JPH04501411A - 結腸選択的到達性を持つ経口医薬用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 結腸選択的到達性を持つ経口医薬用製剤本発明は胃腸管の下方部分、すなわち大 腸及び特に結腸で放出される活性成分を含む新規の経口投与可能な医薬用製剤に 関する。

胃腸管の下方部分、すなオ）ち大腸及び特に結腸での選択的放出を可能にする医 薬用到達系の必要性は重要であり、かつ増大しつつある。

このような到達系は薬物を大腸中に投与する必要がある治療の場合、大きな利点 を持つであろう。このような系の第一の治療上適用は、結腸及び直腸疾患の処置 においてである。経口投与可能な医薬用製剤は、結腸及び直腸に到達する前に消 化管における薬理学上の活性成分の吸収及び分解の結果、この点において無効で あることがしばしば見られている。それゆえに、薬理学上の活性薬物の結腸及び 直腸への到達は通常、座薬若しくは浣腸剤の使用による直腸投与によってなされ てきた。しかしながら、大腸中のこれらの製剤の分布は健康な被験者でも非常に ばらついており（インターナショナル　ジャーナル　オブ　ファーマコロジイ（ Ｉｎｔ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、）、２５巻、第１９１−１．９７頁、　１９８５年 ）、横行及び上行結腸に達しないことが多い。特に、浣腸がまれに上行結腸に達 するのに対して、座薬は直腸及び８字結腸に対してのみ有効である。さらに、直 腸投与は経口投与よりも便利さ及び耐容性が一般に劣る。その結果、結腸選択的 放出性を持つ経口投与可能な製剤が大腸及び直腸の疾患の治療に対して非常に有 効かつ便利であろうことは、明白である。

活性成分の結腸に限定される放出は、病原微生物の成育によって起こる大腸の感 染症疾患の治療においても望ましい。このような症例において、経口投与可能な 結腸選択的到達系を使用することにより、その部位における抗菌剤の高濃度レベ ルを得ることができ、通常の製剤よりも有益な局所効果を確実にすることができ る。

結腸選択的到達系の必要性は、大腸の癌治療における抗腫瘍剤の投与についても 非常に高い。事実、該疾患に冒された胃腸管のこの部分に特異的に抗腫瘍剤を放 出することにより局所的に高い有効薬剤濃度を達成させ、同時に小腸での吸収よ る副作用を強く抑える。

結腸選択的到達系の他の治療上の可能性には、小腸ではほとんど吸収されない薬 物を投与して、それらが大腸に達した時に局所若しくは全身のいずれかに有意の 治療効果を得ることがある。

例えば、過敏性腸症候群の治療においてはある種の鎮痙剤は該平滑筋に直接作用 を示す。そこで、結腸選択的到達系を用いることにより、このような鎮痙剤は小 腸での吸収が（突発的にさえも）全くなく、かつ、大腸平滑筋により選択的な効 果を与えて、その特異的作用部位に効果をもたらすことができる。

該結腸選択的到達系を適用する他の非常に重要な理由は、胃十二指腸液により分 解されるか、若しくは胃あるいは小腸に副作用を誘発する経口薬物の投与が可能 になることである。

特に、結腸選択的到達系は、胃及び十二指腸液中で分解されるために経口投与で はほとんど効果がなくなることが知られている蛋白質類及びペプチド類の経口投 与においてうまく適用することができる。

回盲移行部に存在するバイアー斑がリンパ節吸収により蛋白質吸収においである 役割を演じうることが同時に知られている。

従って、腸管下部における蛋白質類及びペプチド類の放出は、上記の問題点から 通常非経口投与されるこのような化合物類の経口投与を可能にする手段になり得 る。これから生じる可能性が持つ大きな利点が、浣腸処方よりも患者らにとって はるかに受け入れ易く、かつ便利であることは明らかである。

この数年、腸の下方領域、好ましくは大腸若しくは結腸中に薬物を放出させるこ とができる経口医薬用製剤を得るための多くの試みがなされてきた。

欧州特許４０５９０号より、ｐＨ５，５でのみ溶解する陰イオン性カルボキシア クリル酸ポリマー、及び４級アンモニウム置換型アクリル酸ポリマー類から選択 された水に不溶性のポリマーの混合物を含むコーティングがなされたコーティン グ顆粒類から成る経口投与可能な医薬用製剤が知られている。この到達系の欠点 は２種のポリマーが混合して存在することにより、ｐＨ７でわずか１−２時間後 にもこの放出が起こり得ることにあり、それにより、結腸に到達する以前に該薬 物の一部が放出される可能性がある。

国際出願Ｗ０８３１００４３５号より、ｐｌ［７においてのみ水性溶媒に溶解す る陰イオン性ポリマー（ニードラジット■Ｓ）の適当量によりコーティングされ た固形経口投与形態が知られている。この処方の欠点は、該投与形態が結腸に到 達するまで変化せずにいるように大量のニードラジットＳを用いることによる。

このような場合、該製剤はコーティングが完全に溶解する以前に排泄されてしま う可能性がある。

欧州特許２２５１８９号より、薬物（蛋白質類及びペプチド類）を含み７以下の ｐＨでは不溶性の被膜形成組成物でコーティングされたソフトゼラチンカプセル からなる結腸選択的到達系が知られている。該コーティング組成物は適当な量の メタクリル酸及びそのエステルのコポリマー（ニードラジット　Ｒ３，Ｌ、Ｓ） の混合物からなる。胃腸管内のｐＨの生物学的変異性により、この系の確実性は かなり低く、関連するリスクには初期の７以上のｐＨにより結腸に達する以前に 放出されること、あるいは結腸中に放出されることなく完全な形態で排泄される ことがある。

ＢＥ特許９０３５０２号より、薬物を結腸中に放出するための浸透系も知られて いる。この場合、該放出は腸で溶解し該浸透ポンプを誘導する腸溶コーティング ポリマー類の使用に基づいている。

本発明者は今回、治療用活性物質を含み特殊な組成のコーティングを施したコア が、腸管下部、特に大腸（結腸）に対する活性物質のより特異的かつ確実な放出 をもたらすことを見出したが、これが本発明の目的である。

本発明はそれゆえに、胃腸管の下方部分、特に大腸若しくは結腸で放出される薬 物を含み、治療用活性物質を含むコアと以下の３層を含むことを特徴とするコー ティング層とから成る新規の経口投与可能な医薬用製剤に関する： １）７以上のｐＨにおいて可溶性の適当量の陰イオン性コポリマー及び適当な可 塑剤を含む内部層； ２）あらゆるｐＨの腸液中で膨張して厚いゲル層を形成する適当量のゲル化ポリ マーを含む中間層； ３）腸内で速やかに溶解することができる、適当量の胃耐性ポリマーを含む外部 層。

該コアは治療用活性物質を、単独あるいはキャリアー物質との混合物の形で、若 しくはキャリアー粒子の表面上に分散して含有してもよい。

７以上のｐｕで溶解する支持剤として用いられる陰イオン性ポリマーには、メタ クリル酸及びメタクリル酸メチルから誘導されるポリマー類が含まれる。遊離カ ルボキシル基対該エステル基の比率は、約１：２である。該コポリマーの平均分 子量は約１３５．０００（ニードラジット■Ｓ）である。このコポリマーは該コ ア上に１０ないし３０重量パーセントの量で用いられる。好ましくはニードラジ ット■Ｓを該コア上に１２ないし１８重量パーセントの量で用いる。

ニードラジット■Ｓの量は、７．０以上のＰＨで該コーティング層が確実に速や かに溶解するように、約４０−１２０ミクロン、好ましくは６０−８０ミクロン の厚ろの被膜が得られるように決定される。

コーティング処理を可能にし、かつ滑らかなコーティング被膜を得るような適切 な量で存在する適当な可塑剤には、ポリエチレングリコール、ジブチルフタレー ト、ジエチルフタレート、トリアセチン、ひまし油及びクエン酸エステル類が含 まれる。該内層の唄は、咳中間層が溶解し尽くした後、７．０以上の定常的ｐＨ に到達した時に該活性成分が速やかに放出されるように計算される。

該中間コーティング層に用いられるゲル化ポリマー・は、あらゆるｐｈ＋の水性 溶媒中で容易に膨張して厚いゲル層を作るポリマー物質である。有用なゲル化ポ リマーには、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール 類、ポリオキシエチレングリコール類、ポリビニルピロリドン若しくはそれらの 混合物、好ましくは約２５．０００ないし約１２０．０００の分子量、及び約１ ００−１．５．０００　ｍＰａ、の固有粘度を持つヒドロキシプロピルメチルセ ルロース（メソセル＠Ｋ１００．に４Ｍ及びに１５Ｍ）が含まれる。

該ゲル化ポリマーは、該コアに対して１０ないし４０重景バー七ント、好ましく は２０ないし３０重量パーセントの童で最初の内部層上に直接使用する。使用す る量は、約４０−１２０　ミクロン、好ましくは８０〜１００ミクロンの被膜の 厚みに対応し、該製剤が腸液に接触するようになった時に粘性のゲル層が得られ るものである。該ゲル化過程は該医薬用製剤の溶解を遅らせる。

少量の投与単位の小腸の通過時間は下痢若しくは便秘があってもかなり一定であ る（Ｓ、　Ｔ、Ｐ、ファーマコロジイ、２．２２巻。

’ＪＥ　１０１．５−１０２２頁、　１９８６年）ことが明らかにされているた め、該ゲル層の型及び量は上記のように約２−４時間の遅延が得られるように選 択される。該ゲル層とｐＨ感受性の内部層の組合せが、生物学的変異性によって 最大ｐ）Ｉが仮に７以上に達する場合でも、腸管通過時間内に該内部層が腸液に よって影響を受けないことを確実にする。

該外部層に使用する胃耐性ポリマーは、セルロースアセテートフタｌ／−ト、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレー ト、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートテトラヒド ロフタレート等の通常使用される腸溶物質類、好ましくはメタクリル酸及びメタ クリル酸メチルから誘導されるｐＨ５，５で溶解する陰イオン性コポリマー（ニ ードラジット＠Ｌ）等のアクリルポリマー類から選択される。

本発明の態様に含まれる治療用活性物質は、腸管下部、好まし本発明によって使 用される活性物質として、以下を列挙することができる： ａ）５−アミノサリチル酸若しくはコルチコイド類等の、結腸及び直腸疾患、例 えば潰瘍性結腸炎若しくはクローン病の局所治療に用いられる薬物類： ｂ）抗菌剤及び抗生物質等の、大腸の感染症の局所治療に用いられる薬物類； Ｃ）抗腫瘍化学療法剤等の、大腸限局性の癌治療に用いられる薬物類： ｄ）腸管上部若しくは胃においてほとんど吸収されず、腸管下部で放出された際 に局所的若しくは全身性吸収による有益な治療効果が得られる薬物類。このカテ ゴリーには該平滑筋に局所作用を持つことが知られているキメｌ−ロビウムブロ マイド等の鎮痙剤が含まれる： ｅ）胃若しくは小腸において、例えばその刺激性若しくは潰瘍誘発性の性質によ り、概して副作用をもたらし、そのため腸管下部における吸収により副作用を小 さくすることができる薬物類。

このカテゴリーにはケトプロフェン、イブプロフェン等の非ステロイド系抗炎症 剤が含まれる： ｆ）胃若しくは十二指腸液中で分解される薬物類。このカテゴリーには、腸管下 部において放出された際に良好な吸収が得られることにより、インシュリン、ガ ストリン、ペンタガストリン、カルシトニン、グルカゴン、ヒト成長ホルモン、 副腎皮質刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、エンケファリン、オキシドジノ、副 甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン及びパップレシン等のペプチ ド及び蛋白質薬物類が特に含まれる。

上で定義したような医薬用製剤の製造方法は、既知の手法により製造されたコア にそれぞれのコーティング溶液若しくは適当な溶媒中での分散体の噴霧により３ 層コーティングを施すことにある。

実用的な手法によれば、該活性本体を含むコアは顆粒化若しくは打錠により製造 してもよい。最初の例ではそれらのサイズを０．５から１．５開までの篩両分に 対応させてもよく、一方打錠法では該打錠直径は２ｍｍである。こうして得られ たコアは、ポリサッカライド類、微小結晶セルロース及びワックス類等の医薬用 製剤に通常使用される型の医薬用不活性物質を含んでもよい。これらのコア上に 、選択されたポリマー（ユードラジッ）＋！ｆ’ｓ）の有機溶液を適当な可塑剤 と共に従来法により噴霧することによりコーティング内部層を塗布する。該中間 層は、適当な溶媒混合物を用いたゲル化ポリマーの適当な溶液若しくは分散を噴 霧することにより該内部層上に塗布される。この目的で、アルコール等の適当な 溶媒の混合物が好ましくは用いられる。その後に該胃耐性ポリマーの適当な溶液 の噴霧により、該外部層が塗布される。

本発明によりコーティングされたコアや錠剤は投与単位の中に含まれるものであ り、各投与単位は通常最低約１０個のコーティングされたコアを含む。コーティ ングされたコアの数は、使用される活性物質の有効用量に明らかに依存する。適 当な投与単位としては、硬ゼラチンカプセルを挙げることができる。該投与単位 中には医薬上許容しうる添加剤も含まれてよい。

これより本発明を幾つかの実施例に基づいて具体的に説明するが、それらを限定 的なものと考えるべきではない：実施例１ 医薬用活性物質を含むコアを以下の処方により製造した：ケトプロフェン　２ｆ ｆ１ｇ ラクトース　４．９６縣 澱粉　０．８０ｍｇ ポリビニルピロリドン（Ｐ　Ｖ　Ｐ　）　０．１ｋｇステアリン酸マグネシウム 　０．８０ｍｇケトプロフェン、ラクトース及び澱粉を、プラネタリーミキサ− 中で１０分間混和した。その後、ＰＶＰの水性溶液を該粉末混合物に徐々に加え 、均一の顆粒を得た。この湿った塊を篩いにかけ、５０℃の乾慢器中で１６時間 乾燥した。該乾燥済み顆粒を適当な篩いに通して整粒し、ステアリン酸マグネシ ウムを加えて滑らかにした。打錠機を用いて、それぞれ直径２ｍｍ、重量８ｍｇ の錠剤を製造した。該コアは米国薬局方要綱による測定では、水中において約２ 分の崩壊時間を示した。該コアにその後、以下の層コーティング処理を施した。

内部層は、回転鍋中で予め４５℃に加熱された該コア」−に、以下の溶液を室温 で連続的に噴霧することにより塗布したニ ュートラジット８１００　８％Ｗ／１１ジエチルフタレート　２％Ｗ／１１ ７０％　エタノール　９０％Ｗ／Ｗ 該コアの重量増加は、約６０ミクロンの厚みで乾燥した物質１．２町に相当した 。

中間層は、上記のようにコーティングされたコアを同様の回転鍋中で４５℃に加 熱したものに以下の溶液を室温で連続的に噴霧することにより塗布した： ヒドロキシプロビルメチルセルロース　４　％Ｗ／１１（メソセル　Ｋ４Ｍ） ポリエチレングリコール４００　（ＰＥＧ　４００）　０．５％１１／１１９５ ％　ｘ９／　−ＪＬ／　８５．５％Ｗ／Ｗ水　１０．０％ｌｉｔ／１１ 該溶液は、９５％Ｗ／Ｗエタノールに攪拌しながらメソセルに４Ｍを徐々に加え た後、得られたメソセルのアルコール懸濁液にＰＥＧ４００の水性溶液を室温で 加えて製造した。該中間層を塗布したコアをその後約３５℃の温度に保った。該 コアの重量増加は、約１００ミクロンの厚みで乾燥した物質２閂に相当した。

外部層は、上記のように二重にコーティングされたコアを同様の回転鍋中で４５ ℃に加熱しまたものに以下の懸濁液を室温で連続的に噴霧することにより塗布し たニ ュートラジット　ＬＩＯｏ　８％訂Ｗ ジエヂルフタレート　２％Ｗ／１１ ８０％　エタノール　９０％誓／Ｉｌｌ該コアの重量増加は、約３０ミクロンの 厚みで乾燥した物質０．６ｍｇに相当した。コーティングの完了した該コアは１ １．８ｍｇの平均重量を示した。

５０＋ｎｇのケトプロフェンを含む投与単位を得るように、１個のハードゼラチ ンカプセル中に２５個のコーティングされたコアを入れた。

インビトロ試験 ケトプロフェンの放出速度は、先ず米国薬局方ＸＸＩ　１２４４頁に述べられて いるパドル法により、ｐＨ７，４のリン酸バッファー溶液中で３７℃、５０　ｒ ｐＩＩ＋で測定した。該溶液から種々の時間にサンプルを取り、放出されたケト プロフェンの量を分光測光法により測定した。

該放出試験の結果は以下の通りである：放出量（％）で見るｐＨ７，４における ケトプロフェンの溶解時間ｔｌｏ％　ｔ５０％　ｔ１００％ コア、非コーテイング　１’　１５’　６０’コア、内部層によりコーティング 　６０’　７５’　１２０’コア、内部層及び 中間層によりコーティング１６０’　１８０’　３００’コア、３層によりコー ティング　１７０’　１８０’　３００’また、ケトプロフェンの放出速度をマ ンツェル（Ｍｕｎｚｅｌ、ジャーナルオブファーマシューティカルサイエンス（ Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）。

５６巻、第７７３頁、　１９６７年、及びアーカイブズオブファーマシイ（Ａｒ ｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）、　２９３巻、第７６６頁、　１９６０年）の半量変化 法により測定した。溶質サンプルを種々の時間に取り、放出されたケトプロフェ ンの量を分光測光法により測定した。

該放出試験の結果は以下の通りである：ＰＨ時間（ｈ）　放出（％） ７．４　８　９に れらの結果は、本発明により望ましい放出特性を持つ製剤を得ることができるこ とを確証付けている。

実施例２ 異なる溶解度特性を持つ他のモデル物質として、キメトロビウムブロマイドを以 下の処方で用いた： キメトロビウムブロマイド　２　ｍｇ フラクトース　４．９６ｍｇ 澱粉　０．８０ｍｇ Ｐ　Ｖ　Ｐ　Ｏ，１６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　０．０８ｍｇコアの製造方法は実施例１に述べたも のと同様であった。

打錠により得られた各コアは、重量が８弓、直径が２ｍｍであり、米国薬局方Ｘ ＸＩにより測定すると１分の水中崩壊時間を示した。

その後、該コアに実施例１で述べたのと同様の溶液及び作業条件を用いて３層コ ーティングを施した。コーティングの完了した該コアは、１１．８ｍｇの平均重 量を示した。

インビトロ試験 キメトロビウムブロマイドの放出速度を米国薬局方ＸＸＩ　１２４６頁に述べら れているパドル法により、ｐＨ７，４のリン酸バッファー溶液中で３７℃、５０ 　ｒｐｒａで測定した。種々の時間に溶液サンプルを採取し、放出されたキメト ロビウムブロマイドの量をＨＰＬＣで測定した。

放出量（％）で見るキメトロピウムブロマイドの溶解時間ｔ１０％　ｔ５０％　 ｔ１００％ コア、非コーテイング　１’　１０’　１５’コア、内部層によりコーティング 　５’　２０’　１００’コア、内部層及び 中間層によりコーティング　１１０’　１３０’　２２０’コア、３層によりコ ーティング　１２０’　１６０’　２４０’他のモデル物質として、トルイジン ブルーを以下の処方で用いた： トルイジンブルー　２　ｍｇ フラクトース　４．９６ｍｇ 澱粉　０．８ｋｇ Ｐ　Ｖ　Ｐ　Ｏ，１６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　０．０８＋ｎｇコアの製造方法は、実施例１で述べ たのと同様であった。打錠により得られた各コアは、重量が８ａＩｇ、直径が２ 顛であり、米国薬局方ＸＸＩにより測定すると３分の水中崩壊時間を示した。該 コアに実施例１で述べたのと同様の溶液及び作業条件を用いて３層コーティング を施した。コーティングの完了した該コアは、１１．８ｍｇの平均重量を示した 。

該錠剤類は十二指腸中に直接挿入し、該実験は該錠剤の移動及び崩壊の挙動に焦 点を当て、コーティングの軟度及び該胃腸管中の染色位置を崩壊の指標とした。

実験動物（メスのＣＤ−Ｃ０Ｂ５ラット、体重２００−２２５ｇ、　２４時間絶 食。

水は自由に摂取）を軽く麻酔し、開腹した；十二指腸の上部を小さく切開し、そ こから該十二指腸中に３個の小錠剤（１１，８ｍｇ）を挿入した。該傷は金属製 鉤針で縫合した。

該ラットは以下の時点（時間）に屠殺した：５、１０．１２．１８．２４．３２ ゜ 各時間にラットを３匹ずつ処理した。

実験の最後に腸管全体を摘出し、最終的な染色スポット及び該錠剤の位置と軟度 の両方を診査するために切開する以前に、その長さを測った。

結果 ５時間２二錠剤は小腸の全長の７５％を移動していた；コーティングは浸食され ておらず、色素は放出されていなかった。

１０時間後後二剤は小腸の全長を移動し、盲腸に達していた；これらは崩壊及び 色素の放出を始めていた。

１２時間後：錠剤は盲腸及び結腸中にあり、それらは種々の濃度の色素で染まっ ていた。

１８時間後：１２時間後に観察されたのと同様の状態であった。

２４時間後２錠剤は完全に崩壊していた：色素及びコーティングの残渣は盲腸、 結腸及び糞中に見られた。

３２時間後：錠剤は糞と共に排出され、色素は依然盲腸、結腸及び糞中に観察さ れた。

考察 十二指腸中に入れられた錠剤は、１０時間以内にコーティングの著しい変化及び 色素の放出なしに小腸の全長を移動した：金側で色素は小腸中には存在せず、該 錠剤が崩壊し始める盲腸及び結腸中にのみ存在した。

この結果は、本発明の方法により、望ましい放出特性を持つ製剤が得られること を確証付けている。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．治療用活性物質を含むコア及び外部コーティングからなる結腸選択的到達性 を持つ経口医薬用製剤であって、該コーティングが、適当な可塑剤を含み７．０ 以上のｐＨで可溶性の陰イオン性コポリマーの内部層；あらゆるｐＨの腸液中で 容易に膨張するゲル化ポリマーの中間層；及び胃液中では不溶性であるが５．５ 以上のｐＨでは可溶性の胃耐性ポリマーの外部層を含むことを特徴とする製剤。
2. ２．該内部層の陰イオン性コポリマーが、該コア上に１０ないし３０重量パーセ ント増になる量のメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマー（ユードラ ジットＲＳ）であり、該可塑剤がポリエチレングリコール、ジブチルフタレート 、ジエチルフタレート、トリアセチン、ひまし油及びクエン酸エステル類から選 択されることを特徴とする、請求項１記載の製剤。
3. ３．該中間層の該ゲル化ポリマーが、メチルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール類、ポリビニルピロリ ドンから選択されることを特徴とする、請求項１記載の製剤。
4. ４．該ゲル化ポリマーが約２５，０００ないし約１２０，０００の分子量及び、 ２０℃の２％水性溶液中で測定した場合に約１００ないし約１５，０００Ｐａ． ｓ．の固有粘度を持つヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴と する、請求項３記載の製剤。
5. ５．該ゲル化ポリマーの量がコア重量の１０ないし４０パーセントの範囲に含ま れることを特徴とする、請求項３若しくは４記載の製剤。
6. ６．該外部層の該胃耐性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレー ト、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、セルロースアセテートフタ レート及び、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのコポリマーから選択される ことを特徴とする、請求項１記載の製剤。
7. ７．該治療用活性物質が、５−アミノサリチル酸、コルチコイド、抗菌剤、抗生 物質、鎮痙剤、抗炎症剤、ペプチド、蛋白質、抗腫瘍剤、及び化学療法剤から選 択されることを特徴とする、請求項１記載の製剤。
8. ８．当該鎮痙剤がキメトロピウムブロマイドであることを特徴とする、請求項７ 記載の製剤。
9. ９．当該抗炎症剤がケトプロフェンであることを特徴とする、請求項７記載の製 剤。