TW202011945A - 緩釋藥物配方 - Google Patents

緩釋藥物配方 Download PDF

Info

Publication number
TW202011945A
TW202011945A TW108142795A TW108142795A TW202011945A TW 202011945 A TW202011945 A TW 202011945A TW 108142795 A TW108142795 A TW 108142795A TW 108142795 A TW108142795 A TW 108142795A TW 202011945 A TW202011945 A TW 202011945A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
layer
polymer material
drug
isolation layer
inner layer
Prior art date
Application number
TW108142795A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI736031B (zh
Inventor
費雷普 何塞 奧力維拉 瓦倫
岡薩雷茲 羅伯托 卡洛斯 布拉
湯瑪士 布塞
Original Assignee
瑞士商迪洛特醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US14/066,054 external-priority patent/US9814681B2/en
Application filed by 瑞士商迪洛特醫藥有限公司 filed Critical 瑞士商迪洛特醫藥有限公司
Publication of TW202011945A publication Critical patent/TW202011945A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI736031B publication Critical patent/TWI736031B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一種緩釋藥物配方包含一含有藥物的核心以及一用於提供於腸內釋放的緩釋塗層，藉由在該核心與該緩釋塗層之間包括一隔離層，可使該藥物在結腸內的釋放加速。該緩釋塗層包含一內層以及一外層。該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料。該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成的群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。

Description

緩釋藥物配方
本發明係關於一種緩釋藥物配方，包含一含有藥物的核心以及一塗層，用於提供該藥物至結腸內的延遲釋放。特別來說，本發明係關於一種以一隔離層加速該藥物到達小腸的初始釋放(initial release)的用途。
結腸標的給藥為已習知且超過一百年。通常，所指藥物的標的為小腸，然而，結腸可被利用作為達到局部治療或全身治療的方式。藥物所需的塗層依不同標的位置而有所不同。為了到達結腸，藥物必須通過小腸，因此，需要一種緩釋塗層，其能夠使藥物於結腸釋放而不會於小腸內釋放。
在小腸內釋放的塗層包覆產品，通常使用具pH依賴性分解或崩解的聚合物塗層。於胃中低pH值的環境下，聚合物塗層為不可溶。然而，當到達小腸，pH值上升至5或以上，聚合物塗層便分解或崩解。通常使用含有可離子化羧基的塗層。在較高的pH值下，羧基會離子化，使得該種聚合物塗層崩解或分解，此種普遍使用的聚合物包含Eudragit® L及Eudragit® S。
已知多種利用確保藥物提早釋放以增進其在小腸內釋放的方法。US2008/0200482為先前技術文獻之一，其揭露中和部分羧基以降低發生崩解時的pH值。WO2008/135090揭露一種具有部分中和材料之內層而外層是較低或無中和的錠劑，使得當其通過胃時，於一較早的時間點發生崩解。
使藥物在結腸釋放典型地需要另一種手段。結腸易出現一些 疾病狀態，包含發炎性腸病、腸躁症、便秘、腹瀉、感染及惡性腫瘤。於上述情形中，藥物之標的為結腸可使治療達到最大的效果。結腸亦可被利用當作藥物進入體循環的入口。目前已發展許多遞送藥物至結腸的配方，包括前驅藥物及配方化的劑型，後者較受歡迎因為其概念經證實可應用於其他藥物。
結腸內較高菌落的細菌亦被利用於發展遞送藥物至結腸之劑型用途，作為載體材料，天然存在的多醣類為構成多數生長在結腸內細菌所含酶的受質。此些材料能完整通過上消化道部位而於進入結腸時被分解。當前所被研究的該等材料包括直鏈澱粉、果膠、甲殼素及甘露糖。
利用多醣類於此種運用細菌酶遞送藥物至結腸的方法，其一主要的誘因為所使用的材料為食品級別，故使用於人體是安全的。多醣類通常用於作為塗層或與核心材料結合作為一基質載體(matrix carrier)，其於進入結腸時被結腸內細菌酶分解，導致所承載之藥物的釋放。此種運用直鏈澱粉塗層的配方的案例揭露於EP0343993A(BTG International Limited)。
EP0502032A(British Technology Group Ltd)教示使用包含膜形成纖維素或丙烯酸聚合物材料及不定形直鏈澱粉的外塗層，作為包含有效化合物的錠劑。該使用的聚合物材料係非pH依賴性釋放聚合物材料。
先前技術文獻Journal of Controlled Release(Milojevic et al；38；(1996)；75-84)描述關於結合一系列不可溶聚合物與直鏈澱粉塗層作為控制直鏈澱粉膨脹的研究結果。評估一系列以纖維素及丙烯酸為基礎的共聚物，及市面上可購得之乙基纖維素(Ethocel®)，發現其控制膨脹的效果最佳。一pH依賴性的可溶性塗層Eudragit® L100被使用但僅於一多層系統(multi-layer system)中，包含一由直鏈澱粉的內層及其後一Eudragit® L100的外層所塗覆的生物活性物質(bioactive)。
另一以直鏈澱粉為基礎的塗層組合揭露於WO99/21536A(BTG International Limited)。該塗層組合包含一混合物，由直鏈澱粉及由於水不可溶纖維或丙烯酸聚合物材料所組成之於水不可溶非pH依賴性膜形成聚合物所組成。
WO99/25325A(BTG International Limited)亦揭露一種緩釋 塗層，包含直鏈澱粉及乙基纖維素(較佳)或選擇性地一不可溶丙烯酸聚合物。該塗層組合亦包括一增塑劑，該方法發現製備劑型的特別應用包含於超過60℃時不穩定的活性材料，故該組合是於低於此溫度下形成。
WO03/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)揭露一種特定緩釋塗層，用於具生物活性之潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉(prednisolone sodium metasulphobenzoate)，其包含玻璃狀直鏈澱粉、乙基纖維素及二酸二丁酯(dibutyl sebacate)。
除了不定形的直鏈澱粉，GB2367002(British Sugar PLC)揭露另一種使用多醣類的緩釋塗層。實施例包括瓜爾膠、加拉亞膠、黃蓍樹膠及三仙膠。這些多醣類的微粒散佈於不溶於水形膜形成聚合物基質，例如纖維素衍生物、丙烯酸聚合物或木質素。
WO01/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)揭露一種口服的醫藥配方，含有藥物及幾丁聚醣(從甲殼素而得之多醣體)以控制其釋放。該藥物與幾丁聚醣為一機械均勻的粉末混合，係小顆粒狀或選擇性地製成錠劑。粒化作用可與腸溶(enteric)聚合物(如甲基丙烯酸共聚物)進行，或可提供具有多孔的腸溶塗層的顆粒。
WO2004/052339A(Salvona LLC)揭露一種具pH依賴性藥物釋放系統，其為一固體非親水性奈米球體的易流動粉末，包含封入一pH依賴性微球體的藥物。該奈米球體由該藥物與一臘材料所組成，該pH依賴性微球體由一pH依賴性聚合物(如：Eudragit®聚合物)與一水依賴性材料如多醣體所組成。
先前技術文獻European Journal of Pharmaceutical Sciences (Akhgari et al；28；March 2006；307-314)尤其描述使用某種聚甲基丙烯酸酯聚合物在控制菊醣(inulin)膨脹的研究結果。測試之聚甲基丙烯酸酯聚合物為Eudragit® RS、Eudragit® RL、以1：1比例混合之Eudragit® RS與Eudragit® RL、Eudragit® FS、及以1：1比例混合之Eudragit® RS與Eudragit® S。
US5422121(Röhm GmbH)揭露一種口服藥物形式，具有一核心，含有至少一活性成分，封入一由在結腸內分解之多醣體及膜形成聚合物所組合成的外殼材料。多醣體與膜形成聚合物之重量比例為從1：2至 5：1，較佳為從1：1至4：1。該核心內活性成分的早期擴散作用可利用一胃抵抗性隔離層來抑制。該文獻尤其以含有由Eudragit® L30D組成之內隔離層及由Eudragit® L30D與瓜爾膠組成之外層的錠劑作為實施例。(實施例2)
WO96/36321A揭露一種口服劑型，包含一含有秘可舒(bisacodyl)的核心及一腸溶聚合物塗層，該塗層包含至少一內層及一外層。該或各內層係為一腸溶聚合物，於pH從大約5至大約6.3的水性介質中開始溶解，且該外層係為一腸溶聚合物，於pH從大約6.8至大約7.2的水性介質中開始溶解。該單一或複數內層的腸溶聚合物塗層材料係選自於由醋酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、醋酸苯三甲酸纖維素(cellulose acetate trimellitate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、比例為1：1之聚甲基丙烯酸與甲代丙烯酸甲酯(poly(methacrylic acid,methyl methacrylate))、比例為1：1之聚甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯(poly(methacrylic acid,ethyl acrylate))、及其適合的混合物所組成的群組。
2009年9月2日Heini Kari(Department of Pharmaceutical Technology in the Faculty of Pharmacy at University of Helsinki)於“An investigation of combinaed pH- and bacterially-triggered oral colon targeted drug delivery system”的摘要中揭露具有一用於結腸釋放之熱處理的多醣體/Eudragit®S塗層以及一羥丙基甲基纖維素(HPMC)次塗層(sub-coating)的錠劑配方。該摘要僅提供該配方的少數細節。舉例來說，該摘要並未提供該多醣體的種類、該塗層中該多醣體與Eudragit®S的比例、以及任何賦形劑的種類或特性。然而，該文獻揭露具有熱處理塗層(特別是具有羥丙基甲基纖維素次塗層)的錠劑在酵素存在的傳統分解試驗(dissolution test)中相較於完全有機塗層的錠劑表現“較佳”的藥物釋放。雖然該文獻的作者臆測較佳藥物釋放係因為一不含多醣體細粒而較均勻的塗層結構，但是該文獻並未提供該錠劑配方如何或為何表現較佳藥物釋放的細節。
Liu等人於“A novel concept in enteric coating：A double-coating system providing rapid drug release in the proximal small intestine”(J.Cont.Rel.133(2009)119-124)中揭露在類似上小腸條件環境中，具有包含部分中和Eudragit®L30 D-55與有機酸之內層以及標準Eudragit®L30 D-55之外層的雙層塗層系統的錠劑，其去氫皮質醇(prednisolone)的釋放會加速。該內層係在10%檸檬酸或己二酸存在下中和至pH 5.6。該錠劑不具有一隔離層。
Liu等人於“SEX/EDX and confocal microscopy anakysis of novel and conventional enteric-coated systems”(Int.J.Pharm.369(2009)72-78)中揭露以部分中和Eudragit®L30 D-55與有機酸之內層以及標準Eudragit®L30 D-55之外層包覆的錠劑較以含有或不含有羥丙基甲基纖維素次塗層之Eudragit®L30 D-55包覆的錠劑能更快速地釋放去氫皮質醇。雖然，該文獻作著觀察到有單層羥丙基甲基纖維素腸內次塗層的錠劑之藥物釋放較單層但不含羥丙基甲基纖維素腸內次塗層的錠劑之藥物釋放來的快速，但是，該雙層錠劑並不具有羥丙基甲基纖維素次塗層。
Liu等人亦於“a novel double-coating approach for improved pH-triggered delivery to the ileo-colonic region of the gastrointestinal tract”(EurJ.Pharm.Biopharm.74(2010)311-315)中揭露以包含部分中和Eudragit S與緩衝試劑之內層以及標準Eudragit S之外層包覆的錠劑之去氫皮質醇體外初始釋放(於0.1M氯化氫2小時後在pH 7.4之Krebs緩衝溶液中)較不含有該內層的錠劑之去氫皮質醇體外初始釋放更為快速。然而，該文獻所揭露之錠劑均不具有隔離層。
WO2007/122374A揭露一種遞送藥物至結腸的配方，其中使用一pH依賴性膜形成聚合物材料與一多醣體如澱粉的混合物。雖然該配方表現出緩釋效果緊接著一相對快速的藥物釋放，若該藥物於結腸內的釋放為更快速，將會更佳。
根據本發明之第一目的，提供一種以口服方式施予一個體的緩釋藥物配方中用於加速藥物在該個體之腸內釋放的隔離層，該配方包含：
一包含該藥物的核心；
包覆該核心的該隔離層；以及
一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有一pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成之群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑(buffer agent)及一鹼的添加劑(additive)。
發明人發現，當該配方暴露於與結腸內相同的pH條件，使用一隔離層在該種配方中可加速該藥物的初始釋放(initial release)。這個結果是完全出乎預料的。發明人導入該隔離層之目的係在塗佈前防止藥錠邊緣侵蝕。發明人亦預期該增加的層會進一步延緩藥物的釋放，其與習知技術一致。然而，發明人意外地發現，當暴露於結腸的pH，該隔離層事實上加速了初始釋放，而不是延緩初始釋放。發明人認為現今沒有任何文獻可預期此結果。
該隔離層亦藉由預防隨著時間產生的初始釋放減緩來提升該配方儲存期間的穩定性。
在較佳的實施例中，該隔離層包含一形膜形成的非離子聚合物，例如：羥丙基甲基纖維素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)，且典型地具有一從約1mg聚合物/cm2至約5mg聚合物/cm2的厚度。
在一些較佳的實施例中，該pH依賴性水溶性聚合物材料係該外層中的單膜形成聚合物。然而，在其他較佳的實施例中，該外層為一容易被結腸內細菌攻擊之可消化的(或“第一”)聚合物材料(例如：一多醣體)與一pH依賴性可溶性(或“第二”)聚合物材料之混合。
該可溶性(或“第三”)聚合物材料係可溶於腸液或胃腸液且典型為部分或完全中和的一多羧酸聚合物。在這些實施例中，該pH依賴性可溶性(或“第二”)聚合物材料典型為與該內層聚合物相同類型的一多羧酸聚合物，但是較該可溶性(或“第三”)聚合物材料為非中和或部分中和至一較低含量。
本發明實施例之配方較設計為在結腸局部特定釋放之用於比較的塗層具有更優異的結腸釋放特性。在此連結下，相較於用於比較的結腸釋放配方，本發明實施例之配方加速了在結腸中的藥物釋放。發明人確信，在本發明範圍內其他的配方相較於設計為在小腸(特別是近端小腸)局部特定釋放之用於比較的塗層亦具有更優異的釋放特性。廣義而言，腸內初始釋放發生的區域可藉由pH依賴性可溶性聚合物材料的選擇來控制。
本發明人不想被任何特定理論所束縛，本發明人相信，當腸液或消化道液侵蝕該外層，該內層較該外層先開始分解，形成一液體區域於該核心與該外層之間。該液體區域不僅促進外層從內側的分解作用與/或崩解作用，亦軟化並開始破壞該核心，故，當該外層降解時，該核心的藥物釋放更為快速。
在一些實施例中，該隔離層所提供進一步的加速釋放很可能是因為一酸性核心(例如：含有5ASA的核心)與一鹼性內層間的阻擋效應(barrier effect)。在這些實施例中，發明人確信該隔離層防止或限制該酸性藥物對該鹼性內層的作用，而不妥協及/或競爭促進該外層加速分解的鹼度(alkalinity)。
較佳地，該可消化(或第一)聚合物材料包含至少一多醣體，係選自於由澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、甲殼素、硫酸軟骨素、環糊精、葡萄聚糖、普路蘭、鹿角菜膠、硬聚葡萄糖、幾丁質、熱凝膠多糖及菌果聚醣所組成的群組。該可消化(或第一)聚合物材料特別較佳地為澱粉。
在較佳的實施例中，該pH依賴性可溶性(或第二)聚合物材料係一陰離子型聚合物材料，更佳地為一甲基丙基酸((meth)acrylic acid)及一甲基丙基酸烷酯((meth)acrylic acid alkyl ester)的陰離子聚合物。
該內層的可溶性(或第三)聚合物材料較佳為一陰離子型聚合物材料，且更佳為一至少部分中和(較佳為完全中和)的一甲基丙基酸及一甲基丙基酸烷酯的聚合物。
在一較佳的實施例中，該第二聚合物材料係為與該第三聚合物材料在中和作用前相同類型的一甲基丙基酸及一甲基丙基酸烷酯的聚合物。
在一特別有利的實施例中，本發明係關於一種緩釋藥物配方，包含一包含該藥物的核心、一包覆該核心的隔離層、以及包覆該被隔離的核心的一緩釋塗層，該緩釋塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一澱粉與一甲基丙基酸及一C1-4甲基丙基酸烷酯聚合物的混合；且該內層包含一完全中和的一甲基丙基酸及一C1-4甲基丙基酸烷酯聚合物。
一些材料，如：直鏈澱粉，容易被結腸內細菌攻擊，當暴露在水性液體，如：消化道液時，會膨脹。此種膨脹是不樂見的係因會導致典型的早期藥物釋放。該膨脹透過加引入一具有pH臨界值5或以上之pH依賴性材料而得到控制。
本發明更進步的一項技術優勢(相較於，例如：WO01/76562A所揭露之配方)，係為實質上在一段延長的時間裡沒有藥物釋放(其係為當塗層未受損傷且開始分解/崩解)，接著該藥物的釋放相對快速。相對於均相錠劑(homogeneous tablet)，其藥物釋放曲線從一開始即平緩，而非先延遲然後脈衝式(pulsatile)的釋放。
相較於WO2007/122374A，本發明更進步的另一項技術優勢係為當配方暴露於結腸環境的條件時加速釋放藥物。
隔離層
與一相等但不含隔離層的配方相比，本發明配方中的該隔離層典型地加速該藥物於小腸中的初始釋放。
“加速釋放”一詞，發明人意謂降低暴露於小腸環境該藥物初始釋放的延遲。該延遲係以延遲時間(lag time)或Tlag表示。
本發明對結腸內的加速釋放具有特定的應用。根據本發明的實施例，該緩釋藥物配方在0.1M氯化氫中二小時後的體外延遲時間(於pH 7.4 Krebs緩衝溶液)係典型地下降至少10%，較佳為下降至少20%，更佳為下降至少30%，而最佳為下降至少40%。以絕對值而言，該緩釋藥物配方在0.1M氯化氫中二小時後的體外延遲時間(於pH 7.4 Krebs緩衝溶液)係典型地下降至少10分鐘，較佳為下降至少20分鐘，更佳為下降至少30分鐘，而最佳為下降至少45分鐘。
在其他實施例中，該隔離層係用於加速該個體小腸內的藥物 釋放，特別是近端小腸。依據本發明的該些實施例，該緩釋藥物配方在0.1M氯化氫中二小時後的體外延遲時間(於適當的pH，例如：在近端小腸為pH 5.5而在迴腸中為pH 6.8至7.2)典型地與上述在pH 7.4中的體外延遲時間相似。
於隔離層的聚合物材料係以從約1mg聚合物/cm2至約5mg聚合物/cm2的總量存在於該隔離層，較佳為以從約2mg聚合物/cm2至約4mg聚合物/cm2的總量存在於該隔離層，更佳為以從約2.5mg聚合物/cm2至約3.5mg聚合物/cm2的總量存在於該隔離層，而最佳為以約3mg聚合物/cm2的總量存在於該隔離層，如此塗層的量傾向提供最理想初始釋放的改善。
該隔離層的厚度典型為從約5μm至約100μm，較佳為從約10μm至約60μm，而最佳為從約20μm至約40μm。如此塗層的厚度提供最理想的改善初始釋放。
“厚度”一詞，發明人意謂所提及層或塗層的內表面與外表面之間的垂直尺寸(perpendicular dimension)。此處所提供關於層或塗層厚度的值係一在被包覆劑型之剖面上不同點所測量之厚度的平均值，其包括在厚度典型地較薄的層或塗層的邊緣處。
通常一口服劑型(例如一錠劑)上之一層或塗層的厚度係藉由將該劑型剖面置於掃描式電子顯微鏡(scanning electron microscopy，SEM)上並接著藉由使用該掃描式電子顯微鏡之測量軟體(例如：Phenom SEM measurement software)或其他任何類似的軟體如：Olympus Soft Imaging Solutions GmbH的MeasureIT來測量。然而，掃描式電子顯微鏡對於某些案例之特定性不足，包括相鄰的層無法適當地區別之案例或典型掃描式電子顯微鏡限度誤差(約5至10%)不被允許之案例。在這些案例中，欲區別之塗層或層的厚度可利用原子力顯微鏡(atomic force microscopy，AFM)或兆赫脈衝光譜儀及顯影技術(terahertz pulsed spectroscopy and imaging，TPI)準確地測定。文獻Journal of Pharacy and Pharmacology(2007),59：209-223中記載一種利用赫脈衝光譜儀及顯影技術測量一錠劑之層的厚度的方法。
如上所述，該隔離層典型地包含至少一非離子聚合物。適合 的聚合物包括至少一選自於由甲基纖維素(methylcellulose，MC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methlcellulose，HPMC)、聚氧化乙烯接枝聚乙烯醇共聚物(poly(ethylene oxide)-graft-polyvinyl alcohol)、聚乙烯醇吡咯烷酮(polyvinlprollidone，PVP)、以及聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)所組成之群組的聚合物。
在一些實施例中，該隔離層不需要包括一塑化劑(plasticizer)。然而，在其他實施例中，該隔離層可額外地包含至少一塑化劑以提供較佳的膜的品質。可使用任何合適的塑化劑，包括檸檬酸三乙酯(triethyl citrate，TEC)和聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)。該層中塑化劑之總量典型地從約5wt%至約50wt%，例如：從約10wt%至約30wt%。在一些實施例中，該塑化劑之總量可為約20wt%。
在一些較佳的實施例中，該隔離層包含羥丙甲基纖維素。在其他較佳的實施例中，該隔離層包含聚乙烯醇。
該非離子聚合物典型地作為單膜形成聚合物材料存在於該隔離層中。
可消化(或第一)聚合物材料
該可消化(或第一)聚合物材料典型地包含一多醣體，較佳為含有複數個己糖單元。在一較佳的實施例中，該多醣體為至少一多醣體係選自於由澱粉、直鏈澱粉、支鏈澱粉、甲殼素、硫酸軟骨素、環糊精、葡萄聚糖、普路蘭、鹿角菜膠、硬聚葡萄糖、幾丁質、熱凝膠多糖及菌果聚醣所組成的群組。進一步而言，該多醣體係澱粉、直鏈澱粉、或支鏈澱粉，最佳為澱粉。
本技術領域中具有通常知識者能夠利用包括部分一般知識的技術來判斷一聚合物材料是否容易受到結腸內結菌的攻擊。例如：將預定量的一指定物質暴露至一試樣，該試樣包含從結腸中發現的細菌的酵素，然後測量該指定物質之重量隨著時間的變化。
該多醣體較佳為澱粉。澱粉通常提取於自然來源例如：穀類、豆類和塊莖類。本發明使用之適宜的澱粉是典型的食品級澱粉，包括 米類澱粉、小麥澱粉、玉蜀黍(或玉米)澱粉、豆類澱粉、馬鈴薯澱粉、甜薯澱粉、樹薯澱粉、高梁澱粉、西穀米澱粉、以及葛粉澱粉。玉米澱粉的使用將例示如下。
澱粉通常為一兩種多醣體的混合，稱直鏈澱粉與支鏈澱粉。不同的澱粉中此兩種多醣體的比例可能不同。大部分天然的(未經改良的)玉米粉中含有大約20wt%至大約30wt%的直鏈澱粉，而其餘部分至少實質上是由支鏈澱粉組成。在本發明中適用的澱粉典型地含有至少0.1wt%，例如至少10%或15%，較佳為至少35wt%的直鏈澱粉。
“高直鏈澱粉含量”的澱粉，即：含有至少50wt%直鏈澱粉的澱粉，為適宜的。特別適宜的澱粉中直鏈澱粉的含量從大約55wt%至大約75wt%，例如：大約60wt%或大約70wt%直鏈澱粉。特別是含有大約50wt%至大約60wt%直鏈澱粉的澱粉亦為適宜的。
本發明適用的澱粉中，支鏈澱粉的含量可達到100%，更典型的支鏈澱粉含量從0.1wt%至大約99.9wt%。”低直鏈澱粉含量”的澱粉，即：含有不超過50%wt直鏈澱粉及至少50wt%支鏈澱粉的澱粉(例如：達到75wt%支鏈澱粉及甚至達到如99wt%支鏈澱粉一樣，仍為適宜的。)該澱粉可為，例如：未經改良的糯玉米澱粉。此種澱粉典型地包含大約100%的支鏈澱粉。
較佳的澱粉含有不超過50wt%支鏈澱粉。如上方所指出，特別適宜的澱粉為“高直鏈澱粉含量”的澱粉，係含有從大約25wt%至大約45wt%支鏈澱粉，例如：大約30wt%或大約40wt%支鏈澱粉。特別是含有從大約40wt%至大約50wt%支鏈澱粉的澱粉亦為適宜的。
本技術領域中具有通常知識勢能夠判定任何指定澱粉中直鏈澱粉和支鏈澱粉的相對比例。例如：可利用近生外光譜(“NIR”)藉由採用實驗室製造之已知含量的兩種成分的混合物得到的校準曲線，可以判定澱粉中直鏈澱粉和支鏈澱粉的比例。此外，澱粉可被澱粉葡萄糖苷酵素(amyloglucosidase)水解成葡萄糖。一系列藉由酵素催化進行的磷酸化反應和氧化反應的結果是形成還原態的菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷磷酸(“NADPH”)。形成的NADPH的量與最初的葡萄糖含量具有化學計量比。 此程序適宜的簡易檢測包(test kits)為現成的(例如：R-Biopharm GmbH，德國)。另一種可用的方法包括使塗層被細菌酵素，例如：α-直鏈澱粉酶消化，進而產生短鏈脂肪酸(“SCFA”)，該知鏈脂肪酸係能夠藉由使用毛細管柱之氣相/液相層析儀來進行定量。
雖然亦可在本發明中使用不定形直鏈澱粉，但較佳的澱粉含有玻璃狀直鏈澱粉。
較佳的澱粉為”現成的(off-the-shelf)”澱粉，即：在本發明中，使用不需要在使用前預先進行加工處理之澱粉。特別適宜的”高直鏈澱粉含量”澱粉的例子包括有HylonTM VII(National Starch，德國)，EurylonTM 6(或VI)或Amylo NI-460或Amylo N-400(Roquette，Lestrem，法國)，或Amylogel 03003(Cargill，Minneapolis，美國)，上述所有澱粉都是含有從大約50wt%至75wt%直鏈澱粉的玉米澱粉的例子。
pH依賴性可溶性(或第二)聚合物材料
本發明包括使用一以pH依賴方式溶解的pH依賴性可溶性(或第二)聚合物材料。該第二材料為一對pH值敏感的膜形成聚合物，即：具有一“pH臨界值”，係為在該pH值之下時不溶於水性介質，而在與該pH值相同或之上時溶於水性介質。故，周圍介質的pH值觸發第二聚合物材料的溶解作用，且在低於該pH臨界值之下時，無(或實質上無)第二聚合物材料溶解。當周遭介質達到(或超過)該pH臨界值時，該第二聚合物材料變得可溶。
在本發明說明書中，“不可溶”一詞係用於表示：在一指定pH值，1公克的聚合物材料需要超過10,000毫升的溶劑或“周遭介質”使其溶解。另外，“可溶”一詞係用於表示：在一指定pH值，1公克的聚合物材料需要少於10,000毫升，較佳為少於5,000毫升，更佳為少於1,000毫升，甚至更佳為少於100毫升或10毫升的溶劑或周遭介質使其溶解。
“周遭介質”一詞，本發明人意指胃液或腸液，或一種水性溶液設計以在體外重現的胃液或腸液。
正常胃液之pH值通常在pH 1至3的範圍中。該第二聚合 物材料於pH值低於5時不可溶且於pH值大約為或高於5時可溶，故，該第二聚合物材料通常不可溶於胃液。此一種材料可被稱為一胃抗性材料或一“腸溶”材料。
該第二聚合物材料具有pH臨界值為5或以上，例如：大約為pH 5.5或以上，較佳為pH 6或以上，更佳為pH 6.5或以上。該第二聚合物材料典型地具有pH臨界值不超過大約pH 8，例如：為不超過大約pH 7.5且較佳為不超過大約pH7.2。該第二聚合物材料較佳為具有在腸液內pH值範圍的pH臨界值。腸液的pH值可能因人而異，但就健康的人而言，通常在十二指腸內為從大約pH 5至6，在空腸內為從大約6至8，在迴腸內為從大約7至8，而在結腸內為從大約6至8。
小腸內初始釋放的實施例中，該第二聚合物材料較佳為具有pH臨界值為約pH 5.5，而更佳為具有pH臨界值為約pH 6。在結腸內初始釋放的實施例中，該第二聚合物材料較佳為具有pH臨界值為約pH 6.5，而更佳為具有pH臨界值為約pH 7。
使一材料變為可溶的pH臨界值可以藉由簡單的滴定技術來判定，對於該領域中具有通常知識者而言，該滴定技術是一般知識。
該第二聚合物材料係一種典型的膜形成聚合物，例如丙烯酸酯聚合物、纖維素聚合物或以聚乙烯為主的聚合物。適宜的纖維素聚合物的例子包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三甲酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP)、以及醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate，HPMC-AS)。適宜的以聚乙烯為主的聚合物的例子包括聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)。
該第二聚合物材料較佳為一“陰離子”聚合物材料，即：一具有在水性基質離子化形成陰離子的聚合物材料(如下)，更佳為一甲基丙烯酸及一含1至4個碳原子甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如：甲基丙烯酸及含1至4個碳原子甲基丙烯酸甲酯的共聚物。此種聚合物已知為聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。此種共聚物適宜的例子通常是陰離子且不能持續釋放甲基丙烯酸甲酯。這些共聚物中的羥酸官能基和甲酯官能基的比 例(“酸：酯比”)決定該共聚物在何種pH值下可溶。該酸：酯比可以從大約2：1至大約1：3，例如：大約1：1或，較佳為大約1：2。較佳的陰離子型共聚物的分子量(“MW”)通常為大約120,000至150,000g/mol，較佳為大約125,000g/mol或大約135,000g/mol。
較佳的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物具有分子量大約125,000g/mol。此種聚合物適宜的例子具有酸：酯比大約1：1，及pH臨界值大約pH6，或具有酸：酯比大約1：2，及pH臨界值大約pH7。
一特定的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的例子係以Eudragit® L商標出售，該共聚物具有分子量大約125,000g/mol，酸：酯比大約1：1，及pH臨界值大約pH6。此聚合物可購得之形式為一粉末(Eudragit® L 100)，或為一有機溶液(12.5%)(Eudragit® L 12.5)。
一特定的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的例子係以Eudragit® S商標出售，該共聚物具有分子量大約125,000g/mol，酸：酯比大約1：2，及pH臨界值大約pH7.此聚合物可取得之形式為一粉末(Eudragit® S 100)或為一有機溶液(12.5%)(Eudragit® S 12.5)。
該第二聚合物材料可為一甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。較佳的聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物具有分子量從大約300,000至350,000g/mol，例如：大約320,000g/mol。此種共聚物適宜的例子具有酸：酯比大約1：1，及pH臨界值大約pH 5.5。
一特定的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的例子可以一粉末形式取得，並以Eudragit® L 100-55商標出售，或一水性分散劑(30%)形式取得，並以Eudragit® L 30 D-55商標出售。
該第二聚合物材料可為丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸的共聚物。較佳係聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物具有分子量從大約250,000至大約300,000g/mol，例如：大約280,000g/mol。此種共聚物適宜的例子具有丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸比例為大約7：3；1，藉此提供酸：酯比大約1：10及pH臨界值大約為pH7。
一特定的陰離子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的例子可以一水性分散劑(30%)形式取得，並以Eudragit® FS 30 D商標出售。
該Eudragit®聚合物係由德國公司Evonik GmbH，Darmstadt製造及/或經銷。
視情況而定，可使用膜形成聚合物材料之混合。舉例來說，該第二聚合物材料可為一至少兩種具有pH臨界值大約pH5或以上不同聚合物之混合。較佳地，該混合物中的聚合物為不同的聚甲基丙烯酸甲酯聚合物。在實施例中，該第二聚合物材料為一兩種具有pH臨界值大約pH5或以上不同聚合物之混合，該混合中的聚合物可以聚合物重量比例從大約1：99至大約99：1存在，例如：從大約10：90至大約90：10，或從25：75至大約75：25，或從大約40：60至大約60：40，舉例來說大約50：50。
適宜的混合物的例子可包括一混合物，例如：1：1之Eudragit® L與Eudragit® S混合物。更進一步的例子可包括一混合，例如：50：50之Eudragit S與Eudragit FS混合。
為避免疑慮，文中形成該第二聚合物材料之聚合物的混合物或混合，該“混合物(mixture)”與“混合(blend)”用詞於此係可交替使用。
然而，單獨使用特別的膜形成聚合物材料，例如：聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物為較佳。特別地是，較佳為單獨使用Eudragit® S作為第二聚合物材料於結腸釋放配方。
外層
在一些較佳的實施例中，該pH依賴性可溶性(或第二)聚合物材料係存在於該外層中作為單獨的膜形成聚合物材料。在其他較佳的實施例中，該pH依賴性可溶性(或第二)聚合物材料係與該官易被結腸內細胞菌攻擊之可消化(或第一)聚合物材料混合存在於該外層中。
在該外層包含一第一聚合物材料與一第二聚合物材料之一混合物的實施例中，該第一聚合物材料與該第二聚合物材料之比例典型為至1：99，例如：至少10：90，且更佳為至少25：75。該比例典型不超過99：1，例如：不超過75：25，且更佳為不超過60：40。在一些實施例中，該比例可為不超過35：65。在一些較佳的實施例中，該比例為從10：90至75：25，例如：從10：90至60：40，且較佳為從25：75至60：40。在一 些特別較佳實施例中，該比例為從15：85至35：65，例如：從25：75至35：65，且較佳為大約30：70。在另一些特別較佳實施例中，該比例為從40：60至大約60：40，例如：大約50：50。
該第一聚合物材料與該第二聚合物材料的混合物較佳為實質上均相混合物。
視需要而定，傳統的賦形劑，例如選自形膜形成的增塑劑(例如：檸檬酸三乙酯)，防黏劑(例如：甘油單硬脂酸酯，GMS)，以及界面活性劑(例如：聚山梨醇酯80)可包括在以外塗層製物的最終組成物中占到總重量的30%。
該核心之外層的厚度典型係從大約10μm至大約150μm。 然而，特定的塗層的厚度將依該塗層的組成物而定。例如：塗層厚度與塗層中之多醣體的含量成正比。故，在一些實施例中，塗層包含比例大約為30：70的高直鏈澱粉含量之澱粉和EudragitTM S，該塗層厚度可為從大約70μm至大約130μm，較佳為從大約90μm至大約110μm。
該外塗層的聚合材料之塗量典型從大約2mg/cm2至大約10mg/cm2，較佳為從大約2mg/cm2至大約8mg/cm2，以及最佳為從大約4mg/cm2至大約8mg/cm2，以該聚合物材料的乾燥重量為基礎，係為具有從大約5 x 10-4m至25mm的核心。
可溶性(或第三)聚合物材料
本發明的配方同時具有一內層，其位於該核心與該外層之間。該內層包含一第三聚合物材料，其可為不可溶於胃液且可溶於腸液，但較佳為同時可溶於胃液及腸液(於此稱之為胃腸液)。
關於“胃液”一詞，本發明人意指存在於一哺乳類動物，特別是人類，胃中的水性液體。該液體含有至多大約0.1N氯化氫與充足數量的氯化鉀及氯化鈉，該液體透過活化消化酵素及將攝入的蛋白質變性，在消化上扮演重要的角色。胃酸由胃壁內層的細胞分泌，其他細胞分泌碳酸氫鹽作為一緩衝劑防止該胃液過酸。
關於“腸液”一詞，本發明人意指存在於一哺乳類動物，特別 是人類，腸內腔內的液體。腸液係一淡黃色的水性液體由腸內壁上的腺體所分泌。腸液包括在小腸內的液體，即：在十二指腸內的液體(或“十二指腸液”)、在空腸內的液體(或“空腸液”)、及迴腸內的液體(或“迴腸液)、及在大腸內的液體，例如：“結腸液”。
本技術領域中具有通常知識者可輕易地判斷一聚合物為可溶於胃液及/或腸液。若一聚合物可溶於水(或水性溶液)，例如：pH從1至3的緩衝溶液，則該聚合物典型地可溶於胃液。同樣地，若一聚合物可溶於水(或水性溶液)，例如：pH從5至8的緩衝溶液，則該聚合物典型地可溶於腸液。胃液及腸液的組成為已知且可被以體外(in vitro)的方式複製。若一聚合物可溶於體外的人工胃液或腸液，則該聚合物典型地可相應地溶於體內的胃液或腸液。
任何藥學上可接受之膜形成聚合物，原則上適宜使用作為該第三聚合物材料。該可溶於水聚合物的溶解度可能為pH依賴性，即：該第三聚合物材料可為一具有pH臨界值之pH依賴性聚合物。在該些實施例中，該第三聚合物材料的pH臨界值低於該第二聚合物材料，典型地為至少低於該第二聚合物材料的pH臨界值0.5個pH值單位，較佳為低於該第二聚合物材料的pH臨界值從0.5至3.5個pH值單位。該第三聚合物材料的pH臨界值典型地係從大約pH4.5至大約pH7.5。
該第三聚合物材料為可溶於至少一種液體，係選自於：胃液、十二指腸液、空腸液及迴腸液。然而，在較佳的實施例中，該第三聚合物材料在水中的溶解度為非pH依賴性；至少非在腸的pH值範圍內。在較佳的實施例中，該第三聚合物材料於胃及腸內任一點為可溶，例如：在胃腸液中。
適宜作為第三聚合物材料使用的聚合物較佳為含有於水性基質中離子化而形成陰離子的基團。該等聚合物在本技術領域中已知，為“陰離子型”聚合物。適宜的陰離子型聚合物包括多羧酸聚合物，例如：含有複數個在水性基質中(例如：腸液)可溶的羧酸功能基團的聚合物或共聚物，形成羧酸陰離子。
在該第三聚合物材料為一多羧酸聚合物的實施例中，該第三 聚合物材料較佳為至少部分中和，例如：至少一部分(例如：至少10%)，較佳為至少25%，更佳為至少50%，最佳為至少90%之羧基為羧酸陰離子形式。在特別地較佳實施例中，該第三聚合物材料中所有的羧基為羧酸陰離子形態。該些聚合物於此稱之為“完全中和的”。
在較佳的實施例中，該第二與第三聚合物材料係基於相同的多羧酸聚合物且該第三聚合物材料較該第二聚合物材料具有更高程度的中和(neutralization)。舉例來說，就一特定的多羧酸聚合物而言，該第二聚合物材料可為非中性形態同時該第三聚合物材料為部分或完全中和形態。替代性地，該第二聚合物材料可為部分中和形態同時該第三聚合物材料亦為部分中和形態(然而部分中和程度較大)，或為完全中和形態。
適宜的多羧酸聚合物的例子包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)、乙酸偏苯三甲酸纖維素(CAT)、三仙膠、藻酸鹽、以及蟲膠。然而，該多羧酸聚合物較佳係選自於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如：含有1至4個碳原子的烷基、酯且甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物為特別適宜的。該種聚合物稱為一聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物或一“聚甲基丙烯酸酯”。該些共聚物的羧基與甲基酯的比例(“酸：酯比”)決定該共聚物可溶的pH值。該酸：酯比可以從大約2：1至大約1：3，例如：大約1：1或，較佳為大約1：2。較佳的陰離子型共聚物的分子量(“MW”)通常為大約120,000至150,000g/mol，較佳為大約125,000g/mol或大約135,000g/mol。
該第三聚合物材料中較佳的共聚物詳細討論於上述關於該第二聚合物材料的章節中，且包括Eudragit® L、Eudragit® S、Eudragit® FS 30 D、Eudragit® L30D-55、及Eudragit® L100-55。
該示範的聚合物可以非中性形態被用於該第三聚合物材料(以致該聚合物的pH臨界值低於該第二聚合物材料的pH臨界值-如上所述)，或可以至少部分中和形態，更佳為完全中和形態。
適宜使用作為該第三聚合物材料之部分中和的聚合物，及其製備方法，係本技術領域中已知，例如：US2008/0200482A及 WO2008/135090A。該些聚合物可透過更進一步加入鹼至塗層溶液而為完全中和。
在較佳的實施例中，該第三聚合物材料係一至少部分，較佳為完全中性的甲基丙烯酸與含1至4個碳原子的甲基丙烯酸甲酯之共聚物。在特別較佳的實施例中，該第三聚合物材料係一甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物，特別是Eudragit® S。
本發明人觀察完全中和的Eudragit® S可形成一輕易且完全可溶於水的膜，至少在腸內pH範圍內，例如：大約pH5至大約pH8，為非依賴性。本發明中，特別較佳為使用完全中和的Eudragit® S作為該第三聚合物材料。
其他適宜使用作為該第三聚合物材料的聚合物包括藥學上可接受之非離子聚合物，例如：在水性基質中不解離之藥物上可接受的聚合物。在該些實施例中，該內層同時包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。尤其該些實施例之內層較佳包含一鹼及可選地一緩衝劑。在較佳的實施例中，該內層皆包含一緩衝劑及一鹼。以下討論適宜的緩衝劑及鹼的例子。
適宜的非離子聚合物的例子包括甲基化纖維素(methylcellulose,MC)、羥丙纖維素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrollidone,PVP)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)及聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)。
視情況而定，膜形成聚合物的混合可被使用。該混合的聚合物組成可為陰離子型聚合物、非離子聚合物、或一陰離子型聚合物與非離子聚合物的混合。一適宜的混合的例子包括，例如：1：1的Eudragit® L與Eudragit® S的混合以及1：1的Eudragit® S與HPMC的混合。然而，單獨使用特別的成膜聚合物材料，例如：特別是聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物及Eudragit® S為較佳。
鹼
在較佳的實施例中，該內層包含至少一鹼。該鹼的目的係當 腸液開始侵蝕該外層時提供一鹼性的環境於該外層的外側。不受任意特定的理論所束縛，本發明人相信該鹼性的環境促進分解作用且由此亦促進外層的崩解作用因為該鹼性的環境的pH值係過於該第二聚合物材料的pH臨界值，由此加速藥物從配方的釋放，該外層分解及/或崩解。
原則上來說，任何藥學上可接受之鹼皆可被使用。該鹼典型地為一非聚合化合物。適宜的鹼包括非有機鹼，例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋁，而有機鹼例如：三乙醇胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸三鈉、檸檬酸三鈉或具生理耐受性之氨例如：三乙胺。通常氫氧根的鹼，特別是氫氧化鈉為較佳。
在該第三聚合物材料為一完全中和之多羧酸聚合物的實施例中，該包入內層的鹼通常為用來中和該聚合物及調整該內塗層製物之pH從大約pH 5.5至大約pH 10，例如從大約pH 7.5至大約pH 10(見下方)。
在該第三聚合物材料為一非離子聚合物的實施例中，該內層通常包含一鹼，或是更典型地包含一鹼與一緩衝劑的組合。
存在於內層的鹼量至少部分依據在塗覆於一給定批次的核心之前的內塗層製物的最終pH值；該將被塗覆批次核心的數量；用於塗覆該批次的過程的內塗層製物；以及就消耗掉的塗層製物而言該塗覆過程的效率。
緩衝劑
該內層較佳包含至少一緩衝劑。該緩衝劑的目的係當腸液開始侵蝕該外層時提供或提升pH/緩衝液的能力於該外層之下側。不受任意特定的理論所束縛，本發明人相信該緩衝劑提升該緩衝液溶解內層的能力及幫助該外層之聚合物的離子化作用及分解作用。對於給定的pH值，相信較高的緩衝能力導致更快的聚合物分解速率。在該內層具有一鹼的實施例中，當腸液侵蝕該外層時，該緩衝劑幫助維持住鹼性的環境。
該緩衝劑可為一有機酸，例如：一藥學上可接受之非聚合羧酸，例如：一具有從1個至16個碳原子的羧酸，較佳為一具有從1至3個碳原子的羧酸。適宜的羧酸揭露於WO2008/135090A。檸檬酸為該羧酸的 一個例子。該羧酸可以一羧酸鹽形態被使用，羧酸、羧酸鹽或兩者之混合亦可被使用。
該緩衝劑亦可為一非有機鹽類，例如一鹼金屬鹽、一鹼土金屬鹽、一銨鹽、及一可溶性金屬鹽。關於可溶金屬鹽類的金屬可提及鎂、鐵、銅、鋅及鉬。更進一步較佳的非有機鹽係選自於氯鹽、氟鹽、溴鹽、碘鹽、磷鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽及硼酸鹽。磷酸鹽類例如：磷酸二氫鉀較其他非有機緩衝鹽與有機酸緩衝液為佳，因為其在塗層溶液之pH，例如：pH 8時較好的緩衝能力。
該緩衝劑通常以從大約0.1wt%至大約50wt%的量存在於該內層中。在該可溶性(或第三)聚合物材料為一至少部分中和之多羧酸聚合物的實施例中，該緩衝劑通常以從大約0.1至大約20wt%(例如：從大約0.1至大約4wt%；較佳為從大約0.1至大約3wt%；且更佳為大約1wt%該第三聚合物材料之乾燥重量)的量存在於該內層中。在該可溶性(或第三)聚合物材料為一非離子聚合物的實施例中，該緩衝劑通常以從大約10wt%至大約30wt%該第三聚合物材料之乾燥重量的量存在。
內層
除了該緩衝劑及/或該鹼之外，該內層可包含傳統的聚合物膜賦形劑，包括賦形劑選自增塑劑(例如：檸檬酸三乙酯)、防黏劑(例如：甘油單硬脂酸酯，GMS)，以及界面活性劑(例如：聚山梨醇酯80)。
該核心內塗層的厚度典型為從大約10μm至大約150μm。以該第三聚合物材料的乾燥重量為基礎，於一核心具有從大約0.2mm至大約30mm而言，該內層的厚度典型等同於大約2mg/cm2至大約10mg/cm2，較佳為從大約2mg/cm2至大約8mg/cm2，更佳為從大約3mg/cm2至大約7mg/cm2。
選擇性附加的層
本發明之配方可具有一置於頂端的塗層，包覆該外層。該配方亦可包含一位於該外層與該內層之間的中間層，而該中間層不會對該配方的釋放特性有不利的影響。然而，該外層通常與該內層接觸，換句話話， 該外層通常直接塗佈於該內層上，即：通常不會有分離該內層與該外層的中間層。
核心
該“核心”係為該內層所塗覆之固體本體(body)。該核心可為任意適宜的劑型，例如：一錠劑、一丸劑、一粒劑、一微粒、一硬或軟的膠囊、或一微膠囊。在一些較佳的實施例中，該核心係一錠劑或一膠囊。
在本發明實施例的應用中，該核心係與一典型地為鹼性或在當暴露於濕度中提供一鹼性環境的內層共存。該些實施例可能包括核心為中性或是在一中性pH值的案例。然而，本發明亦具有該核心或核心中成分不能與該內層共存的特定實施例應用。該些實施例可能包括核心為酸性或是在酸性pH值的案例。此種酸性核心無法與一鹼性的內層共存，而該隔離層則可增加預防該核心與該內層之間非理想交互作用的優勢。
該核心包含藥物(或多種藥物)。該藥物(或多種藥物)可為包含在該核心本體之內，例如：包含在一錠劑或丸劑的基材(matrix)內，或包含在封入一膠囊內的內容物。另一方面，該藥物可在一塗覆於核心的塗層，例如：當該核心為一可食用物質的小珠如糖，例如：當該核心為nonpareil小珠或硬殼糖果(dragée)形態。該核心可為“酸性”，因為該藥物或任何在該核心內的成分包含至少一酸基團。
該核心可僅由該藥物(或多種藥物)本身組成，或較通常地可由該藥物(或多種藥物)及至少一藥學上可接受之賦形劑所組成。在此種情況下，該核心典型地係一錠劑或丸劑，且由一裝填物或稀釋物(例如：乳糖或纖維素材料，如：微晶纖維素)或一結合劑(例如：PVP或HPMC)或一崩散劑(例如：交聯羧甲基纖維素鈉，即Ac-Di-SolTM，以及羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)，即ExplotabTM)以及/或者一潤滑劑(例如：硬脂酸鎂與雲母)的混合所組成。該核心可為一至少包含一些上述該些材料的壓製丸劑(compressed granulate)。
每個核心的最小直徑典型地至少大約10-4m，通常為至少大約5 x 10-4m，較佳為至少大約10-3m。最大直徑通常不超過30mm，典型 地不超過25mm，較佳為不超過20mm。在一些較佳的實施例中，該核心具有一直徑從大約0.2mm至大約25mm，且較佳為從大約0.2mm至大約4mm(例如：對丸劑或袖珍錠劑而言)或從大約15mm至大約25mm(例如：對某些錠劑或膠囊而言)。“直徑”一詞係指該整個核心的最大線性尺寸。
該配方可包含複數個被塗覆的核心，以提供一單一劑量的該藥物(或多種藥物)，特別是在實施例中該核心為“小的”，例如：具有直徑小於5mm。多單位劑型包含直徑小於3mm的核心為較佳。
本發明可應用在一多相(multi-phasic)藥物釋放配方中包含至少兩種被塗覆的核心，例如：被塗覆的丸劑，在相同的劑型下，例如：一膠囊，其中一種複數個核心顆粒可藉由塗層與另一種複數個核心顆粒予以區別。其中一種複數個核心顆粒的塗層，就塗層厚度或者其組成物而言，例如：比例及/或各成分的特性，可不同於另一種複數個核心顆粒的塗層。多相藥物釋放配方特別適用於腸的不同區域受到感染克羅恩氏病(Crohn’s disease)的患者。
根據本發明，配方典型地延遲至迴腸的末端，較佳為延遲至結腸才釋放。特定配方的釋放亦可以是持續的。然而，在較佳的配方中，其釋放為脈衝式的。
從最初暴露在該藥物適宜的釋放條件下到該藥物開始釋放之間的時間被稱為“延遲時間(lag time)”。該延遲時間取決於多個因素，包括塗層厚度及組成物，且可依病人而異。根據本發明的配方，通常在結腸的條件下顯示出至少10分鐘的延遲時間。在大部分的實施例中，該延遲時間係從大約10分鐘至大約8小時。舉例來說，該糞便漿料的延遲時間於pH6.8時可從大約10分鐘至大約2小時，例如：從大約30分鐘至大約1.5小時。該藥物的完全釋放可在不超過5小時內完成，例如：在暴露於此些條件後不超過4小時。
若2小時後在酸性介質內的藥物釋放低於10wt%，該配方通常被定義為耐胃配方。根據本發明的配方，典型地顯示出遠低於10wt%而可被認為是耐胃配方。本配方於酸性介質中通常顯示出藥物的釋放係低於1wt%，且本配方典型地顯示出在酸性介質中，實質上無藥物釋放。當 澱粉與一丙烯酸酯膜形成材料結合形成該核心的塗層時，在模擬人體胃與小腸環境的條件下，在超過5小時後，典型地僅低於5%以下的藥物釋放。
在一實施例中，該核心係一具有直徑為15-25mm的錠劑。該外層較佳包含一高直鏈澱粉(比例為30：70)之混合，例如：EurylonTM VII或VI，及一聚甲基丙烯酸甲酯聚合物，例如：EudragitTM S，且該內層較佳包含一完全中和的聚甲基丙烯酸甲酯聚合物，例如：EudragitTM S，塗覆於一具有pH值大約為8的內塗層製物。該核心較佳係以該內層塗覆至厚度從大約3至大約7mg/cm2(基於該聚甲基丙烯酸甲酯聚合物之乾燥重量)以形成一內層塗覆的核心，其後再以該外層塗覆至厚度從大約4至大約8mg/cm2(基於該聚甲基丙烯酸甲酯聚合物之乾燥重量)。
不同目的
在結腸中釋放藥物可被視為在廣泛詞彙定義下之醫學方法。然而，在不存在特定指示之治療下，結腸中初始釋放的加速可能被視為一非醫學的技術效果。因此，本發明的第二目的提供一種緩釋藥物配方中的隔離層以口服方式施予一個體以加速藥物在該個體腸內釋放的非醫學的用途，該配方包含：
一包含該藥物的核心；
包覆該核心的該隔離層；以及
一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成之群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。
根據本發明的第三目的，本發明係提供一種以口服方式施予一個體一緩釋藥物配方以加速藥物在該個體腸內釋放的方法，該配方包含：
一包含該藥物的核心；以及
一用於在腸內釋放該藥物的外塗層，該外塗層包含一外層及一內層，其中，該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成之群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑，該方法包含提供一介於該核心與該外塗層之間的隔離層。
根據本發明的第四目的，本發明係提供一種製造以口服方式施予的緩釋藥物配方的方法，其中該配方係加速藥物在一個體腸內釋放，該方法包含：
提供一包含該藥物的核心；
以一隔離層包覆該核心以產生一被隔離的核心；以及
以一用於在腸內釋放該藥物的外塗層包覆該被隔離的核心，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成之群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。
發明人開發了一些先前技術未揭露的新穎配方其在暴露於典型結腸pH條件後具有出乎預期的初始藥物釋放加速。所述配方使用該pH依賴性可溶性(或第二)聚合物材料在該外層中作為單獨的膜形成材料。故，根據本發明的第五目的，本發明提供一種將藥物遞送至一個體腸內的口服緩釋藥物配方，該配方包含：
一包含該藥物的核心；
包覆該核心的該隔離層；以及
一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層， 其中該外層包含一膜形成的聚合物材料係由一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料所組成，其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成之群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。如上所述，該些配方在結腸內藥物的釋放典型地加速。
此外，根據本發明的第六目的，本發明提供一種將藥物遞送至一個體腸內的口服緩釋藥物配方，該配方包含：
一包含該藥物的核心；
包覆該核心的該隔離層；以及
一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成之群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑，且其中該藥物於腸內加速釋放。
如上所述，發明人發現了使用一隔離層亦提升該配方儲存期間的穩定性。就此點而言，根據本發明的第七目的，本發明提供一種以口服方式施予一個體經過儲存後的緩釋藥物配方中使用一隔離層以防止藥物於該個體的腸內減緩釋放的用途，該配方包含：
一包含該藥物的核心；
包覆該核心的該隔離層；以及
一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物 所組成之群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。
就結腸釋放配方而言，在儲存後該緩釋藥物配方在0.1M氯化氫中二小時後的體外延遲時間(lag time，Tlag)(於pH 7.4 Krebs緩衝溶液)的增加不超過5%。以絕對數值而言，在儲存後該緩釋藥物配方在0.1M氯化氫中二小時後的體外延遲時間(於pH 7.4 Krebs緩衝溶液)的增加不超過10分鐘且較佳為不超過5分鐘。
該效果典型地為該配方置於密閉的高密度聚乙烯(high density polyethylene，HDPE)容器中並儲存於40℃/75%相對濕度(Relative humidity，RH)至少一個月及/或該配方係置於密閉的高密度聚乙烯容器中並儲存於25℃/60% RH至少三個月之結果，且當該隔離層包含羥丙基甲基纖維素時，該效果特別地顯著。該外層額外地或可替代地較佳為包含該pH依賴性可溶性聚合物材料與一容易被結腸內細菌攻擊之可消化的聚合物材料之混合。
在本發明的第二目的至第七目的，該配方可為涉及該第一目的之任何實施例所定義的配方。
依據本發明之更進一步的目的，本發明提供一種依據上述任何目的的配方於人類體或動物體醫學治療方法的用途。
該核心包含至少一藥物。該配方通常係用於施予一個別的藥物以作為單獨的治療活性成分。然而，複數個藥物可以一單一的配方施予。
本發明之配方係設計為施予一廣大範圍的藥物。適合的藥物包括該些使用已知緩釋口服配方用於施予腸的藥物。本發明之配方可用於施予具有一局部或系統性功效的藥物。
本發明之配方在經腸給予包含至少一酸基團(例如：羧酸基團)的藥物上有特別的應用。該些藥物可為酸性藥物或兩性(zwitterionic)藥物。該些藥物的一個例子是5-氨基水楊酸(5ASA、或稱之為美沙拉嗪(mesalazine))。
本配方中藥物的特性明顯地取決於需要治療的條件。在此種情況下，該配方在對發炎性大腸疾病(IBD)(包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸 炎)、急躁性腸症候群(IBS)、便秘、腹瀉、感染、以及癌症，特別是於結腸癌或直腸癌之治療上具有特殊的應用。
對於發炎性大腸疾病的治療或預防，該配方可包含至少一藥物，係選自於抗發炎劑(例如：5-ASA(又被稱為美沙拉嗪或美沙拉明)、4ASA、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)及巴柳氮(balsalazide))；非類固醇抗發炎劑(例如：布洛芬(ibuprofen)及雙氯芬酸鈉(diclofenac))；類固醇(例如：潑尼松龍(prednisolone)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone))；免疫抑制劑(例如：硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢菌素(cyclosporine)、及甲氨蝶呤(methotrexate))；抗生素；及生物藥劑包括胜肽、蛋白質及抗體片段。適宜的生物藥劑之例子包括鹼性磷酯酶及抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)抗體(例如：因福力美(infliximab)、阿達木單株抗(adalimumab)、培塞妥株單株抗(certulizumab pegol)、勾利木單株抗(golimumab)及優特克單株抗(ustekinumab)。
對於癌症的治療或預防，本配方可包含至少一抗腫瘤劑。適宜的抗腫瘤劑包括氟尿嘧啶(fluorouracil)、胺甲喋呤(methotrexate)、放線菌素(dactinomycin)、博來黴素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、紫杉醇(taxol)、長春新鹼(vincristine)、多柔比星(doxorubicin)、二氯二胺鉑(cisplatin)、柔紅黴素(daunorubicin)、VP-16、雷替曲塞(raltitrexed)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、及其藥學上可接受之衍生物及鹽。對於結腸癌和直腸癌的預防，主要是針對結腸炎的患者，本配方可包含該抗發炎劑5ASA。
對於急躁性腸症候群、便秘、腹瀉或感染疾病的治療或預防，本配方可包含至少一適宜於這些情況的治療或預防的活性成分。
該些藥物的藥學上可接受之衍生物及/或其鹽亦可使用在本配方中。一適宜的潑尼松龍的鹽的例子是甲基潑尼松龍琥珀酸鈉。更進一步的例子為丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)。
本發明在發炎性大腸疾病(特別是潰瘍性結腸炎)的治療或者對結腸癌或直腸癌(主要為結腸炎患者)的預防上具有特別的應用，上述兩者均使用5ASA。結腸可作為一藥物進入體循環的入口。這對於在上消化道不穩定的胜肽和蛋白質藥物而言特別有利。本發明亦可應用於時相療法 (chronotherapy)。
在本發明之另一目的，本發明提供一種結腸靶向給藥的方法，包含使一病人服用一上述定義的配方。
在本發明之又進一步的目的，本發明提供一種使用上述定義的配方用於製備治療或預防發炎性大腸疾病(特別是潰瘍性結腸炎)、急躁性腸症候群、便秘、腹瀉、感染、及癌症的藥物的用途。
本發明亦提供一種使用至少一選自抗發炎劑和類固醇的藥物用於製備治療發炎性大腸疾病之包含上述定義配方的藥物的用途。此外，本發明亦提供一種使用至少一抗腫瘤藥物用於製備療癌症之包含上述定義配方的藥物的用途。另外，本發明亦提供一種使用5ASA用於製備預防結腸癌或直腸癌之包含上述定義配方的藥物的用途。
在本發明之再進一步的目的，本發明提供一種治療或預防發炎性大腸疾病或癌症的方法，包含使一病人服用一療量(therapeutic amount)之上述定義的配方。
本配方典型地包含一有效療量的藥物或各種藥物，該有效療量為基於該配方總重量的從大約0.01wt%至大約99wt%。實際劑量由本技術領域中具有通常知識者透過其普通知識來判定。然而，舉例而言，“低”劑量的配方典型地包含不超過大約20wt%的藥物，較佳包含從大約1wt%至大約10wt%，例如：大約5wt%的藥物。“高”劑量的配方典型地包含至少40wt%的藥物，較佳為包含從大約45wt%至大約85wt%，例如：大約50wt%或大約80wt%。
方法
在較佳的實施例中，一種製備口服緩釋藥物至結腸的配方的方法典型地包含：
形成一包含一藥物的核心；
以一隔離層包覆該核心形成一被隔離的核心；
在一溶劑系統內使用一包含如上所述之該可溶劑(或第三)聚合物材料的內塗層製物包覆該被隔離的核心以形成一內包覆的核心；以及
在一溶劑系統內使用一包含具有pH臨界值為5或以上之該pH依賴性可溶性(或第二)聚合物材料的外塗層製物包覆該內包覆的核心，其中，該可溶性(或第三)聚合物材料係一非離子聚合物，該內塗層製物包含至少一選自於由一緩衝劑及一鹼所組成之群組的添加劑。
該外塗層製物較佳包括一可消化(或第一)聚合物材料，而該內塗層製物之溶劑系統較佳為水性。
在一些第三聚合物材料為一至少部分中和之聚羧酸聚合物的實施例中，該方法典型地包含分散一多羧酸聚合物於一溶劑或一緩衝劑中，並加入鹼達至少部分中和該聚羧酸聚合物，形成該內塗層製物。在較佳的實施例中，該加入鹼的量為至少有效地完全中和該聚羧酸聚合物。
在一些該第三聚合物材料為一非離子聚合物的實施例中，較佳為於包覆前調整該內塗層製物之pH為至少0.5pH單位高於該第二聚合物材料之pH臨界值。
該內塗層製物之pH調整較佳為從大約pH 5.5至大約pH 10，例如：從大約pH 7.5至大約pH 8.5，較佳為從大約pH 7.8至大約pH 8.2，更佳為大約pH 8。
該外層可以WO2007/122374A所教示之方法塗覆。
本發明較佳的實施例將於下方圖式中描述之。
第1圖係比較400mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有(a)一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit S的內層、以及一Eudragit® S的外層(實施例1)，(b)一中和Eudragit S的內層、以及一Eudragit® S的外層(比較例1)，以及(c)一Eudragit S個別的層(比較例2)；
第2圖係比較400mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit® S 的內層、以及一Eudragit® S的外層(實施例1)，該錠劑先於40℃/75%相對濕度(Relative humidity，RH)儲存(a)0天、(b)15天、與(c)45天；
第3圖係比較400mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一中和Eudragit® S的內層以及一Eudragit® S的外層包覆(比較例1)，該錠劑先於40℃/75%相對濕度儲存(a)0天、(b)15天、與(c)45天；
第4圖係比較800mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit® S的內層、以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(實施例2)，(b)一聚乙烯醇(Opadry AMB)的隔離層、一中和Eudragit® S的內層、以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(實施例3)，(c)一中和Eudragit® S的內層以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(比較例3)，(d)一羥丙基甲基纖維素的隔離層以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(比較例4)，(e)一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(比較例5)；
第5圖係比較1200mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit® S的內層、以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層，其中該隔離層具有厚度為(a)1mg/cm2(比較例6)，(b)3mg/cm2(實施例4)，或(c)5mg/cm2(比較例7)；
第6圖係比較800mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一中和Eudragit® S的內層以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(比較例3)，該藥物釋放係該錠劑在 40℃/75%相對濕度下儲存於密閉高密度聚乙烯容器之前(初始)的藥物釋放以及儲存1個月與3個月之後的藥物釋放；
第7圖係比較800mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit® S的內層以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(實施例2)，該藥物釋放係該錠劑在40℃/75%相對濕度下儲存於密閉高密度聚乙烯容器之前(初始)的藥物釋放以及儲存1個月與3個月之後的藥物釋放；
第8圖係比較800mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit® S的內層以及一澱粉：Eudragit® S為50：50之混合的外層(實施例5)，該藥物釋放係該錠劑在40℃/75%相對濕度下儲存於一密閉高密度聚乙烯容器之前(初始)的藥物釋放以及儲存1個月與3個月之後的藥物釋放；
第9圖係比較800mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一中和Eudragit® S的內層以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(比較例5)，該藥物釋放係該錠劑在25℃/60%相對濕度下儲存於一密閉高密度聚乙烯容器之前(初始)的藥物釋放以及儲存1個月與3個月之後的藥物釋放；
第10圖係比較800mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit® S的內層以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層(實施例2)，該藥物釋放係該錠劑在25℃/60%相對濕度下儲存於密閉高密度聚乙烯容器之前(初始)的藥物釋放以及儲存1個月與3個月之後的藥物釋放；以及
第11圖係比較800mg 5ASA錠劑以Krebs緩衝溶液pH 7.4作為時間函數後在0.1N氯化氫(2小時)之藥物釋放相對於時間的圖，該錠劑包覆有一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit® S的內層以及一澱粉：Eudragit® S為50：50之混合的外層(實施例5)，該藥物釋放係該錠劑在25℃/60%相對濕度下儲存於密閉高密度聚乙烯容器之前(初始)的藥物釋放以及儲存1個月與3個月之後的藥物釋放。
材料
5-胺基水楊酸(5-aminosalicylic acid，美沙拉嗪(mesalazine EP))係由Cambrex Karlskoga AB，Karlskoga，瑞典，購得。乳糖(Tablettose 80)係由Meggle，Hamburg，德國，購得。羥基乙酸澱粉鈉(ExplotabTM)係由JRS Pharma，Rosenberg，德國，購得。雲母係由Luzenac Deutschland GmbH，Düsseldorf，德國，購得。聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)係由ISP Global Technologies，Köln，德國，購得。硬脂酸鎂係由Peter Greven GmbH，Bad Münstereifel，德國，購得。Eudragit® S 100、Eudragit® L 30 D-55及Eudragit® FS 30 D係皆由Evonik GmbH，Darmstadt，德國，購得。玉米澱粉(NI-460及Eurylon VI或6)係由Roquette,Lestrem，法國，購得。聚山梨醇酯80、1-丁醇及氫氧化鈉係皆由Sigma-Aldrich，Buchs，瑞士，購得。磷酸二氫鉀、甘油單硬脂酸酯(GMS)、檸檬酸三乙酯(TEC)及氨水溶液(25%)係皆由VWR International LTD，Poole，英國，購得。
400mg 5ASA錠劑核心之製備
具有尺寸為14.5 x 5.7mm之橢圓形400mg 5ASA錠劑核心係由流動層造粒(fluid bed granulation)、混合與壓縮製備而得。各錠劑含有76.9wt% 5ASA(400mg；藥物)；14.7wt%乳糖(裝填物)；1.7wt%聚乙烯基吡咯烷酮(結合劑)；3.5wt%羥基乙酸澱粉鈉(稀釋物)；以及2wt%雲母及1.2wt%硬脂酸鎂(潤滑劑)。
該製備而得的錠劑核心係以下方實施例1和2以及比較例1至5所述之方法塗覆。
800mg 5ASA錠劑核心之製備
具有尺寸為8 x 17mm之橢圓形800mg 5ASA錠劑核心係由造粒、混合與壓縮製備而得。各錠劑含有800mg 5ASA(藥物)額外的賦形劑包括乳糖(裝填物)、聚乙烯基吡咯烷酮(結合劑)、羥基乙酸澱粉鈉(稀釋物)、以及雲母和硬脂酸鎂(潤滑劑)。
該製備而得的錠劑核心係以下方實施例8至11以及比較例7至11所述之方法塗覆。
1200mg 5ASA錠劑核心之製備
橢圓形1200mg 5ASA之錠劑核心(具有尺寸為21 x 10mm)係由濕式造粒法製備而得。各錠劑含有85.7wt% 5ASA(1200mg)、9.2wt%微晶纖維素、1.7wt% HPMC、2.9wt%羥基乙酸澱粉鈉、及0.5wt%硬脂酸鎂。
該製備而得的錠劑核心以下方實施例3至7以及比較例6所述之方法塗覆。
實施例1(400mg 5ASA錠劑以羥丙基甲基纖維素的隔離層/中和Eudragit ® S的內層/Eudragit ® S的外層包覆) 隔離層
該隔離層係由一基於乾燥聚合物重量之羥丙基甲基纖維素與10%檸檬酸三乙酯的混合物所構成。
在磁力攪拌下將該羥丙基甲基纖維素溶於水並加入檸檬酸三乙酯以形成以塗層製物。將該塗層製物以流化床塗機噴塗至400mg 5ASA核心上並達到塗層量為3mg聚合物/cm2。
該塗層的參數如下：噴塗速率為3.1g/min/kg錠劑核心、噴霧壓為0.2bar、以及塗覆溫度為40℃。
內層
該內層應用水性Eudragit® S 100塗覆並調整pH值至pH 8。 該內層的組成亦包括50%檸檬酸三乙酯(基於聚合物乾燥重量)、10%磷酸二氫鉀(基於聚合物乾燥重量)、10%甘油單硬脂酸酯(GMS；基於聚合物乾燥重量)、及40%聚山梨醇酯80(基於甘油單硬脂酸酯重量)。該pH以1M NaOH調整至達到pH 8。
磷酸二氫鉀與檸檬酸三乙酯溶解於蒸餾水，接著Eudragit® S 100以機械攪拌方式分散。以1M NaOH調整該分散液至pH 8並保持混合1小時。
製備一甘油單硬脂酸酯分散液，其濃度為10% w/w。溶解聚山梨醇酯80(40%基於甘油單硬脂酸酯重量)於蒸餾水，接著分散甘油單硬脂酸酯。接著加熱該分散液至75℃維持15分鐘，並施加強力磁性攪拌以形成乳化液。在室溫中及攪拌下冷卻該乳化液。
將該甘油單硬脂酸酯分散液加入至該中性Eudragit® S 100溶液，將該最終塗層製物以流化床噴塗機塗覆於該隔離層包覆的錠劑核心直至該塗層數量達到5mg聚合物/cm2以產生內層包覆的錠劑。
該塗層的參數如下：噴塗速率為20ml/min/kg錠劑、噴霧壓為0.2bar及塗覆溫度為40℃。
外層
該外層係為一有機Eudragit® S 100溶液。該塗層溶液含有20%檸檬酸三乙酯(基於乾燥聚合物重量)、10%甘油酸單硬脂酸酯(基於乾燥聚合物重量)、以及40%聚山梨醇酯80(基於甘油酸單硬脂酸酯重量)。
將檸檬酸三乙酯溶於96%乙醇後加入Eudragit® S 100並以機械攪拌及混合持續1小時。
製備一甘油單硬脂酸酯分散液，其濃度為10% w/w。溶解聚山梨醇酯80(40%基於甘油單硬脂酸酯重量)於蒸餾水，接著分散甘油單硬脂酸酯。接著加熱該分散液至75℃維持15分鐘，並施加強力磁性攪拌以形成乳化液。在室溫中及攪拌下冷卻該乳化液。
將該甘油單硬脂酸酯分散液加入至Eudragit® S 100溶液，將該最終塗層製物以流化床噴塗機塗覆於該內層包覆的錠劑核心直至塗層 數量達到5mg聚合物/cm2。
該塗層的參數如下：噴塗速率為16ml/min/kg錠劑、噴霧壓為0.2bar及塗覆溫度為40℃。
實施例2(800mg 5ASA錠劑以羥丙基甲基纖維素的隔離層/中和Eudragit ® S的內層/澱粉：Eudragit ® S為30：70之混合的外層包覆) 隔離層
該隔離層係由羥丙基甲基纖維素與20%聚乙二醇6000(PEG 6000)的混合物所構成(基於乾燥聚合物重量)。
在磁力攪拌下將該聚合物溶於水並加入聚乙二醇6000。將該最終製物以排孔盆式塗佈機噴塗至800mg 5ASA核心上並達到一塗層量為3mg聚合物/cm2以形成隔離層包覆的核心。該塗層的參數如下：噴塗速率為2.4g/min/kg錠劑核心、噴霧壓為0.7bar、入口空氣體積為15m3/h/kg錠劑核心、以及塗覆溫度為34℃。
內層
該內層應用一水性Eudragit® S 100塗覆並調整pH值至pH 8。該內層的組成亦包括70%檸檬酸三乙酯(基於聚合物乾燥重量)、1%磷酸二氫鉀(基於聚合物乾燥重量)、10%甘油單硬脂酸酯(基於聚合物乾燥重量)、及40%聚山梨醇酯80(基於甘油單硬脂酸酯重量)。該pH以1M NaOH調整至達到pH 8。
磷酸二氫鉀與檸檬酸三乙酯溶解於蒸餾水，接著Eudragit® S 100以機械攪拌方式分散。以1M NaOH調整該分散液至pH 8並保持混合1小時。
製備一甘油單硬脂酸酯分散液，其濃度為10% w/w。溶解聚山梨醇酯80(40%基於甘油單硬脂酸酯重量)於蒸餾水，接著分散甘油單硬脂酸酯。接著加熱該分散液至75℃維持15分鐘，並施加強力磁性攪拌以形成乳化液。在室溫中及攪拌下冷卻該乳化液。
將該甘油單硬脂酸酯分散液加入至該中性Eudragit® S 100溶液，將該最終塗層製物以排孔盆式塗佈機塗覆於該隔離層包覆的錠劑核 心直至塗層量達到5mg聚合物/cm2以產生內層包覆的錠劑。該塗層溶液之總固體成分為約10%。該塗層的參數如下：噴塗速率為3.1g/min/kg錠劑、噴霧壓為0.6bar、入口空氣體積為15m3/h/kg、以及塗覆溫度為26.5℃。
外層
該外層係應用一水性澱粉分散液與一有機Eudragit® S 100溶液之混合。該水性澱粉之製備，係以磁性攪拌分散玉米澱粉於1-丁醇而後於水。該玉米澱粉：1-丁醇：水的比例為1：2：22。加熱分散後的產物至沸騰，接著在攪拌下隔夜冷卻。該有機Eudragit® S 100溶液之製備係在高速攪拌下將Eudragit® S 100溶於96%乙醇。最終的溶液含有大約6%聚合物固體。
逐滴加入該澱粉分散液至該Eudragit® S 100溶液以達到澱粉與Eudragit® S的比例為30：70。混合該混合物2小時，並加入20%檸檬酸三乙酯(基於總聚合物重量)及5%甘油單硬脂酸酯(基於總聚合物重量)且多攪拌2小時。
將13.18%氧化鐵紅(iron oxide red)(基於Eudragit®聚合物重量)以及2.27%氧化鐵黃(iron oxide yellow)(基於Eudragit®聚合物重量)以高剪力均質化下分散於乙醇中並將該分散液加入該澱粉與Eudragit®之混合物且進一步混合30分鐘。
製備一甘油單硬脂酸酯分散液，其濃度為5% w/w。溶解聚山梨醇酯80(40%基於甘油單硬脂酸酯重量)於蒸餾水，接著分散甘油單硬脂酸酯。接著加熱該分散液至75℃維持15分鐘，並施加強力磁性攪拌以形成乳化液。在室溫中及攪拌下冷卻該乳化液。
將該最終塗層製物以排孔盆式塗佈機塗覆於該內層包覆的錠劑核心直至獲得具有5mg Eudragit®聚合物/cm2的塗層。該塗層的參數如下：噴塗速率為8.0g/min/kg錠劑、噴霧壓為0.4bar、入口空氣體積為100m3/h/kg錠劑、以及塗覆溫度為34.5℃。
實施例3(800mg 5ASA錠劑以聚乙烯醇的隔離層/中和Eudragit ® S的內層/澱粉：Eudragit ® S為30：70之混合的外層包覆) 隔離層
該隔離層係使用Opadry® AMB(一種以聚乙烯醇為基礎的產品)。
在磁力攪拌下將該聚合物溶於水並混合45分鐘。將該最終塗層製物以排孔盆式塗佈機塗覆於800mg 5ASA核心並達到3.61mg Opadry®/cm2之塗層量。該塗層的參數如下：噴塗速率為7.0g/min/kg錠劑、噴霧壓為0.6bar、入口空氣體積為73m3/h/kg、以及塗覆溫度為42℃。
內層
該內層係根據實施例2所述之方法製備。
外層
該外層係根據實施例2所述之方法製備。
實施例4(1200mg 5ASA錠劑以羥丙基甲基纖維素的隔離層(3mg/cm 2 )/中和Eudragit ® S的內層/澱粉：Eudragit ® S為30：70之混合的外層包覆) 隔離層
該隔離層係根據實施例2所述之方法製備。該最終製物以排孔盆式塗佈機噴塗至1200mg 5ASA核心上並達到一塗層量為3mg聚合物/cm2以形成隔離層包覆的核心。該塗層的參數如下：噴塗速率為2.33g/min/kg錠劑核心、噴霧壓為0.7bar、入口空氣體積為16.3m3/h/kg錠劑核心、以及塗覆溫度為33℃。
內層
該內層係根據實施例2所述之方法製備。該最終塗層製物以排孔盆式塗佈機塗覆於該隔離層包覆的錠劑核心直至塗層量達到5mg聚合物/cm2。該塗層溶液之總固體成分為約10%。
該塗層的參數如下：噴塗速率為2.9g/min/kg錠劑、噴霧壓為0.6bar、入口空氣體積為16.3m3/h/kg、以及塗覆溫度為33℃。
外層
該外層係根據實施例2所述之方法製備。將該最終塗層製物以排孔盆式塗佈機塗覆於該內層包覆的錠劑核心直至獲得具有5mg Eudragit® S聚合物/cm2之塗層。該塗層的參數如下：噴塗速率為3.1g/min/kg錠劑、噴霧壓為0.4bar、入口空氣體積為21.7m3/h/kg錠劑、以及塗覆溫度為34℃。
實施例5(800mg 5ASA錠劑以羥丙基甲基纖維素的隔離層/中和Eudragit ® S的內層/澱粉：Eudragit ® S為50：50之混合的外層包覆) 隔離層
該隔離層係根據實施例2所述之方法製備。
內層
該內層係根據實施例2所述之方法製備。
外層
該外層係應用一水性澱粉分散液與一有機Eudragit® S 100溶液之混合。
該水性澱粉之製備，係以磁性攪拌分散玉米澱粉於1-丁醇而後於水。該玉米澱粉：1-丁醇：水的比例為1：1：9.53。加熱分散後的產物至沸騰，接著在攪拌下隔夜冷卻。基於該分散液最終的重量，計算該冷卻後製物的固體百分比成分(考慮加熱時的蒸發)。
該有機Eudragit® S 100溶液之製備係在高速攪拌下將Eudragit® S 100溶於96%乙醇。最終的溶液含有大約6%聚合物固體。
逐滴加入該澱粉分散液至該Eudragit® S 100溶液以達到澱粉與Eudragit® S的比例為50：50。混合該混合物2小時，並加入20%檸檬酸三乙酯(基於總聚合物重量)及5%甘油單硬脂酸酯(基於總聚合物重量)且多攪拌2小時。
將13.18%氧化鐵紅(iron oxide red)(基於Eudragit®聚合物重量)以及2.27%氧化鐵黃(iron oxide yellow)(基於Eudragit®聚合物重量)以高剪力均質化下分散於乙醇中並將該分散液加入該澱粉與Eudragit®之混合物且進一步混合30分鐘。
製備一甘油單硬脂酸酯分散液，其濃度為5% w/w。溶解聚山梨醇酯80(40%基於甘油單硬脂酸酯重量)於蒸餾水，接著分散甘油單硬 脂酸酯。接著加熱該分散液至75℃維持15分鐘，並施加強力磁性攪拌以形成乳化液。在室溫中及攪拌下冷卻該乳化液。將該最終塗層製物以排孔盆式塗佈機塗覆於該內層包覆的錠劑核心直至獲得具有5mg Eudragit®聚合物/cm2之塗層。該塗層的參數如下：噴塗速率為8.0g/min/kg錠劑、噴霧壓為0.4bar、入口空氣體積為100m3/h/kg錠劑、以及塗覆溫度為35.5℃。
比較例1(400mg 5ASA錠劑以中和Eudragit ® S的內層/Eudragit ® S的外層包覆) 內層
該內層係根據實施例1所述之方法製備。
外層
該外層係根據實施例1所述之方法製備。
比較例2(400mg 5ASA錠劑以單一的Eudragit ® S層包覆)
該單一的Eudragit® S層係根據實施例1所述之方法製備且直接塗佈於400mg 5ASA錠劑核心(不含隔離層且不含內層)。
比較例3(800mg 5ASA錠劑以中和Eudragit ® S的內層/澱粉：Eudragit ® S為30：70之混合的外層包覆) 內層
該內層係根據實施例2所述之方法製備。
外層
該外層係根據實施例2所述之方法製備。
比較例4(800mg 5ASA錠劑以羥丙基甲基纖維素的隔離層/澱粉：Eudragit ® S為30：70之混合的外層包覆) 隔離層
該隔離層係根據實施例2所述之方法製備。
外層
該外層係根據實施例2所述之方法製備。
比較例5(800mg 5ASA錠劑以單一的澱粉：Eudragit ® S為30：70之混合 的層包覆)
該單一的澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的層係根據實施例2所述之方法製備且直接塗佈於800mg 5ASA錠劑核心(不含隔離層且不含內層)。
比較例6(1200mg 5ASA錠劑以羥丙基甲基纖維素的隔離層(1mg/cm 2 )/中和Eudragit ® S的內層/澱粉：Eudragit ® S為30：70之混合的外層包覆) 隔離層
該隔離層係由羥丙基甲基纖維素與20%聚乙二醇6000(PEG 6000)的混合物所構成(基於乾燥聚合物重量)。
在磁力攪拌下將該聚合物溶於水並加入聚乙二醇6000。將該最終製物以排孔盆式塗佈機噴塗至1200mg 5ASA核心上並達到一塗層量為1mg聚合物/cm2以形成隔離層包覆的核心。
該塗層的參數如下：噴塗速率為9.75g/min/kg錠劑核心、噴霧壓為0.7bar、入口空氣體積為75m3/h/kg錠劑核心、以及塗覆溫度為32℃。
內層
該內層係根據實施例4所述之方法製備。
外層
該外層係根據實施例4所述之方法製備。
比較例7(1200mg 5ASA錠劑以羥丙基甲基纖維素的隔離層(5mg/cm 2 )/中和Eudragit ® S的內層/澱粉：Eudragit ® S為30：70之混合的外層包覆) 隔離層
該隔離層係由羥丙基甲基纖維素與20%聚乙二醇6000(PEG 6000)的混合物所構成(基於乾燥聚合物重量)。
在磁力攪拌下將該聚合物溶於水並加入聚乙二醇6000。將該最終製物以排孔盆式塗佈機噴塗至1200mg 5ASA核心上並達到塗層量為5mg聚合物/cm2以形成隔離層包覆的核心。
內層
該內層係根據實施例4所述之方法製備。
外層
該外層係根據實施例4所述之方法製備。
該塗層的參數如下：噴塗速率為5.75g/min/kg錠劑核心、噴霧壓為0.7bar、入口空氣體積為75m3/h/kg錠劑核心、以及塗覆溫度為32℃。
藥物釋放檢測-pH值單獨的影響
以一第二型USP裝置進行體外溶解作用研究，使用速度為50rpm攪拌器與溫度介於37±0.5℃之介質。首先，檢測錠劑於0.1M鹽酸2小時，接著於Krebs緩衝液(pH 7.4)8小時。持續地引入5% CO2/95% O2以穩定該緩衝液的pH值在介於7.4±0.05。在鹽酸中的吸光值測量波長為301nm，而在Krebs緩衝液中的吸光值測量波長為330nm，且測量間距為5分鐘。每一公升Krebs緩衝液的組成為：0.16g磷酸二氫鉀(KH2PO4)、6.9g氯化鈉(NaCl)、0.35g氯化鉀(KCl)、0.29g含水硫酸鎂(MgSO4.7H2O)、0.376g含水氯化鈣(CaCl2.2H2O)、及2.1g碳酸氫鈉(NaHCO3)。圖式僅描述30或60分鐘間距的測量值。
儲存
藥物釋放係於儲存前(初始)以及於不同條件下儲存1個月和3個月之後測量。本文中示例性的儲存條件係(i)儲存於25℃/60%相對濕度之開放的高密度聚乙烯瓶；(ii)儲存於25℃/60%相對濕度之密閉的高密度聚乙烯瓶；(iii)儲存於40℃/75%相對濕度之開放的高密度聚乙烯瓶；以及(iv)儲存於40℃/75%相對濕度之密閉的高密度聚乙烯瓶。
結論
第1圖清楚地顯示以一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit S的內層、以及一Eudragit® S的外層(實施例1)包覆之400mg 5ASA錠劑相較於不存在隔離層(比較例1)或不存在隔離層與內層(比較例2)其初始藥物釋放較快(即，Tlag降低)。
第2圖及第3圖顯示，當與相同方式但不含隔離層所包覆之 錠劑(比較例1)相比，由一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit S的內層、以及一Eudragit® S的外層包覆之錠劑(實施例1)其藥物釋放實質上不受儲存於40℃/75%相對濕度45天影響。顯然地，使用一羥丙基甲基纖維素的隔離層改善了錠劑在儲存期間的穩定性。
第5圖顯示1200mg 5ASA錠劑由一羥丙基甲基纖維素的隔離層、一中和Eudragit® S的內層、以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層包覆且該隔離層具有厚度為3mg/cm2(實施例4)其初始藥物釋放相較於以相同方式包覆但該隔離層具有厚度為1mg聚合物/cm2之1200mg 5ASA錠劑(比較例6)或以相同方式包覆但該隔離層具有厚度為5mg聚合物/cm2之1200mg 5ASA錠劑(比較例7)為快速。然而，需注意這些案例的初始釋放皆為加速。
第4圖至第11圖之結果則顯示，相較於僅以一中和Eudragit® S的內層以及一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的外層包覆之錠劑(比較例3)，具有一羥丙基甲基纖維素的隔離層之錠劑(實施例2)導致較快速的藥物釋放。再者，不具有該中間層包覆之錠劑(比較例4)，當與僅具有單一澱粉：Eudragit® S為30：70之混合的層包覆的錠劑(比較例5)相比，該隔離層促成較晚的藥物釋放。這個結果顯示若存在一隔離層於該核心與該鹼性內層之間其藥物釋放的提升不是必然的。
此外，當使用一聚乙烯醇的隔離層，該隔離層促進藥物釋放加速的效果實際上較該內層促進藥物釋放加速的效果更高(實施例3、比較例3、以及比較例9)。當不存在隔離層(比較例3)，即使儲存於40℃/75%相對濕度之密閉的高密度聚乙烯瓶中1個月，該藥物釋放仍減緩。然而，一羥丙基甲基纖維素隔離層的存在(實施例2)可避免儲存於40℃/75%相對濕度之密閉的高密度聚乙烯瓶中1個月後該藥物釋放的減緩。相同的結果亦顯示於當該外層為澱粉：Eudragit® S為50：50之混合(實施例5)。
在25℃/60%相對濕度下，即使是儲存於開放的條件，若存在一隔離層(實施例2與實施例5)，藥物釋放並不會有顯著的改變。然而，若不存在該隔離層(比較例3)，開放性地儲存1個月後之錠劑表現一減緩的釋放。
因此，本發明之緩釋藥物配方係顯著地優於比較的配方。
儘管本發明係以一較佳的實施例敘述之，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。在此說明書內，除非特意地在其他目的指出，該“或”一詞係用於當所陳述條件之一或同時吻合時，再現一真實數值的操作；相對而言，該“或除外(exclusive or)”一詞係僅需要一個條件吻合的操作。“包含(comprising)”一詞之使用，從意義上來說係為“包括(including)”而非意謂“封閉式的所組成(consisting of)”。前述之先前技術的教示均與文獻配合。在澳大利亞或任何其他地方，此處任何公開文獻不被認為或代表其教示是一通常知識。

Claims (63)

  1. 一種以口服方式施予一個體的緩釋藥物配方中用於加速藥物在該個體之腸內釋放的隔離層，該配方包含：
    一包含該藥物的核心；
    包覆該核心的該隔離層；以及
    一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成的群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之隔離層，其中相較於一不具有該隔離層之同等配方，該緩釋藥物配方的藥物在腸內的釋放提升。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之隔離層，該隔離層係用於加速該藥物於該個體結腸內之釋放。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之隔離層，其中該藥物在體外置於0.1M氯化氫中二小時後，置於pH7.4克氏緩衝溶液(Krebs buffer)中，其延遲時間(lag time，T lag)下降至少10%，較佳為至少20%，更佳為至少30%，最佳為至少40%。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之隔離層，其中該藥物在體外置於0.1M氯化氫中二小時後，置於pH7.4克氏緩衝溶液(Krebs buffer)中，其延遲時間(lag time，T lag)下降至少10分鐘，較佳為至少20分鐘，更佳為至少30分鐘，最佳為至少45分鐘。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之隔離層，係用於加速該藥物於該個體小腸內之釋放。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之隔離層，係用於加速該藥物於該個體近端小腸內之釋放。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之隔離層，係具有塗佈量從約1mg聚合物/cm 2至約5mg聚合物/cm 2，較佳為從約2mg聚合物/cm 2至約4mg聚合物/cm 2，更佳為從約2.5mg聚合物/cm 2至約3.5mg聚合物/cm 2，最佳為約3mg聚合物/cm 2。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之隔離層，係具有厚度從約5μm至約100μm，較佳為從約10μm至約60μm，最佳為從約20μm至約40μm。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之隔離層，其中該隔離層包含至少一非離子聚合物。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之隔離層，其中該隔離層包含至少一聚合物選自於由甲基纖維素(methylcellulose，MC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methlcellulose，HPMC)、聚氧化乙烯接枝聚乙烯醇共聚物(poly(ethylene oxide)-graft-polyvinyl alcohol)、聚乙烯醇吡咯烷酮(polyvinlprollidone，PVP)、以及聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)所組成的群組。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之隔離層，其中該隔離層包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之隔離層，其中該隔離層包含聚乙烯醇(PVA)。
  14. 如申請專利範圍第12項或第13項所述之隔離層，其中該非離子聚合物以單膜形成聚合物材料的形式存在於該隔離層。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之隔離層，其中該核心係為酸性。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之隔離層，其中該核心中的該藥物或任何其他組分包含至少一酸基團。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述之隔離層，其中該藥物係為一抗發炎劑(anti-inflammatory agent)。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述之隔離層，其中該藥物係為一5ASA。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之隔離層，其中該內層之該可溶性聚合物材料係為至少部分中和的多羧酸聚合物。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之隔離層，其中該多羧酸聚合物的羧酸基團至少10%為羧酸鹽陰離子形式，較佳為至少25%為羧酸鹽陰離子形式，更佳為至少50%為羧酸鹽陰離子形式，最佳為至少90%為羧酸鹽陰離子形式。
  21. 如申請專利範圍第19項或第20項所述之隔離層，其中該多羧酸聚合物係為完全中和。
  22. 如申請專利範圍第19項至第21項中任一項所述之隔離層，其中該外層之pH依賴性可溶性聚合物材料係以與該內層之可溶性聚合物材料相同的多羧酸聚合物為基礎，該內層之可溶性聚合物材料較該外層之pH依賴性可溶性聚合物材料具有一較高的中和程度。
  23. 如申請專利範圍第19項至第22項中任一項所述之隔離層，其中該內層之可溶性聚合物之多羧酸聚合物係選自於聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate，CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate，PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP)、醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate，HPMC-AS)、乙酸偏苯三甲酸纖維素(cellulose acetate trimellitate，CAT)、三仙膠(xanthan gum)、藻酸鹽(alginates)、以及蟲膠(shellac)。
  24. 如申請專利範圍第19項至第23項中任一項所述之隔離層，其中該內層之可溶性聚合物材料係為一至少部分中和的甲基丙基酸((meth)acrylic acid)與C 1-4甲基丙基酸烷酯((meth)acrylic acid C 1-4 alkyl ester)的共聚合物。
  25. 如申請專利範圍第19項至第24項中任一項所述之隔離層，其中該內層之可溶性聚合物材料係為一完全中和的甲基丙基酸與C 1-4甲基丙基酸烷酯的共聚合物。
  26. 如申請專利範圍第19項至第25項中任一項所述之隔離層，其中該內層包含至少一選自一緩衝劑或一鹼的添加劑。
  27. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之隔離層，其中該內層之可性聚合物材料係該非離子聚合物。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之隔離層，其中該內層之該非離子聚合物係選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧化乙烯接枝聚乙烯醇共聚物、以及聚乙烯醇吡咯烷酮。
  29. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項所述之隔離層，其中該內層包含至少一緩衝劑以及至少一鹼。
  30. 如申請專利範圍第1項至第29項中任一項所述之隔離層，其中該緩衝劑係選自於由一具有1至16個碳原子的羧酸、一鹼金屬鹽、一鹼土金屬鹽、一銨鹽、以及一可溶性金屬鹽所組成的群組。
  31. 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述之隔離層，其中該緩衝劑 係為一磷酸鹽。
  32. 如申請專利範圍第1項至第31項中任一項所述之隔離層，其中該緩衝劑係為磷酸二氫鉀。
  33. 如申請專利範圍第1項至第32項中任一項所述之隔離層，其中存在於該內層之緩衝劑的量，為從約0.1wt%至約50wt%，係基於該內層之可溶性聚合物材料的乾重。
  34. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項所述之隔離層，其中存在於該內層之緩衝劑的量，為從約0.1wt%至約20wt%，係基於該內層之至少一部分中和的多羧酸的乾重。
  35. 如申請專利範圍第1項至第33項任一項所述之隔離層，其中存在於該內層之緩衝劑的量，為從約10wt%至約30wt%，係基於該內層之非離子聚合物的乾重。
  36. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項所述之隔離層，其中該鹼係選自於由氫氧化物鹼類、鹼金屬碳酸氫鹽類、鹼金屬碳酸鹽類、鹼金屬磷酸鹽類、鹼金屬檸檬酸鹽類、或生理學上可耐受之胺類所組成的群組。
  37. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項所述之隔離層，其中該鹼係為一氫氧化物鹼。
  38. 如申請專利範圍第1項至第37項中任一項所述之隔離層，其中該鹼係為氫氧化鈉。
  39. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項所述之隔離層，其中該外層之pH依賴性可溶性聚合物材料係為一含有至少兩種具有pH臨界值約5或以上之不同聚合物的混合物。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之隔離層，其中該聚合物係不同聚甲基丙烯酸酯聚合物之混合物。
  41. 如申請專利範圍第39項或第40項所述之隔離層，其中該混合物中兩種不同聚合物的比例為從約40：60至約60：40，較佳為約50：50。
  42. 如申請專利範圍第1項至第41項中任一項所述之隔離層，其中該pH依賴性可溶性聚合物材料係作為一單膜形成之聚合物材料存在於該外層。
  43. 如申請專利範圍第1項至第41項中任一項所述之隔離層，其中該pH依賴性可溶性聚合物材料係與一容易被結腸內細菌攻擊之可消化的聚合物材料混合而存在於該外層。
  44. 如申請專利範圍第43項所述之隔離層，其中該可消化的聚合物材料與該pH依賴性可溶性聚合物材料係以至多約為60：40之比例存在於該外層。
  45. 如申請專利範圍第43項或第44項所述之隔離層，其中該可消化的聚合物材料與該pH依賴性可溶性聚合物材料係以約從25：75至35：65之比例存在於該外層，較佳為以約30：70之比例存在於該外層。
  46. 如申請專利範圍第43項或第44項所述之隔離層，其中該可消化的聚合物材料與該pH依賴性可溶性聚合物材料係以約從40：60至60：40之比例存在於該外層，較佳為以約50：50之比例存在於該外層。
  47. 一種緩釋藥物配方中的隔離層以口服方式施予一個體以加速藥物在該個體腸內釋放的用途，該配方包含：
    一包含該藥物的核心；
    包覆該核心的該隔離層；以及
    一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有一pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成的群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之用途，其中該配方係為申請專利範圍第2項至第46項中任一項所述之配方。
  49. 一種以口服方式施予一個體一緩釋藥物配方以加速藥物在該個體腸內釋放的方法，該配方包含：
    一包含該藥物的核心；以及
    一用於在腸內釋放該藥物的外塗層，該外塗層包含一外層及一內層，其中，該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成的群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑，該方法包含提供一介於該核心與該外塗層之間的隔離層。
  50. 一種製造以口服方式施予的緩釋藥物配方的方法，其中該配方係加速藥物在一個體腸內釋放，該方法包含：
    提供一包含該藥物的核心；
    以一隔離層包覆該核心以產生一被隔離的核心；以及
    以一用於在腸內釋放該藥物的外塗層包覆該被隔離的核心，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成的群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。
  51. 如申請專利範圍第49項或第50項所述之方法，其中該配方係為申請專利範圍第1項至第46項中任一項所述之配方。
  52. 一種將藥物遞送至一個體腸內的口服緩釋藥物配方，該配方包含：
    一包含該藥物的核心；
    包覆該核心的該隔離層；以及
    一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一膜形成的聚合物材料係由一具有一pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料所組成，其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成的群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。
  53. 如申請專利範圍第52項所述之緩釋藥物配方，其中該藥物於腸內加速釋放。
  54. 一種將藥物遞送至一個體腸內的口服緩釋藥物配方，該配方包含：
    一包含該藥物的核心；
    包覆該核心的該隔離層；以及
    一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成的群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑，且其中該藥物於腸內 加速釋放。
  55. 如申請專利範圍第52項至第54項中任一項所述之緩釋藥物配方，其中該配方係申請專利範圍第2項至第46項中任一項所述之配方。
  56. 一種以口服方式施予一個體經過儲存後的緩釋藥物配方中使用一隔離層以防止藥物於一個體內的腸內減緩釋放的用途，該配方包含：
    一包含該藥物的核心；
    包覆該核心的該隔離層；以及
    一外塗層，用於在腸內釋放該藥物，該外塗層包含一外層及一內層，其中該外層包含一具有pH臨界值為約5或以上的pH依賴性可溶性聚合物材料，且其中該內層包含一可溶於腸液或胃腸液的可溶性聚合物材料，該可溶性聚合物材料係選自於由至少部分中和之一多羧酸聚合物以及一非離子聚合物所組成的群組，使得其中該可溶性聚合物材料為一非離子聚合物，該內層包含至少一選自一緩衝劑及一鹼的添加劑。
  57. 如申請專利範圍第56項所述之用途，其中在儲存後該緩釋藥物配方置於0.1M氯化氫中二小時後，置於pH7.4克氏緩衝溶液(Krebs buffer)中，其體外延遲時間(lag time，T lag)的增加不超過5%。
  58. 如申請專利範圍第56項或第57項所述之用途，其中在儲存後該緩釋藥物配方置於0.1M氯化氫中二小時後，置於pH7.4克氏緩衝溶液(Krebs buffer)中，其體外延遲時間的增加不超過10分鐘且較佳為不超過5分鐘。
  59. 如申請專利範圍第56項至第58項中任一項所述之用途，其中該配方係置於密閉的高密度聚乙烯(high density polyethylene，HDPE)容器中並儲存於40℃/75%相對濕度(Relative humidity，RH)至少一個月。
  60. 如申請專利範圍第56項至第58項中任一項所述之用途，其中該配方係置於密閉的高密度聚乙烯容器中並儲存於25℃/60% RH至少三個月。
  61. 如申請專利範圍第56項至第60項中任一項所述之用途，其中該隔離層包含羥丙基甲基纖維素。
  62. 如申請專利範圍第56項至第61項中任一項所述之用途，其中該外層包含該pH依賴性可溶性聚合物材料與一容易被結腸內細菌攻擊之可消化的聚合物材料之混合。
  63. 如申請專利範圍第56項至第62項中任一項所述之用途，其中該配方係申請專利範圍第2項至第46項中任一項所述之配方。
TW108142795A 2013-10-29 2014-10-29 緩釋藥物配方 TWI736031B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/066,054 US9814681B2 (en) 2012-04-30 2013-10-29 Delayed release drug formulation
PCT/EP2013/072648 WO2015062640A1 (en) 2013-10-29 2013-10-29 A delayed release drug formulation
WOPCT/EP2013/072648 2013-10-29
US14/066054 2013-10-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202011945A true TW202011945A (zh) 2020-04-01
TWI736031B TWI736031B (zh) 2021-08-11

Family

ID=49515360

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103137471A TWI680774B (zh) 2013-10-29 2014-10-29 緩釋藥物配方
TW108142795A TWI736031B (zh) 2013-10-29 2014-10-29 緩釋藥物配方
TW108122234A TWI725458B (zh) 2013-10-29 2014-10-29 緩釋藥物配方

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103137471A TWI680774B (zh) 2013-10-29 2014-10-29 緩釋藥物配方

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108122234A TWI725458B (zh) 2013-10-29 2014-10-29 緩釋藥物配方

Country Status (25)

Country Link
US (1) US10799515B2 (zh)
EP (2) EP3542791A1 (zh)
JP (1) JP6273356B2 (zh)
KR (2) KR102174942B1 (zh)
CN (2) CN110279669B (zh)
AU (2) AU2013404367B2 (zh)
BR (2) BR112016004863B1 (zh)
CA (1) CA2923063C (zh)
CR (1) CR20160192A (zh)
CU (1) CU20160055A7 (zh)
EA (1) EA032504B1 (zh)
HK (1) HK1222547A1 (zh)
IL (2) IL244260B (zh)
MA (1) MA38847B2 (zh)
MX (1) MX2016001840A (zh)
MY (1) MY189394A (zh)
NZ (2) NZ747731A (zh)
PH (1) PH12016500307A1 (zh)
SA (2) SA114360006B1 (zh)
SG (1) SG11201600501UA (zh)
TN (1) TN2016000119A1 (zh)
TW (3) TWI680774B (zh)
UA (1) UA117260C2 (zh)
WO (1) WO2015062640A1 (zh)
ZA (1) ZA201600630B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2659881T3 (zh) * 2012-04-30 2018-04-28
CA2999367C (en) 2015-09-23 2023-09-26 Xw Laboratories Inc. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
EP3162362A1 (de) * 2015-10-30 2017-05-03 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimierte mesalazinhaltige hochdosistablette
EP3257501A1 (en) 2016-06-14 2017-12-20 Tillotts Pharma AG Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating
MX2020007358A (es) * 2017-12-21 2020-09-07 Pepsico Inc Capsula de bebida efimera de multiples ingredientes para preparar una bebida.
EP3662902A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Colonic drug delivery formulation
EP3662895A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG A process for manufacturing reducing sugar-free 5-asa tablet cores
EP3662900A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Colonic drug delivery formulation
EP3662901A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Delayed release drug formulation comprising an outerlayer with an enzymaticyaaly degradable polymer, its composition and its method of manufacturing
EP3662898A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Solid composition comprising mesalazine
BR112022011055A2 (pt) 2019-12-11 2022-08-23 Evonik Operations Gmbh Forma de dosagem para uso no tratamento ou na prevenção de uma doença

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8812490D0 (en) 1988-05-26 1988-06-29 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
SE8903914D0 (sv) 1989-11-22 1989-11-22 Draco Ab Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases
GB8926639D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
US5422121A (en) 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
US5656290A (en) 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
FR2711525B1 (fr) * 1993-10-29 1996-01-12 Virbac Laboratoires Forme Galénique à administration orale pour animaux, son procédé de préparation et ses applications.
US5508276A (en) 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
CA2236605A1 (en) 1997-05-09 1998-11-09 Yves Duccini Scale inhibitors
GB9722426D0 (en) 1997-10-23 1997-12-24 Univ London Pharmacy Controlled release formulations
GB9724186D0 (en) 1997-11-14 1998-01-14 British Tech Group Low temperature coatings
US6365185B1 (en) 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
PT1108431E (pt) 1999-12-16 2003-08-29 Medinfar Produtos Farmaceutico Preparacoes farmaceuticas gastro-resistentes multiunitarias contendo piroxicam
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
FI20000780A (fi) 2000-04-03 2001-10-04 Novasso Oy Peroraalinen lääkemuoto lääkeaineen hallituksi vapauttamiseksi
GB2367002A (en) 2000-09-25 2002-03-27 British Sugar Plc Coating composition
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
JP4365106B2 (ja) * 2001-05-25 2009-11-18 エスエス製薬株式会社 医薬配合剤
US7183321B2 (en) * 2001-12-17 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Antidiabetic formulation and method
GB0203421D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Alizyme Therapeutics Ltd Composition
US20040028737A1 (en) 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
AU2003304203A1 (en) 2002-10-29 2005-01-04 Pharmacia Corporation Differentially expressed genes involved in cancer, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
AU2002361495A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Lupin Limited Enteric coated fluoxetine composition
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
WO2007034503A2 (en) 2005-06-20 2007-03-29 Cadila Healthcare Limited Controlled release dosage formulation of duloxetine
DE102005032806A1 (de) * 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
GB0607534D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
US20090175935A1 (en) 2006-08-14 2009-07-09 Torrent Research Ltd. Pharmaceutical compositions of duloxetine
TW200843802A (en) 2007-02-09 2008-11-16 Drugtech Corp Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption
JP2008214249A (ja) 2007-03-02 2008-09-18 Takeda Chem Ind Ltd 製剤における溶出改善方法および溶出性の改善された製剤
JPWO2008117814A1 (ja) 2007-03-26 2010-07-15 帝國製薬株式会社 大腸送達用経口製剤
SI2152250T1 (sl) 2007-05-07 2020-06-30 Evonik Operations Gmbh Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila
US20090162434A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Disphar International Bv Mesalazine tablet
GB0808537D0 (en) 2008-05-12 2008-06-18 Archimedes Dev Ltd Compositions
US20110177164A1 (en) 2008-10-06 2011-07-21 Gopal Rajan Pharmaceutical Compositions Comprising Amorphous Esomeprazole, Dosage Forms And Process Thereof
KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2019-08-19 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
DE102009033621A1 (de) 2009-07-17 2011-01-20 Add Technologies Ltd. Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen
WO2011049309A2 (ko) 2009-10-09 2011-04-28 영진약품공업 주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
EP2384746A3 (en) * 2010-05-05 2012-03-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
WO2012075015A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral metronidazole pharmaceutical compositions
JP2014529630A (ja) 2011-09-07 2014-11-13 ザウラー−ブロシュ、ローラント 哺乳類の消化管における一つあるいは複数の物質の放出制御製剤
CN102319218B (zh) 2011-09-22 2014-10-01 贝沃特医药技术(上海)有限公司 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法
NO2659881T3 (zh) 2012-04-30 2018-04-28
US9844436B2 (en) 2012-10-26 2017-12-19 Edwards Lifesciences Corporation Aortic valve and conduit graft implant tool

Also Published As

Publication number Publication date
NZ717159A (en) 2019-06-28
KR102237356B1 (ko) 2021-04-08
CA2923063A1 (en) 2015-05-07
KR20200075041A (ko) 2020-06-25
AU2013404367B2 (en) 2020-02-27
CA2923063C (en) 2021-09-07
TW201944984A (zh) 2019-12-01
AU2013404367A1 (en) 2016-02-18
SA116370660B1 (ar) 2019-02-24
JP6273356B2 (ja) 2018-01-31
MA38847A1 (fr) 2017-08-31
EA032504B1 (ru) 2019-06-28
UA117260C2 (uk) 2018-07-10
CN105555260A (zh) 2016-05-04
US10799515B2 (en) 2020-10-13
SA114360006B1 (ar) 2016-11-09
IL244260B (en) 2021-08-31
KR20160077040A (ko) 2016-07-01
TWI680774B (zh) 2020-01-01
TW201542243A (zh) 2015-11-16
CU20160055A7 (es) 2016-10-28
US20160250232A1 (en) 2016-09-01
BR122020013726B1 (pt) 2022-11-01
BR112016004863A8 (pt) 2020-02-11
EA201690596A1 (ru) 2016-08-31
EP3542791A1 (en) 2019-09-25
KR102174942B1 (ko) 2020-11-06
MA38847B2 (fr) 2021-02-26
NZ747731A (en) 2020-02-28
MY189394A (en) 2022-02-09
AU2020201365A1 (en) 2020-03-12
HK1222547A1 (zh) 2017-07-07
TN2016000119A1 (en) 2017-10-06
TWI725458B (zh) 2021-04-21
IL265381A (en) 2019-05-30
CN110279669B (zh) 2022-02-15
IL244260A0 (en) 2016-04-21
WO2015062640A1 (en) 2015-05-07
CN105555260B (zh) 2021-04-23
CN110279669A (zh) 2019-09-27
PH12016500307B1 (en) 2016-05-16
MX2016001840A (es) 2016-08-11
PH12016500307A1 (en) 2016-05-16
IL265381B (en) 2022-05-01
EP3062776A1 (en) 2016-09-07
SG11201600501UA (en) 2016-02-26
TWI736031B (zh) 2021-08-11
BR112016004863B1 (pt) 2022-09-20
AU2020201365B2 (en) 2021-09-16
CR20160192A (es) 2016-07-13
ZA201600630B (en) 2017-05-31
JP2016535030A (ja) 2016-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11534406B2 (en) Delayed release drug formulation
TWI680774B (zh) 緩釋藥物配方
TWI827753B (zh) 結腸藥物遞送配方
TWI837237B (zh) 結腸藥物遞送配方