CN105555260B

CN105555260B - 延迟释放的药物制剂

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Publication number: CN105555260B
Application number: CN201380079616.6A
Authority: CN
Inventors: F·J·O·瓦卢姆; R·C·布拉沃冈萨雷斯; T·布塞尔; A·W·巴斯特; A·C·弗雷尔
Original assignee: Tillotts Pharma AG
Current assignee: Tillotts Pharma AG
Priority date: 2013-10-29
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2021-04-23
Anticipated expiration: 2033-10-29
Also published as: NZ717159A; KR102237356B1; CA2923063A1; KR20200075041A; AU2013404367B2; CA2923063C; TW201944984A; AU2013404367A1; SA116370660B1; JP6273356B2; MA38847A1; EA032504B1; UA117260C2; CN105555260A; US10799515B2; SA114360006B1; IL244260B; KR20160077040A; TWI680774B; TW201542243A

Abstract

在用于提供肠释放的包括含有药物的核心和延迟释放包衣的延迟释放制剂中，药物在结肠中的释放通过包括在核心与延迟释放包衣之间隔离层而加速。所述延迟释放包衣包括内层和外层。外层包含具有约pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料。内层包含可溶于肠液或胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是当所述可溶性聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。

Description

延迟释放的药物制剂

本发明涉及延迟释放的制剂，其具有含药物的核心和用于提供药物直至结肠的延迟释放的包衣。尤其是，本发明涉及隔离层用于加速当药物到达肠时的初始释放的用途。

将药物靶向至肠众所周知，且已经已知超过100年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的方法。对药物包衣的需求根据靶点位置而不同。为到达结肠，药物需要通过小肠，且因此需要预期在结肠中释放药物、不在小肠中释放药物的延迟释放包衣。

用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到达小肠后，pH升至5及以上，且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可离子化的羧酸基团。在较高的pH水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的该类型聚合物包括

L和

S。

已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低崩解发生处的pH的参考文献之一。WO2008/135090公开了片剂，其带有部分中和物质的内层包衣，及较少中和或没有中和的外层包衣。这据说是当从胃转移出时在较早的时间点引起崩解。

药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合征、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些情况下，靶向结肠的药物可最大化治疗的疗效。也可将结肠作为药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。

在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然多糖(是常驻结肠细菌多种酶的底物)用作载体材料，也利用结肠内细菌的种群密度更高这一点。这些材料可完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。至今已研究的材料包括：直链淀粉、果胶、脱乙酰壳多糖和半乳甘露聚糖。

将该细菌酶方法的多糖用于结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所用材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放所载药物。该制剂的一个实例使用直链淀粉包衣，公开于EP0343993A(BTG International Limited)。

EP0502032A(British Technology Group Ltd)教导了用于含活性化合物的片剂的含成膜纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉的外层包衣的应用。所用的聚合物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。

Journal of Controlled Release中的一篇文章(Milojevic等；38；(1996)；75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，发现市购可得的乙基纤维素

最有效控制膨胀。使用了依赖于pH的可溶性包衣——

L100，但仅用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉内层包衣包被后再用

L100外层包衣包被的生物活性物质。

WO99/21536A(BTG International Limited)公开了另一种基于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉和由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性不依赖于pH的成膜聚合物的混合物。

WO99/25325A(BTG International Limited)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维素(优选)或不溶性的丙烯酸酯聚合物(备选)的缓释包衣。该包衣组合物还包含增塑剂及具体应用于制备包含在60℃以上不稳定的活性物质的剂型的方法，因为该组合物在低于该温度下制成。

WO03/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)公开了有生物活性的泼尼松龙间苯磺酸钠的特异性缓释包衣，其包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。

GB2367002(British Sugar PLC)公开了在缓释包衣中使用多糖而不是无定形直链淀粉。实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖微粒分散于由例如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜聚合物基质中。

WO01/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)公开了含有药物和用于控制其释放的脱乙酰壳多糖(由壳多糖得到的多糖)的口服药物制剂。将该药物和脱乙酰壳多糖混合成均匀的机械性粉状混合物，其经制粒，再任选地制成片剂。可使用肠溶聚合物(如甲基丙烯酸共聚物)进行制粒，或可将颗粒包于疏松的肠溶包衣内提供。

WO2004/052339A(Salvona LLC)公开了依赖于pH的药物释放系统，其是固体疏水性纳米球的自由流动的粉剂，其包含包入pH-敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药物结合蜡材料制成，pH-敏感性微球由pH-敏感性聚合物(如

聚合物)结合水-敏感性材料(如多糖)制成。

European Journal of Pharmaceutical Sciences中的一篇文章(Akhgari etal；28；March 2006；307-314)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物尤其用于控制菊粉膨胀的研究结果。所检测的聚甲基丙烯酸酯聚合物是

RS、

RL、

RS和

RL的1:1混合物、

FS及

RS和

S的1:1混合物。

US5422121(

GmbH)公开了被包入壳材料的具有含至少一种活性成分的核心的口服剂型，所述壳材料包含在结肠内分解的多糖，及与其混合的成膜聚合物。多糖与成膜聚合物的重量比为1:2至5:1，优选1:1至4:1。可以使用耐胃液性隔离层来制止活性成分从核心的过早扩散。参考文献尤其例证了具有

L30D内隔离层和含

L30D和瓜尔胶的外层的片剂(实施例2)。

WO96/36321A公开了含核心(包含比沙可啶)和用于核心的肠聚合物包衣(包含至少一种内层包衣层和外层包衣层)的口服剂型。所述或各内层包衣层是在约5至约6.3的pH开始溶于含水介质中的肠聚合物，且外层包衣层是在约6.8至约7.2的pH开始溶于含水介质中的肠聚合物。所述用于内层的肠聚合物包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸偏苯三酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1；聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1；及其可配伍混合物。

赫尔辛基大学药学学院药学系的Heini Kari于2009年9月2日名称为“Aninvestigation of combined pH-and bacterially-triggered oral colon targeteddrug delivery system”的摘要公开了具有用于本结肠释放的经加热处理的多糖/

S包衣和HPMC粉衣的片剂制剂。在所述摘要中几乎没有提供制剂的细节。例如并没有提供多糖的特性、多糖与

S在包衣中的比例和任何赋形剂的比例。然而，其公开了具有经热处理的包衣且特别是具有HPMC粉衣的片剂在常规溶解测试中在一种酶的存在下具有比全有机包衣“更佳”的药物释放特性。并没有提供如何或为何所述药物释放特性更佳的细节，尽管作者猜测原因可能在于因为其中并不存在多糖颗粒的更均匀的包衣结构。

在Liu等人的标题为“A novel concept in enteric coating:A double-coatingsystem providing rapid drug release in the proximal small intestine”的文章(J.Cont.Rel.133(2009)119-124)中，公开了在类似于小肠上部的条件下加速从具有含部分中和的

L 30D-55和有机酸的内层包衣和标准

L 30D-55的外层包衣的双包衣体系的片剂中释放泼尼松龙。将内层包衣在10％柠檬酸或己二酸存在下中和至pH5.6。所述片剂不具有隔离层。

在Liu等人名称为“SEM/EDX and confocal microscopy analysis of novel andconventional enteric-coated systems”的论文(Int.J.Pharm.369(2009)72-78)中公开了从用部分中和的

L 30D-55和有机酸的内层包衣和标准

L 30D-55的外层包衣的片剂中比从单独用

L 30D-55包衣、具有或不具有HPMC粉衣的片剂中更快速地释放泼尼松龙。双重包衣的片剂不具有HPMC的粉衣，尽管所述论文的作者观察到药物从具有HPMC粉衣的单肠溶衣的片剂释放比从具有粉衣的单肠溶衣片剂释放更快。

在Liu等人的名称为“A novel double-coating approach for improved pH-triggered delivery to the ileo-colonic region of the gastrointestinal tract”的论文(Eur.J.Pharm.Biopharm.74(2010)311-315)中也报道了泼尼松龙从用含部分中和的Eudragit S和缓冲液的内层和标准Eudragit S的外层包衣体系包衣的片剂中的体外初始释放(于Krebs缓冲液(pH 7.4)中在0.1M HCl中2h之后)比从不具有内层的片剂更快。该论文中所公开的片剂均不具有隔离层。

WO2007/122374A公开了结肠药物递送制剂，其中使用了pH依赖的成膜聚合物材料和多糖、诸如淀粉的混合物。尽管已知该制剂显示药物的延迟释放、随后相对快速的释放，但如果药物释放在结肠中在引发触发之后甚至更快则会更优选。

根据本发明的第一个方面提供了用于在受试者的肠中加速从口服施用至所述受试者的延迟释放的药物制剂的药物释放的隔离层，所述制剂包括：

包含所述药物的核心；

将所述核心包衣的所述隔离层；和

外层包衣，用于提供所述药物的肠释放，所述外层包衣包括外层和内层，

其中所述外层包含具有约pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料，和

其中所述内层包含可溶于肠液或胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是当所述可溶性聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。

本发明人已发现，在这样的制剂中使用隔离层加速了当所述制剂暴露至结肠中所发现的pH条件时的药物的初始释放。该结果完全是不可预期的。本发明人出于防止在片剂边缘处的溶蚀的目的在包衣之前引入隔离。他们完全期望另外的层以与常规的知识一致地进一步延迟释放。然而，他们惊讶地观察到，所述隔离层并非延迟初始释放，而是实际上当将包衣的片剂暴露至结肠pH时加速了初始释放。本发明人没有意识到可以预期这样的结果的任何文献。

所述隔离层还通过防止初始释放随着时间减速而改进了制剂在储存期间的稳定性。

在优选的实施方案中，所述隔离层包含成膜非离子聚合物，如HPMC或PVA，且其通常具有约1mg聚合物/cm²至约5mg聚合物/cm²的厚度。

在一些实施方案中，所述pH依赖性可溶性聚合物材料是所述外层中的单独的成膜聚合物。然而，在其它优选实施方案中，所述外层具有对结肠细菌的攻击敏感的可消化的(或“第一”)聚合物材料例如多糖与pH依赖性可溶性(或“第二”)聚合物材料的混合物。

可溶于肠液或胃肠液中的可溶性(或“第三”)聚合物材料通常是部分或完全中和的聚羧酸聚合物。在这些实施方案中，所述pH依赖性可溶性(或“第二”)聚合物材料通常是与内层的聚合物相同类型但非中和的或所述可溶性(或“第三”)聚合物材料部分中和程度更低的聚羧酸聚合物。

根据本发明的实施方案的制剂具有比设计用于在结肠中特定部位释放的对比的包衣优异的结肠-释放性质。在这一点上，当与对比的结肠释放制剂比较时，药物从根据本发明的实施方案的制剂中的释放显示在结肠中加速。本发明人相信，在本发明范围内的其它制剂也应当具有比设计用于在小肠，尤其是近端小肠中特定部位释放的对比的包衣优异的释放性质。广义上讲，可以通过选择pH依赖性可溶性聚合物材料控制其中发生初始释放的肠的区域。

不希望被任何特定的理论所束缚，本发明人认为一旦肠液或胃肠液渗透外层，则内层在外层之前开始溶解从而在核心和外层之间形成流体区域。所述流体区域不仅促进外层从内部的溶解和/或崩解，而且软化并开始分散核心，从而使得当外层降解时，药物从核心更快地释放。

在一些实施方案中，由隔离层提供的另外的加速很可能是由于酸性核心(例如包含5ASA的核心)与碱性内层之间的隔离效果。在这些实施方案中，本发明人相信隔离层防止或限制了酸性药物在碱性内层上的效果，而没有对促进外层的加速溶解的碱度进行补偿和/或竞争。

优选的是所述可消化的(或第一)聚合物材料包含至少一种选自以下的多糖：淀粉；直链淀粉；支链淀粉；脱乙酰壳多糖；硫酸软骨素；环糊精；右旋糖酐；普鲁兰多糖(pullulan)；角叉菜胶；小核菌葡聚糖；壳多糖；凝胶多糖(curdulan)和果聚糖。特别优选的是所述可消化的(或第一)聚合物材料是淀粉。

在优选的实施方案中，所述pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料是阴离子聚合物材料，且更优选地是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的阴离子共聚物。

内层的可溶性(或第三)聚合物材料优选是阴离子聚合物材料，且更优选地是至少部分中和、优选完全中和的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。

在优选的实施方案中，第二聚合物材料是与第三聚合物材料在中和之前类型相同的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。

在一个特别有利的实施方案中，本发明涉及延迟释放的药物制剂，其包含含有药物的核心和用于核心的隔离层和用于所述隔离层的延迟释放的包衣；所述延迟释放的包衣包含外层和内层，其中外层包含淀粉及(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯的共聚物的混合物；且内层包含(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯的完全中和的共聚物。

对结肠细菌攻击敏感的一些材料例如直链淀粉当暴露于含水液体例如胃肠液时膨胀。这样的膨胀是不希望的，因为其通常导致药物的过早释放。通过包含具有pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性物质控制膨胀。

本发明的进一步的技术优点(与例如WO01/76562A中公开的制剂相比)是在延长的时期内(即当包衣完整、且正在溶解/崩解时)基本无药物释放，之后药物相对快速释放。这与均匀片剂相反，药物从均匀片剂外层逐渐释放，而不是继延迟后的脉冲式释放。

与WO2007/122374A相比本发明的又一个技术优点是当制剂暴露于结肠环境条件下时药物的加速释放。

隔离层

隔离层通常加速药物在肠中从本发明的制剂与没有所述隔离层的等价的制剂相比的初始释放。

对于“加速释放”，本发明人是指当暴露至肠环境时减少在药物的初始释放之前的延迟，该延迟被称为延滞时间或T_lag。

本发明在结肠中加速释放方面具有特别的应用。根据本发明的这些实施方案，在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间(T_lag)通常减少至少10％，优选至少20％，更优选至少30％且最优选至少40％。在绝对数字方面，在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间(T_lag)通常减少至少10分钟，优选至少20分钟，更优选至少30分钟且最优选至少45分钟。

在其它实施方案中，所述隔离层用于加速在受试者的小肠中且尤其是近端小肠中的药物释放。根据本发明的这些实施方案，在0.1M HCl中2h之后在适合pH(例如近端小肠的pH 5.5或回肠的pH 6.8至7.2)的缓冲溶液中的体外延滞时间(T_lag)通常类似于上文在pH7.4中所述的那些。

隔离层的聚合物材料在隔离层中优选以约1mg聚合物/cm²至约5mg聚合物/cm²，优选约2mg聚合物/cm²至约4mg聚合物/cm²，更优选约2.5mg聚合物/cm²至约3.5mg聚合物/cm²，且最优选约3mg聚合物/cm²的总量存在，因为这样的包衣量倾向于提供在加速初始释放方面的最优化的改进。

隔离层的厚度通常为约5μm至约100μm，优选约10μm至约60μm，且最优选约20μm至约40μm。这样的包衣厚度通常提供在加速初始释放方面的最优化的改进。

对于层或包衣的“厚度”，本发明人是指所讨论的层或包衣的内表面与外表面之间的正交尺寸。本文中关于层或包衣厚度所提供的值是在经包衣的剂型的横截面的不同点处，包括在层或包衣通常更薄的边缘处测量的厚度的平均值。

在口服剂型如片剂上的层或包衣的厚度通常通过使剂型的横截面经过扫描电子显微镜(SEM)，然后通过使用SEM仪器的测量软件(i.e.Phenom SEM测量软件)或任何其它测量软件如来自Olympus Soft Imaging Solutions GmbH的MeasureIT来测量。然而，SEM在一些情况下可能不够具体，包括在其中不能适合地分辨邻近的层或其中SEM中的误差的典型界限(约5至10％)不可接受的情况。在这样的情况先，待分辨的包衣或层的厚度可以预先使用原子力显微镜(AFM)或太赫兹脉冲光谱和成像(TPI)测定。使用TPI测量片剂中的层的厚度的方法描述于the Journal of Pharmacy and Pharmacology(2007),59:209–223中。

如上文所述，隔离层通常包含至少一种非离子聚合物。适合的聚合物包括选自以下的至少一种聚合物：甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)。

在一些实施方案中，隔离层并不需要包括增塑剂。然而，在其它实施方案中，隔离层可以另外包括至少一种增塑剂以提供更佳的膜质量。可以使用任何适合的增塑剂，包括柠檬酸三乙酯(TEC)和聚乙二醇(PEG)。层中的一种或多种增塑剂的总量通常为约5wt％至约50wt％，例如约10wt％至约30wt％。在一些实施方案中，增塑剂的总量可以为约20wt％。

在一些实施方案中，隔离层包含HPMC。在其它优选实施方案中，隔离层包含PVA。

非离子聚合物通常作为单独的成膜聚合物材料存在于隔离层中。

可消化的(或第一)聚合物材料

所述可消化的(或第一)聚合物材料通常包括多糖，优选含有多个己糖单元。在优选的实施方案中，多糖是选自以下的至少一种多糖：淀粉；直链淀粉；支链淀粉；脱乙酰壳多糖；硫酸软骨素；环糊精；右旋糖酐；普鲁兰多糖；角叉菜胶；小核菌葡聚糖；壳多糖；凝胶多糖和果聚糖。进一步优选多糖是淀粉、直链淀粉或支链淀粉、最优选是淀粉。

本领域技术人员能够通过使用包括部分公知常识的技术确定聚合物材料是否易于被结肠细菌攻击。例如，可使预定量的给定材料与含有来自结肠中发现的细菌的酶的分析物接触，并可测定期间该材料的重量变化。

所述多糖优选是淀粉。淀粉通常提取自天然来源如谷类、豆类和根茎类。用于本发明的适合的淀粉通常是食品级淀粉，包括大米淀粉、小麦淀粉、玉米(或玉蜀黍)淀粉、豌豆淀粉、土豆淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、高粱淀粉、西米淀粉和葛粉淀粉。下文示例说明了玉米淀粉的应用。

淀粉通常是两种不同多糖即直链淀粉和支链淀粉的混合物。不同的淀粉含有不同比例的这两种多糖。大多数天然(未修饰的)玉蜀黍淀粉含有约20wt％至约30wt％直链淀粉，其余成分至少基本上由支链淀粉组成。适用于本发明的淀粉一般含有至少0.1wt％，例如至少10％或15％，优选至少35wt％的直链淀粉。

“高直链淀粉”即具有至少50wt％直链淀粉的淀粉是适合的。特别适合的淀粉具有约55wt％至约75wt％、例如约60wt％或约70wt％的直链淀粉。特别地，具有约50wt％至约60wt％直链淀粉的淀粉也是适合的。

适用于本发明的淀粉可含有多至100％支链淀粉，更典型约0.1wt％至约99.9wt％支链淀粉。“低直链淀粉”，即含有不多于50wt％直链淀粉，且含有至少50wt％支链淀粉，例如含有多至75wt％支链淀粉，甚至含有多至99wt％支链淀粉的淀粉仍适合。所述淀粉可以是，例如未修饰的蜡状玉米淀粉。其通常包含约100％支链淀粉。

优选的淀粉具有不超过50wt％的支链淀粉。如上文所示，特别适合的淀粉为具有约25wt％至约45wt％支链淀粉、例如约30wt％或约40wt％支链淀粉的“高直链淀粉”。特别地，具有约40wt％至约50wt％支链淀粉的淀粉也是适合的。

本领域技术人员能够测定任何给定淀粉中的直链淀粉和支链淀粉的相对比例。例如，可以使用近红外光谱(“NIR”)测定淀粉中直链淀粉和支链淀粉的含量，其中使用通过对实验室制备的已知这两种组分含量的混合物的NIR得到的标准曲线。还可用淀粉葡糖苷酶将淀粉水解为葡萄糖。经过酶催化的一系列磷酸化和氧化反应，可生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(“NADPH”)。生成的NADPH量是原来的葡萄糖含量的化学当量。已有用于此过程的适合的测试试剂盒(如R-Biopharm GmbH，Germany)。可使用的另外一种方法包括，用细菌酶(如α-淀粉酶)消化所述包衣产生短链脂肪酸(“SCFA”)，其可通过气液色谱法使用毛细管柱来定量。

优选的淀粉具有玻璃状直链淀粉，尽管无定形的直链淀粉也可结合本发明使用。

本发明中优选的淀粉是“现成”的淀粉，即在用于本发明前无需加工的淀粉。尤其适合的“高直链淀粉”的实例包括：Hylon^TMVII(National Starch，Germany)、Eurylon^TM6(或VI)或Amylo NI-460或Amylo N-400(Roquette，Lestrem，France)或Amylogel 03003(Cargill，Minneapolis，USA)，其均为具有约50wt％至约75wt％直链淀粉的玉蜀黍淀粉的实例。

pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料

本发明涉及使用以依赖于pH的方式溶解的pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料。所述第二材料是pH敏感的成膜聚合物，即具有“pH阈值”，低于此pH时其不溶于含水介质，在此pH，或高于此pH时其可溶于含水介质。因此，周围介质的pH触发第二聚合物材料的溶解，且无(或基本上无)第二聚合物材料在pH阈值以下溶解。一旦周围介质的pH达到(或超过)所述pH阈值，则第二聚合物材料变为可溶。

贯穿说明书的术语“不溶的”用于意指在给定pH下，1g的聚合物材料需要多于10,000ml溶剂或“周围介质”来溶解。此外，术语“可溶的”用于意指在给定pH下1g的聚合物材料需要少于10,000ml、优选少于5,000ml、更优选少于1000ml、甚至更优选少于100ml或10ml的溶剂或周围介质来溶解。

关于“周围介质”，本发明人意指胃液和肠液或设计用于在体外再现胃液或肠液的含水溶液。

胃液的正常pH通常在pH 1-3的范围。第二聚合物材料在低于pH 5下不溶，且在大约pH 5或以上可溶，因此其通常不溶于胃液。这种材料可被称为耐胃液材料或“肠溶”材料。

第二聚合物材料具有pH 5或以上的pH阈值、例如约pH 5.5或以上、优选约pH 6或以上、且更优选约pH 6.5或以上。第二聚合物材料通常具有不超过约pH 8的pH阈值、例如不超过约pH 7.5、且优选不超过约pH 7.2。优选地，第二聚合物材料具有肠液中发现的pH范围内的pH阈值。人与人的肠液pH可不同，但在健康的人中pH在十二指肠中一般为约pH 5至6，在空肠中为约6至8，在回肠中为约7至8，且在结肠中为约6至8。

对于其中意在小肠的初始释放的实施方案而言，第二聚合物材料优选具有约pH5.5的pH阈值，且更优选具有约pH 6的pH阈值。对于其中意在结肠的初始释放的实施方案而言，第二聚合物材料优选具有约pH6.5的pH阈值，且更优选具有约pH 7的pH阈值。

可通过简单滴定技术(本领域技术人员的公知常识的一部分)测定材料变得可溶的pH阈值。

第二聚合物材料通常是成膜聚合物材料，诸如聚甲基丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或基于聚乙烯的聚合物。适合的纤维素聚合物的实例包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)；乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。适合的基于聚乙烯的聚合物的实例包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。

第二材料优选是“阴离子”聚合物材料，即含可在含水介质中离子化的基团以形成阴离子的聚合物材料(参见下文)，且更优选地是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。该共聚物被称为聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。此类共聚物的适合的实例通常是阴离子的且不持续释放聚甲基丙烯酸酯。在这些共聚物中的羧酸基团与甲基酯基团的比例(“酸:酯比”)决定该共聚物可溶的pH。酸:酯比可为约2:1至约1:3，如约1:1，或优选约1:2。优选的阴离子共聚物的分子量(“MW”)通常为约120,000至150,000g/mol，优选约125,000g/mol或约135,000g/mol。

优选的阴离子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物具有约125,000g/mol的分子量。此类聚合物的适合的实例具有约1:1的酸:酯比例和约pH 6的pH阈值，或具有约1:2的酸:酯比例和约pH 7的pH阈值。

具有约125,000g/mol的分子量、约1:1的酸:酯比例和约pH 6的pH阈值的适合的阴离子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的特定的实例以商品名

L销售。该聚合物可以以粉末形式(

L100)获得，或以有机溶液形式(12.5％)(

L 12.5)获得。

具有约125,000g/mol的分子量、约1:2的酸:酯比例和约pH 7的pH阈值的适合的阴离子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的特定的实例以商品名

S销售。该聚合物可以以粉末形式(

S100)获得，或以有机溶液形式(12.5％)(

S 12.5)获得。

第二聚合物材料可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。优选的聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物具有约300,000至350,000g/mol、例如约320,000g/mol的分子量。此类共聚物的适合的实例具有约1:1的酸:酯比例和约pH 5.5的pH阈值。

适合的阴离子型聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物的特定的实例可以以粉末形式获得，并以商品

L 100-55销售，或可以以水分散系(30％)形式获得，并以商品名

L 30D-55销售。

第二聚合物材料可以是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物。优选的聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸)共聚物具有约250,000至约300,000g/mol、例如约280,000g/mol的分子量。此类共聚物的适合的实例具有约7:3:1的丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸甲酯:甲基丙烯酸比例，由此提供约1:10的酸:酯比例和约pH 7的pH阈值。

适合的阴离子型聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯)共聚物的特定的实例可以以水分散系(30％)形式获得，并以商品名

FS30D销售。

共聚物由Evonik GmbH,Darmstadt,Germany制造和/或销售。

可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。例如，第二聚合物材料可以是至少两种不同的具有约pH 5和以上的pH阈值的聚合物的共混物。优选地，混合物中的各聚合物是不同的聚甲基丙烯酸酯聚合物。在第二聚合物材料是两种不同的具有约pH 5或以上的pH阈值的聚合物的共混物的实施方案中，所述聚合物在共混物中可以以约1:99至约99:1的聚合物重量比例、例如约10:90至约90:10或25:75至约75:25或约40:60至约60:40、例如约50:50的聚合物重量比例存在。

适合的混合物的实例可包括

L和

S的混合物、例如1:1的混合物。进一步的实例可包括Eudragit S和Eudragit FS的共混物、例如50:50的共混物。

为避免疑问，术语“混合物”和“共混物”在形成第二聚合物材料的聚合物的混合物或共混物的语境中可互换使用。

然而，优选仅使用特定的成膜聚合物材料，如聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。对于结肠释放制剂而言尤其优选仅将

S用作第二聚合物材料。

外层

在一些实施方案中，一种或多种pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料在外层中作为一种或多种单独的成膜聚合物材料存在。在其它优选实施方案中，一种或多种pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料在外层中以与一种或多种对结肠细菌攻击敏感的可消化的(或第一)聚合物材料的混合物存在。

在其中外层包含第一和第二聚合物材料的混合物的实施方案中，第一聚合物材料与第二聚合物材料的比例通常为至少1:99、例如至少10:90、和优选至少25:75。所述比例通常不超过99:1、例如不超过75:25、且优选不超过60:40。在一些实施方案中，所述比例不超过35:65。在一些优选的实施方案中，所述比例为10:90至75:25、例如10:90至60:40、且优选25:75至60:40。在一些特别优选的实施方案中，所述比例为15:85至35:65、例如25:75至35:65、且优选约30:70。在其他特别优选的实施方案中，所述比例为40:60至约60:40、例如约50:50。

第一和第二聚合物材料的混合物优选是基本同质的。

任选地，常规的赋形剂诸如选自用于膜形成的增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)、抗粘剂(诸如单硬脂酸甘油酯或GMS)和表面活性剂(诸如聚山梨酯80)的那些赋形剂被包含的量多至外层包衣制备物的最终组合物的30wt％。

核心的外层包衣的厚度通常约10μm-约150μm。但特定包衣的厚度将取决于该包衣的组成。例如，包衣的厚度与该包衣中的多糖含量成正比。因此，在包含约30:70比例的高直链淀粉和Eudragit^TM S的包衣的实施方案中，所述包衣的厚度为约70μm至约130μm，优选约90μm至约110μm。

外层包衣中的一种或多种聚合物材料的包衣量通常为约2mg/cm²至约10mg/cm²、优选约2mg/cm²至约8mg/cm²、且最优选约4mg/cm²至约8mg/cm²，基于总聚合物材料的干重计。这些值特别适合于具有约5x 10^-4m至约25mm的直径的核心。

可溶性(或第三)聚合物材料

根据本发明的制剂另外具有位于隔离层与外层之间的内层。所述内层包含第三聚合物材料，其不可溶于胃液中、并可溶于肠液中的，但优选在胃液和肠液(本文称为胃肠液)中均可溶。

关于“胃液”，本发明人意指哺乳动物、特别是人的胃中的含水液体。是液体包含多至约0.1N盐酸和相当大量氯化钾和氯化钠，并通过活化消化酶类和使摄入的蛋白质变性而在消化中其关键作用。胃酸由排列在胃的细胞产生，且其他细胞产生碳酸氢盐，其用作缓冲剂以防止胃液变得太酸。

关于“肠液”，本发明人意指哺乳动物、特别是人的肠腔中的含水液体。肠液是浅黄色含水液体，由在肠壁排列的腺体分泌。肠液包括小肠中发现的液体，即十二指肠中发现的液体(或“十二指肠液”)、空肠中发现的液体(或“空肠液”)和在回肠中发现的液体(或“回肠液”)和大肠中发现的液体、例如“结肠液”。

技术人员可以容易地决定聚合物是否可溶于胃液和/或肠液中。如果聚合物在1至3的pH可溶于水(或水溶液)中、例如缓冲液中，则该聚合物通常将可溶于胃液中。类似地，如果聚合物在5至8的pH可溶于水中(或水溶液、例如缓冲液)，则该聚合物通常将可溶于肠液中。或者，胃液和肠液的组成是已知的，且可在体外复制。如果聚合物在体外可溶于人工胃液或肠液中，则其通常在体内将分别可溶于胃液或肠液中。

原则上任何药理学可接受的水溶性成膜聚合物适合用作第三聚合物材料。水溶性聚合物的溶解度可取决于pH，即第三聚合物材料可以是具有pH阈值的pH敏感型聚合物。在此类实施方案中，第三聚合物材料的pH阈值少于第二聚合物材料的pH阈值、通常少于第二聚合物材料的pH阈值至少0.5pH单位、且优选少于0.5至3.5pH单位。第三聚合物材料的pH阈值通常为约pH 4.5至约pH 7.5。

第三聚合物材料可溶于至少一种选自胃液、十二指肠液、空肠液和回肠液的液体中。然而，在优选的实施方案中，第三聚合物材料在水中的溶解度不依赖于pH；至少不在肠中发现的pH范围内。在优选的实施方案中，第三聚合物材料可溶于胃和肠的任何点的液体中，即胃肠液中。

用作第三聚合物材料的适合的聚合物优选包含可在含水介质中离子化以形成阴离子的基团。在本领域中已知所述聚合物为“阴离子”聚合物。适合的阴离子聚合物包括聚羧酸聚合物，即包含多个可在含水介质、诸如肠液中离子化以形成羧酸根阴离子的羧酸官能团的聚合物或共聚物。

在其中第三聚合物材料是聚羧酸聚合物的实施方案中，优选第三聚合物材料是至少部分中和的，即至少部分、例如至少10％、优选至少25％、更优选至少50％、且最优选至少90％的羧酸基团是羧酸根阴离子形式。在特别优选的实施方案中，第三聚合物材料中所有的羧酸基团为羧酸根阴离子形式。在本文中所述聚合物被称为“完全中和的”。

在优选的实施方案中，第二和第三聚合物材料基于相同的聚羧酸聚合物，第三聚合物材料具有比第二聚合物材料更高的中和的程度。例如，对于特定的聚羧酸聚合物，第二聚合物材料可以是非-中和形式，第三聚合物材料是部分或完全中和的形式。或者，第二聚合物材料可以是部分中和形式，第三聚合物材料也可以是部分中和形式(但部分中和的程度更高)或是完全中和形式。

适合的聚羧酸聚合物的实例包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、黄原胶、藻酸盐和紫胶。然而，聚羧酸聚合物优选选自(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基例如C_1-4烷基酯的共聚物，且甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物特别适合。该聚合物被称为聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物或“聚甲基丙烯酸酯”。在这些共聚物中羧酸基团与甲酯基团比例(“酸:酯比例”)决定了共聚物可溶的pH。酸:酯比例可以是约2:1至约1:3、例如约1:1、或优选地约1:2。优选的阴离子共聚物分子量(“MW”)通常为约120,000至150,000、优选约125,000或约135,000。

用于第三聚合物材料的优选的共聚物在上文涉及第二聚合物材料的部分详细讨论，且包括

L；

S；

FS 30D；

L30D-55；和

L100-55。

示例性的聚合物可用作非中和形式的第三聚合物材料(条件是所述聚合物的pH阈值低于第二聚合物材料的pH阈值–参见上文)，或者可以以至少部分、更优选完全中和的形式使用。

适合用作第三聚合物材料的部分中和的聚合物和它们的制备方法在本领域中已知，例如来自US2008/0200482A和WO2008/135090A。这些聚合物可通过向包衣溶液中加入另外的碱来完全中和。

在优选的实施方案中，第三聚合物材料是至少部分、优选完全中和的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯的共聚物。在特别优选的实施方案中，第三聚合物材料是完全中和的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸甲酯的共聚物，特别是

S。

本发明人已经观察到完全中和的

S能形成膜，并可不依赖于至少在肠中发现的pH范围(例如约pH 5至约pH 8)地容易地和完全地溶于水中。在本发明中特别优选完全中和的

S用作第三聚合物材料。

适合用作第三聚合物材料的其它的聚合物包括药理学可接受的非离子聚合物，即在含水介质中不离子化的药理学可接受的聚合物。在这些实施方案中，内层另外包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。特别地，这些实施方案的内层优选包含碱和任选地包含缓冲剂。在优选的实施方案中，内层包含缓冲剂和碱二者。缓冲剂和碱的适合的实例在下文讨论。

适合的非离子聚合物的实例包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)。

可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。此类混合物中的聚合物组分可以是阴离子聚合物、非离子聚合物或阴离子和非离子聚合物的混合物。适合的混合物的实例会包括

L和

S的混合物、例如1:1混合物及

S和HPMC的混合物、例如1:1混合物。然而，特别优选仅使用特定的成膜聚合物材料、例如聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物和

S。

碱

在优选的实施方案中，内层包含至少一种碱。碱的目的是一旦肠液开始渗透外层时在外层下侧提供碱性环境。不希望受到任何特定理论所束缚，本发明人相信所述碱性环境促进外层的溶出，并由此也促进外层的崩解，因为碱性环境的pH高于第二聚合物材料的pH阈值，因此加速药物从制剂的释放。

原则上，可使用任何药理学可接受的碱。所述碱通常是非-聚合物化合物。适合的碱包括无机碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵和有机碱诸如三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸三钠、柠檬酸钠或生理耐受的胺类诸如三乙胺。一般优选氢氧化物碱、且特别优选氢氧化钠。

在其中第三聚合物材料是完全中和的聚羧酸聚合物的实施方案中，包埋在内层中的碱通常是用于中和聚合物、并将内层包衣制备物的pH调节至约pH 5.5至约pH 10例如约pH 7.5至约pH 10的碱(参见下文)。

在其中第三聚合物材料是非离子聚合物的实施方案中，内层通常包含碱或更典型地包含碱和缓冲剂的组合。

内层中存在的碱的量将至少部分取决于在对给定批次的核心包衣之前的内层包衣制备物的最终pH；批次中待包衣的核心的数量；在该批次的包衣过程中使用的内层包衣制备物的量；和在浪费的包衣制备物的量方面的包衣过程的效率。

缓冲剂

内层包衣优选包含至少一种缓冲剂。缓冲剂的目的是一旦肠液开始渗透外层时在外层的下侧提供或增加pH/缓冲能力。不希望受到任何特定理论所束缚，本发明人相信所述缓冲剂在溶解内层中增加缓冲能力，并有助于外层中一种或多种聚合物离子化和溶解。据信对于给定的pH，缓冲能力越高，聚合物溶解的速度也越快。在其中内层有碱的实施方案中，一旦肠液渗透外层，缓冲剂帮助保持外层下的碱性环境。

缓冲剂可以是有机酸、诸如药理学可接受的非聚合羧酸、例如具有1至16、优选1至3个碳原子的羧酸。适合的羧酸在WO2008/135090A中公开。柠檬酸是此类羧酸的实例。所述羧酸可以以羧酸盐形式使用，且还可使用羧酸、羧酸盐或两者的混合物。

所述缓冲剂还可以是无机盐、诸如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和可溶性金属盐。作为用于可溶性金属盐的金属可以提及的是锰、铁、铜、锌和钼。进一步优选地，无机盐选自氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐和硼酸盐。相对于其他的无机缓冲盐和有机酸缓冲剂，优选磷酸盐诸如磷酸二氢钾，因为在包衣溶液的pH、例如pH8，它们的缓冲能力更大。

一种或多种缓冲剂在内层中通常以约0.1wt％至约50wt％的量存在。在其中可溶性(第三)聚合物材料为部分中和的聚羧酸的实施方案中，一种或多种缓冲剂通常在内层中以约0.1至约20wt％、例如约0.1至约4wt％、优选约0.1至约3wt％、且更优选约1wt％的量存在，基于所述第三聚合物材料的干重计。在其中可溶性(第三)聚合物材料为非离子聚合物的实施方案中，一种或多种缓冲剂通常以约10wt％至30wt％的量存在，基于所述第三聚合物材料的干重计。

内层

除缓冲剂和/或碱之外，内层可包含用于聚合物膜的常规的赋形剂，包括那些选自增塑剂(诸如柠檬酸三乙酯)、抗粘剂(诸如GMS)和表面活性剂(诸如聚山梨酯80)的赋形剂。

核心的内层包衣的厚度通常为约10μm至约150μm。内层通常具有约2mg/cm²至约10mg/cm²、优选约2mg/cm²至约8mg/cm²、且最优选约3mg/cm²至约7mg/cm²的聚合物包衣量，基于第三聚合物材料的干重计，特别是对于具有约0.2mm至约30mm直径的核心而言。

任选的另外的层

本发明的制剂可以具有包裹外层的表面包衣层。所述制剂还可以包含在外层和内层之间的中间层，条件是所述中间层不负面地影响制剂的释放特性。然而，通常与内层接触地提供外层，也就是说外层通常直接施加在内层上，即通常不存在将内层和外层分离的中间层。

核心

“核心”是内层涂覆在其上的固体。核心可以是任何适合的剂型，例如片剂、微型片剂、颗粒剂、微粒、硬胶囊或软胶囊或微囊。在优选的实施方案中，核心是片剂或胶囊。

本发明具有在其中所述核心与通常是碱或暴露至湿气时提供碱性环境的内层相容的实施方案中的应用。这样的实施方案很可能包括所述核心是中性或处于中性pH的情况。然而，本发明具有在其中所述核心或所述核心内的组分与内层相容的实施方案中的特别的应用。这样的实施方案很可能包括其中所述核心是酸性的或处于酸性pH的情况。这样的酸性核心会与碱性内层相容并且隔离层会被附加防止核心与内层之间的不期望的相互作用的优点。

核心包含一种或多种药物。所述一种或多种药物可包含在核心的体内、例如包含在片剂或微型片剂的基质中，或包含在胶囊中包裹的内容物中。或者，药物可以位于施加于核心的包衣中，例如当核心是可食用材料、诸如糖的小球时，例如当核心是独特的小珠或糖锭剂形式时。所述核心可以是“酸性的”，因为所述药物或核心内的任何其它组分包含至少一种酸性基团。

核心可由一种或多种药物单独组成，或更常见可由一种或多种药物和至少一种药理学可接受的赋形剂组成。在这一点上，核心通常是片剂或微型片剂，且由一种或多种药物与填充剂或稀释剂材料的混合物组成，例如乳糖或纤维素材料、诸如微晶纤维素；粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol^TM)和羟乙酸淀粉钠(例如Explotab^TM)；和/或润滑剂、例如硬脂酸镁和滑石粉。核心可以是包含至少一些这些材料的压缩颗粒。

每个核心的最小直径典型地是至少约10^-4m，通常至少约5x10^-4m，且优选地，至少约10^-3m。最大直径通常不超过30mm、典型地不超过25mm，且优选地，不超过20mm。在优选的实施方案中，核心具有约0.2mm至约25mm的直径，且优选地约0.2mm至约4mm(例如对于微型片剂或小片剂)或约15mm至约25mm(例如对于某些片剂或胶囊)。术语“直径”是指通过核心的最大线性尺寸。

所述制剂，尤其在核心“小”，例如直径小于5mm的实施方案中，可包含多个包衣的核心，以提供药物的单次剂量。优选包含直径小于3mm的包衣核心的多单元剂型。

本发明可应用于多阶段药物释放制剂，其在同一个剂型(如胶囊)中包含至少两种多个包衣的核心(如包衣的微型药片)，其中一种包衣核心的包衣不同于另一种包衣核心的包衣，或核心包衣彼此不同。一种颗粒与另一种颗粒的包衣的厚度或组成(例如组分的比例和/或特性)可不同。多阶段药物释放制剂尤其适合于局限性回肠炎侵袭肠的不同区段的患者。

根据本发明的制剂的释放通常被至少延迟至近端小肠，通常至少回肠末端，并优选结肠。某些制剂的释放也可持续。但在优选的制剂中，释放是脉冲式的。

开始暴露于适合于药物释放的条件和开始释放药物之间的时间被称为“延滞时间”。所述“延滞时间”取决于多种因素，包括包衣的厚度和组成，并可随患者不同而不同。本发明的制剂在结肠条件下的延滞时间一般至少为10分钟。在大多数实施方案中，所述延滞时间为约10分钟至约8小时。例如，在pH 6.8粪浆中的延滞时间可以是约10分钟至约2小时、例如约30分钟至约1.5小时。药物的完全释放可以在暴露于这些条件后不超过5小时、例如不超过4小时内完成。

通常将在酸性介质中经2小时释放小于10wt％的制剂定义为抗胃酸性。本发明的制剂在酸性介质中通常表现出远小于10wt％的药物释放，并可被认为是耐胃酸剂。所述制剂在酸性介质中通常表现出小于1wt％的药物释放，且在酸性介质中通常表现出基本上无药物释放。在淀粉与丙烯酸酯成膜材料的组合以形成核心的包衣的外层时，在模拟胃和小肠的环境下经5小时，药物释放通常小于5％。

在一个实施方案中，核心是具有15-25mm的直径的片剂。外层优选包含高直链淀粉、例如Eurylon^TMVII或VI与聚甲基丙烯酸酯聚合物、例如Eudragit^TMS的30:70的混合物，且内层优选包含完全中和的聚甲基丙烯酸酯聚合物(例如Eudragit^TM S)，其由具有约8的pH的内层包衣制备物涂覆而成。核心优选用内层包衣至约3至约7mg/cm²的厚度(基于聚甲基丙烯酸酯聚合物的干重计)以形成内层包衣的核心，然后用外层包衣至约4至约8mg/cm²的厚度(基于聚甲基丙烯酸酯聚合物的干重计)。

不同的方面

在结肠中释放药物可以在广义上被认为是医学方法。然而，在不存在特定适应症的治疗的情况下，加速结肠中的初始药物释放可被视为非-医学技术效果。因此，通过本发明的第二方面提供了隔离层用于在受试者的肠中加速从口服施用至所述受试者的延迟释放的药物制剂的药物释放的非-医学用途，所述制剂包括：

包含所述药物的核心；

将所述核心包衣的所述隔离层；和

根据本发明的第三方面，提供了用于在受试者的结肠中加速从口服施用至所述受试者的延迟释放的药物制剂的药物释放的方法，所述制剂包括：

包含所述药物的核心；和

其中所述内层包含可溶于肠液或胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是当所述可溶性聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂，

所述方法包括在所述核心与所述外层包衣之间提供隔离层。

根据本发明的第四方面，提供了制备用于口服施用的延迟释放的药物制剂的方法，其中所述制剂药物在受试者肠中提供药物的加速释放，所述方法包括：

提供包含所述药物的核心；

采用隔离层将所述核心包衣以制备经隔离层包衣的核心；和

采用用于提供所述药物的肠释放的外层包衣将所述经隔离层包衣的核心包衣，所述外层包衣包括外层和内层，

发明人已开发了现有技术中未公开的且展示了在暴露至结肠的典型pH条件之后初始药物释放的意料不到的加速的一些新的制剂。所讨论的制剂使用pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料作为外层中的单独的成膜材料。因此，根据本发明的第五方面，提供了用于口服施用以将药物递送至受试者的肠的延迟释放的药物制剂，所述制剂包括：

包含所述药物的核心；

将所述核心包衣的所述隔离层；和

其中所述外层包含由具有约pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料构成的成膜聚合物材料，

其中所述内层包含可溶于肠液或胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是当所述可溶性聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。如上文所述，通常加速药物在结肠中从这些制剂的释放。

此外，根据本发明的第六方面，提供了用于口服施用以将药物递送至受试者的肠的延迟释放的药物制剂，所述制剂包括：

包含所述药物的核心；

将所述核心包衣的所述隔离层；和

其中所述外层包含具有约pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料，

其中所述内层包含可溶于肠液或胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是当所述可溶性聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂，和

其中加速所述药物在肠内的释放。

如上文所述，发明人已发现使用隔离层还改进了制剂在储存期间的稳定性。对此，根据本发明的第七方面，提供了隔离层用于防止在受试者的肠中从在储存之后口服施用至所述受试者的延迟释放的药物制剂的药物释放减速的用途，所述制剂包括：

包含所述药物的核心；

包衣所述核心的所述隔离层；和

对于结肠释放制剂而言，在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间(T_lag)在储存之后通常增加不超过5％。在绝对数字方面，在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间(T_lag)在储存之后通常增加不超过10分钟、且优选不超过5分钟.

通常在封闭的高密度聚乙烯(HDPE)容器中在40℃/75％RH储存至少1个月之后和/或在封闭的HDPE容器中在25℃/60％RH储存至少3个月之后产生所述效果，并且当所述隔离层包含HPMC时特别明显。额外地或替代性地，所述外层优选包含与对结肠细菌攻击敏感的可消化的聚合物材料的混合的所述pH依赖性可溶性聚合物材料。

在本发明的第二至第七方面中，所述制剂可以关于第一方面所定义的实施方案中那样定义。

根据本发明的另外的方面，提供根据任意前述方面的制剂用于通过治疗的人或动物机体的医学处理的方法。

所述核心包括至少一种药物。通常将所述制剂作为单一的治疗活性组分用于施用单个药物。但是可以以单个制剂施用多于一种药物。

将本发明的制剂设计为施用广泛的药物。合适的药物包括那些已知的用于通过已知的延迟释放口服制剂肠施用的药物。本发明可用于施用具有局部或全身作用的药物。

本发明的制剂尤其应用于包含至少一个酸性基团(如羧酸基团)药物的肠施用。这类药物可以是酸性药物或两性离子药物。这类药物的一个实例是5-氨基水杨酸(5ASA或美沙拉嗪)。

所述制剂中的一种或多种药物的特性显然取决于待治疗的病况。就此而论，所述制剂尤其应用于IBD(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、IBS、便秘、腹泻、感染和癌症(尤其是结肠癌或结直肠癌)的治疗。

对于治疗或预防IBD，所述制剂可包含至少一种选自以下的药物：抗炎剂(例如5ASA(另外称为美沙拉嗪或5-氨基水杨酸)、4ASA、柳氮磺吡啶和巴柳氮)；非甾体抗炎剂(例如布洛芬和双氯芬酸)；甾类(例如泼尼松龙；布地奈德或氟替卡松)；免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤；环孢菌素；和甲氨蝶呤)；抗生素；和生物制剂，包括肽类、蛋白质类和抗体片段。生物制剂的适合的实例包括碱性磷酸酶和抗-TNF抗体、诸如英夫利昔单抗、阿达木单抗、certulizumab pegol、戈利木单抗和优特克单抗。

对于治疗或预防癌症，所述制剂可包含至少一种抗肿瘤剂。合适的抗肿瘤剂包括：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、更生霉素、博来霉素、依托泊苷、泰素、长春新碱、多柔比星、顺铂、柔红霉素、VP-16、雷替曲塞、奥沙利铂及其药理活性上可接受的衍生物和盐。对于主要在患有结肠炎的患者中预防结肠癌或结直肠癌，所述制剂可含有抗炎剂，5ASA。

对于治疗或预防IBS、便秘、腹泻或感染，所述制剂可包含至少一种适合于治疗或预防这些病况的活性试剂。

也可在所述制剂中，使用所述药物的药理活性上可接受的衍生物和/或盐。泼尼松龙的合适的盐的一个实例是琥珀酸钠甲基泼尼松龙。另一个实例是丙酸氟替卡松。

本发明尤其可应用于治疗IBD(尤其是溃疡性结肠炎)或预防结肠癌或结直肠癌(主要在结肠炎患者中)，均使用5ASA。它还可用作药物通过结肠进入体循环的入口。这对于在上胃肠道内不稳定的肽和蛋白药物尤其有利。本发明还可用于时间治疗(chronotherapy)。

在本发明另一方面提供了将药物靶向结肠的方法，包括给患者施用如上定义的制剂。

在本发明又一方面提供了如上定义的制剂在制备用于治疗或预防IBD(尤其是溃疡性结肠炎)、IBS、便秘、腹泻、感染和癌症的药物中的用途。

还提供至少一种选自抗炎剂和甾类的药物在制备包含如上定义的用于治疗IBD的制剂的药物中的用途。另外还提供了至少一种抗肿瘤剂在制备包含如上定义的用于治疗癌症的制剂的药物中的用途。另外还提供5ASA在制备包含如上定义的用于预防结肠癌或结直肠癌的制剂的药物中的用途。

根据本发明的再一方面，提供了医学治疗或预防IBD或癌症的方法，包括给患者施用治疗量的如上定义的制剂。

所述制剂一般包含治疗有效量的药物或每种药物，所述药物占制剂总重量的约0.01wt％－约99wt％。由本领域技术人员使用其公知常识决定实际剂量。然而，通过实施例，“低”剂量制剂一般包含不多于约20wt％的药物，且优选包含约1wt％至约10wt％，例如约5wt％的药物。“高”剂量制剂一般包含至少40wt％的药物，且优选约45wt％至约85wt％，例如约50wt％或约80wt％的药物。

方法

在优选的实施方案中，制备用于口服施用以将药物递送至结肠的延迟释放的药物制剂的方法通常包括：

形成包含药物的核心；

采用隔离层将所述核心包衣以形成经隔离的核心；

在溶剂体系中使用包含如上文所定义的可溶性(第三)聚合物材料内层包衣制备物将所述经隔离的核心包衣，以形成内层包衣的核心；

在溶剂体系中采用包含具有约pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料的外层包衣制备物将所述内层包衣的核心包衣，以形成外层包衣的核心，

其中，当所述可溶性(第三)聚合物材料是非离子聚合物时，所述内层包衣制备物包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。

所述外层包衣层制备物优选包括可消化的(或第一)聚合物材料，且所述内层包衣制备物的所述溶剂体系优选是含水的。

在其中所述第三聚合物材料是至少部分中和的聚羧酸聚合物的实施方案中，所述方法通常包括任选地采用缓冲剂在溶剂中分散聚羧酸聚合物，和将碱添加至至少部分中和的聚羧酸聚合物，以形成内层包衣制备物。在优选的实施方案中，所添加的碱的量至少足以完全中和所述聚羧酸聚合物。

在其中所述第三聚合物材料是非离子型聚合物的实施方案中，优选在包衣之前将所述内层包衣制备物的pH调节至比所述第二聚合物材料的pH阈值高至少0.5pH单位。

将内层包衣制备物的pH优选调节至约pH 5.5至约pH 10、例如约pH 7.5至约pH8.5、优选约pH 7.8至约pH 8.2、且更优选约pH 8。

可以使用WO2007/122374A中所描述的方法施加外层包衣。

实施例

现在将参照附图描述本发明的优选的实施方案，其中：

图1是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2小时)、然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用以下各项包衣的400mg5ASA片剂：(a)HPMC的隔离层、中和的Eudragit S的内层和

S的外层(实施例1)，(b)中和的Eudragit S的内层和

S的外层(对比实施例1)和(c)Eudragit S的单层(对比实施例2)；

图2是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自在40℃/75％RH储存(a)第0天之后，(b)第15天之后和(c)第45天之后的用HPMC的隔离层、中和的

S的内层和

S的外层包衣的400mg 5ASA片剂(实施例1)；

图3是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自在40℃/75％RH储存(a)第0天之后，(b)第15天之后和(c)第45天之后的用中和的

S的内层和

S的外层包衣的400mg 5ASA片剂(对比实施例1)；

图4是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用以下各项包衣的800mg5ASA片剂：(a)HPMC的隔离层、中和的

S的内层和淀粉:

S的30:70混合物的外层(实施例2)，(b)PVA(Opadry AMB)的隔离层、中和的

S的内层和淀粉:

S的30:70混合物的外层(实施例3)，(c)中和的

S的内层和淀粉:

S的30:70混合物的外层(对比实施例3)，(d)HPMC的隔离层和淀粉:

S的30:70混合物的外层(对比实施例4)，(e)淀粉:

S的30:70混合物的外层(对比实施例5)；

图5是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层、中和的

S的内层和淀粉:

S的30:70混合物外层包衣的1200mg 5ASA片剂，其中所述隔离层具有(a)1mg/cm²的厚度(对比实施例6)(b)3mg/cm²的厚度(实施例4)或(c)5mg/cm²的厚度(对比实施例7)；

图6是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用中和的

S的内层和淀粉:

S的30:70混合物的外层包衣的800mg 5ASA片剂(对比实施例3)，在储存之前(初始)和于封闭的HDPE瓶中在40℃/75％RH储存1个月和3个月之后；

图7是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层、中和的

S的内层和淀粉:

S的30:70混合物的外层包衣的800mg 5ASA片剂(实施例2)，在储存之前(初始)和于封闭的HDPE瓶中在40℃/75％RH储存1个月和3个月之后；

图8是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层、中和的

S的内层和淀粉:

S的50:50混合物的外层包衣的800mg 5ASA片剂(实施例5)，在储存之前(初始)和于封闭的HDPE瓶中在40℃/75％RH储存1个月和3个月之后；

图9是阐释作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用中和的

S的内层和淀粉:

S的30:70混合物的外层包衣的800mg 5ASA片剂(对比实施例3)，在储存之前(初始)和于开放的HDPE瓶中在25℃/60％RH储存1个月和3个月之后；

图10是阐释作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层、中和的

S的内层和淀粉:

S的30:70混合物的外层包衣的800mg 5ASA片剂(实施例2)，在储存之前(初始)和于开放的HDPE瓶中在25℃/60％RH储存1个月和3个月之后；

图11是比较作为时间的函数的在0.1N HCl(2h)中，然后Krebs缓冲液pH 7.4的药物释放的图，所述药物释放来自用HPMC的隔离层、中和的

S的内层和淀粉:

S的50:50混合物的外层包衣的800mg 5ASA片剂(实施例5)，在储存之前(初始)和于开放的HDPE瓶中在25℃/60％RH储存1个月和3个月之后。

材料

5-氨基水杨酸(美沙拉嗪EP)购自Cambrex Karlskoga AB,Karlskoga,Sweden。乳糖(Tablettose 80)购自Meggle,Hamburg,Germany。羟乙酸淀粉钠(Explotab^TM)购自JRSPharma,Rosenberg,Germany。滑石粉购自Luzenac Deutschland GmbH,Düsseldorf,Germany。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)购自ISP Global Technologies,

Germany。硬脂酸镁购自Peter Greven GmbH,Bad Münstereifel,Germany。

S 100,

L30D-55和

FS 30D均购自Evonik GmbH,Darmstadt,Germany。玉蜀黍淀粉(NI-460和Eurylon VI或6)购自Roquette,Lestrem,France。聚山梨酯80、丁-1-醇和氢氧化钠均购自Sigma-Aldrich,Buchs,Switzerland。磷酸二氢钾、单硬脂酸甘油酯(GMS)、柠檬酸三乙酯(TEC)和氨溶液(25％)均购自VWR International LTD,Poole,UK。

400mg5ASA片芯的制备

如下制备规格14.5x 5.7mm的椭圆形(oblong)的400mg 5ASA片芯：流化床造粒，随后共混，并压片。每片含76.9wt％5ASA(400mg；药物)；14.7wt％乳糖(填充剂)；1.7wt％PVP(粘合剂)；3.5wt％羟乙酸淀粉钠(崩解剂)；和2wt％滑石粉和1.2wt％硬脂酸镁(润滑剂)。

如下文实施例1和2和在对比实施例1至5中所讨论对得到的片芯进行包衣。

800mg5ASA片芯的制备

如下制备规格8x17mm的椭圆形(oblong)的800mg片芯：造粒，随后共混，并压片。每片含800mg 5ASA(药物)和另外的赋形剂，包括乳糖(填充剂)；PVP(粘合剂)；羟乙酸淀粉钠(崩解剂)；和滑石粉和硬脂酸镁(润滑剂)。

如下文实施例8至11和在对比实施例7至11中所讨论对得到的片芯进行包衣。

1200mg5ASA片芯的制备

通过湿制粒法制备椭圆形的1200mg 5ASA片芯(规格21x 10mm)。每片含85.7wt％5ASA(1200mg)、9.2wt％微晶纤维素、1.7wt％HPMC、2.9wt％羟乙酸淀粉钠和0.5wt％硬脂酸镁。

如下文实施例3至7和在比较实施例6中所讨论对得到的片芯进行包衣。

实施例1(400mg 5ASA片剂，具有HPMC的隔离层/中和的

S的内层/

S的外层)

隔离层

由HPMC和10％柠檬酸三乙酯(TEC)(基于干聚合物重量计)的混合物形成隔离层。

在磁力搅拌下将所述HPMC溶于水，然后添加TEC，以形成包衣制备物。使用流化床喷雾包衣机将所述包衣制备物喷涂至400mg 5ASA核心上，以达到3mg聚合物/cm²的包衣量。

包衣参数如下：喷雾速率3.1g/min/kg片芯，雾化压力0.2bar和进气温度40℃。

内层

由

S 100的含水制备物(将pH调节至8)将内层包衣层施加至隔离层包衣的片剂。内层的组合物还包含50％柠檬酸三乙酯(基于干聚合物重量计)、10％磷酸二氢钾(基于干聚合物重量计)、10％单硬脂酸甘油酯(基于干聚合物重量计)和40％聚山梨酯80(基于GMS重量计)。使用1M NaOH调节pH直至达到pH 8。

将磷酸二氢钾和柠檬酸三乙酯溶于蒸馏水中，随后在机械搅拌下添加

S 100的分散液。然后用1M NaOH将pH调节至pH 8，并将溶液混合1小时。

以10％w/w的浓度制备GMS乳液。将聚山梨酯80(40％，基于GMS重量计)溶于蒸馏水中，随后溶于GMS的分散液。然后在剧烈的磁力搅拌下将该制备物加热至75℃达15分钟，形成乳液。将该乳液在搅拌下冷却至室温。

将该GMS乳液添加至中和的

S溶液，以形成内层包衣制备物，使用流化床喷雾包衣机将其在隔离层包衣的片剂上包衣直至包衣量达达5mg聚合物/cm²，以形成内层包衣的片剂。

包衣参数如下：喷雾速度20ml/min/kg片剂，雾化压力0.2bar，且进气温度为40℃。

外层

由

S 100的有机溶液施加外层包衣层。包衣溶液包含20％柠檬酸三乙酯(基于干聚合物重量计)、10％单硬脂酸甘油酯(基于干聚合物重量计)和40％聚山梨酯80(基于GMS重量计)。

在机械搅拌下将柠檬酸三乙酯，然后将

S 100溶于96％的乙醇，继续搅拌1小时。

以10％w/w的浓度制备GMS乳液。将聚山梨酯80(40％，基于GMS重量)溶于蒸馏水中，随后溶于GMS的分散液。然后在剧烈的磁搅拌下将该分散液加热至75℃达15分钟，形成乳液。将该乳液在搅拌下冷却至室温。

将该GMS制备物添加至

S 100溶液，使用流化床喷雾包衣机将最终包衣溶液在内层包衣的片剂上包衣以达到5mg

S聚合物/cm²的包衣量。

包衣参数如下：喷雾速度16ml/min/kg片剂，雾化压力0.2bar，且进气温度为40℃。

实施例2(800mg 5ASA片剂，具有HPMC的隔离层/中和的

S的内层/淀粉:

S的30:70混合物的外层)

隔离层

由HPMC与20％PEG 6000(基于干聚合物重量计)的混合物形成隔离层。

在磁力搅拌下将聚合物溶于水中，然后添加PEG 6000。使用开孔的锅包衣机将最终制备物喷涂至800mg 5ASA核心上以达到3mg聚合物/cm²的包衣量，形成隔离层包衣的片剂。包衣参数如下：喷雾速度2.4g/min/kg片剂，雾化压力0.7bar，且进气体积为15m³/h/Kg片剂和产物温度为34℃。

内层

使用

S 100的含水制备物(将pH调节至pH 8)施加内层。中间层的组合物还包含70％柠檬酸三乙酯(基于干聚合物重量计)、1％磷酸二氢钾(基于干聚合物重量计)、10％单硬脂酸甘油酯(基于干聚合物重量计)和40％聚山梨酯80(基于GMS重量计)。使用1M NaOH调节pH直至达到pH 8。

S 100的分散液。然后用1M NaOH将pH调节至pH 8，并混合1小时。

将该GMS乳液添加至中和的

S溶液，使用开孔的锅包衣机将最终制备物在隔离层包衣的片剂上包衣直至达到5mg聚合物/cm²的包衣量，以产生内层包衣的片剂。包衣溶液的总固含量为10％。包衣参数如下：喷雾速度3.1g/min/kg片剂，雾化压力0.6bar，且进气体积为15m3/h/Kg片剂和产物温度为26.5℃。

外层

使用含水淀粉分散液和

S 100有机溶液的混合物施加外层。通过在磁力搅拌下将玉蜀黍淀粉分散至丁-1-醇中、随后至水中来制备含水淀粉分散液。玉蜀黍淀粉:丁-1-醇:水的比例为1:2:22。将得到的分散液加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过夜。通过在高速搅拌下将

S 100溶于96％乙醇中制备

S 100有机溶液。最终溶液包含约6％聚合物固体。

将淀粉分散液滴加至

S 100溶液中，得到30:70的淀粉:

S的比例。将该混合物混合2小时，添加20％柠檬酸三乙酯(基于总聚合物重量计)和5％单硬脂酸甘油酯(GMS，基于总聚合物重量计)，继续混合另外2h。

在高剪切均质化下将13.18％氧化铁红(基于

聚合物重量计)和2.27％氧化铁黄(基于

聚合物重量计)悬浮于乙醇中，并将该悬浮液添加至淀粉和

混合物中，混合另外的30分钟。

以5％w/w的浓度制备的乳液形式添加GMS。将聚山梨酯80(40％，基于GMS重量计)溶于蒸馏水中，随后溶于GMS的分散液。然后在剧烈的磁力搅拌下将该分散液加热至75℃达15分钟，形成乳液。将该乳液在搅拌下冷却至室温。

使用开孔的锅包衣机将最终制备物涂覆至内层包衣的片剂上直至获得具有5mg

聚合物/cm²的包衣。喷雾包衣参数如下：喷雾速度8.0g/min/kg片剂；雾化压力0.4bar；进气体积100m³/h/kg片剂；且产物温度为34.5℃。

实施例3(800mg 5ASA片剂，具有PVA隔离层/中和的

S的内层/淀粉:

S的30:70混合物的外层)

隔离层

使用

AMB(基于聚乙烯醇的产物)形成隔离层。

将聚合物在磁力搅拌下溶于水中，并混合45分钟。使用锅包衣机将最终制备物喷雾至800mg 5ASA核芯上以达到3.61mg

/cm²的包衣量。包衣参数如下：喷雾速度7.0g/min/kg片芯；雾化压力0.6bar；进气体积75m³/h/kg片芯；且产物温度为42℃。

内层

根据实施例2制备内层。

外层

根据实施例2制备外层。

实施例4(1200mg 5ASA片剂，具有HPMC的隔离层(3mg/cm²)/中和的

S的内层/淀粉:

S的30:70混合物的外层)

隔离层

根据实施例2制备隔离层。使用开孔的锅包衣机将最终制备物喷雾至1200mg 5ASA核心上，以实现3mg聚合物/cm²的包衣量，形成隔离层包衣的片剂。包衣参数如下：喷雾速度2.33g/min/kg片芯；雾化压力0.7bar；进气体积16.3m³/h/kg片芯；且产物温度为33℃。

内层

根据实施例2制备内层包衣。使用开孔的锅包衣机将最终制备物喷雾至隔离层包衣的片剂，直至包衣量达到5mg聚合物/cm²。包衣溶液的总固含量为大约10％。

包衣参数如下：喷雾速度2.9g/min/kg片剂；雾化压力0.6bar；进气体积16.3m³/h/kg片剂；且产物温度为33℃。

外层

根据实施例2制备外层。使用开孔的锅包衣机将最终制备物涂覆至内层包衣的片剂上，直至获得具有5mg

S聚合物/cm²的包衣。包衣参数如下：喷雾速度3.1g/min/kg片剂；雾化压力0.4bar；进气体积21.7m³/h/kg片剂；且产物温度为34℃。

实施例5(800mg 5ASA片剂，具有HPMC的隔离层/中和的

S的内层/淀粉:

S的50:50混合物的外层)

隔离层

根据实施例2制备隔离层。

内层

根据实施例2制备内层

外层

由含水淀粉分散液和

S 100有机溶液的混合物施加外层。

通过在磁力搅拌下将玉蜀黍淀粉分散至丁-1-醇中、随后至水中来制备含水淀粉分散液。玉蜀黍淀粉:丁-1-醇:水的比例为1:1:9.53。将得到的分散液加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过夜。基于分散液的最终重量(考虑在加热期间的蒸发)计算冷却的制备物的％固含量。

通过在高速搅拌下将

S 100溶于96％乙醇中制备

S 100有机溶液。最终溶液包含约6％聚合物固体。

将淀粉分散液滴加至

S 100溶液中，得到50:50的淀粉:

在高剪切均质化下将13.18％氧化铁红(基于

聚合物重量计)和2.27％氧化铁黄(基于

聚合物重量计)悬浮于乙醇中，并将该悬浮液添加至淀粉和Eudragit混合物中，混合另外的30分钟。

以5％w/w的浓度制备的乳液形式添加GMS。将聚山梨酯80(40％，基于GMS重量计)溶于蒸馏水中，随后溶于GMS的分散液。然后在剧烈的磁力搅拌下将该分散液加热至75℃达15分钟，形成乳液。将该乳液在搅拌下冷却至室温。使用开孔的锅包衣机将最终制备物涂覆至内层包衣的片剂上直至获得具有5mg

S聚合物/cm²的包衣。喷雾包衣参数如下：喷雾速度8.0g/min/kg片剂；雾化压力0.4bar；进气体积100m³/h/kg片剂；且产物温度为35.5℃。

对比实施例1(400mg 5ASA片剂，具有中和的

S的内层

S的外层)

内层

根据实施例1制备内层。

外层

根据实施例1制备外层

对比实施例2(400mg 5ASA片剂，具有

S的单个内层)

根据实施例1制备Eudragit S的单个内层并直接施加在400mg5ASA片芯上(没有隔离层且没有内层)。

对比实施例3(800mg 5ASA片剂，具有中和的

S的内层/淀粉:

S的30:70混合物的外层)

内层

根据实施例2制备内层。

外层

根据实施例2制备外层。

对比实施例4(800mg 5ASA片剂，具有HPMC的隔离层/淀粉:

S的30:70混合物的外层)

隔离层

根据实施例2制备隔离层

外层

根据实施例2制备外层

对比实施例5(800mg 5ASA片剂，具有淀粉:

S的30:70混合物的单层)

根据实施例2制备淀粉:

S的30:70混合物的单层并直接施加在800mg5ASA片芯上(没有隔离层且没有内层)。

对比实施例6(1200mg 5ASA片剂，具有HPMC(1mg/cm²)的隔离层/中和的

S的内层/淀粉:

S的30:70混合物的外层)

隔离层

由HPMC与基于干聚合物重量计20％的聚乙二醇6000(PEG 6000)的混合物施加隔离层。

在磁力搅拌下将HPMC聚合物溶于水中，然后添加PEG 6000。使用开孔的锅包衣机将最终制备物喷雾至1200mg 5-ASA核心上，以达到1mg聚合物/cm²的包衣量，形成隔离层包衣的片剂。

包衣参数如下：喷雾速度9.75g/min/kg片芯；雾化压力0.7bar；进气体积75m³/h/kg片剂；且产物温度为32℃。

内层

根据实施例4制备内层

外层

根据实施例4制备外层。

对比实施例7(1200mg 5ASA片剂，具有HPMC(5mg/cm²)的隔离层/中和的

S的内层/淀粉:

S的30:70混合物的外层)

隔离层

在磁力搅拌下将HPMC聚合物溶于水中，然后添加PEG 6000。使用锅包衣机将最终制备物喷雾至1200mg 5ASA核心上，以达到5mg聚合物/cm²的包衣量，形成隔离层包衣的片剂。

内层

根据实施例4制备内层。

外层

根据实施例4制备外层。

包衣参数如下：喷雾速度5.75g/min/kg片芯；雾化压力0.7bar；进气体积75m³/h/kg片芯；且产物温度为32℃。

药物释放试验–pH单独的影响

使用50rpm的桨速度和37±0.5℃的介质温度在USP II型仪器上进行体外溶出研究。将片剂首先在0.1M HCl中测试2小时、随后在Krebs缓冲液(pH 7.4)中测试8小时。通过持续通入5％CO₂/95％O₂将缓冲液的pH稳定在7.4±0.05。以5分钟的间隔进行吸光度测量，吸光度波长在HCl中为301nm，且在Krebs缓冲液中为330nm。每升Krebs缓冲液组成为0.16gKH₂PO₄、6.9g NaCl、0.35g KCl、0.29g MgSO₄.7H₂O、0.376g CaCl₂.2H₂O和2.1g NaHCO₃。附图中仅描述了以30或60分钟间隔进行的测量。

储存

在储存之前(初始)和在不同条件下储存1个月和3个月的时间点之后测试药物释放。本文中所示例的储存条件是(i)开放HDPE瓶于25℃/60％RH(相对湿度)；(ii)封闭HDPE瓶于25℃/60％RH；(iii)开放HDPE瓶于40℃/75％RH；和(iv)封闭HDPE瓶40℃/75％RH。

结果

图1中所示的结果清楚地表明从用HPMC的隔离层/中和的Eudragit S的内层/Eudragit S的外层包衣的400mg 5ASA片剂(实施例1)的初始药物释放比如果不存在隔离层(对比实施例1)或不存在隔离层和内层二者(对比实施例2)更快(即缩短了T_lag)。

图2至3中所示的结果表明当与不具有隔离层的等价的片剂(对比实施例1)相比时，从用HPMC隔离层/中和的Eudragit S的内层/Eudragit S的外层包衣的片剂(实施例1)的药物释放在储存(于40℃/75％RH)45天之后基本上不受影响。显然，使用HPMC隔离层改进了片剂在储存期间的稳定性。

图5中所示的结果表明从用HPMC的隔离层/中和的Eudragit S的内层/淀粉:

S的30:70混合物的外层包衣的1200mg 5ASA片剂当隔离层具有3mg聚合物/cm²的厚度时(实施例4)的初始药物释放比如果隔离层具有1mg聚合物/cm²(对比实施例6)或5mg聚合物/cm²(对比实施例7)时更快，尽管应当注意到的是在这些情况的每一个中都加速了初始释放。

转向图4至11，结果表明由HPMC制得的隔离层的存在(实施例2)导致相比于仅用中和的Eudragit S的内层和淀粉:Eudragit S的30:70混合物的外层包衣的片剂(对比实施例3)更快的药物释放。此外，在不存在中间层(对比实施例4)的情况下，当与淀粉:Eudragit S的30:70混合物的单层(对比实施例5)相比时，隔离层有助于较晚的药物释放。该结果说明如果在核心与碱性内层之间存在隔离层，则改进的药物释放并非必然的。

此外，当使用PVA的隔离层时，对药物释放加速的贡献实际上高于单独的内层所赋予的情况(实施例3、对比实施例3和对比实施例9)。在不存在隔离层(对比实施例3)的情况下，于40℃/75％RH储存1个月之后，即使在封闭的HDPE瓶中储存也延迟了药物释放。然而，对于在封闭的HDPE瓶中储存的片剂而言，HPMC隔离层的存在(实施例2)避免了在40℃/75％RH 1个月之后的药物释放的延迟。当外层具有淀粉和Eudragit S的50:50混合物(实施例5)时，相同的观察结果也是有效的。

在25℃/60％RH，即使在开放的条件下，如果存在隔离层，则药物释放方面没有明显变化(实施例2和实施例5)，而不存在隔离层(对比实施例3)，则开放储存的片剂在1个月之后显示出延迟的释放。

因此可以看到根据本发明的延迟释放制剂明显优于对比制剂。

虽然参照优选的实施方案描述了本发明，但会理解可在如以下权利要求所定义的本发明的精神或范围内进行各种变型。

在本说明书中，除非另有明确说明，否则使用词语“或”的意思是当符合所述条件之一或两者时作运算符都返回真值，其与需要仅有其一符合条件的运算符“异或”相反。使用词语“包含”的意思是“包括”，而不是意指“由......组成”。以上公认的所有现有教导均通过引用并入本文。本文中没有公认的任何现有公开文件应理解为承认或代表其教导为澳大利亚或其它地方在其日期的一般常识。

Claims

1.用于口服施用以将药物递送至受试者的肠的延迟释放的药物制剂，所述制剂包括：

包含所述药物的核心；

将所述核心包衣的隔离层；和

其中所述外层包含具有pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料，

其中所述内层包含可溶于胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料为完全中和的聚羧酸聚合物，

其中所述隔离层包含至少一种选自以下的非离子聚合物：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇，其量为1mg聚合物/cm²至5mg聚合物/cm²，和

其中与没有隔离层的等价的制剂相比，加速所述药物在肠内的释放。

2.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，用于加速在所述受试者的结肠中的药物释放。

3.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间T_lag减少至少10％。

4.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间T_lag减少至少20％。

5.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间T_lag减少至少30％。

6.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间T_lag减少至少40％。

7.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间T_lag减少至少10分钟。

8.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间T_lag减少至少20分钟。

9.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间T_lag减少至少30分钟。

10.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中在0.1M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间T_lag减少至少45分钟。

11.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，用于加速在所述受试者小肠中的药物释放。

12.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，用于加速在所述受试者的近端小肠中的药物释放。

13.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述隔离层具有2mg聚合物/cm²至4mg聚合物/cm²的包衣量。

14.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述隔离层具有2.5mg聚合物/cm²至3.5mg聚合物/cm²的包衣量。

15.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述隔离层具有3mg聚合物/cm²的包衣量。

16.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述隔离层具有5μm至100μm的厚度。

17.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述隔离层具有10μm至60μm的厚度。

18.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述隔离层具有20μm至40μm的厚度。

19.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述隔离层包含羟丙基甲基纤维素。

20.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述隔离层包含聚乙烯醇。

21.根据权利要求20所述的延迟释放的药物制剂，其中所述非离子聚合物作为单独的成膜聚合物材料存在于隔离层中。

22.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述核心是酸性的。

23.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述核心中的任意其它组分或所述药物包含至少一种酸性基团。

24.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述药物是抗炎剂。

25.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述药物是5ASA。

26.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述外层的所述pH依赖性可溶性聚合物材料基于与所述内层的所述可溶性聚合物材料相同的聚羧酸聚合物，所述内层的所述可溶性聚合物材料具有比所述外层的所述pH依赖性可溶性聚合物材料更高的中和程度。

27.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述内层的所述可溶性聚合物材料的所述聚羧酸聚合物选自聚甲基丙烯酸酯；邻苯二甲酸醋酸纤维素；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；乙酸偏苯三酸纤维素；黄原胶；藻酸盐和虫胶。

28.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述内层的所述可溶性聚合物材料是全部中和的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯的共聚物。

29.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述内层的所述可溶性聚合物材料是完全中和的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸甲酯的共聚物。

30.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述内层包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。

31.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述内层包含至少一种缓冲剂和至少一种碱。

32.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述缓冲剂选自具有1至16个碳原子的羧酸、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和可溶性金属盐。

33.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐。

34.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述缓冲剂是磷酸二氢钾。

35.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述缓冲剂在所述内层中以0.1wt％至50wt％的总量存在，基于所述内层的所述可溶性聚合物材料的干重计。

36.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述缓冲剂在所述内层中以0.1wt％至20wt％的总量存在，基于所述内层的所述全部中和的聚羧酸聚合物的干重计。

37.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述碱选自氢氧化物碱、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属柠檬酸盐或生理耐受的胺类。

38.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述碱是氢氧化物碱。

39.根据权利要求30所述的延迟释放的药物制剂，其中所述碱是氢氧化钠。

40.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述外层的所述pH依赖性可溶性聚合物材料是至少两种不同的具有pH 5及以上的pH阈值的聚合物的共混物。

41.根据权利要求40所述的延迟释放的药物制剂，其中所述共混物中的聚合物是不同的聚甲基丙烯酸酯聚合物。

42.根据权利要求40所述的延迟释放的药物制剂，其中在所述共混物中以40:60至60:40的比例存在两种不同的聚合物。

43.根据权利要求40所述的延迟释放的药物制剂，其中在所述共混物中以50:50的比例存在两种不同的聚合物。

44.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述pH依赖性可溶性聚合物材料在所述外层中作为单独的成膜聚合物材料存在。

45.根据权利要求1所述的延迟释放的药物制剂，其中所述pH依赖性可溶性聚合物材料在所述外层中以与对结肠细菌攻击敏感的可消化的聚合物材料的混合物存在。

46.根据权利要求45所述的延迟释放的药物制剂，其中所述可消化的聚合物材料和所述pH依赖性可溶性聚合物材料在所述外层中以最多60:40的比例存在。

47.根据权利要求45所述的延迟释放的药物制剂，其中所述可消化的聚合物材料和所述pH依赖性可溶性聚合物材料在所述外层中以25:75至35:65的比例存在。

48.根据权利要求45所述的延迟释放的药物制剂，其中所述可消化的聚合物材料和所述pH依赖性可溶性聚合物材料在所述外层中以30:70的比例存在。

49.根据权利要求45所述的延迟释放的药物制剂，其中所述可消化的聚合物材料和所述pH依赖性可溶性聚合物材料在所述外层中以40:60至60:40的比例存在。

50.根据权利要求45所述的延迟释放的药物制剂，其中所述可消化的聚合物材料和所述pH依赖性可溶性聚合物材料在所述外层中以50:50的比例存在。

51.制备用于口服施用的延迟释放的药物制剂的方法，其中所述制剂在受试者肠中提供药物的加速释放，所述方法包括：

提供包含所述药物的核心；

采用隔离层将所述核心包衣以制备经隔离的核心；和

采用用于提供所述药物的肠释放的外层包衣将所述经隔离的核心包衣，所述外层包衣包括外层和内层，

其中所述外层包含具有pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料，和

其中所述内层包含可溶于胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料为完全中和的聚羧酸聚合物，和

其中所述隔离层包含至少一种选自以下的非离子聚合物：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇，其量为1mg聚合物/cm²至5mg聚合物/cm²。