KR20160077040A

KR20160077040A - 지연 방출 약물 제형

Info

Publication number: KR20160077040A
Application number: KR1020167007738A
Authority: KR
Inventors: 펠리페 요세 올리베이라 바룸; 곤잘레스 로베르토 카를로스 브라보; 토마스 부세르; 압둘 와세 바싯; 애나 크리스티나 프레이레
Original assignee: 틸로츠 파마 아게
Priority date: 2013-10-29
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2016-07-01
Also published as: SG11201600501UA; TWI736031B; CA2923063C; TW201944984A; BR112016004863A8; KR102174942B1; IL244260B; AU2013404367A1; JP6273356B2; TWI680774B; UA117260C2; PH12016500307A1; PH12016500307B1; US20160250232A1; HK1222547A1; SA116370660B1; IL244260A0; TW201542243A; MX2016001840A; EP3542791A1

Abstract

장 방출을 제공하기 위한 약물을 포함하는 코어 및 지연 방출 코팅을 포함하는 지연 방출 제형에 있어서, 상기 결장에서 상기 약물의 방출은 상기 코어 및 상기 지연 방출 코팅 사이의 분리층을 포함함으로써 촉진된다. 상기 지연 방출 코팅은 내부층 및 외부층을 포함한다. 상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함한다. 상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함한다.

Description

지연 방출 약물 제형 {A DELAYED RELEASE DRUG FORMULATION}

본 발명은 결장까지 약물의 방출을 지연하는 것을 제공하기 위한 약물 및 코팅을 포함하는 코어를 갖는 지연 방출 제형에 관한 것이다. 구체적으로, 이는 장에 도달하였을 때 약물의 초기의 방출을 촉진하는 분리층의 용도에 관한 것이다.

약물의 장으로의 표적화는 잘 알려져 있고 백년이 넘는 동안 알려져 왔다. 보통, 약물의 표적은 소장이지만 결장이 국소 요법 또는 전신 치료를 달성하기 위한 수단으로써 활용될 수 있다. 약물 상에 코팅을 위한 요건은 표적 부위에 의존적으로 상이하다. 결장에 도달하기 위해, 약물이 소장을 통해 지나가는 것이 필요하므로, 따라서 상기 약물을 결장에 방출하고 상기 약물을 소장에 방출하지 않도록 의도된 지연 방출 코팅이 요구된다.

소장에서의 방출을 위한 코팅된 산물은 보통 pH 의존적 방식으로 용해 또는 붕해(disintegrate)하는 폴리머 코팅을 사용한다. 위의 낮은 pH 환경에서, 상기 폴리머 코팅은 불용성이다. 그러나, 소장에 도달하면, pH가 5 이상으로 오르고 상기 폴리머 코팅이 용해 또는 붕해된다. 보통 사용되는 코팅은 이온화 가능한 카르복실기를 포함하는 것이다. 더 높은 pH 수준에서, 상기 카르복실기는 이온화하고, 상기 폴리머 코팅이 붕해 또는 분해되게 한다. 사용되는 이러한 종류의 보통의 폴리머는 Eudragit^® L 및 Eudragit^® S를 포함한다.

약물의 더 이른 방출을 보장하여 소장에서의 방출을 향상시키는 다양한 방법들이 알려져 있다. US2008/0200482호는 붕해가 일어나는 pH를 감소시키기 위해 부분적으로 중화한 카르복실기를 개시하는 다수의 참조문헌 중 하나이다. WO2008/135090호는 부분적으로 중화된 물질의 내부 코팅(coat) 및 중화가 적거나 없는 외부 코팅을 갖는 정제를 개시한다. 이는 위에서부터 이동되는 더 이른 시점에서 붕해를 초래하는 것을 설명한다.

결장에서의 약물의 방출은 일반적으로 대안적 접근을 필요로 한다. 결장은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 변비, 설사, 감염 및 암종을 포함하는 많은 질병 상태에 민감하다. 이러한 조건에서, 결장을 표적화하는 약물은 치료의 치료적 효과를 최대화할 것이다. 결장은 전신 순환으로 약물의 진입에 대한 입구(portal)로서 활용될 수 있다. 제형화된 투여 형태(formulated dosage form)뿐만 아니라 전구약물(pro-drug)을 포함하는 다양한 제형이 결장으로의 약물 전달을 위해 개발되어 왔고, 이러한 개념이 다른 약물에 적용될 수 있는 것으로 증명되어 상기 제형화된 투여 형태가 더 일반적이다.

결장에서 더 높은 박테리아 집단은 또한 잔여 결장 박테리아의 많은 효소에 대한 기질을 구성하는 천연 발생의 폴리사카리드의 담체 물질로서의 사용을 통해, 개발하는 결장으로의 약물 전달 투여 형태로 이용되었다. 이들 물질은 상위 위장 영역을 통해 온전히 지나갈 수 있지만 결장으로 진입시에 분해(digested)된다. 지금까지의 연구들은 아밀로스, 펙틴, 키토산 및 갈락토만난을 포함한다.

결장으로의 약물 전달에 관한 이러한 박테리아 효소 접근에서 폴리사카리드를 사용하는 것의 한가지 중요한 매력은 사용되는 물질이 식용이고 따라서 인간에서 사용하기에 안전할 것이라는 것이다. 이들은 보통 코팅으로 적용되거나 마트릭스 담체(matrix carrier)로서 코어 물질에 혼입되고, 결장으로 진입시 결장 박테리아 효소에 의하여 이들의 분해는 약물 로딩(drug load)의 방출을 초래한다. 이러한 제형의 예는 아밀로스 코팅을 이용하고, EP0343993A (BTG International Limited)에 개시된다.

EP0502032A (British Technology Group Ltd)호는 활성 화합물을 포함하는 정제에 대하여 막 형성 셀룰로스 또는 아크릴레이트 폴리머 물질 및 무정형 아밀로스를 포함하는 외부 코팅의 용도를 개시한다. 사용되는 상기 폴리머 물질은 pH 독립적인 방출 폴리머 물질이다.

Controlled Release (Milojevic et al; 38; (1996); 75-84)의 저널에서의 문헌은 아밀로스 팽창을 제어하기 위해 다양한 불용성 폴리머의 아밀로스 코팅으로의 혼입에 관한 조사 결과를 보고한다. 다양한 셀룰로스 및 아크릴레이트 기반의 공중합체가 평가되며, 상업적으로 입수가능한 에틸 셀룰로스 (Ethocel^®)가 가장 효과적으로 상기 팽창을 제어하는 것으로 확인되었다. Eudragit^® L100 의 pH 의존적인 가용성 코팅은 아밀로스의 내부 코팅으로 코팅된 생물활성을 포함하는 다수층 시스템 및 Eudragit^® L100의 외부 코팅에 이용된다.

추가적인 아밀로스-기반 코팅 조성물(amylose-based coating composition)이 WO99/21536A호 (BTG International Limited)에 개시된다. 상기 코팅 조성물은 수-불용성 셀룰로스 또는 아크릴레이트 폴리머 물질로부터 형성되는 수 불용성 pH 독립적인 막-형성 폴리머와 아밀로스의 혼합물을 포함한다.

WO99/25325A호 (BTG International Limited)는 또한 아밀로스 및 (바람직하게는) 에틸 셀룰로스 또는 대안적으로 불용성 아크릴레이트 폴리머를 포함하는 지연 방출 코팅을 개시한다. 상기 코팅 조성물은 또한 가소제를 포함하고 및 상기 방법은 조성물이 60℃ 보다 낮은 온도에서 형성될 때, 60℃를 초과하는 온도에서 불안정한 활성 물질을 포함하는 투여 형태의 제제에서의 구체적인 적용을 확인한다.

WO03/068196A호 (Alizyme Therapeutics Ltd)는 유리질 아밀로스, 에틸 셀룰로스 및 디부틸 세바케이트를 포함하는 생물활성 프레드니솔론 소듐 메타술포벤조에이트에 대한 구체적인 지연 방출 코팅을 개시한다.

지연 방출 코팅 가운데 무정형 아밀로스 외에 폴리사카리드의 용도는 GB2367002호 (British Sugar PLC)에 개시된다. 예들은 구아르 검, 카라야 검, 검 트라가칸트 및 잔탄 검을 포함한다. 이들 폴리사카리드의 미크로입자는 예를 들면 셀룰로스 유도체, 아크릴 폴리머 또는 리그닌으로부터 형성되는 수-불용성 막-형성 폴리머 마트릭스에 분산된다.

WO01/76562A호 (Tampereen Patenttitoimisto Oy)는 그의 방출을 제어하기 위하여 약물 및 키토산(키틴으로부터 수득된 폴리사카리드)을 포함하는 경구 약제학적 제형을 개시한다. 상기 약물 및 키토산은 과립화되는 균일한 기계적 분말 혼합물로 혼합된 후 선택적으로 정제된다. 상기 과립화는 장용성(enteric) 폴리머(예를 들면 메타크릴산의 공중합체)로 수행될 수 있거나 또는 상기 과립은 다공성 장용성 코팅을 구비할 수 있다.

WO2004/052339A호 (Salvona LLC)는 pH-민감성 미크로-구(micro-sphere)에서 캡슐화된 약물을 포함하는 고체 소수성 나노-구의 자유 유동성 분말(free-flowing powder)인 pH 의존적인 약물 방출 시스템을 개시한다. 상기 나노-구는 왁스 물질과 조합하여 약물로부터 형성되고, 및 상기 pH-민감성 미크로-구는 폴리사카리드와 같은 수-민감성 물질과 조합하여 pH-민감성 폴리머(예를 들면 Eudragit^® 폴리머)로부터 형성되었다.

European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314)의 문헌은 그 중에서도 이눌린의 팽창을 제어하는 특정 폴리메타크릴레이트 폴리머의 용도로의 조사 결과를 보고한다. 테스트된 폴리메타크릴레이트 폴리머는 Eudragit^® RS; Eudragit^® RL; Eudragit^® RS 및 Eudragit^® RL의 1:1 혼합물; Eudragit^® FS; 및 Eudragit^® RS 및 Eudragit^® S의 1:1 혼합물이었다.

US5422121호(Rohm GmbH)는 막-형성 폴리머와 혼합된 결장에서 분해하는 폴리사카리드를 포함하는 껍질(shell) 물질에 담긴 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어를 갖는 경구 투여 형태를 개시한다. 막 형성 폴리머에 대한 폴리사카리드의 중량비는 1:2 내지 5:1, 바람직하게는 1:1 내지 4:1이다. 상기 코어로부터 활성 성분의 이른 확산(premature diffusion)이 위 내성 분리층을 사용하여 억제될 수 있다. 상기 참조문헌은 그 중에서도 Eudragit® L30D 및 구아르 검 (실시예 2)을 포함한 외부층을 갖고 Eudragit® L30D의 내부 분리층을 갖는 정제를 예시한다.

WO96/36321A호는 비사코딜(bisacodyl)을 포함하는 코어, 및 상기 코어에 대한 장용성 폴리머 코팅을 포함하는 경구 투여 형태를 개시하고, 상기 코팅은 하나 이상의 내부 코팅층 및 외부 코팅층을 포함한다. 상기 내부 코팅층 또는 각각의 내부 코팅층은 약 5 내지 약 6.3의 pH에서 수성 매질에서 용해되기 시작하는 장용성 폴리머이고, 및 상기 외부 코팅층은 약 6.8 내지 약 7.2의 pH에서 수성 매질에서 용해되기 시작하는 장용성 폴리머이다. 상기 내부층(들)에 대한 장용성 폴리머 코팅 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1 ; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1 ; 및 그의 양립가능한 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다.

헬싱키 약학대학 제약기술학과(Department of Pharmaceutical Technology)의 Heini Kari의 2009년 9월 2일자의 초록 제목 "An investigation of combined pH- and bacterially-triggered oral colon targeted drug delivery system"은 결장에서의 방출을 위한 열 처리된 폴리사카리드 /Eudragit^® S 코팅 및 HPMC 서브(sub)-코팅을 갖는 정제 제형을 개시한다. 상기 초록에서 제형의 세부 사항은 거의 제공되지 않는다. 예를 들면, 코팅에서의 폴리사카리드의 특성(identity), 코팅에서 폴리사카리드 및 Eudragit^® S의 비율 및 임의의 부형제의 특성 및 비율이 제공되지 않는다. 그러나, 구체적으로 HPMC 서브-코팅을 갖는, 열 처리된 코팅을 갖는 정제는 완전하게 유기 코팅된 것보다 하나의 효소가 존재하는 통상적인 용해 테스트에서 “더 나은” 약물 방출 프로파일을 갖는 것을 개시한다. 어떻게 또는 어떠한 이유로 상기 약물 방출 프로파일이 더 나은지에 대한 세부 사항이 제공되지 않으나 저자는 그 이유가 폴리사카리드 과립이 존재하지 않는 보다 균일한 코팅 구조 때문일 수 있다고 추측한다.

J. Cont. Rel. 133 (2009) 119-124에서 Liu et al의 논문 제목 "A novel concept in enteric coating: A double-coating system providing rapid drug release in the proximal small intestine"은, 부분적으로 중화된 Eudragit^® L 30 D-55 및 유기산의 내부 코팅, 및 표준 Eudragit^® L 30 D-55의 외부 코팅을 포함하는 이중 코팅 시스템을 갖는 정제로부터 프레드니솔론의 방출은 상부 소장과 유사한 조건에서 촉진되었다는 것을 개시한다. 상기 내부 코팅은 10% 시트르산 또는 아디프산의 존재하에서 pH 5.6으로 중화되었다. 상기 정제는 분리층을 갖지 않았다.

Int. J. Pharm. 369 (2009) 72-78에서 Liu 등의 논문 제목 "SEM / EDX and confocal microscopy analysis of novel and conventional enteric-coated systems"은, 프레드니솔론은 HPMC의 서브 코팅을 포함하거나 포함하지 않는 Eudragit^® L 30 D-55 단독으로 코팅된 정제로부터 보다, 부분적으로 중화된 Eudragit^® L 30 D-55 및 유기산의 내부 코팅, 및 표준 Eudragit^® L 30 D-55의 외부 코팅으로 코팅된 정제로부터, 더 신속하게 방출되었다는 것을 개시한다. 비록 상기 논문의 저자는 상기 서브코팅을 포함하지 않는 단일 장용성 코팅된 정제로부터 보다 상기 HPMC의 서브코팅을 포함하는 단일 장용성 코팅을 갖는 정제로부터의 약물 방출이 빠른 것을 관찰하였으나, 상기 이중 코팅된 정제는 HPMC의 서브코팅을 갖지 않았다.

Eur. J. Pharm. Biopharm. 74 (2010) 311-315에서 Liu 등의 논문 제목 "A novel double-coating approach for improved pH-triggered delivery to the ileo -colonic region of the gastrointestinal tract"는 또한 프레드니솔론의 인 비트로(0.1 M HCl에서 2시간 후 크렙스버퍼(Krebs buffer) (pH 7.4)에서)에서의 초기 방출은, 내부층을 포함하지 않는 정제로부터 보다, 표준 Eudragit S의 외부층 및 부분적으로 중화된 Eudragit S 및 완충제의 내부층을 포함하는 코팅 시스템으로 코팅된 정제로부터 빠른 것을 보고한다. 이 논문에서 상기 정제는 분리층을 가지지 않았다.

WO2007/122374A호는 pH 의존적인 막 형성 폴리머 물질 및 전분과 같은 폴리사카리드의 혼합물이 사용되는 결장에서의 약물 전달 제형을 개시한다. 이 제형이 상기 약물의 지연된 방출에 이어 상대적으로 신속한 방출을 보이는 것으로 알려져 있지만, 촉발이 시작된 후, 약물 방출이 결장에서 보다 신속한 경우가 바람직할 것이다.

본 발명의 제1양태에 따르면, 개체로의 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로부터 개체의 장에서 약물 방출을 촉진하는데 사용하기 위한 분리층이 제공되고, 상기 제형은

상기 약물을 포함하는 코어;

상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및

상기 약물의 장 방출을 제공하기 위한 외부 코팅으로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 외부 코팅을 포함하고,

상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치(threshold)를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 및

상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함한다.

본 발명자들은 상기 제형이 결장에서 확인되는 pH 조건에 노출되면 이러한 제형의 분리층의 용도는 상기 약물의 초기 방출을 촉진하는 것을 발견하였다. 이러한 결과는 전혀 예상하지 못한 것이었다. 본 발명자들은 코팅하기 전에 상기 정제의 가장자리에 침식을 방지하는 목적을 위하여 상기 분리를 도입하였다. 그들은 통상적인 지식에 부합하는 추가의 지연 방출을 위한 추가적인 층을 완전하게 예측하였다. 그러나, 그들은 초기 방출을 지연시키는 것보다, 상기 코팅된 정제가 결장 pH에 노출되면 상기 분리층이 실제로 초기에 촉진하였다는 것을 관찰하여 흥미로웠다. 본 발명자들은 이러한 결과를 예측할 수 있었던 어떠한 문헌도 인식하고 있지 않다.

상기 분리층은 또한 시간의 경과에 따른 초기 방출의 감속을 방지하여 저장 동안 상기 제형의 안정성을 향상시킨다.

바람직한 구체예에서, 상기 분리층은 HPMC 또는 PVA와 같은 막-형성 비이온성 폴리머를 포함하고, 및 약 1 mg 폴리머/cm² 내지 약 5 mg 폴리머/cm²의 두께를 일반적으로 갖는다.

일부 바람직한 구체예에서, 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질은 상기 외부층의 유일한 막 형성 폴리머이다. 그러나, 다른 바람직한 구체예에서, 상기 외부층은 결장 박테리아에 의한 공격에 민감한 분해가능한(digestible) (또는 "제1") 폴리머 물질, 예를 들면, 폴리사카리드, 및 상기 pH 의존적인 가용성 (또는 "제2") 폴리머 물질의 혼합물을 가진다.

장액 또는 위장액에 가용성인 상기 가용성 (또는 "제3") 폴리머 물질은 일반적으로 부분적으로 또는 완전하게 중화된 폴리카르복실산 폴리머이다. 이들 구체예에서, 상기 pH 의존적인 가용성 (또는 제2) 폴리머 물질은 일반적으로 상기 내부층의 폴리머와 동일한 종류의 그러나 상기 가용성 (또는 제3) 폴리머 물질보다 낮은 정도로 비-중화되거나 또는 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머이다.

본 발명의 구체예에 따른 제형은 결장에서 부위-특이적인 방출을 위해 설계된 비교 코팅에 비하여 우수한 결장-방출 특성을 가진다. 이와 관련하여, 본 발명의 구체예에 따른 제형으로부터 약물 방출은 비교 결장에서의 방출 제형과 비교하는 경우 결장에서 촉진되는 것으로 보인다. 본 발명자들은 본 발명의 범위 내에 있는 다른 제형 또한 소장에서, 및 구체적으로 근위 소장에서 부위-특이적인 방출을 위해 설계된 비교 코팅에 비하여 우수한 방출 특성을 가질수 밖에 없다고 확신한다. 개략적으로, 초기 방출이 일어나는 장의 영역은 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질의 선택에 의하여 제어될 수 있다.

임의의 구체적인 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 장액 또는 위장액이 상기 외부층을 침투하면, 상기 내부층은 상기 외부층이 상기 코어 및 상기 외부층 사이의 유체영역을 형성하기 전에 용해를 시작한다고 생각한다. 상기 유체 영역은 내부에서 상기 외부층의 용해 및/또는 붕해를 촉진할 뿐만 아니라, 상기 코어를 부드럽게 하고 붕괴(break up)시키기 시작하여, 상기 외부층이 분해(degradation)되는 경우, 상기 약물은 상기 코어로부터 더 신속하게 방출된다.

일부 바람직한 구체예에서, 상기 분리층에 의하여 제공되는 추가적인 촉진은 산성 코어 (예를 들면 5ASA를 포함하는 코어) 및 알칼리 내부층 사이에서 장벽(barrier) 효과로 인해 매우 개연성이 있다. 이들 구체예에서, 본 발명자들은 상기 분리층은 상기 알칼리 내부층에 상기 산성 약물의 상기 효과를 방지거나 제한하고, 상기 외부층의 촉진된 용해를 증진하는 알칼리성에 대하여 손상 및/또는 경쟁하지 않는다고 생각한다.

상기 분해가능한 (또는 제1) 폴리머 물질은 전분; 아밀로스; 아밀로펙틴; 키토산; 콘드로이틴 술페이트; 시클로덱스트린; 덱스트란; 플루란; 카라기난; 스클레로글루칸; 키틴; 쿠르두란 및 레반으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 폴리사카리드를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 분해가능한 (또는 제1) 폴리머 물질은 전분인 것이 특히 바람직하다.

바람직한 구체예에서, 상기 pH 의존적인 가용성 (또는 제2) 폴리머 물질은 음이온성 폴리머 물질이고, 및 보다 바람직하게는 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 알킬 에스테르의 음이온성 공중합체이다.

상기 내부층의 상기 가용성 (제 3) 폴리머 물질은 바람직하게는 음이온성 폴리머 물질이고 및 보다 바람직하게는 적어도 부분적으로 중화되고, 바람직하게는 완전하게 중화된, (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 알킬 에스테르의 공중합체이다.

바람직한 구체예에서, 상기 제2 폴리머 물질은 중화 전에 상기 제 3폴리머 물질로서 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 알킬 에스테르의 공중합체와 같은 종류이다.

특히 유리한 구체예에서, 본 발명은 약물을 포함하는 코어, 상기 코어에 대한 분리층 및 상기 분리된 코어에 대한 지연 방출 코팅을 포함하는 지연 방출 약물 제형에 관한 것으로, 상기 지연 방출 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하고, 상기 외부층은 전분 및 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 C_1-4 알킬 에스테르의 공중합체의 혼합물을 포함하고; 및 상기 내부층은 완전하게 중화된 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 C_1-4 알킬 에스테르의 공중합체를 포함한다.

결장 박테리아에 의한 공격에 민감한 일부 물질, 예를 들면 아밀로스는 수성 유체, 예를 들면 위장액에 노출되는 되는 경우 팽창한다. 이러한 팽창은 일반적으로 약물의 이른(premature) 방출을 초래하므로 바람직하지 않다. 상기 팽창은 pH 5 이상의 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 물질의 혼입물(inclusion)에 의해 제어된다.

본 발명의 (예를 들면 WO01/76562A호에서 개시된 제형과 비교된) 추가적인 기술적인 장점은 실질적으로 연장된 기간동안 약물이 방출되지 않고 (즉, 상기 코팅은 온전하고 용해/붕해됨), 그 후 상기 약물이 상대적으로 신속하게 방출된다. 이는 상기 약물 방출이 지연된 후 박동성(pulsatile)이기 보다는 약물 방출 프로파일이 처음부터 점진적인 균일한 정제와 대조적이다.

본 발명의 또 다른 기술적인 장점은 WO2007/122374A호와 비교하여 상기 제형이 결장 환경의 조건에 노출되는 경우 상기 약물의 방출이 촉진된다는 것이다.

분리층

상기 분리층은 상기 분리층을 포함하지 않는 동일한 제형과 비교하여 본 제형으로부터 장에서 상기 약물의 초기 방출을 일반적으로 촉진한다.

"방출을 촉진하는 것"은, 본 발명자들은 장 조건에 노출되면 상기 약물의 초기 방출 전에 상기 지연을 감소시키는 것을 의미한다. 이 지연은 지체 시간(lag time) 또는 T_lag로서 지칭된다.

본 발명은 결장에서 방출을 촉진하는 구체적인 적용(application)을 갖는다. 본 발명의 이들 구체예에 따르면, 0.1M HCl에서 2시간 후 pH 7.4에서 크렙스 버퍼의 인 비트로에서의 상기 지체 시간(T_lag)은 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상 및 가장 바람직하게는 40% 이상 일반적으로 감소된다. 절대적인 시간에서, 0.1M HCl에서 2시간 후 pH 7.4에서 크렙스 버퍼의 인 비트로에서의 상기 기체 시간(T_lag)은 10분 이상, 바람직하게는 20분 이상, 보다 바람직하게는 30분 이상, 및 가장 바람직하게는 45분 이상 일반적으로 감소된다.

다른 구체예에서, 상기 분리층은 상기 개체의 소장에서, 및 구체적으로 근위(proximal) 소장에서 약물 방출을 촉진하데 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 이들 구체예에 따르면, 0.1M HCl에서 2시간 후 적절한 pH (예를 들면 근위 소장의 경우 pH 5.5 또는 회장(ileum)의 경우 pH 6.8 내지 7.2)에서 버퍼 용액의 인 비트로에서의 상기 지체 시간(T_lag)은 앞에서 제시된 7.4에서의 지체 시간과 일반적으로 유사하다.

상기 분리층의 폴리머 물질은 약 1 mg 폴리머/cm² 내지 약 5 mg 폴리머/cm², 바람직하게는 약 2 mg 폴리머/cm² 내지 약 4 mg 폴리머/cm², 보다 바람직하게는 약 2.5 mg 폴리머/cm² 내지 약 3.5 mg 폴리머/cm², 및 가장 바람직하게는 약 3 mg 폴리머/cm²의 총 양으로 상기 분리층에 바람직하게는 존재하며, 이러한 코팅 양은 초기 방출의 촉진에 최적의 향상을 제공하는 경향이 있다.

상기 분리층의 두께는 일반적으로 약 5μm 내지 약 100μm, 바람직하게는 약 10μm 내지 약 60μm, 및 가장 바람직하게는 약 20μm 내지 약 40μm이다. 이러한 코팅 두께는 초기 방출의 촉진에 최적의 향상을 일반적으로 제공한다.

층 또는 코팅의 “두께”는, 본 발명자들은 본 발명의 상기 층 또는 코팅의 상기 내부 및 외부 표면 사이의 수직의 치수를 의미하고 있다. 층 또는 코팅 두께에 관한 본 명세서에서 제공되는 수치들은, 상기 층 또는 코팅이 일반적으로 얇은 가장자리를 포함하는, 상기 코팅된 투여 형태의 단면(cross-section)의 상이한 지점에서 측정된 두께의 평균(mean average)이다.

정제와 같은 경구 투여 형태 상의 층 또는 코팅의 두께는, 일반적으로 주사전자현미경 (scanning electron microscopy : SEM)에 상기 투여 형태의 상기 단면을 대상으로 한 후, SEM 기구의 측정 소프트웨어(즉 Phenom SEM 측정 소프트웨어) 또는 Olympus Soft Imaging Solutions GmbH의 MeasureIT와 같은 임의의 기타 측정 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 그러나, 인접하는 층이 적절하게 구별될 수 없거나, 또는 SEM에서의 에러의 통상적인 마진(margin)이 허용가능하지 않는 경우 (약 5 내지 10%)를 포함하는, 일부 경우에서 SEM은 충분히 특정되지 않을 수 있다. 이러한 경우에, 상기 구별되는 코팅 또는 층의 두께는 원자간력 현미경 (atomic force microscopy:AFM) 또는 테라헤르츠 펄스 분광법 및 이미징(terahertz pulsed spectroscopy and imaging:TPI)를 사용하여 정밀하게 결정될 수 있다. 정제에서 층의 두께를 측정하는 TPI를 사용하는 방법은 Journal of Pharmacy 및 Pharmacology (2007), 59: 209-223에 개시된다.

앞에서 제시된 바에 따르면, 상기 분리층은 하나 이상의 비이온성 폴리머를 일반적으로 포함한다. 적합한 폴리머는 메틸셀룰로스 (MC); 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC); 폴리(에틸렌 옥시드)-그라프트-폴리비닐 알코올; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 및 폴리비닐 알코올 (PVA)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 폴리머를 포함한다.

일부 구체예에서, 상기 분리층은 가소제를 포함할 필요가 없다. 그러나, 다른 구체예에서, 상기 분리층은 더 우수한 막 질(film quality)을 제공하기 위하여 추가적으로 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하여 사용될 수 있다. 상기 층에서 상기 가소제(들)의 총 양은 일반적으로 약 5 wt % 내지 약 50 wt %, 예를 들면 약 10 wt % 내지 약 30 wt %이다. 일부 구체예에서, 상기 가소제의 총 양은 약 20 wt %일 수 있다.

일부 바람직한 구체예에서, 상기 분리층은 HPMC를 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 분리층은 PVA를 포함한다.

상기 비이온성 폴리머는 유일한 막-형성 폴리머 물질로서 상기 분리층에 일반적으로 존재한다.

분해가능한 (또는 제1) 폴리머 물질

상기 분해가능한 (또는 제1) 폴리머 물질은 폴리사카리드를 일반적으로 포함하고, 바람직하게는 다수의 헥소스 단위를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 폴리사카리드는 전분; 아밀로스; 아밀로펙틴; 키토산; 콘드로이틴 술페이트; 시클로덱스트린; 덱스트란; 플루란; 카라기난; 스클레로글루칸; 키틴; 쿠르두란 및 레반으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 폴리사카리드이다. 상기 폴리사카리드는 전분, 아밀로스 또는 아밀로펙틴이고, 가장 바람직하게는 전분인 것이 보다 바람직하다.

당해 기술분야에서의 통상의 기술자는 보통의 일반적인 지식의 일부를 포함하는 기술을 사용하여 폴리머 물질이 결장 박테리아에 의한 공격에 민감한지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 주어진 물질의 미리-결정된 양이 결장에서 확인되는 박테리아의 효소를 포함하는 분석에 노출될 수 있고 시간이 지남에 따라 상기 물질의 중량의 변화가 측정될 수 있다.

상기 폴리사카리드는 바람직하게는 전분이다. 전분은 곡류(cereal); 우류(pulses); 및 괴경(tuber)와 같은 천연 공급원으로부터 보통 추출된다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 전분은 일반적으로 음식 등급 전분(food grade starch)이고 쌀 전분; 밀 전분; 콘(corn) (또는 옥수수) 전분; 완두콩 전분; 감자 전분; 고구마 전분; 타피오카 전분; 수수 전분; 사고(sago) 전분; 및 칡(arrow root) 전분을 포함한다. 옥수수 전분의 사용이 하기에 예시된다.

전분은 일반적으로 두 개의 상이한 폴리사카리드, 즉 아밀로스 및 아밀로펙틴의 혼합물이다. 상이한 전분은 이들 두 개의 폴리사카리드의 상이한 비율을 가질 수 있다. 대부분의 천연 (변형되지 않은) 옥수수 전분은 적어도 실질적으로 아밀로펙틴으로 구성되는 그 나머지와 함께, 약 20 wt% 내지 약 30 wt%의 아밀로스를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 전분은 0.1 wt% 이상, 예를 들면, 10% 또는 15% 이상, 바람직하게는 35 wt% 이상의 아밀로스를 일반적으로 갖는다.

"고 아밀로스(high amylose)" 전분, 즉, 50 wt% 이상의 아밀로스를 갖는 전분이 적합하다. 특히 적합한 전분은 약 55 wt% 내지 약 75 wt%, 예를 들면, 약 60 wt% 또는 약 70 wt%의 아밀로스를 갖는다. 구체적으로, 약 50 wt% 내지 약 60 wt%의 아밀로스를 갖는 전분이 또한 적합하다.

본 발명에서 사용하기 위한 적합한 전분은 100 % 이하의 아밀로펙틴, 보다 일반적으로 약 0.1 wt% 내지 약 99.9 wt%의 아밀로펙틴을 가질 수 있다. "저 아밀로스(low amylose)" 전분, 즉, 50 wt% 이하의 아밀로스 및 50 wt% 이상의 아밀로펙틴, 예를 들면, 75 wt% 이하의 아밀로펙틴 및 99 wt% 이하 정도까지 많은 아밀로펙틴을 갖는 전분이 또한 적합하다. 상기 전분은 예를 들면, 변형되지 않은 왁시 콘(waxy corn) 전분일 수 있다. 이는 약 100 % 아밀로펙틴을 일반적으로 포함한다.

바람직한 전분은 50 wt% 이하의 아밀로펙틴을 가진다. 앞에서 제시된 바와 같이, 특히 적합한 전분은 약 25 wt% 내지 약 45 wt%의 아밀로펙틴, 예를 들면, 약 30 wt% 또는 약 40 wt%의 아밀로펙틴을 갖는 "고 아밀로스" 전분이다. 구체적으로, 약 40 wt% 내지 약 50 wt%의 아밀로펙틴을 갖는 전분이 또한 적합하다.

당해 기술분야에서의 통상의 기술자는 임의의 주어진 전분 중 아밀로스 및 아밀로펙틴의 상대적인 비율을 결정할 수 있다. 예를 들면, 근적외선 ("NIR") 분광법이 이들 두 개의 성분의 알려진 양의 실험적으로-제조된(laboratory-produced) 혼합물을 사용하여 NIR에 의해 수득된 보정 곡선을 사용해 전분의 아밀로스 및 아밀로펙틴의 함량을 결정하는데 사용될 수 있다. 또한, 전분은 아밀로글루코시다제를 사용하여 글루코스로 가수분해될 수 있다. 효소에 의해 촉매되는 일련의 인산화 및 산화 반응은 환원된 니코티나미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)("NADPH")의 형성을 초래한다. 형성된 NADPH의 양은 원(original) 글루코스 함량과 화학량론(stoichiometric)에 따른다. 이 과정을 위한 적합한 시험 키트가 이용가능하다 (예를 들면, R-Biopharm GmbH, 독일). 사용될 수 있는 다른 방법은 상기 코팅을 박테리아 효소, 예를 들면 알파-아밀라제에 의해 분해(digestion)하고, 모세관(capillary) 컬럼을 사용하여 기체-액체 크로마토그래피에 의해 정량화될 수 있는 단쇄 지방산("SCFA")을 생산하기 위한 대상이 되는 것을 포함한다.

바람직한 전분은 그의 유리질 형태의 아밀로스를 갖지만 그의 무정형 형태의 아밀로스 또한 본 발명과 함께 사용될 수 있다.

바람직한 전분은 "기성품(off-the-shelf)" 전분, 즉 본 발명의 문맥에서 사용하기 이전에 가공을 요구하지 않는 전분이다. 특히 적합한 "고 아밀로스" 전분의 예는 Hylon™ VII (National Starch, 독일), Eurylon™ 6 (또는 VI) 또는 Amylo NI-460 또는 Amylo N-400 (Roquette, Lestrem, 프랑스), 또는 Amylogel 03003 (Cargill, Minneapolis, 미국)을 포함하고 이들 모두는 약 50 wt% 내지 약 75 wt%의 아밀로스를 갖는 옥수수 전분의 예이다.

pH 의존적인 가용성 (또는 제2) 폴리머 물질

본 발명은 pH 의존적인 방식으로 용해되는 pH 의존적인 가용성 (또는 제2) 폴리머 물질의 용도를 포함한다. 상기 제2 물질은 pH 민감성인, 즉 상기 pH 미만의 수성 매질에서 불용성이고, 상기 pH 이상의 수성 매질에서 가용성인 "pH 역치"를 갖는 막 형성 폴리머이다. 따라서, 주위 매질의 pH는 상기 제2 폴리머 물질의 용해를 촉발시키고 pH 역치 미만에서 상기 제2 폴리머 물질을 용해하지 않는다 (또는 본질적으로 하지 않는다). 일단 상기 주위 매질의 pH가 상기 pH 역치에 도달하면 (또는 초과하면), 상기 제2 폴리머 물질은 가용성이 된다.

본 명세서를 통하여, 용어 "불용성(insoluble)"은 1 g의 폴리머 물질을 주어진 pH에서 용해하기 위해 10,000ml 이상의 용매 또는 "주위 매질(surrounding medium)"을 요구하는 것을 의미하는데 사용된다. 또한, 용어 "가용성(soluble)"은 1 g의 폴리머 물질을 주어진 pH에서 용해하기 위해 10,000 ml 미만, 바람직하게는 5,000 ml 미만, 보다 바람직하게는 1000 ml 미만, 훨씬 보다 바람직하게는 100 ml 미만 또는 10 ml의 용매 또는 주위 매질을 요구하는 것을 의미하는데 사용된다.

"매질"은, 본 발명자들은 위액 및 장액, 또는 인 비트로에서 위액 또는 장액을 재현하기 위해 설계된 수용액을 의미한다.

위액의 정상 pH는 보통 pH 1 내지 3의 범위에 있다. 상기 제2 폴리머 물질은 pH 5 미만에서 불용성이고 약 pH 5 이상에서 가용성이어서, 따라서, 일반적으로 위액에서 불용성이다. 이러한 물질은 위내성(gastro-resistant) 물질 또는 "장용성(enteric)" 물질로 지칭될 수 있다.

제2 폴리머 물질은 pH 5 이상, 예를 들면, 약 pH 5.5 이상, 바람직하게는 약 pH 6 이상 및 보다 바람직하게는 약 pH 6.5 이상의 pH 역치를 갖는다. 상기 제2 폴리머 물질은 약 pH 8 이하, 예를 들면 약 pH 7.5 이하 및 바람직하게는 약 pH 7.2 이하의 pH 역치를 일반적으로 갖는다. 바람직하게는, 상기 제2 폴리머 물질은 장액에서 확인되는 pH의 범위 내에서의 pH 역치를 갖는다. 장액의 pH는 사람마다 다양할 수 있으나, 건강한 사람에서는 일반적으로 십이지장에서 약 pH 5 내지 6이고, 공장에서 약 6 내지 8이고, 회장에서 약 7 내지 8이고, 결장에서 약 6 내지 8이다.

상기 소장을 위해 의도된 초기방출의 구체예에 경우, 상기 제2 폴리머 물질은 바람직하게는 약 pH 5.5의 pH 역치를 갖고, 및 보다 바람직하게는 약 pH 6의 pH 역치를 갖는다. 결장을 위해 의도된 초기방출의 구체예에 경우, 상기 제2 폴리머 물질은 바람직하게는 약 pH 6.5의 pH 역치를 갖고, 보다 바람직하게는 약 7 pH의 pH 역치를 갖는다.

물질이 가용성이 되는 상기 pH 역치는 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 보통의 일반적인 지식의 부분이 될 수 있는 단순 적정 기법에 의해 결정될 수 있다.

상기 제2 폴리머 물질은 일반적으로 폴리메타크릴레이트 폴리머, 셀룰로스 폴리머 또는 폴리비닐-기반 폴리머와 같은 막-형성 폴리머 물질이다. 적합한 셀룰로스 폴리머의 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP); 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT); 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS)를 포함한다. 적합한 폴리비닐-기반 폴리머의 예는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)를 포함한다.

상기 제2 물질은 바람직하게는 "음이온성(anionic)" 폴리머 물질, 즉, 음이온을 형성하기 위해 수성 매질에서 이온화할 수 있는 기를 포함하는 폴리머 물질(하기 참조), 및 보다 바람직하게는 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 C_1-4 알킬에스테르의 공중합체, 예를 들면, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체이다. 이러한 폴리머는 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체로 알려져 있다. 이러한 공중합체의 적합한 예는 일반적으로 음이온이고 서방성 폴리메타크릴레이트가 아니다. 이들 공중합체의 메틸 에스테르기에 대한 카르복실산기의 비율 (상기 "산:에스테르 비율(acid:ester ratio)")은 상기 공중합체가 가용성인 pH를 결정한다. 상기 산:에스테르 비율은 약 2:1 내지 약 1:3, 예를 들면 약 1:1 또는, 바람직하게는, 약 1:2일 수 있다. 바람직한 음이온성 공중합체의 분자량 ("MW")은 일반적으로 약 120,000 내지 150,000 g/mol, 바람직하게는 약 125,000 g/mol 또는 약 135,000 g/mol이다.

바람직한 음이온성 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체는 약 125,000 g/mol의 분자량을 갖는다. 이러한 폴리머의 적합한 예는 약 1:1의 산성:에스테르 비율 및 약 pH 6의 pH 역치를 갖고, 또는 약 1:2의 산성:에스테르 비율 및 약 pH 7의 pH 역치를 갖는다.

약 125,000 g/mol 분자량, 약 1:1의 산성:에스테르 비율 및 약 pH 6의 pH 역치를 갖는 적합한 음이온성 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체의 구체적인 예는 상표 Eudragit^® L에서 판매된다. 이 폴리머는 파우더의 형태 (Eudragit^® L 100) 또는 유기 용액 (12.5%) (Eudragit^® L 12.5)으로 이용가능하다.

약 125,000 g/mol 분자량, 약 1:2의 산성:에스테르 비율 및 약 pH 7의 pH 역치를 갖는 적합한 음이온성 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체의 구체적인 예는 상표 Eudragit^® S에서 판매된다. 이 폴리머는 파우더의 형태 (Eudragit^® S 100) 또는 유기 용액 (12.5%) (Eudragit^® S 12.5)으로 이용가능하다.

상기 제2 폴리머 물질은 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체일 수 있다. 바람직한 폴리(메타크릴산/에틸 아크릴레이트) 공중합체는 약 300,000 내지 350,000 g/mol, 예를 들면, 약 320,000 g/mol의 분자량을 갖는다. 이러한 공중합체의 적합한 예는 약 1:1의 산성:에스테르 비율 및 약 pH 5.5의 pH 역치를 갖는다.

적합한 음이온성 폴리(메타크릴산/에틸 아크릴레이트) 공중합체의 구체적인 예는 파우더의 형태로 이용가능하고 상표 Eudragit^® L 100-55에서 판매되고, 또는 수성 분산액의 형태(30%)에서 이용가능하고 상표 Eudragit^® L 30 D-55에서 판매된다.

상기 제2 폴리머 물질은 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체일 수 있다. 바람직한 폴리(메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/메타크릴산) 공중합체는 약 250,000 내지 약 300,000 g/mol, 예를 들면, 약 280,000 g/mol의 분자량을 갖는다. 이러한 공중합체의 적합한 예는 약 7:3:1의 메틸 아크릴레이트:메틸 메타크릴레이트:메타크릴산 비율을 가지므로 약 1:10의 산성:에스테르 비율 및 약 pH 7의 pH 역치를 제공한다.

적합한 음이온성 폴리(메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트) 공중합체의 구체적인 예는 수성 분산액(30%)의 형태에서 이용가능하고 상표 Eudragit^® FS 30 D에서 판매된다.

상기 Eudragit^® 공중합체는 Evonik GmbH, Darmstadt, 독일에 의해 제조되고 및/또는 배포된다.

막 형성 폴리머 물질의 혼합물은 적절하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 제2 폴리머 물질은 약 pH 5 상의 pH 역치를 갖는, 두 개 이상의 상이한 폴리머의 블렌드일 수 있다. 바람직하게는, 상기 블렌드 중 상기 폴리머는 상이한 폴리메타크릴레이트 폴리머이다. 상기 제2 폴리머 물질이 약 pH 5 이상의 pH 역치를 갖는 두 개의 상이한 폴리머의 블렌드인 구체예에서, 상기 폴리머는 약 1:99 내지 약 99:1, 예를 들면, 약 10:90 내지 약 90:10, 또는 25:75 내지 약 75:25, 또는 약 40:60 내지 약 60:40, 예를 들면 약 50:50의 폴리머 중량 비율로 상기 블렌드에 존재할 수 있다.

적합한 혼합물의 예는 Eudragit^® L 및 Eudragit^® S의 혼합물, 예를 들면, 1:1 혼합물을 포함할 것이다. 추가 예는 Eudragit S 및 Eudragit FS의 블렌드, 예를 들면, 50:50 블렌드를 포함할 것이다.

다툼의 여지 없이, 상기 제2 폴리머 물질을 형성하는 폴리머의 혼합물 또는 블렌드의 맥락에서 용어 "혼합물(mixture)" 및 "블렌드(blend)"는 본 명세서에서 호환적으로 사용된다.

그러나, 구체적인 막 형성 폴리머 물질, 예를 들면 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체 단독으로의 사용이 바람직하다. 상기 제2폴리머 물질로서 Eudragit^® S 단독으로 사용은 결장 방출 제형의 경우 특히 바람직하다.

외부층

일부 바람직한 구체예에서, 상기 pH 의존적인 가용성 (또는 제2) 폴리머 물질(들)은 상기 유일한 막-형성 폴리머 물질(들)로서 상기 외부층에 존재한다. 다른 바람직한 구체예에서, 상기 pH 의존적인 가용성 (또는 제2) 폴리머 물질(들)은 결장 박테리아에 의한 공격에 민감한 분해가능한 (또는 제1) 폴리머 물질(들)과의 혼합물(admixture)의 상기 외부층에 존재한다.

제1 및 제2 폴리머 물질의 혼합물을 포함하는 상기 외부층의 구체예에서, 상기 제2 폴리머 물질에 대한 상기 제1 폴리머 물질의 비율은 일반적으로 1:99 이상, 예를 들면, 10:90 이상 및 바람직하게는 25:75 이상이다. 상기 비율은 일반적로 99:1 이하, 예를 들면, 75:25 이하 및 바람직하게는 60:40 이하이다. 일부 구체예에서, 상기 비율은 35:65 이하일 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 상기 비율은 10:90 내지 75:25, 예를 들면, 10:90 내지 60:40 및 바람직하게는 25:75 내지 60:40이다. 일부 특히 바람직한 구체예에서, 상기 비율은 15:85 내지 35:65, 예를 들면, 25:75 내지 35:65 및 바람직하게는 약 30:70이다. 다른 특히 바람직한 구체예에서, 상기 비율은 40:60 내지 약 60:40, 예를 들면 약 50:50이다.

제1 및 제2 폴리머 물질의 혼합물은 바람직하게는 실질적으로 균일하다(homogenous).

선택적으로, 막 형성을 위한 가소제 (예를 들면, 트리에틸 시트레이트), 방착제 (예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 GMS) 및 계면활성제 (예를 들면 폴리소르베이트 80)으로부터 선택된 이들 부형제와 같은 통상적인 부형제는, 상기 외부 코팅 제제의 최종 조성물의 30 wt% 이하의 양으로 포함될 수 있다.

상기 코어의 상기 외부 코팅의 두께는 일반적으로 약 10 μm 내지 약 150 μm이다. 그러나, 구체적인 코팅의 두께는 상기 코팅의 조성물에 의존할 것이다. 예를 들면, 코팅 두께는 상기 코팅의 폴리사카리드의 양에 직접적으로 비례한다. 따라서, 상기 코팅이 약 30:70의 비율로 고 아밀로스 전분 및 Eudragit™ S를 포함하는 구체예에서, 상기 코팅 두께는 약 70 μm 내지 약 130 μm, 및 바람직하게는 약 90 μm 내지 약 110 μm일 수 있다.

상기 외부 코팅의 상기 폴리머 물질(들)의 상기 코팅 양은, 상기 총 폴리머 물질의 상기 건조 중량 기준으로, 일반적으로 약 2 mg/cm² 내지 약 10 mg/cm², 바람직하게는 약 2 mg/cm² 내지 약 8 mg/cm², 및 가장 바람직하게는 약 4 mg/cm² 내지 약 8 mg/cm²이다. 이들 수치들은 구체적으로 약 5 x 10^-4 m 내지 약 25 mm의 직경을 갖는 코어에 적절하다.

가용성 ( 제 3 ) 폴리머 물질

본 발명에 따른 상기 제형은 상기 분리층 및 상기 외부층 사이에 위치되는 내부층을 추가적으로 갖는다. 상기 내부층은 위액에 불용성이고 장액에 가용성일 수 있는 제3 폴리머 물질을 포함하지만, 바람직하게는 위액 및 장액 모두(본 명세서에서 위장액으로 지칭됨)에 가용성이다.

"위액(gastric fluid)"은, 본 발명자들은 포유동물, 구체적으로 인간의 위에서의 수성 유체를 의미한다. 상기 유체는 약 0.1 N 이하 염산 및 포타슘 클로라이드 및 소듐 클로라이드의 실질적 양을 포함하고, 소화 효소 활성화 및 섭취된 단백질 변성에 의한 소화에 핵심 역할을 한다. 위산은 상기 위액이 지나치게 산성이 되는 것을 방지하는 버퍼로 작용하는 비카르보네이트(bicarbonate)를 생산하는 위 내벽의 세포 및 기타 세포에 의해 생산된다.

"장액(intestinal fluid)"은, 본 발명자들은 포유동물, 구체적으로 인간의 장의 루멘에서의 유체를 의미한다. 장액은 장의 벽에서 내벽의 선(gland)으로부터 분비되는 옅은 노랑 수성 유체이다. 장액은 소장에서 확인되는 유체, 즉 십이지장에서 확인되는 유체 (또는 "십이지장액(duodenal fluid)"), 공장에서 확인되는 유체 (또는 "공장액(jejunal fluid)") 및 회장에서 확인되는 유체 (또는 "회장액(ileal fluid)"), 대장에서 확인되는 유체, 예를 들면 "결장액(colonic fluid)"을 포함한다.

통상의 기술자는 폴리머가 위액 및/또는 장액에서 가용성인지를 용이하게 결정할 수 있다. 폴리머가 pH 1 내지 3에서의 물(또는 수용액, 예를 들면 버퍼 용액)에서 가용성인 경우, 그 폴리머는 위액에서 일반적으로 가용성일 것이다. 유사하게 폴리머가 pH 5 내지 8에서의 물(또는 수용액, 예를 들면 버퍼 용액)에서 가용성인 경우, 그 폴리머는 장액에서 일반적으로 가용성일 것이다. 대안적으로, 위액 및 장액의 조성물은 알려져 있고 인 비트로에서 복제될 수 있다. 폴리머가 인 비트로에서 인공 위액 또는 장액에서 가용성인 경우, 이는 인 비보에서 각각 위액 또는 장액에서 일반적으로 가용성일 것이다.

임의의 약리학적으로 허용가능한 수용성 막 형성 폴리머는 원칙적으로 상기 제3 폴리머 물질로서 사용하기 위하여 적합하다. 상기 수용성 폴리머의 용해도는 pH에 의존성일 수 있고, 즉 상기 제3 폴리머 물질은 pH 역치를 갖는 pH 민감성 폴리머일 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 제3 폴리머 물질의 pH 역치는 상기 제2 폴리머 물질의 pH 역치 미만이고, 일반적으로 적어도 0.5 pH 단위 미만 및 바람직하게는 0.5 내지 3.5 pH 단위 미만이다. 상기 제3 폴리머 물질의 상기 pH 역치는 일반적으로 약 pH 4.5 내지 약 pH 7.5이다.

상기 제3 폴리머 물질은 위액, 십이지장액, 공장액 및 회장액으로부터 선택된 하나 이상의 유체에 가용성일 수 있다. 그러나, 바람직한 구체예에서, 상기 제3 폴리머 물질의 용해도는 물에서 pH에 의존적이지 않고; 적어도 장에서 확인되는 pH의 범위 내에서 pH 의존적이지 않다. 바람직한 구체예에서, 상기 제3 폴리머 물질은 위 및 장의 임의의 지점에서의 유체, 즉 위장액에 가용성이다.

상기 제3 폴리머 물질로서 사용하기 위한 적합한 폴리머는 바람직하게는 음이온을 형성하기 위해 수성 매질에서 이온화할 수 있는 기를 포함한다. 이러한 폴리머는 당해 기술분야에서 "음이온성" 폴리머로 알려져 있다. 적합한 음이온성 폴리머는 카르복실레이트 음이온을 형성하기 위하여, 폴리카르복실산 폴리머, 즉 장액과 같은 수성 매질에서 이온화하여 복수의 카르복실산 기능기를 포함하는 폴리머 또는 공중합체를 포함한다.

상기 제3 폴리머 물질이 폴리카르복실산 폴리머인 구체예에서, 상기 제3 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된, 즉 상기 카르복실산기의 적어도 일부, 예를 들면 10% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 및 가장 바람직하게는 90% 이상이 카르복실레이트 음이온의 형태인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 제3 폴리머 물질의 카르복실산기 모두는 카르복실레이트 음이온의 형태이다. 이러한 폴리머는 "완전하게 중화된(fully neutralised)"으로 본 명세서에서 지칭된다.

바람직한 구체예에서, 상기 제2 및 제3 폴리머 물질은 상기 제2 폴리머 물질보다 더 높은 중화도를 갖는 제3 폴리머 물질과 동일한 폴리카르복실산 폴리머에 기반한다. 예를 들면, 구체적인 카르복실산 폴리머의 경우, 상기 제2 폴리머 물질은 부분적으로 또는 완전하게 중화된 형태의 제3 폴리머 물질과 함께 비-중화된 형태일 수 있다. 대안적으로, 제2 폴리머 물질은 부분적으로 중화된 형태, 부분적으로 중화된 형태 (그렇지만 더 많은 정도로 부분적으로 중화됨)의 제3폴리머 물질과 함께, 또는 완전하게 중화된 형태일 수 있다.

적합한 폴리카르복실산 폴리머의 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 잔탄 검, 알기네이트 및 쉘락을 포함한다. 그러나, 상기 폴리카르복실산 폴리머는 바람직하게는 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 알킬, 예를 들면 C_1-4 알킬, 에스테르의 공중합체로부터 선택되고, 및 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체가 특히 적합하다. 이러한 폴리머는 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체 또는 "폴리메타크릴레이트"로 알려져 있다. 이들 중합체에서 메틸 에스테르기에 대한 카르복실산기의 비율 (상기 "산:에스테르 비율")은 상기 공중합체가 가용성인 pH를 결정한다. 상기 산:에스테르 비율은 약 2:1 내지 약 1:3, 예를 들면, 약 1:1 또는, 바람직하게는, 약 1:2일 수 있다. 바람직한 음이온성 공중합체의 분자량 ("MW")은 일반적으로 약 120,000 내지 150,000, 바람직하게는 약 125,000 또는 약 135,000이다.

제3 폴리머 물질에 대하여 바람직한 공중합체는 상기 제2 폴리머 물질과 관련하여 앞에서 상세하게 논의되고, Eudragit^® L; Eudragit^® S; Eudragit^® FS 30 D; Eudragit^® L30D-55; 및 Eudragit^® L100-55를 포함한다.

대표적인 폴리머는 비-중화된 형태의(제공되는 상기 폴리머의 상기 pH 역치가 상기 제2 폴리머 물질의 상기 pH 역치 미만임 - 상기 참조) 상기 제3 폴리머 물질로 사용될 수 있고 또는 적어도 부분적으로, 보다 바람직하게는 완전하게 중화된 형태로 사용될 수 있다.

상기 제3 폴리머 물질로서 사용하기 위하여 적합한 부분적으로 중화된 폴리머, 및 그의 제조 방법은, 당해 기술분야, 예를 들면 US2008/0200482A호 및 WO2008/135090A에 알려져 있다. 이들 폴리머는 상기 코팅 용액에 추가적 염기의 첨가에 의해 완전하게 중화될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 상기 제3 폴리머 물질은 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 C_1-4 알킬 에스테르의 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전하게 중화된 공중합체이다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 제3 폴리머 물질은 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 메틸 에스테르의 완전하게 중화된 공중합체, 구체적으로 Eudragit^® S이다.

본 발명자들은 완전하게 중화된 Eudragit^® S가 막을 형성할 수 있고, 적어도 장에서 확인되는 pH의 범위, 예를 들면 약 pH 5 내지 약 pH 8에서 독립적으로 물에 용이하고 완전하게 가용성일 수 있다. 완전하게 중화된 Eudragit^® S는 본 발명에서 제3 폴리머 물질로서 사용하기 위하여 특히 바람직하다.

상기 제3 폴리머 물질로서 사용하기 위하여 적합한 기타 폴리머는 약리학적으로 허용가능한 비이온성 폴리머, 즉, 수성 매질에서 이온화되지 않는 약리학적으로 허용가능한 폴리머를 포함한다. 이들 구체예에서, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함한다. 구체적으로, 이들 구체예의 상기 내부층은 바람직하게는 염기, 및 선택적으로 완충제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 내부층은 완충제 및 염기 모두를 포함한다. 완충제 및 염기의 적합한 예는 하기 논의된다.

적합한 비이온성 폴리머의 예는 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리(에틸렌 옥시드)-그라프트-폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리비닐 알코올 (PVA)을 포함한다.

막 형성 폴리머 물질의 혼합물은 적절하게 사용될 수 있다. 이러한 혼합물에서 상기 폴리머 성분은 음이온성 폴리머, 비이온성 폴리머, 또는 음이온성 및 비이온성 폴리머의 혼합물일 수 있다. 적합한 혼합물의 예는 Eudragit^® L 및 Eudragit^® S의 혼합물, 예를 들면 1:1 혼합물, 및 Eudragit^® S 및 HPMC의 혼합물, 예를 들면 1:1 혼합물을 포함할 것이다. 그러나, 구체적인 막 형성 폴리머 물질 단독의 사용, 예를 들면 구체적으로 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 공중합체 및 Eudragit^® S가 바람직하다.

염기

바람직한 구체예에서, 상기 내부층은 하나 이상의 염기를 포함한다. 상기 염기의 목적은 일단 장액이 상기 외부층을 침투하기 시작하면 상기 외부층의 밑면 상에 알칼리 환경을 제공하는 것이다. 임의의 특정 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 상기 알칼리 환경의 pH가 상기 제2 폴리머 물질의 pH 역치를 넘으므로 상기 알칼리 환경이 상기 외부층의 용해 및 그에 의한 상기 외부층의 붕해를 또한 촉진하여, 상기 제형로부터 상기 약물의 방출을 촉진한다고 생각한다.

원칙적으로, 임의의 약리학적으로 허용가능한 염기가 사용될 수 있다. 상기 염기는 일반적으로 비-폴리머(non-polymeric) 화합물이다. 적합한 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 암모늄 히드록시드와 같은 무기 염기, 및 트리에탄올아민, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 트리소듐 포스페이트, 트리소듐 시트레이트와 같은 유기 염기 또는 트리에틸아민과 같은 생리적 내약성 아민을 포함한다. 일반적으로 히드록시드 염기, 및 구체적으로 소듐 히드록시드가 바람직하다.

상기 제3 폴리머 물질이 완전한게 중화된 폴리카르복실산 폴리머인 구체예에서, 상기 내부층에 포집(entrap)된 염기는 일반적으로 상기 폴리머를 중화하고 상기 내부 코팅 제제의 pH를 약 pH 5.5 내지 약 pH 10, 예를 들면 약 pH 7.5 내지 약 pH 10으로 조정하기 위해 사용되었던 염기이다 (하기 참조).

상기 제3 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 구체예에서, 상기 내부층은 일반적으로 염기, 또는 보다 일반적으로 염기 및 완충제의 조합을 포함한다.

상기 내부층에 존재하는 염기의 양은 코어의 주어진 배치(batch)를 코팅하기 전에 상기 내부 코팅 제제의 최종 pH; 상기 배치에서 코팅될 코어의 수; 상기 배치의 코팅 프로세스에서 사용된 상기 내부 코팅 제제의 양; 및 버려진(wasted) 코팅 제제의 양의 측면에서 상기 코팅 프로세스의 효율에 적어도 부분적으로 의존할 것이다.

완충제

상기 내부 코팅은 바람직하게는 하나 이상의 완충제를 포함한다. 상기 완충제의 목적은 일단 장액이 상기 외부층을 침투하기 시작하면 상기 외부층의 밑면 상에 pH/버퍼 용량을 제공하거나 증가시키는 것이다. 임의의 특정 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 상기 완충제가 용해하는 내부층의 상기 버퍼 용량을 증가시키고 상기 외부층의 상기 폴리머(들)의 이온화 및 용해를 보조하는 것으로 생각한다. 주어진 pH의 경우, 상기 버퍼 용량이 더 높을수록, 폴리머 용해의 비율이 더 빨라지는 것으로 생각된다. 상기 내부층에 염기가 존재하는 구체예에서, 상기 완충제는 일단 장액이 상기 외부층을 침투하면 상기 외부층 하에서 상기 알칼리 환경을 유지하는 것을 돕는다.

상기 완충제는 약리학적으로 허용가능한 비-폴리머 카르복실산, 예를 들면, 1 내지 16개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산과 같은 유기산일 수 있다. 적합한 카르복실산이 WO2008/135090A호에 개시된다. 시트르산은 이러한 카르복실산의 예이다. 상기 카르복실산은 카르복실레이트 염 형태에서 사용될 수 있고, 및 카르복실산의 혼합물, 카르복실레이트 염 또는 모두가 또한 사용될 수 있다.

상기 완충제는 또한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 및 가용성 금속염과 같은 무기염일 수 있다. 상기 가용성 금속염에 관한 금속으로서, 망간, 철, 구리, 아연 및 몰리브덴이 언급될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 무기염은 클로리드, 플루오리드, 브로미드, 요오디드, 포스페이트, 니트레이트, 니트리트, 술페이트 및 보레이트로부터 선택된다. 포타슘 디히드로겐 포스페이트와 같은 포스페이트는 상기 코팅 용액의 pH, 예를 들면 pH 8에서 그의 우수한 버퍼 용량으로 인해 기타 무기 버퍼 염 및 유기산 버퍼에 비하여 선호된다.

상기 완충제(들)는 상기 내부층에 약 0.1 내지 약 50 wt%의 양으로 일반적으로 존재한다. 구체예에서 상기 가용성 (또는 제 3) 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산이고, 상기 완충제(들)는 상기 제3 폴리머 물질의 건조 중량 기준으로, 약 0.1 내지 약 20 wt%, 예를 들면 약 0.1 내지 약 4 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3 wt%, 및 보다 바람직하게는 약 1 wt%의 양으로 상기 내부층에 일반적으로 존재한다. 구체예에서 상기 가용성 (또는 제 3) 폴리머 물질은 비이온성 폴리머이고, 상기 완충제(들)는 상기 제3 폴리머 물질의 건조 중량 기준으로, 약 10 wt % 내지 30 wt %의 양으로 일반적으로 존재한다.

내부층

상기 완충제 및/또는 상기 염기에, 상기 내부층은 폴리머 막을 위한 통상적인 부형제를 포함할 수 있고, 이들 부형제는 가소제 (예를 들면 트리에틸 시트레이트), 방착제(anti-tack agent) (예를 들면 GMS), 및 계면활성제 (예를 들면 폴리소르베이트 80)로부터 선택된 것을 포함한다.

상기 코어의 상기 내부층의 두께는 일반적으로 약 10μm 내지 약 150μm 이다. 상기 내부층은 구체적으로 약 0.2 mm 내지 약 30 mm의 직경을 갖는 코어에 대하여, 제3 폴리머 물질의 건조 중량 기준으로, 약 2 mg/cm² 내지 약 10 mg/cm², 바람직하게는 약 2 mg/cm² 내지 약 8 mg/cm², 및 가장 바람직하게는 약 3 mg/cm² 내지 약 7 mg/cm²의 폴리머 코팅 양을 일반적으로 갖는다.

선택적 추가 층

본 발명의 상기 제형은 상기 외부층을 코팅하는 상부 코팅층을 가질 수 있다. 중간층이 상기 제형의 방출 특성에 악영향을 주지 않는 경우, 상기 제형은 또한 상기 외부층 및 내부층 사이에 중간층을 포함할 수 있다. 그러나, 상기 외부층은 일반적으로 상기 내부층과 접촉하여 제공되고, 다시 말해서 상기 외부층은 보통 상기 내부층 상에 직접적으로 적용되며, 즉, 상기 내부층 및 상기 내부층을 분리하는 중간층은 일반적으로 없다.

코어

상기 "코어(core)"는 상기 내부층이 적용되는 고체 본체(solid body)이다. 상기 코어는 임의의 적합한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 펠렛, 과립, 미크로립자, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 또는 미크로캡슐일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 코어는 정제 또는 캡슐이다.

본 발명은 구체예에서 상기 코어는 일반적으로 알칼리인 상기 내부층과 양립가능하고, 또는 수분에 노출에 알칼리 환경을 제공한다. 이러한 구체예는 상기 코어가 중성, 또는 중성 pH의 경우를 포함할 가능성이 있다. 그러나, 본 발명은 상기 코어 또는 상기 코어 내의 성분은 상기 내부층과 양립가능하지 않는 구체예에서의 구체적인 적용을 갖는다. 이러한 구체예는 상기 코어가 산성, 또는 산성의 pH인 경우를 포함할 가능성이 있다. 이러한 산성 코어는 알칼리 내부층과 양립가능하지 않고 및 상기 분리층은 상기 코어 및 상기 내부층 사이의 원하지 않는 상호작용을 방지하는 추가된 이익을 갖을 것이다.

상기 코팅은 약물(들)을 포함한다. 상기 약물(들)은 상기 코어의 상기 본체 내에, 예를 들면 정제 또는 펠렛의 마트릭스(matrix) 내에, 또는 캡슐 내에 캡슐에 넣어진(encapsulated) 성분 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, 상기 약물은 예를 들면, 상기 코어가 당(sugar)과 같은 식용인 물질의 비드인 경우, 예를 들면 상기 코어가 논파레일 비드(nonpareil bead) 또는 당제(dragee)의 형태인 경우, 상기 코어에 적용된 코팅에 있을 수 있다. 상기 코어는 상기 코어 내에 상기 약물 또는 임의의 성분이 하나 이상의 산성 기를 포함하므로“산성”일 수 있다.

상기 코어는 약물(들) 단독으로 구성될 수 있거나, 또는 더 일반적으로 상기 약물(들) 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제로 구성될 수 있다. 이와 관련하여, 상기 코어는 일반적으로 정제 또는 펠렛이고 충전제 또는 희석제 물질, 예를 들면, 미정질 셀룰로스와 같은 락토스 또는 셀룰로스 물질; 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 ("PVP") 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC); 붕해제, 예를 들면, 크로스카르멜로스 소듐 (예를 들면, Ac-Di-Sol™) 및 소듐 전분 글리콜레이트 (예를 들면, Explotab™); 및/는 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 활석(talc)을 갖는 약물(들)의 혼합물로 구성되는다. 상기 코어는 이들 물질의 적어도 일부를 포함하는 압축된 과립(compressed granulate)일 수 있다.

각각의 코어의 최소 직경은 일반적으로 약 10^-4m 이상, 일반적으로 약 5 x 10^-4m 이상 및, 바람직하게는, 약 10^-3m 이상이다. 최대 직경은 일반적으로 30 mm 이하, 일반적으로 25 mm 이하 및, 바람직하게는, 20 mm 이하이다. 바람직한 구체예에서, 상기 코어는 약 0.2 mm 내지 약 25 mm, 및 바람직하게는 약 0.2 mm 내지 약 4 mm (예를 들면, 펠렛 또는 미니-정제(mino-tablet)의 경우) 또는 약 15 mm 내지 약 25 mm (예를 들면, 특정 정제 또는 캡슐의 경우)의 직경을 갖는다. 상기 용어 "직경(diameter)"은 상기 코어를 통하여 가장 큰 선형 치수(linear dimension)를 칭한다.

상기 제형은 특히 상기 코어가 "작은(small)", 예를 들면 5 mm 미만의 직경을 갖는 구체예에서, 상기 약물(들)의 한번의 투여량를 제공하기 위하여, 복수의 코팅된 코어를 포함할 수 있다. 3 mm 미만의 직경을 갖는 코팅된 코어를 포함하는 다수 단위(multiunit) 투여 형태가 바람직할 수 있다.

본 발명은 두 개 이상의 복수의 코팅된 코어를 포함하는 다상(multi-phasic) 약물 방출 제형, 예를 들면 코팅된 펠렛, 동일한 투여 형태에서, 예를 들면 캡슐의 적용을 갖고, 하나의 복수(plurality)의 코팅된 코어가 상기 코팅에 의해 그 또는 다른 복수의 코팅된 코어와 구별된다. 상기 코팅은 코팅 두께 또는 조성물, 예를 들면 성분의 비율 및/또는 특성(identity)의 측면에서 하나의 복수로부터 다음(from one plurality to the next)이 상이할 수 있다. 다상 약물 방출 제형은 장을 따라 다른 영역에 발병 크론병(crohn`s disease)으로 고통받는 자들에게 특히 적합할 것이다.

본 발명에 따른 제형로부터의 방출은 근위 소장, 일반적으로 적어도 말단(distal) 회장, 바람직하게는, 결장까지 일반적으로 지연된다. 특정 제형으로부터의 방출이 또한 지속될 수 있다. 그러나, 바람직한 제형에서, 방출은 박동성(pulsatile)이다.

약물 방출을 위한 적합한 조건에 초기 노출 및 약물 방출의 개시 사이의 시간은 "지체 시간(lag time)"으로 알려져 있다. 상기 지체 시간은 코팅 두께 및 조성물을 포함하는 다수의 인자에 의존하고 환자마다 다양할 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 10분 이상의 결장 조건에서의 지체 시간을 일반적으로 보인다. 대부분의 구체예에서, 상기 지체시간은 약 10분 내지 약 8시간이다. 예를 들면, pH 6.8에서의 배설물 슬러리(faecal slurry)에서 상기 지체시간은 약 10분 내지 약 2시간, 예를 들면 약 30분 내지 약 1.5 시간일 수 있다. 상기 약물의 완전한 방출은 이들 조건의 노출 후에, 5시간 이하, 예를 들면, 4시간 이하에서 달성될 수 있다.

제형은 산성 매질에서 2 시간 후 10 wt% 미만의 약물 방출이 존재하는 경우의 위 내성으로 일반적으로 정의된다. 본 발명에 따른 제형은 산성 매질에서 10 wt% 훨씬 미만의 약물 방출을 일반적으로 보이고 위 내성이 있는 것으로 간주될 수 있다. 상기 제형은 산성 매질에서 1 wt% 미만의 약물 방출을 일반적으로 보이고 및, 일반적으로, 산성 매질에서 약물 배출을 실질적으로 보이지 않는다. 전분이 아크릴레이트 막 형성 물질과 조합되어 상기 코어에 대한 코팅의 외부층을 형성하는 경우, 일반적으로 5% 미만의 약물 방출이 위 및 소장을 자극하는 조건에서 5시간에 걸쳐 일어난다.

일 구체예에서, 상기 코어는 15-25 mm의 직경을 갖는 정제이다. 상기 외부층은 바람직하게는 고 아밀로스 전분의 30:70 혼합물, 예를 들면, Eurylon™ VII 또는 VI, 및 폴리메타크릴레이트 폴리머, 예를 들면, Eudragit^TMS를 포함하고, 상기 내부층은 바람직하게는 완전하게 중화된 폴리메타크릴레이트 폴리머, 예를 들면, Eudragit^TMS를 포함하고, 약 8의 pH를 갖는 내부 코팅 제제로부터 적용된다. 상기 코어는 (상기 폴리메타크릴레이트 폴리머의 건조 중량 기준으로) 약 3 내지 약 7 mg/cm² 두께로 상기 내부층으로 바람직하게는 코팅되어 내부층이 코팅된 코어를 형성하고, 이는 그 후 (폴리메타크릴레이트 폴리머의 건조 중량 기준으로) 약 4 내지 약 8 mg/cm² 두께로 상기 외부층으로 코팅된다.

다른 양태

결장에서 약물의 방출은 상기 용어의 넓은 정의하에서 의학적 방법으로 고려될 수 있다. 그러나, 구체적인 표시의 처리의 부재시에, 결장에서 초기 약물 방출의 촉진은 비의학적 기술 효과로서 보여질 수 있다. 따라서, 본 발명의 제2양태의 방법에서, 개체로의 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로부터 개체의 장에서 약물 방출을 촉진하는 분리층의 비의학적 용도가 제공되고, 상기 제형은

상기 약물을 포함하는 코어;

상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및

본 발명의 제3양태에 따르면, 개체로의 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로부터 개체의 장에서 약물 방출을 촉진하는 방법이 제공되고, 상기 제형은

상기 약물을 포함하는 코어; 및

상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 및

상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하고,

상기 방법은 상기 코어 및 상기 외부 코팅 사이에 분리층을 제공하는 것을 포함한다.

본 발명의 제4양태에 따르면, 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형을 생산하는 방법이 제공되고, 상기 제형은 개체의 장에서 촉진된 약물 방출을 제공하고, 상기 방법은

상기 약물을 포함하는 코어를 제공하는 단계;

분리층으로 상기 코어를 코팅하여 분리층이 코팅된 코어를 생산하는 단계; 및

상기 약물의 장 방출을 제공하기 위하여 외부 코팅으로 상기 분리층이 코팅된 코어를 코팅하는 단계로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 단계를 포함하고,

본 발명자들은 당해 기술 분야에서 개시되지 않은 새로운 제형을 개발하였고 및 이는 결장의 일반적인 pH 조건에 노출된 후 초기 약물 방출의 예상치 않은 촉진을 입증한다. 본 발명의 제형은 상기 외부층의 상기 유일한 막-형성 물질로서 상기 pH 의존적인 가용성 (또는 제2) 폴리머 물질을 사용한다. 따라서, 본 발명의 제5양태에 따르면,

개체의 장으로 약물을 전달하는 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형이 제공되고, 상기 제형은

상기 약물을 포함하는 코어;

상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및

상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질로 구성되는 막-형성 폴리머 물질을 포함하고,

상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 이들 제형으로부터 결장에서 상기 약물의 방출은 일반적으로 앞에서 개시된 바와 같이 촉진된다.

또한, 본 발명의 제6양태에 따르면, 개체의 장으로 약물을 전달하는 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형이 제공되고, 상기 제형은

상기 약물을 포함하는 코어;

상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및

상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고,

상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하며, 및

상기 장에서 상기 약물의 방출이 촉진된다.

앞에서 개시된 바와 같이, 본 발명자들은 상기 분리층의 용도가 또한 저장 동안 상기 제형의 안정성을 향상시키는 것을 발견하였다. 이와 관련하여, 본 발명의 제7양태에 따르면, 저장 후 개체로의 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로부터 개체의 장에서 약물 방출의 감속을 방지하는 분리층의 용도가 제공되고, 상기 제형은

상기 약물을 포함하는 코어;

상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및

결장 방출 제형의 경우, 0.1M HCl에서 2시간 후 pH 7.4에서 크렙스 버퍼의 인 비트로에서의 지체 시간(lag time:T_lag)은 저장 후 일반적으로 5% 이하로 증가하였다. 절대적인 시간에서, 0.1M HCl에서 2시간 후 pH 7.4에서 크렙스 버퍼의 인 비트로에서의 지체 시간(T_lag)은 저장 후 일반적으로 10분 이하 및 바람직하게는 5분 이하로 증가하였다.

상기 효과는 40℃/75% RH에서 1개월 이상 동안 폐쇄된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 용기 중에 저장 후 및/또는 25℃/60% RH에서 3개월 이상 동안 폐쇄된 HDPE 용기 중에 저장 후 일반적으로 결과로 나타나고, 및 상기 분리층이 HPMC를 포함하는 경우 특히 유의성이 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 외부층은 바람직하게는 결장 박테리아에 의한 공격에 민감한 분해가능한 폴리머 물질과 혼합된 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함한다.

본 발명의 제7의 두번째 양태에 있어서, 상기 제형은 상기 제1양태와 관련하여 정의된 임의의 구체예에서 정의된 것일 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 치료법에 의한 인체 또는 동물체의 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 임의의 이전 양태에 따른 제형이 제공된다.

상기 코어는 하나 이상의 약물을 포함한다. 상기 제형은 유일한 치료적 활성 성분으로 단일 약물을 투여하기 위해 일반적으로 사용된다. 그러나, 하나 이상의 약물은 단일 제형으로 투여될 수 있다.

본 발명의 제형은 광범위한 범위의 약물에 투여되도록 설계된다. 적합한 약물은 알려진 지연 방출 경구 제형을 사용하여 장에서의 투여를 위해 알려진 이들 약물들을 포함한다. 본 발명은 국소 또는 전신(systemic) 효과를 가지는 약물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 제형은 카르복실산기와 같은 하나 이상의 산성기를 포함하는 약물의 장에서의 투여에 구체적인 적용을 갖는다. 이러한 약물은 산성 약물 또는 양쪽성이온 약물일 수 있다. 이러한 약물의 예는 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid) (5ASA 또는 메살라진)이다.

상기 제형에서 상기 약물(들)의 특성(identity)은 치료될 수 있는 조건에 명백하게 의존한다. 이와 관련하여, 상기 제형은 IBD (크론병 및 궤양성 대장염 포함); IBS; 변비; 설사; 감염; 및 암종(carcinoma), 구체적으로 결장 또는 대장암의 치료에 특정 적용을 갖는다.

IBD의 치료 또는 예방을 위해, 상기 제형은 항염증제 (예를 들면, 5ASA (그외 메살라진 또는 메살라민으로 알려짐), 4ASA, 술파살라진 및 발살라지드); 비스테로이드성 항염증제 (예를 들면, 이부프로펜 및 디클로페낙); 스테로이드 (예를 들면, 프레드니솔론; 부데소니드 또는 플루티카손); 면역억제제 (예를 들면, 아자티오프린; 시클로스포린; 및 메토트렉세이트); 항생제; 및 펩티드, 단백질 및 항체 단편을 포함하는 생물학적 작용제(biological agent)로부터 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다. 생물학적 작용제의 적합한 예는 알칼린 포스파타제 및 항-TNF 항체, 예를 들면, 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 세르툴리주맙 페골(certulizumab pegol), 골리무맙(golimumab) 및 우스테키누맙(ustekinumab)을 포함한다.

암의 치료 또는 예방을 위해, 상기 제형은 하나 이상의 항신생물제(antineoplastic agent)를 포함할 수 있다. 적합한 항신생물제는 플루오로우라실; 메토트렉세이트; 닥티노미신; 블레오미신; 에토포시드; 탁솔; 빈크리스틴; 독소루비신; 시스플라틴; 다우노루비신; VP-16; 랄티트렉세드; 옥살리플라틴; 및 그의 약리학적으로 허용가능한 유도체 및 그의 염을 포함할 수 있다. 결장암 또는 대장암의 예방을 위해서, 주로 대장염으로 고통받고 있는 환자에서, 상기 제형은 항염증제, 5ASA를 포함할 수 있다.

IBS, 변비, 설사 또는 감염의 치료 또는 예방을 위해서, 상기 제형은 이들 조건의 치료 또는 예방을 위해 적합한 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다.

상기 약물의 약리학적으로 허용가능한 유도체 및/또는 염은 또한 상기 제형에 사용될 수 있다. 프레드니솔론의 적합한 염의 예는 메틸 프레드니솔론 소듐 숙시네이트이다. 추가적인 예는 플루티카손 프로피오네이트이다.

본 발명은 5ASA를 사용하여, IBD (구체적으로, 궤양성 대장염)의 치료 또는 (주로 대장염 환자 중) 결장암 또는 대장암의 예방에 구체적인 적용을 갖는다. 이는 또한 결장을 통해 전신적 순환으로 약물의 진입구(portal of entry)로서 적용을 갖는다. 이는 상부위장관에서 불안정한 펩티드 및 단백질 약물을 위해 특히 유리하다. 본 발명은 또한 시간요법(chronotherapy)의 목적을 위해 활용될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 앞에서 정의된 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 결장으로의 약물을 표적화하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, IBD (구체적으로 궤양성 대장염); IBS; 변비; 설사; 감염; 및 암의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에서 앞에서 정의된 제형의 용도가 제공된다.

IBD의 치료에 사용하기 위한 앞에서 정의된 제형을 포함하는 약물의 제조에서 항염증제 및 스테로이드로부터 선택된 하나 이상의 약물의 용도가 또한 제공된다. 또한, 암의 치료에서 사용하기 위한 앞에서 정의된 제형을 포함하는 약물의 제조에서 하나 이상의 항신생물제의 용도가 제공된다. 또한, 결장암 또는 대장암의 예방에 사용하기 위한 앞에서 정의된 제형을 포함하는 약물의 제조에서 5ASA의 용도가 또한 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 앞에서 정의된 제형의 치료적 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, IBD 또는 암의 의학적 치료 또는 예방의 방법이 제공된다.

상기 제형은 상기 제형의 총 중량 기준으로, 약 0.01 wt% 내지 약 99 wt% 일 수 있는 상기 또는 각각의 약물의 치료적 유효양을 일반적으로 포함할 것이다. 실제 투여량은 보통의 일반적 지식을 사용하여 통상의 기술자에 의해 결정될 것이다. 그러나, 예로서, "저(low)" 투여량 제형은 상기 약물의 약 20 wt% 이하를 일반적으로 포함하고, 상기 약물의 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 예를 들면, 약 5 wt%를 바람직하게는 포함한다. "고(high)" 투여량 제형은 상기 약물의 40 wt% 이상을 일반적으로 포함하고, 및 바람직하게는 약 45 wt% 내지 약 85 wt%, 예를 들면, 약 50 wt% 또는 약 80 wt%를 포함한다.

방법

바람직한 구체예에서, 결장으로 약물을 전달하는 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형을 생산하는 방법은 일반적으로

약물을 포함하는 코어를 형성하는 단계;

상기 코어를 분리층으로 코팅하여 분리된 코어를 형성하는 단계;

상기 분리된 코어를 앞에서 정의된 바와 같은 상기 가용성 (제 3) 폴리머 물질을 포함하는 내부 코팅 제제를 사용하여, 용매 시스템에서 코팅하여 내부 코팅된 코어를 형성하는 단계;

상기 내부 코팅된 코어를 용매 시스템에서 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 (또는 제2) 폴리머 물질을 포함하는 외부 코팅 제제로 코팅하여, 외부 코팅된 코어를 형성하는 단계를 포함하고,

상기 가용성 (제 3) 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부 코팅 제제는 완충제 및 염기로부터 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함한다.

상기 외부 코팅층 제제는 바람직하게는 분해가능한 (또는 제1) 폴리머 물질을 포함하고 및 상기 내부 코팅 제제의 용매 시스템은 바람직하게는 수성이다.

제3 폴리머 물질이 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머인 경우의 구체예에서, 상기 방법은 용매에서, 선택적으로 완충제와 함께 폴리카르복실산 폴리머를 분산하는 것, 및 적어도 부분적으로 상기 폴리카르복실산 폴리머를 중화하기 위하여 염기를 첨가하는 것을 일반적으로 포함하여 상기 내부 코팅 제제를 형성한다. 바람직한 구체예에서, 상기 첨가된 염기의 양은은 적어도 상기 폴리카르복실산 폴리머를 완전하게 중화하는데 충분하다.

제3 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우의 구체예에서, 상기 내부 코팅 제제의 pH는 바람직하게는 코팅 이전에 상기 제2 폴리머 물질의 pH 역치보다 0.5 pH 단위 이상 높도록 조정된다.

상기 내부 코팅 제제의 pH는 약 pH 5.5 내지 약 pH 10, 예를 들면, 약 pH 7.5 내지 약 pH 8.5, 바람직하게는 약 pH 7.8 내지 약 pH 8.2, 및 보다 바람직하게는 약 pH 8이 되도록 바람직하게는 조정된다.

상기 외부 코팅은 WO2007/122374A호 개시된 상기 방법을 사용하여 적용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예는 도면을 참조하여 개시될 것이다:
도 1은 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 (a) HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit S의 내부층 및 Eudragit^® S의 외부층으로 코팅(실시예 1), (b) 중화된 Eudragit S의 내부층 및 Eudragit^® S 의 외부층으로 코팅(비교예 1) 및 (c) Eudragit S의 단일 층으로 코팅(비교예 2)된 400 mg 5ASA 정제로부터, 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;
도 2 은 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 Eudragit^® S의 외부층으로 코팅(실시예 1)된 400 mg 5ASA 정제로부터, 40℃/75% RH에서 (a) 0일, (b) 15일 및 (c) 45일 동안 저장 후 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;
도 3 은 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 Eudragit^® S의 외부층으로 코팅(비교예 1)된 400 mg 5ASA 정제로부터, 40℃/75% RH 에서 (a) 0 일, (b) 15 일 및 (c) 45 일 동안 저장 후 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;
도 4는 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 (a) HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (실시예 2), (b) PVA (Opadry AMB)의 분리층, 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (실시예 3), (c) 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (비교예 3), (d) HPMC의 분리층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (비교예 4), (e) 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (비교예 5)으로 코팅된 800 mg 5ASA 정제로부터, 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;
도 5는 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층으로 코팅되고, 상기 분리층은 (a) 1 mg/cm² (비교예 6) (b) 3 mg/cm² (실시예 4), 또는 (c) 5 mg/cm² (비교예 7)의 두께를 가지는 1200 mg 5ASA 정제로부터, 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;
도 6은 40℃/75% RH에서 1 개월 및 3 개월 동안 폐쇄된 HDPE 용기 중에 저장 전(초기) 및 저장 후에, 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (비교예 3)으로 코팅된 800 mg 5ASA 정제로부터, 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;
도 7은 40℃/75% RH에서 1 개월 및 3 개월 동안 폐쇄된 HDPE 용기 중에 저장 전(초기) 및 저장 후에, 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (실시예 2)으로 코팅된 800 mg 5ASA 정제로부터, 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;
도 8은 40℃/75% RH에서 1 개월 및 3 개월 동안 폐쇄된 HDPE 용기 중에 저장 전(초기) 및 저장 후에, 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 50:50 혼합물의 외부층(실시예 5)으로 코팅된 800 mg 5ASA 정제로부터, 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;
도 9는 25℃/60% RH에서 1 개월 및 3 개월 동안 개방 HDPE 용기 중에 저장 전(초기) 및 저장 후에, 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (비교예 3)으로 코팅된 800 mg 5ASA 정제로부터, 시간의 함수로서 약물 방출을 도시하는 그래프이다;
도 10은 25℃/60% RH에서 1 개월 및 3 개월 동안 개방 HDPE 용기 중에 저장 전(초기) 및 저장 후에, 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층 (실시예 2) 으로 코팅된 800 mg 5ASA 정제로부터, 시간의 함수로서 약물 방출을 도시하는 그래프이다;
도 11은 25℃/60% RH에서 1 개월 및 3 개월 동안 개방 HDPE 용기 중에 저장 전(초기) 및 저장 후에, 0.1N HCl (2 시간) 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit^® S의 내부층 및 전분:Eudragit^® S의 50:50 혼합물의 외부층 (실시예 5)으로 코팅된 800 mg 5ASA 정제로부터 시간의 함수로서 약물 방출을 비교하는 그래프이다;

실시예

물질

5-아미노살리실산 (메살라진 EP)을 Cambrex Karlskoga AB, Karlskoga, 스웨덴으로부터 구입하였다. 락토스(Tablettose 80)를 Meggle, Hamburg, 독일로부터 구입하였다. 소듐 전분 글리콜레이트(Explotab™)를 JRS Pharma, Rosenberg, 독일로부터 구입하였다. 활석(Talc)을 Luzenac Deutschland GmbH, Dusseldorf, 독일로부터 구입하였다. 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 ISP Global Technologies, Koln, 독일로부터 구입하였다. 마그네슘 스테아레이트를 Peter Greven GmbH, Bad Munstereifel, 독일로부터 구입하였다. Eudragit^® S 100, Eudragit^® L 30 D-55 및 Eudragit^® FS 30 D를 Evonik GmbH, Darmstadt, 독일로부터 모두 구입하였다. 옥수수 전분(maize starch) (NI-460 및 Eurylon VI or 6)을 Roquette, Lestrem, 프랑스로부터 구입하였다. 폴리소르베이트 80, 부탄-1-올 및 소듐 히드록시드를 Sigma-Aldrich, Buchs, 스위스로부터 구입하였다. 포타슘 디히드로겐 포스페이트, 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS), 트리에틸 시트레이트 (TEC) 및 암모니아 용액 (25%)을 VWR International LTD, Poole, 영국으로부터 모두 구입하였다.

400 mg 5ASA 정제 코어의 제조

14.5 x 5.7 mm의 치수를 갖는 직사각형(Oblong) 형상의 400 mg 5ASA 정제 코어를 유동층 과립화(fluid bed granulation) 후 블렌딩 및 압축에 의해 제조하였다. 각각의 정제는 76.9 wt % 5ASA (400 mg; 약물); 14.7 wt % 락토스 (충전제); 1.7 wt % PVP (결합제); 3.5 wt % 소듐 전분 글리콜레이트 (붕해제); 및 2 wt % 활석 및 1.2 wt % 마그네슘 스테아레이트 (윤활제)를 포함하였다.

수득된 정제 코어를 하기 실시예 1 & 2 및 비교예 1 내지 5에서 논의된 바와 같이 코팅하였다.

800 mg 5ASA 정제 코어의 제조

8 x 17 mm의 치수를 갖는 직사각형 형상의 800 mg 정제를 과립화에 이어서 블렌딩 및 압축에 의해 제조하였다. 각각의 정제는 800 mg 5ASA (약물) 및 락토스 (필러); PVP (결합제); 소듐 전분 글리콜레이트 (붕해제); 및 활석 및 마그네슘 스테아레이트 (윤활제)를 포함하는 추가적인 부형제를 포함하였다.

수득된 정제 코어를 하기 실시예 8 내지 11 및 비교예 7 내지 11에서 논의된 바와 같이 코팅하였다.

1200 mg 5ASA 정제 코어의 제조

직사각형 형상의 1200 mg 5ASA 정제 코어 (21 x 10 mm 치수를 갖음)를 습식 과립화(wet granulation)에 의해 제조하였다. 각각의 정제는 85.7 wt % 5ASA (1200 mg), 9.2 wt % 미정질(microcrystalline) 셀룰로스, 1.7 wt % HPMC, 2.9 wt % 소듐 전분 글리콜레이트, 및 0.5 wt % 마그네슘 스테아레이트를 포함하였다.

수득된 정제 코어를 하기 실시예 3 내지 7 및 비교예 6에서 논의된 바와 같이 코팅하였다.

실시예 1 (HPMC의 분리층/중화된 Eudragit^® S의 내부층/ Eudragit^® S의 외부층을 포함하는 400 mg 5ASA 정제)

분리층

분리층은 건조 폴리머 중량을 기준으로, HPMC 및 10% 트리에틸 시트레이트 (TEC)의 혼합물로부터 형성하였다.

HPMC를 자성 교반하에서 물에 용해시키고 그 후 TEC를 첨가하여 코팅 제제를 형성하였다. 상기 코팅 제제를 유동층 분무 코팅기(fluid bed spray coating machine)를 사용하여 400 mg 5ASA 코어 상에 분무하여 3 mg 폴리머/cm²의 코팅 양을 달성하였다.

상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 3.1 g/min/kg 정제 코어, 무화(atomizing) 압력 0.2 bar, 및 유입 공기 온도 40℃.

내부층

pH가 pH 8로 조절된, Eudragit^® S 100의 수성 제제로부터 상기 분리층이 코팅된 정제에 내부층을 적용하였다. 상기 내부층의 조성은 또한 50% 트리에틸 시트레이트 (건조 폴리머 중량 기준), 10% 포타슘 디히드로겐 포스페이트 (건조 폴리머 중량 기준), 10% 글리세릴 모노스테아레이트 (건조 폴리머 중량 기준) 및 40% 폴리소르베이트 80 (GMS 중량 기준)를 포함하였다. 상기 pH는 pH 8이 수득될 때까지 1M NaOH를 사용하여 조정하였다.

Eudragit^® S 100의 분산액을 기계 교반하에서 첨가하고, 포타슘 디히드로겐 포스페이트 및 트리에틸 시트레이트를 증류수에서 용해시켰다. 그 후 pH를 1M NaOH로 pH 8로 조정하고 상기 용액을 1시간 동안 교반하면서 두었다.

GMS 에멀젼을 10% w/w의 농도로 제조하였다. 폴리소르베이트 80 (GMS 중량 기준 40%)을 증류수 중에 용해시키고 이어서 GMS의 분산액을 용해시켰다. 그 후 이 제제를 강한 자성 교반하의 75℃에서 15분 동안 가열하여 에멀젼을 형성하였다. 상기 에멀젼을 교반하에서 실온으로 냉각시켰다.

상기 GMS 에멀젼을 중화된 Eudragit^® S 용액에 첨가하여 내부층 코팅 제제를 형성하고 내부층 코팅 제제는 유동층 분무 코팅기를 사용하여 상기 코팅 양이 5 mg 폴리머/cm²에 도달할 때까지 상기 분리층이 코팅된 정제 상에 코팅되어 내부층이 코팅된 정제를 형성하였다.

상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 20 ml/min/kg 정제, 무화 압력 0.2 bar 및 유입 공기 온도 40℃.

외부층

외부 코팅층을 Eudragit ^® S 100의 유기 용액으로부터 적용하였다. 상기 코팅 용액은 20% 트리에틸 시트레이트 (건조 폴리머 중량 기준), 10% 글리세릴 모노스테아레이트 (건조 폴리머 중량 기준) 및 40% 폴리소르베이트 80 (GMS 중량 기준)을 포함한다.

기계 교반 및 혼합을 1시간 동안 지속하면서 트리에틸 시트레이트를 96% 에탄올에 용해시키고 이어서 Eudragit^® S 100 을 용해시켰다.

GMS 에멀젼을 10% w/w의 농도로 제조하였다. 폴리소르베이트 80 (GMS 중량 기준 40%)을 증류수 중에 용해시키고 이어서 GMS의 분산액을 용해시켰다. 그 후 이 분산액을 강한 자성 교반하의 75℃에서 15분 동안 가열하여 에멀젼을 형성하였다. 상기 에멀젼을 교반하에서 실온으로 냉각시켰다.

GMS 제제를 Eudragit® S 100 용액에 첨가하고 최종 코팅 용액을 유동층 분무 코팅기를 사용하여 내부층이 코팅된 정제 상에 코팅하여 5 mg Eudragit^® S 폴리머/cm²의 코팅 양을 달성하였다.

상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 16 ml/min/kg 정제, 무화 압력 0.2 bar 및 유입 공기 온도 40℃.

실시예 2 (HPMC의 분리층/ 중화된 Eudragit^® S의 내부층/전분: Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층을 포함하는 800 mg 5ASA 정제)

분리층

분리층을 HPMC 및 20% PEG 6000 (건조 폴리머 중량 기준)의 혼합물로부터 형성하였다.

상기 폴리머를 자성 교반하에서 물에 용해시킨 후 PEG 6000를 첨가하였다. 최종 제제를 천공된 팬 코팅기(pan coater)를 사용하여 800 mg 5ASA 코어상에 분무하여 3 mg 폴리머/cm²의 코팅 양을 달성하고 분리층이 코팅된 정제를 형성하였다. 상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 2.4 g/min/kg 정제 코어, 무화 압력 0.7 bar, 및 유입 공기 부피 15 m³/h/Kg 정제 및 산물 온도 34℃.

내부층

pH가 pH 8로 조정된, Eudragit^® S 100의 수성 제제를 사용하여 상기 내부층을 적용하였다. 상기 중간층의 조성은 또한 70% 트리에틸 시트레이트 (건조 폴리머 중량 기준), 1% 포타슘 디히드로겐 포스페이트 (건조 폴리머 중량 기준), 10% 글리세릴 모노스테아레이트 (건조 폴리머 중량 기준) 및 40% 폴리소르베이트 80 (GMS 중량 기준)를 포함하였다. 상기 pH는 pH 8이 수득될 때까지 1M NaOH 를 사용하여 조정하였다.

기계 교반하에서 포타슘 디히드로겐 포스페이트 및 트리에틸 시트레이트를 증류수 중에 용해시키고 이어서 Eudragit^® S 100 의 분산액을 용해시켰다. 그 후 pH를 1M NaOH로 pH 8로 조정하고 1시간 동안 혼합하면서 두었다.

GMS 에멀젼을 10% w/w의 농도로 제조하였다. 폴리소르베이트 80 (GMS 중량 기준 40%)을 증류수 중에 용해시키고 이어서 GMS 분산액을 용해시켰다. 이 후 이 제제를 강한 자성 교반하의 75℃에서 15분 동안 가열하여 에멀젼을 형성하였다. 상기 에멀젼을 교반하에서 실온으로 냉각시켰다.

상기 GMS 에멀젼을 중화된 Eudragit^® S 용액에 첨가하여 최종 제제를 천공된 팬 코팅기(pan coater)를 사용하여 코팅 양이 5 mg 폴리머/cm²에 도달할 때까지 분리층이 코팅된 정제 상에 코팅하여 내부층이 코팅된 정제를 생산하였다. 코팅 용액의 총 고형분은 10%이었다. 상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 3.1 g/min/kg 정제, 무화 압력 0.6 bar, 유입 공기 부피 15 m3/h/Kg 정제 및 산물 온도 26.5℃.

외부층

외부 코팅층을 유기 Eudragit^® S 100 용액 및 수성 전분 분산액의 혼합물을 사용하여 적용하였다. 상기 수성 전분 분산액은 자성 교반하에서 옥수수 전분을 부탄-1-올에 이어서 물에 분산하여 제조하였다. 옥수수 전분 : 부탄-1-올: 물의 비율은 1 : 2 : 22이었다. 결과적으로 수득한 분산액을 비점(boiling)으로 가열한 후 밤새 교반하여 냉각시켰다. 상기 유기 Eudragit^® S 100 용액은 고속 교반하에서 96% 에탄올에 Eudragit^® S 100을 용해하여 제조하였다. 최종 용액은 약 6% 폴리머 고형분를 포함하였다.

상기 전분 분산액을 Eudragit^®S 100 용액에 점적하여 30 : 70의 비율의 전분 : Eudragit® S를 수득하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 혼합하고, 20% 트리에틸 시트레이트 (총 폴리머 중량 기준) 및 5% 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS, 총 폴리머 중량 기준)를 첨가하고 혼합을 추가 2시간 동안 지속하였다.

13.18% 산화철 레드 (Eudragit^® 폴리머 중량 기준) 및 2.27% 산화철 옐로우 (Eudragit^® 폴리머 중량 기준)를 높은 전단 균질화(high shear homogenization) 하에서 에탄올에 현탁시키고 이 현탁액을 전분 및 Eudragit^® 혼합물에 첨가하고 추가적으로 30분 동안 혼합하였다.

GMS를 5% w/w의 농도에서 제조된 에멀젼의 형상에 첨가하였다. 폴리소르베이트 80 (GMS 중량 기준 40%)을 증류수에 용해시키고 이어서 GMS의 분산액을 용해시켰다. 그 후 이 분산액을 강한 자성 교반하의 75℃에서 15분 동안 가열하여 에멀젼을 형성하였다. 상기 에멀젼을 교반하에서 실온으로 냉각시켰다.

최종 제제를 천공된 팬 코팅기를 사용하여 5 mg Eudragit^® 폴리머/cm²를 갖는 코팅을 수득할 때까지 내부층이 코팅된 정제 상에 코팅하였다. 상기 분무 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 8.0 g/min/kg 정제, 무화 압력 0.4 bar, 유입 공기 부피 100 m³/h/Kg 정제 및 산물 온도 34.5℃.

실시예 3 (PVA의 분리층/중화된 Eudragit^® S의 내부층/ 전분 / Eudragit^® S의 30:70의 혼합물의 외부층을 포함하는 800 mg 5ASA 정제)

분리층

분리층을 Opadry^® AMB (폴리비닐 알코올-기반 산물)를 사용하여 형성하였다.

상기 폴리머를 자성 교반하에서 물에 용해하고 45분 동안 혼합하였다. 최종 제제를 팬 코팅기를 사용하여 800 mg 5ASA 코어상에 분무하여 3.61 mg Opadry^®/cm²의 코팅 양을 달성하였다. 상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 7.0 g/min/kg 정제 코어, 무화 압력 0.6 bar, 유입 공기 부피 75 m³/h /kg 정제 코어 및 산물 온도 42℃.

내부층

상기 내부층을 실시예 2에 따라 제조하였다.

외부층

상기 외부층을 실시예 2에 따라 제조하였다.

실시예 4 (HPMC (3 mg/cm²)의 분리층/중화된 Eudragit^® S의 내부층/ 전분 : Eudragit^® S의 30 : 70의 혼합물의 외부층을 포함하는 1200 mg 5ASA 정제)

분리층

분리층을 실시예 2에 따라 제조하였다. 최종 제제를 천공된 팬 코팅기를 사용하여 1200 mg 5ASA 코어 상에 분무하여 3 mg 폴리머/cm²의 코팅 양을 달성하고 분리층이 코팅된 정제를 형성하였다. 상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 2.33 g/min. /kg 정제 코어, 무화 압력 0.7 bar, 유입 공기 부피 16.3 m³/h /kg 정제 코어 및 산물 온도 33℃.

내부층

내부 코팅은 실시예 2에 따라 제조하였다. 최종 제제를 천공된 팬 코팅기를 사용하여 상기 코팅 양이 5 mg 폴리머/cm²에 도달할 때까지 분리층이 코팅된 정제 상에 코팅하였다. 상기 코팅 용액의 총 고형분은 대략 10%이다.

상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 2.9 g/min/kg 정제, 무화 압력 0.6 bar, 및 유입 공기 부피 16.3 m³/h/kg 정제 및 산물 온도 33℃.

분리층

분리층을 실시예 2에 따라 제조하였다. 최종 제제를 천공된 팬 코팅기를 사용하여 5 mg Eudragit^® S 폴리머/cm² 를 갖는 코팅을 수득할 때까지 내부층이 코팅된 정제 상에 코팅하였다. 상기 분무 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 3.1 g/min/kg 정제, 무화 압력 0.4 bar, 유입 공기 부피 21.7 m³/h/kg 정제 및 산물 온도 34℃.

실시예 5

HPMC의 분리층/중화된 Eudragit^® S의 내부층/ 전분/ Eudragit^® S의 50:50의 혼합물의 외부층을 포함하는 800 mg 5ASA 정제)

분리층

상기 분리층을 실시예 2에 따라 제조하였다.

내부층

상기 내부층을 실시예 2에 따라 제조하였다.

외부층

상기 외부층을 수성 전분 분산액 및 유기 Eudragit^® S 100 용액의 혼합물로부터 적용하였다.

상기 수성 전분 분산액은 자성 교반하에서, 옥수수 전분을 부탄-1-올에 이어서 물에 분산시킴으로써 제조하였다. 옥수수 전분 : 부탄-1-올 : 물의 비율은 1 : 1 : 9.53이었다. 결과적으로 수득한 분산액을 비점(boiling)으로 가열한 후 밤새 교반하여 냉각시켰다. 상기 냉각된 제제의 고형분의 %를 상기 분산액의 최종 중량을 기준으로 계산하였다(가열시 증발을 고려).

유기 Eudragit^® S 100 용액을 고속 교반하에서 96% 에탄올에 Eudragit^® S 100을 용해하여 제조하였다. 최종 용액은 약 6% 폴리머 고형분을 포함하였다.

전분 분산액을 Eudragit^® S 100 용액에 점적하여 50 : 50의 비율의 전분 : Eudragit^® S을 수득하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 혼합하고, 20% 트리에틸 시트레이트 (총 폴리머 중량 기준) 및 5% 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS, 총 폴리머 중량 기준)를 첨가하고 혼합을 추가적으로 2시간 동안 지속하였다.

13.18% 산화철 레드 (Eudragit^® 폴리머 중량 기준) 및 2.27% 산화철 옐로우 (Eudragit^® 폴리머 중량 기준)를 높은 전단 균질화 하에서 에탄올에 현탁시키고 이 현탁액을 전분 및 Eudragit 혼합물에 첨가하고 추가적으로 30분 동안 혼합을 지속하였다.

GMS를 5% w/w의 농도에서 제조된 에멀젼의 형상에 첨가하였다. 폴리소르베이트 80 (GMS 중량 기준 40%)을 증류수 중에 용해시키고 이어서 GMS의 분산액을 용해시켰다. 이 분산액을 강한 자성 교반하의 75℃에서 15분 동안 가열하여 에멀젼을 형성하였다. 상기 에멀젼을 교반하에서 실온으로 냉각시켰다. 최종 제제를 천공된 팬 코팅기를 사용하여 5 mg Eudragit^® S 폴리머/cm² 를 갖는 코팅을 수득할 때까지 내부층이 코팅된 정제 상에 코팅하였다. 상기 분무 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 8.0 g/min/kg 정제, 무화 압력 0.4 bar, 유입 공기 부피 100 m³/h/kg 정제 및 산물 온도 35.5℃.

비교예 1 (중화된 Eudragit^® S의 내부층/ Eudragit^® S의 외부층을 포함하는 400 mg 5ASA 정제)

내부층

상기 내부층을 실시예 1에 따라 제조하였다.

외부층

상기 외부층을 실시예 1에 따라 제조하였다.

비교예 2 (Eudragit^® S의 단일 층을 포함하는 400 mg 5ASA 정제)

Eudragit S의 단일 층을 실시예 1에 따라 제조하고 400 mg 5ASA 정제 코어 상에 직접적으로 적용하였다(분리층 및 내부층을 포함하지 않음).

비교예 3 (중화된 Eudragit^® S의 내부층/ 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층을 포함하는 800 mg 5ASA 정제)

내부층

상기 내부층을 실시예 2에 따라 제조하였다.

외부층

상기 외부층을 실시예 2에 따라 제조하였다.

비교예 4 (HPMC의 분리층/ 전분: Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층을 포함하는 800 mg 5ASA 정제)

내부층

상기 내부층을 실시예 2에 따라 제조하였다.

외부층

상기 외부층을 실시예 2에 따라 제조하였다.

비교예 5 (전분/ Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 단일 층을 포함하는 800 mg 5ASA 정제)

전분/ Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 단일 층을 실시예 2에 따라 제조하고, 800 mg 5ASA 정제 코어에 직접적으로 적용하였다(분리층 및 내부층을 포함하지 않음).

비교예 6 (HPMC (1 mg/cm²)의 분리층/중화된 Eudragit^® S의 내부층/ 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층을 포함하는 1200 mg 5ASA 정제)

분리층

상기 분리층을 건조 폴리머 중량을 기준으로, HPMC 및 20% 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG 6000)의 혼합물로부터 적용하였다.

상기 HPMC 폴리머를 자성 교반하에서 물에 용해시킨 후 PEG 6000을 첨가하였다. 최종 제제를 천공된 팬 코팅기를 사용하여 1200 mg 5-ASA 코어 상에 분무하여 1 mg 폴리머/cm²의 코팅 양을 달성하고 분리층이 코팅된 정제를 형성하였다.

상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 9.75 g/min. /kg 정제 코어, 무화 압력 0.7 bar, 유입 공기 부피 75 m³/h/kg 정제 및 산물 온도 32℃.

내부층

상기 내부층을 실시예 4에 따라 제조하였다.

외부층

상기 외부층을 실시예 4에 따라 제조하였다.

비교예 7 (HPMC (5 mg/cm²)의 분리층/중화된 Eudragit^® S의 내부층/ 전분:Eudragit^® S의 30:70 혼합물의 외부층을 포함하는 1200 mg 5ASA 정제)

분리층

상기 분리층을 건조 폴리머 중량을 기준으로, HPMC 및 20% 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG 6000)의 혼합물로부터 형성하였다.

상기 HPMC 폴리머를 자성 교반하에서 물에 용해시킨 후 PEG 6000을 첨가하였다. 최종 제제를 팬 코팅기를 사용하여 1200 mg 5ASA 코어 상에 분무하여 5 mg 폴리머/cm²의 코팅 양을 달성하고 분리층이 코팅된 정제를 형성하였다.

내부층

상기 내부층을 실시예 4에 따라 제조하였다.

외부층

상기 외부층을 실시예 4에 따라 제조하였다.

상기 코팅 파라미터는 다음과 같다: 분무 속도 5.75 g/min. /kg 정제 코어, 무화 압력 0.7 bar, 유입 공기 부피 75 m³/h /kg 정제 코어 및 산물 온도 32℃.

약물 방출 테스트 - pH 단독으로의 효과

인 비트로에서의 용해 연구를 50rpm 의 패들(paddle) 속도 및 37 ± 0.5 ℃의 매질 온도를 사용하여 USP 타입 II 장치에서 수행하였다. 정제를 먼저 0.1 M HCl에서 2시간 동안, 이어서 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 8시간 후에 테스트하였다. 상기 버퍼의 pH는 5% CO₂ / 95% O₂로 연속적으로 스파링(sparring)하여, 7.4 ± 0.05에서 안정화되었다. 흡수도 측정을 HCl에서 301nm 및 크렙스 버퍼에서 330nm의 흡수도 파장으로, 5분 간격으로 수행하였다. 크렙스 버퍼의 리터 당 상기 조성물은 0.16g의 KH₂PO₄, 6.9g의 NaCl, 0.35g KCl, 0.29g MgSO₄.7H₂O, 0.376g CaCl₂.2H₂O 및 2.1g NaHCO₃이다. 30 또는 60분 간격으로 수행된 측정 값만이 도면에 도시된다.

저장

약물 방출을 1개월 및 3개월 시점의 상이 조건하에서 저장 전 (초기) 및 저장 후에 테스트하였다. 본 명세서에서 예시되는 저장 조건은 (i) 25℃/60% RH에서 개방 HDPE 용기 (상대 습도); (ii) 25℃/60% RH에서 폐쇄 HDPE 용기; (iii) 40℃/75% RH에서 개방 HDPE 용기; 및 (iv) 40℃/75% RH에서 폐쇄 HDPE 용기이다.

결과

도 1에 도시된 결과는 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit S의 내부층 및 Eudragit S의 외부층(실시예 1)으로 코팅된 400 mg 5ASA 정제에서, 상기 분리층이 존재하지 않거나(비교예 1) 또는 상기 분리층 및 상기 내부층이 존재하지 않는(비교예 2) 경우보다 초기 약물 방출이 신속한 것(즉 T_lag 이 감소됨)을 분명하게 나타낸다.

도 2 내지 3에 도시된 결과는 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit S의 내부층 및 Eudragit S의 외부층으로 코팅(실시예 1)된 정제에서, 상기 분리층을 포함하지 않는 동일한 정제(비교예 1)와 비교할 때 저장(40℃/75% RH에서) 후 45일 후에 상기 약물 방출이 실질적으로 영향을 받지 않는 것을 나타낸다. 명확하게, HPMC 분리층의 용도는 저장 동안 상기 정제의 안정성을 향상시킨다.

도 5에 도시된 결과는 HPMC의 분리층, 중화된 Eudragit S의 내부층 및 전분:Eudragit S의 30:70 혼합물의 외부층으로 코팅된 1200 mg 5ASA 정제에서, 상기 분리층이 3 mg 폴리머/cm²(실시예 4)의 두께를 가질 때 상기 분리층이 1 mg 폴리머/cm² (비교예 6) 또는 5 mg 폴리머/cm² (비교예 7)의 두께를 가지는 경우보다 초기 약물 방출이 신속한 것을 나타낸다. 비록 초기 방출이 이들 각각의 경우에서 촉진되는 것을 주의해야 한다.

도 4 내지 11에 따르면, 상기 결과는 HPMC로 구성되는 분리층 (실시예 2)의 존재는 중화된 Eudragit S의 내부층 및 전분:Eudragit S의 30:70 혼합물의 외부층으로만 코팅(비교예 3)된 정제와 비교하여 신속한 약물 방출을 초래하는 것을 나타낸다. 또한, 중간층의 부재에서(비교예 4), 전분:Eudragit S의 30:70 혼합물의 단일층(비교예 5)과 비교할 때 상기 분리층은 늦은(later) 약물 방출에 기여한다. 이 결과는 분리층이 상기 코어 및 상기 알칼리 내부층 사이에 존재하는 경우 향상된 약물 방출은 불가피한 것인 아니라는 것을 보여준다.

또한, PVA의 분리층을 사용하는 경우, 약물 방출 촉진에 기여하는 것은 상기 내부층 단독으로 주어진 것보다 실질적으로 높았다(실시예 3, 비교예 3 및 비교예 9). 분리층의 부재에서(비교예 3), 40℃/75% RH에서 1개월 저장 후, 상기 약물 방출은 심지어 폐쇄 HDPE 병에 저장되는 경우조차 지연되었다. 그러나, HPMC 분리층 의 존재(실시예 2)는 폐쇄 HDPE 병에 저장된 상기 정제에 대하여 40℃/75% RH에서 1개월 후에 약물 방출의 지연을 방지하였다. 상기 외부층이 전분 및 Eudragit S의 50:50 혼합물을 가지는 경우(실시예 5) 또한 동일한 관찰 결과가 유효하다.

25℃/60% RH에서, 심지어 개방 조건에서, 분리층이 존재하는 경우(실시예 2 및 실시예 5) 약물 방출에서 유의성 있는 변화가 없는 반면, 상기 분리층이 부재하는 경우(비교예 3), 개방적으로 저장된 정제는 1개월 후에 지연된 방출을 나타낸다.

따라서 본 발명에 따른 지연 방출 제형은 비교 제형보다 현저하게 우수한 것을 알 수 있다.

본 발명은 바람직한 구체예를 참조하여 개시되었지만, 이는 하기 청구범위에서 정의된 바와 같이 본 발명의 취지 또는 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 이해될 것이다.

본 명세서에서, 달리 분명히 표시되지 않는 한, 단어 '또는(or)'은 기재된 조건 중 하나 또는 모두가 충족되는 경우 참값으로 돌아오는 작동자(operator)의 의미로 사용되고, 오직 상기 조건의 하나만 충족될 때 요구되는 작동자 '배타적인 또는(exclusive or)'에 반대된다. 단어 '포함하는(comprising)'은 '구성되는(consisting of)'을 의미하기보다 '포함하는(including)'의 의미로 사용된다. 앞에서 인정되는 모든 선행 교시가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 공개된 선행 기술의 인정은 그의 교시가 호주 또는 다른 곳에서 본 명세서의 일자에 보통의 일반적 지식이라는 시인 또는 표시가 된다.

Claims

개체로의 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로부터 개체의 장에서 약물 방출을 촉진하데 사용하기 위한 분리층으로서, 상기 제형은
상기 약물을 포함하는 코어;
상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및
상기 약물의 장 방출을 제공하기 위한 외부 코팅으로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 외부 코팅을 포함하고,
상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치(threshold)를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 및
상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 분리층.
청구항 1에 있어서, 상기 제형으로부터 상기 약물의 장 방출은 상기 분리층이 없는 동일한 제형과 비교하여 촉진되는 것인 분리층.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 개체의 결장에서 약물 방출을 촉진하는데 사용하기 위한 것인 분리층.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 0.1M HCl에서 2시간 후 pH 7.4에서 크렙스 버퍼(Krebs buffer)의 인 비트로에서의 지체 시간(lag time:T_lag)은 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상 및 가장 바람직하게는 40% 이상 감소되는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 0.1M HCl에서 2시간 후 pH 7.4에서 크렙스 버퍼의 인 비트로에서의 지체 시간은 10분 이상, 바람직하게는 20분 이상, 보다 바람직하게는 30분 이상, 및 가장 바람직하게는 45분 이상 감소되는 것인 분리층.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 개체의 소장에서 약물 방출을 촉진하는데 사용하기 위한 것인 분리층.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 개체의 근위(proximal) 소장에서 약물 방출을 촉진하는데 사용하기 위한 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 폴리머/cm² 내지 약 5 mg 폴리머/cm², 바람직하게는 약 2 mg 폴리머/cm² 내지 약 4 mg 폴리머/cm², 보다 바람직하게는 약 2.5 mg 폴리머/cm² 내지 약 3.5 mg 폴리머/cm², 및 가장 바람직하게는 약 3 mg 폴리머/cm²의 코팅 양을 갖는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 μm 내지 약 100 μm, 바람직하게는 약 10 μm 내지 약 60 μm, 및 가장 바람직하게는 약 20 μm 내지 약 40 μm의 두께를 갖는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리층은 하나 이상의 비이온성 폴리머를 포함하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리층은 메틸셀룰로스(MC); 히드록시프로필 셀룰로스(HPC); 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC); 폴리(에틸렌 옥시드)-그라프트-폴리비닐 알코올; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 및 폴리비닐알코올(PVA)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 폴리머를 포함하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리층은 HPMC를 포함하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리층은 PVA를 포함하는 것인 분리층.
청구항 12 또는 13에 있어서, 상기 비이온성 폴리머는 유일한 막-형성 폴리머 물질로서 상기 분리층에 존재하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 산성인 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물, 또는 상기 코어 중 임의의 기타 성분은 하나 이상의 산성기를 포함하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 항-염증제인 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 5ASA인 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부층의 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 상기 폴리카르복실산 폴리머인 것인 분리층.
청구항 19에 있어서, 상기 폴리카르복실산 폴리머의 상기 카르복실산기의 10% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 및 가장 바람직하게는 90% 이상은 카르복시레이트 음이온 형태인 것인 분리층.
청구항 19 또는 20에 있어서, 상기 폴리카르복실산 폴리머는 완전하게 중화된 것인 분리층.
청구항 19 내지 21중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부층의 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질은 상기 내부층의 상기 가용성 폴리머 물질과 동일한 폴리카르복실산 폴리머에 기반하고, 상기 내부층의 상기 가용성 폴리머 물질은 상기 외부층의 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질보다 높은 중화도를 갖는 것인 분리층.
청구항 19 내지 22중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부층의 상기 가용성 폴리머 물질의 상기 폴리카르복실산 폴리머는 폴리메타크릴레이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS); 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT); 잔탄 검; 알기네이트; 및 쉘락으로부터 선택된 것인 분리층.
청구항 19 내지 23중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부층의 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 C_1-4 알킬에스테르의 공중합체인 것인 분리층.
청구항 19 내지 24중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부층의 상기 가용성 폴리머 물질은 완전하게 중화된 (메트)아크릴산 및 (메트)아크릴산 메틸에스테르의 공중합체인 것인 분리층.
청구항 19 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 분리층.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부층의 상기 가용성 폴리머 물질은 상기 비이온성 폴리머인 것인 분리층.
청구항 27에 있어서, 상기 내부층의 상기 비이온성 폴리머는 HPMC; PVA; MC; HPC; 폴리(에틸렌 옥시드)-그라프트-폴리비닐 알코올; 및 PVP로부터 선택된 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부층은 하나 이상의 완충제 및 하나 이상의 염기를 포함하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 카르복실 산, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 및 가용성 금속 염으로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 포스페이트 염인 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 포타슘 디히드로겐 포스페이트인 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 상기 내부층의 상기 가용성 폴리머 물질의 건조 중량을 기준으로 약 0.1 wt % 내지 약 50 wt %의 총량으로 상기 내부층에 존재하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 상기 내부층의 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산의 건조 중량을 기준으로 약 0.1 wt % 내지 20 wt %의 총량으로 상기 내부층에 존재하는 것인 분리층.
청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 상기 내부층의 상기 비이온성 폴리머의 건조 중량을 기준으로 약 10 wt % 내지 약 30 wt %의 총량으로 내부층에 존재하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 히드록시드 염기, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 시트레이트, 또는 생리적 내약성 아민(physiologically tolerated amine)으로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 히드록시 염기인 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 소듐 히드록시드인 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부층의 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질은 약 pH 5 이상의 pH 역치를 갖는 2이상의 상이한 폴리머의 블렌드인 것인 분리층.
청구항 39에 있어서, 상기 블렌드 중 상기 폴리머는 상이한 폴리메타크릴레이트 폴리머인 것인 분리층.
청구항 39 또는 40에 있어서, 상기 블렌드 중 약 40:60 내지 약 60:40, 및 바람직하게는 약 50:50의 비율로 2개의 상이한 폴리머가 존재하는 것인 분리층.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질은 유일한 막 형성 폴리머 물질로서 상기 외부층에 존재하는 것인 분리층.
청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질은 결장 박테리아에 의한 공격에 민감한 분해가능한(digestible) 폴리머 물질과의 혼합물의 외부층에 존재하는 것인 분리층.
청구항 43에 있어서, 상기 분해가능한 폴리머 물질 및 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질은 상기 외부층에 약 60:40 이하의 비율로 존재하는 것인 분리층.
청구항 43 또는 44에 있어서, 상기 분해가능한 폴리머 물질 및 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질은 상기 외부층에 약 25:75 내지 약 35:65, 바람직하게는 약 30:70의 비율로 존재하는 것인 분리층.
청구항 43 또는 44에 있어서, 상기 분해가능한 폴리머 물질 및 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질은 외부층에 약 40:60 내지 약 60:40, 바람직하게는 약 50:50의 비율로 존재하는 것인 분리층.
개체로의 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로부터 개체의 장에서 약물 방출을 촉진하는 분리층의 용도로서, 상기 제형은
상기 약물을 포함하는 코어;
상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및
상기 약물의 장 방출을 제공하기 위한 외부 코팅으로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 외부 코팅을 포함하고,
상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 및
상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 분리층의 용도.
청구항 47에 있어서, 상기 제형은 청구항 2 내지 46 중 어느 한 항에서 정의된 것인 분리층의 용도.
개체로의 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로부터 개체의 장에서 약물 방출을 촉진하는 방법으로서, 상기 제형은
상기 약물을 포함하는 코어;및
상기 약물의 장 방출을 제공하기 위한 외부 코팅으로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 외부 코팅을 포함하고,
상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 및
상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 약물 방출을 촉진하는 방법.
경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형을 생산하는 방법으로서, 상기 제형은 개체의 장에서 촉진된 약물 방출을 제공하고, 상기 방법은
상기 약물을 포함하는 코어를 제공하는 단계;
분리층으로 상기 코어를 코팅하여 분리된 코어를 생산하는 단계; 및
상기 약물의 장 방출을 제공하기 위하여 상기 분리된 코어를 외부 코팅으로 코팅하는 단계로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 단계를 포함하고,
상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 및
상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 방법.
청구항 49 또는 50에 있어서, 상기 제형은 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에서 정의된 것인 제형인 방법.
개체의 장으로 약물을 전달하는 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로서, 상기 제형은
상기 약물을 포함하는 코어;
상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및
상기 약물의 장 방출을 제공하기 위한 외부 코팅으로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 외부 코팅을 포함하고,
상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질로 구성되는 막-형성 폴리머 물질을 포함하고,
상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 지연 방출 약물 제형.
청구항 52에 있어서, 상기 장에서 상기 약물의 방출이 촉진되는 것인 지연 방출 약물 제형.
개체의 장으로 약물을 전달하는 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로서, 상기 제형은
상기 약물을 포함하는 코어;
상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및
상기 약물의 장 방출을 제공하기 위한 외부 코팅으로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 외부 코팅을 포함하고,
상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고,
상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하며, 및 장에서 상기 약물의 방출이 촉진되는 것인 지연 방출 약물 제형.
청구항 52 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 청구항 2 내지 46중 어느 한 항에서 정의된 것인 지연 방출 약물 제형.
저장 후 개체로의 경구 투여를 위한 지연 방출 약물 제형으로부터 개체의 장에서 약물 방출의 감속을 방지하는 분리층의 용도로서, 상기 제형은
상기 약물을 포함하는 코어;
상기 코어를 코팅하는 상기 분리층: 및
상기 약물의 장 방출을 제공하기 위한 외부 코팅으로서, 상기 외부 코팅은 외부층 및 내부층을 포함하는 것인 외부 코팅을 포함하고,
상기 외부층은 약 pH 5 이상에서 pH 역치를 갖는 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 및
상기 내부층은 장액 또는 위장액에 가용성인 가용성 폴리머 물질을 포함하고, 상기 가용성 폴리머 물질은 적어도 부분적으로 중화된 폴리카르복실산 폴리머, 및 비이온성 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 가용성 폴리머 물질이 비이온성 폴리머인 경우, 상기 내부층은 완충제 및 염기로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 분리층의 용도.
청구항 56에 있어서, 0.1M HCl에서 2시간 후 pH 7.4에서 크렙스 버퍼의 인 비트로에서의 지체 시간(T_lag)은 저장 후에 5% 이하로 증가되는 것인 분리층의 용도.
청구항 56 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 0.1M HCl에서 2시간 후 pH 7.4에서 크렙스 버퍼의 인 비트로에서의 지체 시간(T_lag)은 저장 후에 10분 이하 및 바람직하게는 5분 이하로 증가되는 것인 분리층의 용도.
청구항 56 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 40℃/75% RH에서 1개월 이상 동안 폐쇄된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 용기 중에 저장된 것인 분리층의 용도.
청구항 56 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 25℃/60% RH에서 3개월 이상 동안 폐쇄된 HDPE 용기 중에 저장된 것인 분리층의 용도.
청구항 56 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리층은 HPMC를 포함하는 것인 분리층의 용도.
청구항 56 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부층은 결장 박테리아에 의한 공격에 민감한 분해가능한 폴리머 물질과 혼합된 상기 pH 의존적인 가용성 폴리머 물질을 포함하는 것인 분리층의 용도.
청구항 56 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 청구항 2 내지 46 중 어느 한 항에서 정의된 것인 용도.