日本药典崩解试验法第1液作试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)，以25rpm搅拌转速进行试验。2小时后取出片剂，剥离凝胶层后，测定未凝胶化部分的重量(W obs)。用以下的算式2由W obs计算出凝胶化率(G)(表17)。

表17

凝胶形成试验结果(n＝3，均值±标准误)

制剂试验时间 Wobs G

(h) (g) (％)

比较处方3 0 0.167 -

(SR) 2 0.153±0.0 8.2±1.4

实施例3 0 0.276 -

(SR) 2 0.055±0.4 79.6±0.4

算式2

(%) = (1 - \frac{(Wobs)}{(Wini)}) \times 100

Wobs：试验开始后剥离凝胶层后的重量

Wini：试验开始前的片剂重量

(3)对狗的给药试验

禁食约20小时后的雄性小猎兔狗(n＝6)，经口投与实施例3SR和QR各2片(Pd 160mg)及比较处方3的片剂2片(Pd160mg)，用水30ml送服。隔一定时间采血，用HPLC/UV法测定血浆中药物浓度(图15、表18)。

表18

药物动力学参数(n＝6，均值±标准误)制剂 AUC 0-24 C max T max MRTAUC (ng·h/ml) (ng/ml) (h) (h)(ng·/ml)比较处方3 125.0±31.8 53.6±12.5 1.3±0.2 2.4±0.4实施例3 547.1±180.4 81.6±14.8 3.9±1.1 6.3±1.0

(4)狗解剖试验

用禁食约20小时的雄性小猎兔狗3只，在解剖前2、4和6小时，经口投与各种制剂，以30ml水送服。在戊巴比妥钠麻醉下，放血、剖腹，解剖检查制剂在消化道内的位置(表19)。将小肠分为5等分，从上部开始分别称作小肠1、2、3、4和5。

表19消化道内的位置(小肠分5等分)

	DOG No	2小时	4小时	6小时
	DOG No	2小时	4小时	6小时	比较处方3	456	结肠胃小肠1	结肠结肠结肠	结肠结肠结肠
实施例3	456	小肠5结肠小肠1	结肠结肠结肠	结肠结肠结肠	比较处方3	456	结肠胃小肠1	结肠结肠结肠	结肠结肠结肠

试验结果

在体外溶出试验中，表明比较处方3与实施例3(SR)溶出状况大致相同(图14)，而凝胶化率大为不同(表17)。解剖实验的结果，实施例3和比较处方3显示大致相同的消化道内移行(表19)。这些制剂给狗口服的结果，与比较处方3相比，实施例3投与时的血浆药物浓度推移明显持久。以比较处方3投与时，制剂在消化道下部移行2小时以后，血浆中药物浓度显著减少，表明在消化道下部药物较难溶出、吸收。与此相比，以实施例3投与时，在消化道下部移行2小时后，血浆中药物浓度也持续不变，表明在消化道下部，药物溶出，吸收良好(图15)。又由吸收时间持续可知，以实施例3投与时的Cmax虽与比较处方3投与时大致相等，但AUC约增大4.4倍(表18)。

实施例4

Pd 80(mg)

PVP K30 32

HCO-60 16

POLYOX303 240

润滑剂 4

将盐酸ニ力ルジピン(Pd)、PVP K30和HCO-60溶于甲醇中。用流态化制粒机将溶液喷雾剂POLYOX303上，制粒。加入润滑剂，混合、压片，得直径为9.5mm，一片重量为372mg(含Pd80mg)的片剂。

实施例5

Pd 80(mg)

TC-5E 32

HCO-60 16

PEG6000 32

POLYOX303 240

润滑剂 8

流化剂 4

将盐酸ニ力ルジピン(Pd)、TC-5E3和HCO-60溶于水-甲醇混合液(1∶9)，将此溶液喷雾干燥。加入POLYOX 303、润滑剂4mg，进行干式制粒。在制粒品中加入润滑剂4mg和流化剂，混合，压片，得直径9.5mm、一片重量412mg(含Pd 80mg)的片剂。

实施例6

Pd 80(mg)

TC-5E 32

HCO-60 32

PEG6000 32

POLYOX303 384

润滑剂 11.2

流化剂 5.6

将盐酸ニ力ルジピン(Pd)、TC-5E3和HCO-60溶于水-甲醇混合液(1∶9)，将此溶液喷雾干燥。在喷雾干燥品中加入POLYOX 303、润滑剂5.6mg，干式制粒。在制粒品中加入润滑剂4mg和流化剂，混合，压片，得直径为11mm、一片重量为576.8(含Pd 80mg)的片剂。

实施例7

Pd 80(mg)

TC-5E 64

吐温80 32

PEG6000 32

POLYOX303 360

润滑剂 11.4

流化剂 5.7

将盐酸ニ力ルジピン(Pd)、TC-5E和吐温80溶于水-甲醇混合液(1∶9)，将溶液喷雾干燥。在喷雾干燥品中加入PEG60000、POLYOX 303、润滑剂5.7mg，进行干燥制粒。在制粒品中加入润滑剂5.7mg和流化剂，混合，压片，得直径为11mm，一片重量为585.1mg(含Pd 80mg)的片剂。

实施例8

将Pd和TC-5E溶于水-甲醇混合液(1∶9)中，用高速包衣机，在实施例7(Pd 80mg)上包上快释部分(Pd 200mg)，得一片重量625.1mg的片剂(Pd 100mg)。

实施例9

将Pd和HPL-SL溶于甲醇中，用高速包衣机在实施例7(Pd80mg)上包上快释部分(Pd 20mg)，得一片重量为625.1mg的片剂(Pd 100mg)。

实施例10

Pd 80(mg)

TC-5E 64

HCO 80 32

PEG6000 48

POLYOX303 344

润滑剂 11.4

流化剂 5.7

将Pd、TC-5E和HCO-40溶于水-甲醇混合瘁(1∶9)中，将此溶液喷雾干燥。在喷雾干燥品中加入PEG6000、POLYOX303、润滑剂5.7mg，干式制粒。在颗粒品中加入润滑剂5.7mg和流化剂，混合，压片，得直径为11mm、一片重量为585.1mg(含Pd 80mg)的片剂。

实施例11

Pd 100(mg)

TC-5E 80

HC0-40 40

PEG6000 48

POLYOX303 300

润滑剂 11.4

流化剂 5.7

将Pd、TC-5E和HCO-40溶于水-甲醇混合液(1∶9)中，将此溶液喷雾干燥。在喷雾干燥品中加入PEG6000、POLYOX303、润滑剂5.7mg，干式制粒。在颗粒品中加入润滑剂5.7mg和流化剂，混合、压片，得一片重量为585.1mg(含Pd 100mg)的片剂。

(1)溶出试验

采用日本药典崩解试验法第1液作为试验液，按日本药典溶出试验第2法(搅拌法)，以200rpm搅拌转速进行试验。每小时取样，以UV法测定溶液中的Pd。

实施例4与实施5的溶出试验结果见图16。

实施例6、实施例7与实施例10的溶出试验结果见图17。

(2)狗给药试验

给雄性小猎兔狗(n＝6)，每天1次连续4天投与实施例5二片或实施例6二片。经时地采血，以HPLC/UV法测定血浆中药物浓度。

试验结果

将实施例5和6均一天一次给药，表明的高的C24h值(给药24小时后血中浓度)和高的生物利用度(AUC)。

实施例12

DF 37.5(mg)

PEG6000 37.5

POLYOX303 75.0

将ジクフェナックNa(DF)、PEG 6000和POLYOX303在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为7mm，一片重量为150mg(DF 37.5mg)的片剂。

比较处方4

DF 37.5(mg)

POLYOX303 75.0

将DF与POLYOX 303在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为6.0mm、一片重量为112.5mg(含DF 37.5mg)的片剂。

(1)溶出试验

采用日本药典崩解试验法第2液作为试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)进行试验。每小时取样，以UV法测定溶液中的DF(图18)。

(2)凝胶形成试验

采用日本药典崩解试验法第2液作为试验液，按日本药典溶出试验法第2法(搅拌法)，以25rpm搅拌转速进行试验。每2小时取出片剂，测定未凝胶化部分的直径(D obs)。由D obs计算出凝胶化率(G)(表20)。

表20

凝胶形成试验结果(n＝3，均值±标准误)

制剂试验时间 G

(h) (％)

实施例12 2 88.2±1.1

比较处方4 2 37.0±4.6

(3)犬给药试验

对禁食约20小时的雄性小猎兔犬(n＝5)以实施例12(DF37.5mg)及比较处方4与30ml水一起口服。按时采血，用HPLC/UV法测定血浆中药物浓度(表21、图19)。

表21

口服(禁食)试验制剂 AUC 0-12 C max T max

(ng·h/ml) (ng/ml) (h)比较处方4 5052±1357 1188±147 1.7±0.6实施例12 8537±1941 1381±222 3.0±1.3

(n＝5，均值±标准误)

试验结果

在体外溶出试验中，实施例12与比较处方4显示大致相同的溶出状况(图18)，而水浸入速度(凝胶化率)大为不同(表20)。这些制剂给狗口服的结果，与比较处方4投与时相比，实施例12投与时的血浆中药物浓度推移明显地持久(图19)。而且，与比较处方4相比，实施例12投与时的AUC约增大1.7倍(表21)。即即使酸性药物二氯苯胺苯乙酸钠也适用本发明，由此确定在消化道下部药物溶出、吸收良好。

实施例13

DF 75(mg)

PEG6000 75

POLYOX303 150

将二氯苯胺苯乙酸钠(DF)、PEG6000和POLYOX303在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为8.5mm，一种重量为300mg(含DF75mg)的片剂。

实施例14

DF 75(mg)

PEG6000 75

POLYOX303 300

将二氯苯胺苯乙酸钠(DF)、PEG6000和POLYOX303在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为9.5mm，一种重量为450mg(含DF75mg)的片剂。

实施例15

ファモチジン 40(mg)

PEG6000 30

POLYOX303 150

润滑剂 2

将ファモチジン、PEG6000、POLYOX303和润滑剂混合后压片，得直径为80mm、一片重量为222mg(含ファモチジン40mg)的片剂。

实施例16

盐酸バルニジピ 15(mg)

TC-5E 30

HCO-40 5

PEG20000 40

POLYOX303 207

润滑剂 3

将盐酸バルニジピン、TC-5E和HCO-40溶于水-甲醇混合液(1∶9)中。另外混合PEG20000和POLYOX303。用流态化制粒机在混合物中喷雾溶解液，制粒。将颗粒干燥后，混合润滑剂，压片，得直径9.0mm，一片重量300mg(含盐酸バルニジピン15mg)的片剂。

实施例17

盐酸ァモスラロ-ル 40(mg)

プルロニッンクF68 40

POLYOX303 196

润滑剂 4

将盐酸ァモスラロ-ル、プルロニックF68、POLYOX303和润滑剂混合粉碎后，干式制粒。将颗粒压片，得直径为8.5mm，一片重量为280mg(含盐酸ァモスラロ-ル40mg)的片剂。

实施例18

盐酸タムスロシン 0.2(mg)

D-山梨醇 17.8

POLYOX WSR N-60K 180

润滑剂 2

将盐酸タムスロシン、D-山梨醇和PEO(POLYOX WSR N-60K)用乙醇进行湿法制粒，干燥。在干燥品中加入润滑剂，混合，压片，得直径为8mm、一片重量为200mg(含盐酸タムスロシン0.2mg)的片剂。

实施例19

盐酸ィンデロキサジン 60(mg)

白糖 37

HPMC(90SH30000) 180

润滑剂 3

将盐酸ィンデロキサジン、白糖、HPMC和润滑剂混合后，进行干式制粒。将颗粒压片，得直径为9mm、一片重量为280mg(含盐酸ィンデロキサジン60mg)的片剂。

实施例20

富马酸フォルモテロ-ル 0.16(mg)

无水麦芽糖 47.84

力-ボポ-ル940 100

润滑剂 2

将富马酸フォルモテロ-ル、无水麦芽糖、力-ボポ-ル940和润滑剂混合后压片，得直径为7mm、一片重量150mg(含富马酸フォルモテロ-ル0.16mg)的片剂。

实施例21

AAP 100(mg)

PEG6000 200

PEO(polyox WSR N-60K) 300

将醋氨酚(AAP)、PEG6000和PEO(POLYOX WSR N-60K平均分子量200万)，在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为11mm、一片重量为600mg(含AAP 100mg)的片剂。比较例5

AAP 100(mg)

PEO(POLYOX WSR N-60K) 300

将AAP和PEO(POLYOX WSR N-60K)在乳钵中混合，用油压机以1吨/杵压力压片，得直径为9mm、一片重量为400mg(含AAP 100mg)的片剂。

(1)溶出试验

采用日本药典崩解试验法第2液作为试验液，按日本药典溶出试验第2法(搅拌法)，以200rpm搅拌转速进行试验。每小时取样，以UV法测定溶液中的AAP。

(2)凝胶形成试验

采用日本药典崩解试验法第2液作为试验液，按日本药典溶出试验第2法(搅拌法)，以25rpm搅拌转速进行试验。2小时后取出片剂，测定未凝胶化部分的直径(D obs)。由D obs计算出凝胶化率(G)。

(3)犬给药试验

禁食约20小时的雄性小猎兔犬(n＝6)，将比较例5(AAP100mg)及实施例21(AAP 100mg)与水30ml水一起口服。按一定时间采血，用高压液相/紫外光谱法测定血浆中的药物浓度。

试验结果

在体外溶出试验中，比较例5和实施例21显示大致相同的溶出状况，添加了亲水性基剂的实施例21比比较例5有较大的凝胶化率。这些制剂给狗经口投与的结果，与比较例5投与时比较，实施例21片剂投与时血浆中药物浓度推移明显地持久。实施例21投与时最高血浆中药物浓度(Cmax)与比较例5片剂投与时大致相同，而AUC、MRT增大。以实施例21给药的血中浓度直至12小时后，仍显示高浓度。

用本发明的制剂，制剂在消化道上部滞镒过程中吸收水分，几乎完全凝胶化，制剂表面边受浸蚀边向消化道下部移行，由于进一步浸蚀而持续释放药物，因而，即使在水分少的结肠中也能进行长达6-18小时左右(加上在消化道上部的释放时间，为12-24小时左右)良好且持久的药物释放，达到稳定的血药浓度。

已往的缓释剂由于仅在消化道上部释放药物，释放时间充其量也不过6小时左右，以后则按药物本身的生物学半衰期长短不同而使血中浓度有所延长。至于本发明制剂，由于药物释放时间本身的延长，使从来成为难题的生物学半衰期短的药剂也可能达到超过12小时的持续的血药浓度。

从而，本发明制剂可使药效持续而减少给药次数，同时抑制血药浓度的急刷上升而减轻副作用，因而具有保持一定的血药浓度等优点。

本发明如上述实施例中记载的那样，证实可延长诸如中性药物醋氨酚、碱性药物盐酸ニ力ルジピン和酸性药物二氯苯胺苯乙酸钠等任一种药物的持续吸收时间，因而是不依赖药物的物理性质的通用性高的制剂技术。

Claims

1.一种水凝胶型持续释放固态口服制剂，包括(1)占制剂总量85重量％以下的至少一种药物，(2)占制剂总量5-80重量％的具有使水渗入制剂内部作用的亲水性基剂，和(3)占制剂总量10-95重量％的形成水凝胶的聚合物，所述制剂在消化道上部滞留过程中能基本完全凝胶化，同时在消化道下部包括结肠也能释放药物。

2.按权利要求1所述的水凝胶型持续释放固态口服制剂，其中具有使水渗入制剂内部作用的亲水性基剂至少含有一种所述基剂，所述基剂具有的溶解性为使其溶解1g所需水量少于5ml。

3.按权利要求2所述的水凝胶型持续释放固态口服制剂，其中具有使水渗入制剂内部作用的亲水性基剂至少是一种所述基剂，所述基剂具有的溶解性为使其溶解1g所需水量少于4ml。

4.按权利要求1所述的水凝胶型持续释放固态口服制剂，其中具有使水渗入制剂内部作用的亲水性基剂的量为制剂总量的5-60重量％。

5.按权利要求1所述的水凝胶型持续释放固态口服制剂，其中所述药物的含量为制剂总量的80重量％以下。

6.按权利要求1所述的水凝胶型持续释放固态口服制剂，其中所述形成水凝胶的聚合物的含量为制剂总量的15-90重量％。

7.按权利要求1所述的水凝胶型持续释放固态口服制剂，其中所述形成水凝胶的聚合物为平均分子量不低于2,000,000的聚合物或在25℃时测得其1％水溶液的粘度不低于1000cps的聚合物。

8.按权利要求1所述的水凝胶型持续释放固态口服制剂，其中所述形成水凝胶的聚合物为聚环氧乙烷。

9.按权利要求1所述的水凝胶型持续释放固态口服制剂，其中所述药物为盐酸硝吡胺甲酯。