SA116370660B1 - صيغة عقار ذات إطلاق متأخر - Google Patents
صيغة عقار ذات إطلاق متأخر Download PDFInfo
- Publication number
- SA116370660B1 SA116370660B1 SA116370660A SA116370660A SA116370660B1 SA 116370660 B1 SA116370660 B1 SA 116370660B1 SA 116370660 A SA116370660 A SA 116370660A SA 116370660 A SA116370660 A SA 116370660A SA 116370660 B1 SA116370660 B1 SA 116370660B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- polymer
- delayed release
- drug formulation
- release drug
- polymeric material
- Prior art date
Links
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims abstract description 68
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 title claims description 45
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 158
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 142
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 130
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 118
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 314
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 51
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 45
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 27
- -1 poly(ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 25
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 21
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 20
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 15
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 15
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical group [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100446830 Caenorhabditis elegans flr-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100399480 Caenorhabditis elegans lmn-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100460134 Caenorhabditis elegans ned-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100510617 Caenorhabditis elegans sel-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 claims 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 claims 1
- 208000013685 acquired idiopathic sideroblastic anemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 claims 1
- 238000012053 enzymatic serum creatinine assay Methods 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 235000020046 sherry Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 63
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 60
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 28
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 112
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 87
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 66
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 65
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 54
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 54
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 49
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 31
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 28
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 24
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 23
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 23
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 17
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 14
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 13
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 13
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 13
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 12
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010408 film Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 5
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 5
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 4
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 4
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 3
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 3
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001685 Amylomaize Polymers 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241001268392 Dalla Species 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000004971 IR microspectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJPZDRIJJYYRAH-UHFFFAOYSA-N [Zn].[Mo] Chemical compound [Zn].[Mo] WJPZDRIJJYYRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- RBKHVDGPFLOUGE-UHFFFAOYSA-L disodium;2-methylbutanedioate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(C)CC([O-])=O RBKHVDGPFLOUGE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HGBCAGWLIQGSMW-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O HGBCAGWLIQGSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005646 polycarboxylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960002407 prednisolone sodium metasulphobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000000550 scanning electron microscopy energy dispersive X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/005—Coating of tablets or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بصيغة إطلاق متأخر delayed release formulation تتضمن اللب يحتوي على عقار وتغليف متأخر الإطلاق لتوفير إطلاق معوي، يتم تسارع إطلاق العقار في القولون colon بتضمين طبقة عزل بين اللب وتغليف متأخر الإطلاق. يتضمن التغليف متأخر الإطلاق طبقة داخلية وطبقة خارجية. تتضمن الطبقة الخارجية مادة بوليمرية قابلة للذوبان soluble polymeric material معتمدة على الرقم الهيدروجيني pH لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني pH عند حوالي 5 أو أعلى. تتضمن الطبقة الداخلية مادة بوليمرية قابلة للذوبان تعد قابلة للذوبان في السائل المعوي gastrointestinal fluid أو السائل المعدي المعوي، يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من المجموعة المتكونة من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer تتم معادلتها جزئياً على الأقل، وبوليمر لا أيوني non-ionic polymer ، بشرط أنه، حيثما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر لا أيوني، فإن الطبقة الداخلية المذكورة تتضمن مادة إضافة واحدة على الأقل مختارة من عامل منظم وقاعدة.
Description
_— \ _ صيغة عقار ذات إطلاق متأخر Delayed release drug formulation الوصف الكامل
خلفية الاختراع
ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم ١١5770005 والذي تم إيداعه في المملكة
العربية السعودية بتاريخ © / ١ / 477 ١ه الموافق 7١٠6/٠ [YA م.
يتعلق الاختراع الحالي بصيغة ذات إطلاق متأخر delayed release formulation بها اللب
© يتضمن عقار وتغليف لتحقيق الإطلاق المتأخر لعقار حتى وصوله للقولون colon . تحديداً
يتعلق باستخدام طبقة عزل لتسريع الإطلاق الأولي للعقار بمجرد الوصول إلى الأمعاء.
يعد استهداف العقاقير للأمعاء شائعاً ومعروفاً لما يزيد عن مائة عام. بشكل شائع؛ يتمثل هدف
العقاقير في الأمعاء الدقيقة small intestine على الرغم من أن القولون يمكن أن يتم استخدامه
كوسيلة لتحقيق العلاج الموضعي أو المعالجة الجهازية. تختلف متطلبات التغليف الموضوع على ٠ العقاقير حسب الموقع المستهدف. وللوصول إلى oll من الضروري أن تنفذ العقاقير من
الأمعاء AAA ومن ثم فإنه من المتطلب ألا يطلق الطلاء ذو الإطلاق المتأخر والهادف إلى
إطلاق العقار في القولون العقار في الأمعاء الدقيقة.
تستخدم المنتجات المغلفة للإطلاق في الأمعاء الدقيقة بشكل شائع أنواع تغليف بوليمرية
polymer coatings تذوب أو coin بأسلوب يعتمد على الرقم الهيدروجيني PH . في بيئة ١ منخفضة الرقم الهيدروجيني بالمعدة؛ يعد تغليف البوليمر غير قابل للذوبان. مع ذلك؛ وبالوصول
إلى الأمعاء الدقيقة؛ يرتفع الرقم الهيدروجيني إلى © وأعلى ويذوب التغليف البوليمري أو يتفتت.
بة 2 oa alas م I< ol شائع في التغلية i 5 يي على 1 ِِ عات الكربوك يلية
ALEY carboxylic للتأين. في مستويات رقم هيدروجيني مرتفعة؛ تتأين مجموعات الكربوكسيل؛
mew Ly بتفتت تغليفات البوليمر أو ذوبانها. تتضمن البوليمرات الشائعة من هذا النوع Eudragit® 5 Eudragit® L Y.
Wey
ا تعد الطرق المختلفة المتعلقة بتحسين الإطلاق في الأمعاء الدقيقة بتعزيز إطلاق مبكر للعقار معروفة. تعد البراءة الأمريكية رقم 47 ٠٠١/7٠٠ واحدة من عدد من المراجع التي تكشف جزئياً عن تعادل مجموعات الكربوكسيل لتقليل الرقم الهيدروجيني الذي يحدث عنده التفتت. يكشف الطلب الدولي 7008/138564936 عن قرص له غلاف داخلي من sale متعادلة Lia وغلاف 0 خارجي بتعادل أقل أو ليس متعادلاً على الإطلاق. يعتقد أن ذلك يتسبب في التفتت في نقطة زمنية مبكرة عند نقله من المعدة stomach . يتطلب Eile إطلاق العقاقير في القولون نهج بديل. يعد القولون عرضة لعدد من الحالات المرضية؛ بما في ذلك داء الأمعاء الالتهابي inflammatory bowel disease « متلازمة الأمعاء المتهيجة irritable bowel syndrome « الإمساك | constipation « الإسهال diarrhoea ٠ + العدوى والأورام السرطانية infection and carcinoma في هذه الحالات؛ سيعظم استهداف العقار للقولون من الفعالية العلاجية للمعالجة. يمكن كذلك أن يتم استخدام القولون كبوابة لدخول العقاقير في الدورة الجهازية. تم تطوير صيغ مختلفة لتوصيل Dall القولوني؛ Ly في ذلك العقاقير الأولية كما صور الجرعات المصاغة؛ مع كون الأخيرة أكثر شيوعاً حيث أن المفهوم بمجرد اثباته يمكن أن ينطبق على العقاقير الأخرى. Ye تتم كذلك استغلال المجموعات البكتيرية المرتفعة في القولون في تطوير صور جرعات توصيل العقاقير القولونية من خلال lA في Hea مواد dlls من عديد سكاريدات 025 ناشئة بشكل طبيعي تشكل ركائز للعديد من الإنزيمات من البكتريا القولونية colonic bacteria المستقرة . تعد هذه المواد قادرة على النفاذ من المناطق للمعدة والأمعاء وأن تكون سليمة لكن يتم اهتضامها بمجرد دخولها القولون. تتضمن تلك التي تمت حتى الآن أميلوز amylose | ٠ ¢ البكتين pectin » الشيتوسان chitosan والجلاكتومانان .galactomannan تتمثل أحد عوامل الجذب الرئيسية لاستخدام مركبات عديد السكاريد في أسلوب استخدام الإنزيم البكتيري HSA لتوصيل العقار القولوني متمثلاً في أن المواد المستخدمة تعد من الفئة الغذائية ومن ثم سيكون آمناً للاستخدام في البشر. يمكن بشكل معتاد استخدامها في صورة مواد للتغليف أو إدراجها في مادة اللب في صورة مادة حاملة من القالب؛ ويؤدي هضمها عند الدخول في القولون YO بواسطة الإنزيمات البكتيرية القولونية إلى إطلاق حمل العقار. يتم الكشف عن مثال لهذه الصيغة؛ Wey
وه والذي يستخدم تغليف من الأميلوز» في الطلب الأوروبي ٠7474497 أ ( BTG International (Limited تدرس استخدام الطلب الأوروبي رف ل ( British Technology Group (Ltd استخدام تغليف خارجي يتضمن سليلوز مكون لغشاء رقيق أو مادة بوليمر أكريلات acrylate polymer والأميلوز غير المتبلر amorphous amylose لفرص يتضمن مركب © فعال. تتمثل sale البوليمر المستخدمة في sale بوليمر ذات إطلاق مستقل الرقم الهيدروجيني. يورد مقال في دورية «YA Controlled Release (Milojevic et al )1447(¢ ديح م) نتائج الأبحاث المتعلقة بتضمين مدى من البوليمرات غير القابلة للذوبان في تغليف من الأميلوز للتحكم بانتفاخ الأميلوز. يتم تقييم مدى من البوليمرات المشتركة التي أساسها السيليلوز cellulosic والأكريلات acrylate ؛ ويمكن الحصول على Ji سيليلوز ethyl cellulose متاح تجارياً ٠ -للتحكم بالانتفاخ بشكل أكثر كفاءة. يتم استخدام تغليف قابل للذوبان معتمد على الرقم الهيدروجيني من Eudragit® L100 لكن فقط في نظام متعدد الطبقات يتضمن مادة نشطة حيوية ذات تغليف داخلي من الأميلوز ثم تغليف خارجي من Eudragit® L100 يتم الكشف عن تركيبة أخرى من تغليف أساسه الأميلوز في الطلب الدولي 94/715776 ايه .(BTG International Limited) تتضمن تركيبة التغليف خليط من الأميلوز وبوليمر مكون No لغشاء )38 مستقل الرقم الهيدروجيني غير قابل للذوبان في الماء والذي يتكون من مادة بوليمرية من السيليلوز أو الأكريلات غير قابلة للذوبان في الماء. يكشف كذلك الطلب الدولي 14/757725 ايه (BTG International Limited) عن تغليف إطلاق متأخر يتضمن الأميلوز و(بشكل مفضل) إيثيل سيليلوز أو بشكل بديل بوليمر أكريلات غير قابل للذوبان. تتضمن كذلك تركيبة التغليف ملدن ويمكن تطبيق استخدام الطريقة بشكل محدد في تحضير صور جرعات تتضمن مواد ٠٠ فعالة غير ثابتة بدرجات حرارة تزيد عن 0 م؛ بينما يتم تكوين التركيبة في درجات حرارة أقل من ذلك. يكشف الطلب الدولي ¥/+TAYAT + ايه (Alizyme Therapeutics Ltd) عن تغليف بإطلاق متأخر محدد للمركب النشط حيوياً من بريدينسولون صوديوم ميتا سولفو بنزوات prednisolone sodium metasulphobenzoate ؛ يتضمن أميلوز زجاجي glassy amylose « إيثيل Yeo سيليلوز ethyl cellulose وداي بيوتيل سيباكات .dibutyl sebacate Wey
يتم الكشف عن استخدام مركبات عديد السكاريد polysaccharides خلاف الأميلوز غير المتبلر في تغليف متأخر الإطلاق في الطلب البريطاني 057٠7؟؟ (British Sugar PLC) تتضمن أمثلة صمغ الغوار guar gum « غوار الكاريا karaya gum ؛ صمغ الكثيراء gum 757 وصمغ الزانتان xanthan gum يتم تشتيت الجسيمات الميكرووية لمركبات عديد 0 السكاريد المذكورة في كتلة بوليمر مكون لغشاء رقيق غير ALE للذوبان في الماء متكونة على سبيل المثال من مشتق سيليلوز؛ بوليمر أكريليكي acrylic polymer أو ليجنين lignin يكشف الطلب الدولي 718707/» ايه (Tampereen Patenttitoimisto Oy) عن صيغة صيدلانية فموية تحتوي على عقار وشيتوسان ane) chitosan سكاريد تم الحصول علي من الشيتين (chitin للتحكم بإطلاقه. يتم خلط العقار والشيتوسان في خليط مسحوق ميكانيكي متجانس ٠ يتم تحبيبه ثم تحويله لأقراص بشكل اختياري. يمكن أن يتم إجراء التحبيب ببوليمر معوي (مثل بوليمر مشترك من حمض ميث أكريليك (methacrylic acid أو يمكن أن يتم تزويد الحبيبات يكشف الطلب الدولي ٠٠004/05877749 ايه (Salvona LLC) عن نظام إطلاق عقار معتمد على رقم هيدروجيني عبارة عن مسحوق حر التدفق من كريات بحجم النانو غير آلفة للماء صلبة Ve تتضمن عقار مغلف كبسولياً في كرية صغيرة حساسة للرقم الهيدروجيني. يتم تكوين الكريات التي بحجم النانو من العقار في توليفة مع مادة شمعية؛ والكرية الصغيرة الحساسة للرقم الهيدروجيني المتكونة من بوليمر حساس للرقم الهيدروجيني (مثل بوليمر 500:891©) في توليفة مع مادة حساسة للماء مثل عديد السكاريد. يرد في مقال في دورية أوربية للعلوم الصيدلانية tMarch 2006 ¢YA ¢Akhgari et al) (YY 4-7١7 ٠ نتائج الأبحاث على استخدام بوليمرات بولي ميث أكريلات polymethacrylate 65 معينة للتحكم»؛ من ضمن أشياء أخرىء بانتفاخ الأنولين inulin كانت بوليمرات البولي ميث أكريلات المختبرة هي ١ :١ ¢Eudragit® RL ¢Eudragit® RS خلائط من Eudragit® RS ر FS ¢Eudragit® RL ©11و0:8ن؛ و١: ١ خلائط من Eudragit® RS و 5 Eudragit® Wey
-؟- يكشف الطلب الأمريكي (RGM GmbH) #47717١ عن صورة جرعات فموية تتضمن اللب يحتوي على مكون فعال واحد على الأقل مغلف بمادة غلافية تتضمن عديد سكاريد يتحلل في القولون في مزيج مع بوليمر مكون لغشاء رقيق. تتراوح نسبة الوزن لعديد السكاريد إلى البوليمر المكون للغشاء الرقيق من :١ ؟ إلى 10 ١٠ بشكل مفضل من ١ :١ إلى 4: .١ يمكن أن يتم كبح التشتت المبكر للمكون الفعال من اللب باستخدام طبقة عزل مقاومة معدية. يمثل المرجع من ضمن أشياء أخرى أقراص تتضمن طبقة Jie داخلية من 1300 Eudragit® بطبقة خارجية تتضمن Eudragit® L30D وصمغ غوار (مثال (Y يكشف الطلب الدولي 47/77177١ ايه عن صورة جرعات فموية تتضمن اللب يحتوي على بيس أكوديل؛ وتغليف من بوليمر معوي للاللب ؛ يتضمن التغليف طبقة تغليف داخلية واحدة على الأقل ٠ وطبقة Calis خارجية. تكون كل من طبقة التغليف الداخلية عبارة عن بوليمر معوي يبدأ في الذوبان في وسط مائي في رقم هيدروجيني يتراوح من حوالي © إلى LY وتكون طبقة التغليف الخارجية عبارة عن بوليمر معوي يبدا في الذوبان في وسط مائي في رقم هيدروجيني يتراوح من حوالي 1,8 إلى حوالي 7,7. يتم اختيار مواد تغليف البوليمر المعوي للطبقة (الطبقات) الداخلية من المجموعة المتكونة من سيليولوز أسيتات فثالات cellulose acetate phthalate ¢ Vo سيليولوز أسيتات تراي ميليتات cellulose acetate trimellitate ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز فثالات hydroxypropyl methylcellulose phthalate ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز أسيتات سكسينات hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate ¢ أسيتات بولي قنيل فثالات polyvinyl acetate phthalate ؛ بولي (حمض ميث أكريليك؛ ميثيل ميث أكريلات) 1 :1 poly(methacrylic acid, methyl methacrylate) بولي (حمض ميث ٠ أكريليك؛ Ji أكريلات) 1 :1 ¢poly(methacrylic acid, ethyl acrylate) وخلائط متوافقة منها. يكشف ملخص بعنوان " and bacterially— -لام An investigation of combined triggered oral colon targeted drug delivery system " ل Heini Kari من قسم التكنولوجيا الصيدلانية بكلية الطب جامعة هلسنكي بتاريخ 7 سبتمبر 7009 عن صيغ قرصية Yo تتضمن تغليف من عديد السكاريد / 5 EUAragit® معالج بالحرارة للإطلاق القولوني والتغليف Tey
—y— يتم توفير تفاصيل قليلة للغاية في الملخص. على سبيل المثال؛ لا يتم توفير JHPMC الثانوي ل التغليف وهوية أي من السواغات JdFudragit® 5 هوية عديد السكاريد؛ نسب عديد السكاريد و وخاصة بأنواع pha ونسبها. مع ذلك؛ تم الكشف عن أن الأقراص ذات أشكال التغليف المعالجة كان لها خواص إطلاق عقار "أفضل" من أشكال التغليف العضوية HPMC التغليف الثانوية ل بالكامل في اختبارات الذوبان التقليدية في وجود إنزيم واحد. لا توجد تفاصيل عن كيفية أو سبب أن 0 خواص إطلاق العقار تعد أفضل على الرغم من أن بعض العلماء يرى أن السبب قد يكون لبنية التغليف الأكثر تجانساً التي لا توجد فيها حبيبات عديد السكاريد.
A novel concept in enteric coating: A double-coating " في ورقة بحثية بعنوان بواسطة " system providing rapid drug release in the proximal small intestine تم الكشف عن أن إطلاق (J. Cont. Rel. 133 (2009) 119-124) وآخرين Liu ٠
Eudragit® البريدينسولون من أقراص بها نظام تغليف مزدوج يتضمن غلاف داخلي من 30 ا
Eudragit® L 30 0- متعادل جزئياً وحمض عضوي؛ وتم تسارع غلاف خارجي من 0-5 قياسي في ظروف تمثل ظروف مشابهة للأمعاء الدقيقة العلوية. تم تعادل الغلاف الداخلي إلى 5 أو حمض الأديبيك citric acid من حمض السيتريك 7٠١0 رقم هيدروجيني 5,7 في وجود
Jie لا تتضمن الأقراص طبقة adipic 8000 Ve
SEM/EDX and confocal microscopy analysis of novel " في ورقة بحثية بعنوان
Int. J. Pharm. ) وآخرين Liu بواسطة " and conventional enteric-coated systems 369)؛ يتم الكشف عن أنه قد تم إطلاق البريدينسولون بشكل أكثر سرعة من (2009) 72-78 متعادل جزئياً وحمض عضوي؛ Eudragit® L 30 0-55 أقراص مغلفة بغلاف داخلي من قياسي بمفرده مع غلاف ثانوي من 101/6 أو Eudragit® L 30 0-55 وغلاف خارجي من ٠ على الرغم من أن HPMC دونه. لا تتضمن الأقراص المغلفة بشكل مزدوج غلاف ثانوي من واضعي الورقة لاحظوا أن إطلاق العقار من الأقراص المتضمنة الغلاف المعوي الأحادي مع كان أسرع من الأقراص المغلفة المعوية الأحادية دون الغلاف HPMC الغلاف الثانوي من . الثانوي Wey
—A—
A novel double-coating approach for improved " ورد كذلك في 43,5 بحثية بعنوان pH-triggered delivery to the ileo—colonic region of the gastrointestinal tract أن (Eur. J. Pharm. Biopharm. 74 (2010) 311-315) وآخرين Liu بواسطة ' (الرقم الهيدرجيني 7,4) بعد ساعتين في Krebs الإطلاق الأولي في المعمل (في المحلول المنظم كان أسرع من الأقراص المغلفة بنظام تغليف prednisolone لبريدينسولون (HCE مولار +) ©
Eudragit وعامل منظم وطبقة خارجية من Wis متعادل Eudragit 5 بتضمن طبقة داخلية من قياسي؛ من الأقراص التي تكون دون الطبقة الداخلية. لم يتضمن أي من الأفراص التي تم 5 الكشف عنها في هذه الورقة البحثية طبقة عزل. استخدام led يكشف الطلب الدولي 70097/17771974 ايه عن صيغة توصيل عقار قولوني يتم النشا. Jie خليط من مادة بوليمرية مكونة لغشاء رقيق معتمد على الرقم الهيدروجيني وعديد سكاريد ٠ على الرغم من أنه من المعلوم أن هذه الصيغة تظهر إطلاقاً متأخراً متبوع بإطلاق سريع بشكل نسبي للعقار؛ سيكون من المفضل إن كان إطلاق العقار أسرع من ذلك بالقولون؛ بعد أن يتم تنشيط البادئات. الوصف العام للاختراع للاستخدام في تسريع إطلاق العقار في Jie وققاً لسمة أولى من الاختراع الحالي؛ يتم توفير طبقة Vo تتضمن Si أمعاء خاضع من صيغة عقار متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي للخاضع الصيغة المذكورة: اللب يتضمن العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة المغلفة للاللب المذكور؛ وتغليف خارجي لتوفير الإطلاق المعوي للعقار المذكورء يتضمن التغليف الخارجي المذكور طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تتضمن الطبقة الخارجية المذكورة مادة بوليمرية قابلة للذوبان معتمدة على الرقم ٠ الهيدروجيني والتي لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ وحيث تتضمن الطبقة للذوبان تعد قابلة للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي؛ ALE بوليمرية ale الداخلية يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من المجموعة المتكونة من بوليمر حمض عديد على الأقل؛ وبوليمر لا أيوني؛ بشرط أنه؛ حيثما تكون المادة البوليمرية Tia الكربوكسيل متعادل
Wey
القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر لا أيوني؛ فإن الطبقة الداخلية المذكورة ستتضمن مادة إضافة واحدة على الأقل مختارة من عامل منظم وقاعدة. اكتشف المخترعون أن استخدام طبقة عزل في هذه الصيغ يسارع من الإطلاق الأولي للعقار بمجرد تعريض الصيغ إلى ظروف الرقم الهيدروجيني الموجودة في القولون. هذه النتيجة كانت غير © متوقعة بالمرة. أدخل المخترعون العزل بغرض الوقاية من حدوث التأكل في حواف الأقراص قبل
التغليف. من المتوقع بشكل كامل أن تقوم الطبقة الإضافية بالتأخير الإضافي للإطلاق وهو ما يتسق مع المعرفة التقليدية في المجال. مع ذلك؛ فقد فوجئوا بملاحظة أنه؛ بدلاً من أن طبقة العزل قد قامت بتأخير الإطلاق الأولي؛ فإن طبقة العزل قد سارعت Led الإطلاق الأولي Hae أن تم تعريض الأقراص المغلفة إلى رقم هيدروجيني قولوني. لم يعي المخترعون أي وثيقة بالفن السابق
٠ كانت La بحدوث تلك النتيجة. تحسن كذلك طبقة العزل من ثبات الصيغ أثناء التخزين بمنع تباطؤ الإطلاق الأولي بمرور الزمن. في نماذج مفضلة؛ تتضمن طبقة العزل بوليمر لا أيوني مكون للغشاء الرقيق؛ مثل 101/6 أو Bale; (PVA لها سمك يتراوح من حوالي ١ مجم من Yau pala إلى حوالي © مجم من البوليمر/سم X
VO في نماذج مفضلة؛ تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني هي البوليمر المكون للغشاء الرقيق في الطبقة الخارجية. مع ذلك؛ في نماذج مفضلة أخرى؛ تتضمن الطبقة الخارجية خليط من مادة بوليمرية قابلة للذوبان (أو "أولى") يمكن اهتضامها عرضة للتعرض للهجوم من بكتيريا قولونية؛ أي؛ عديد سكاريد؛ والمادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني (أو (ASE
YS تعد sald) البوليمرية القابلة للذوبان (أو "الثالثة") التي تكون ALE للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي بشكل معتاد عبارة عن بوليمر حمض كربوكسيل polycarboxylic acid polymer متعادل جزثئياً أو كلياً. في هذه النماذج؛ تعد المادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني (أو "الثانية") عبارة عن بوليمر حمض كربوكسيلي من نفس النوع
vey
-١.- كما بوليمر الطبقة الداخلية لكن إما أن يكون غير متعادل أو متعادل بشكل جزئي إلى مدى أقل من المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو "الثالثة"). تتمتع الصيغ وفقاً لنماذج الاختراع الحالي بخواص إطلاق بالقولون فائقة مقارنة بأنواع التغليف المقارنة المصممة لإطلاق نوعي للموقع في القولون. في هذا الصدد؛ يبدو أن إطلاق العقار من الصيغ وفقاً لنماذج الاختراع الحالي يتسارع في القولون عند مقارنته بصيغ الإطلاق في القولون 0 المقارنة. يثق المخترعون بأن الصيغ الأخرى الواقعة ضمن إطار الاختراع ينبغي أن تتمتع بخواص إطلاق فائقة مقارنة بأنواع التغليف المقارنة المصممة للإطلاق المحدد الموقع في الأمعاء الدقيقة؛ والأمعاء الدقيقة القريبة تحديداً. وبشكل أوسع؛ فإنه يمكن التحكم بالمنطقة الموجودة في الأمعاء والتي يحدث فيها الإطلاق الأولي باختيار مادة بوليمرية قابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني. ٠١ ودون التقيد بأي نظرية محددة؛ يعتقد المخترعون أن؛ بمجرد تغلغل السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي بالطبقة الخارجية؛ تبداً الطبقة الداخلية في الذوبان قبل أن تشكل الطبقة الخارجية منطقة سائل بين اللب والطبقة الخارجية. لا تقوم منطقة السائل في تسهيل الذوبان و/أو التفتت للطبقة الخارجية من الداخل فحسب؛ بل تقوم كذلك بتنعيم اللب والشروع في فصله بحيث أنه؛ عندما تتحلل الطبقة الخارجية؛ يتم إطلاق العقار من اللب بشكل أكثر سرعة. ٠ في بعض النماذج المفضلة»؛ ينجم عن الأرجح عن التسارع الإضافي الذي توفره طبقة العزل نتيجة يحتوي على 85/85) وطبقة داخلية قلوية. في هذه lll التأثير الحاجز بين اللب الحمضي (أي؛ النماذج؛ يعتقد المخترعون أن طبقة العزل تمنع أو تحد من تأثير العقار الحمضي على الطبقة الداخلية القلوية؛ ولا تعادل و/أو تنافس فيما يتعلق بالقلوية التي تعزز من الذوبان المتسارع للطبقة الخارجية. ٠ البوليمرية القابلة للذوبان (أو "الأولى") التي يمكن اهتضامها تتضمن واحدة sald) من المفضل أن ؛ الأميلوز starch على الأقل من عديد السكاريد المختار من المجموعة المتكونة من النشا ؛ كبريتات الكوندرويتين chitosan ناسوتيشلا ؛ amylopectin ؛ الأميلو بيكتين amylose ؛ dextran ؛ الديكستران cyclodextrin ؛ السيكلو ديكسترين chondroitin sulphate vey
— \ \ —
البولولان pullulan ؛ الكاراجنين carrageenan ¢ السكليروجلوكان scleroglucan ؛ الشيتين
chitin ؛ الكوردولان curdulan والليفان 16789. من المفضل تحديداً أن المادة البوليمرية القابلة
للذوبان (أو ("ASNT التي يمكن اهتضامها تتمثل في النشا.
في نماذج مفضلة؛ تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني (أو
© الثانية) عبارة عن sale بوليمرية Asal وبشكل مفضل أكثر بوليمر مشترك أنيوني anionic
COpolymer من حمض (ميث) methacrylic acid) ell <I واستر ألكيل لحمض (ميث)
.meth)acrylic acid alkyl ester) أكريليك
تعد المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) للطبقة الداخلية بشكل مفضل عبارة عن مادة
بوليمرية أنيونية وبشكل مفضل أكثر بوليمر مشترك متعادل جزثياً على الأقل؛ أو بشكل مفضل ٠ متعادل كلياً من حمض (ميث) أكريليك واستر ألكيل لحمض (ميث) أكريليك.
في نموذج مفضل؛ تكون المادة البوليمرية الثانية من ذات نوع البوليمر المشترك من حمض (ميث)
أكريليك واستر ألكيل لحمض (ميث) أكريليك مثل المادة البوليمرية الثالثة قبل التعادل.
في نموذج مفضل تحديداً؛ يتعلق الاختراع الحالي بصيغة عقار له إطلاق متأخر تتضمن اللب
يحتوي على «lie طبقة Jie للاللب وتغليف متأخر الإطلاق للاللب المعزول؛ يتضمن التغليف Ye متأخر الإطلاق طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تتضمن الطبقة الخارجية خليط من النشا
وبوليمر ide من حمض (ميث) أكريليك JS 61-4 idly لحمض (ميث) أكريليك
.meth)acrylic acid 01-4 alkyl ester)
تعد بعض المواد عرضة للهجوم من البكتريا القولونية؛ أي؛ الأميلوز؛ والتي تنتفخ عند تعريضها
إلى مائع مائي؛ أي؛ سائل معدي معوي. يعد هذا الانتفاخ غير مرغوباً به حيث أنه يتسبب Sale Yo في إطلاة ( قبل الأوان للعقار . يتم | لتحكم بالانتفاخ xt بتضمين مادة معتمدة على الرقم الهيدروجيني
لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني قيمتها © أو أعلى.
تتمثل ميزة تقنية أخرى كذلك للاختراع الحالي (مقارنة؛ على سبيل المثال؛ بالصيغة التي تم الكشف
عنها في الطلب الدولي (a ١1/776875 في أنه لا يتم إطلاق العقار بشكل كبير لفترة زمنية ممتدة
(أي؛ حين يكون التغليف سليماً ويكون ذائباً/مفتتاً)؛ بعد ذلك يتم إطلاق العقار بشكل أسرع نسباً.
Wey
_ \ \ —_
يكون ذلك مناقضاً للأقراص المتجانسة التي تكون فيها خواص إطلاق العقار متدرجة من البداية بدلاً من التأخر ثم تأخذ الشكل النبضي. Jian ميزة تقنية أخرى كذلك للاختراع الحالي مقارنة بالطلب الدولي 70097/177797 ايه 6 في الإطلاق المتسارع للعقار بمجرد تعريض الصيغة إلى ظروف البيئة القولونية.
© طبقة العزل تسارع طبقة العزل الإطلاق الأولي للعقار في الأمعاء من الصيغة الموجودة مقارنة بصيغة مكافئة دون طبقة العزل. يعني المخترعون بمصطلح "الإطلاق المتسارع؛ تقليل التأخر قبل الإطلاق الأولي للعقار بمجرد تعريضه للظروف المعوية. تتم الإشارة إلى هذا التأخير بالفاصل الزمني time (Tlag و89ا).
٠ يكون للاختراع الحالي تطبيق محدد في تسارع الإطلاق في القولون. وفقاً لهذه النماذج من الاختراع الحالي؛ يتم Sale تقليل الفاصل الزمني (Tag) في المعمل في المحلول المنظم لكريبس عند الرقم الهيدروجيني 7,4 بعد ساعتين في ١.١ مولار من HCL بقيمة 7٠١ على الأقل؛ بشكل مفضل 77١0 على الأقل؛ بشكل مفضل أكثر 77٠0 على الأقل وبالشكل الأكثر تفضيلاً 76٠ على الأقل. في قيم مطلقة؛ يتم تقليل الفاصل الزمني (1189) في المعمل في المحلول المنظم لكريبس
١١ عند الرقم الهيدروجيني VE بعد ساعتين في ١ مولار من HCI بزمن حوالي Ye دقائق على AY) بشكل مفضل ٠١0 دقيقة على الأقل؛ بشكل مفضل أكثر ١0 دقيقة على الأقل؛ وبالشكل الأكثر تفضيلاً £0 دقيقة على الأقل. في نماذج أخرى؛ تكون طبقة العزل للاستخدام في تسارع إطلاق العقار في الأمعاء الدقيقة؛ وتحديداً في الأمعاء الدقيقة القريبة؛ للخاضع. وفقاً لهذه النماذج من الاختراع الحالي؛ يعد بشكل
Yo معتاد الفاصل الزمني (Tlag) في المعمل في محلول منظم عند رقم هيدروجيني مناسب (أي؛ رقم هيدروجيني قيمته 0,0 للأمعاء الدقيقة القريبة أو الرقم الهيدروجيني الذي يتراوح من 6,8 إلى VY بالنسبة إلى الجزء اللفائفي) بعد ساعتين في )+ مولار من HCI مماثلاً لذاك المشار إليه أعلاه عند الرقم الهيدروجيني Ve
vey
س١ توجد بشكل مفضل المادة البوليمرية بطبقة العزل isolation layer بكمية كلية تتراوح من حوالي ١ مجم من بوليمر/سم؟ إلى حوالي © مجم من بوليمر/سم؟؛ بشكل مفضل من حوالي ؟ مجم من بوليمر/سم7 إلى حوالي ؛ مجم من Yau pads بشكل مفضل أكثر من حوالي 7,5 مجم من بوليمر/سم؟ إلى حوالي 3,5 مجم من بوليمر/سم؟؛ وبالشكل الأكثر تفضيلاً حوالي ؟ من Yau sed © حيث أن كميات التغليف المذكورة تلك تميل إلى توفير تحسن أمثل في تسارع الإطلاق الأولي. يتراوح Sale سمك طبقة العزل من حوالي © ميكرومتر إلى حوالي ٠٠١ ميكرومترء بشكل مفضل من حوالي ٠١ ميكرومتر إلى حوالي Te ميكرومتر؛ وبشكل مفضل أكثر من حوالي ٠١ ميكرومتر إلى حوالي ٠؟ ميكرومتر. يوفر سمك التغليف المذكور تحسن أمثل في تسارع الإطلاق الأولي. Ve يشير المخترعون بمصطلح tell طبقة أو تغليف»؛ إلى البعد المتعامد بين الأسطح الداخلية والخارجية للطبقة أو التغليف محل التساؤل. تعد القيم التي يتم توفيرها في هذا الطلب بخصوص سمك الطبقة أو التغليف عبارة عن متوسط للسمك مقاس عند نقاط مختلفة لمقطع عرضي من صورة الجرعة المغلفة؛ بما في ذلك عند الحواف حيث تكون الطبقة أو التغليف أرق بشكل معتاد. يتم بشكل عام قياس سمك طبقة أو تغليف على صورة الجرعات الفموية متل قرص؛ بتعريض ٠ المقطع العرضي Sigal الجرعة بالمجهر الإلكتروني الفاحص | scanning electron (microscopy (SEM ثم باستخدام برنامج قياس لجهاز SEM (أي؛ برنامج قياس SEM من نوع (Phenom أو أي برنامج قياس MeasurelT (ic Al من Olympus Soft Imaging Solutions GmbH مع ذلك؛ يمكن ألا تكون SEM محددة في بعض الحالات؛ بما في ذلك الحالات حيث لا يمكن أن يتم تمييز الطبقات المتجاورة بشكل مناسب؛ أو حيث لا يكون الهامش ٠ المعتاد للخطاً في SEM (من حوالي © إلى )7٠١ مقبولاً. في هذه الحالات؛ يمكن أن يتم تحديد سمك التغليف أو الطبقة بشكل دقيق باستخدام مجهر قوة ذرية atomic force microscopy (AFM أو مجهر وتصوير نبضي بالتيرا هرتز terahertz pulsed spectroscopy and (imaging (TPI يتم وصف طريقة لاستخدام TPE لقياس سمك طبقة في قرص في دورية «Pharmacy and Pharmacology (2007) 209-223 :59. Wey
— ¢ \ — كما هو مشار إليه أعلاه؛ تحتوي Sale طبقة العزل بوليمر لا أيوني واحد على الأقل. تتضمن البوليمرات المناسبة على بوليمر واحد على الأقل مختار من المجموعة المتكونة من ميثيل سيليولوز ¢(methyleellulose (MC هيدروكسي_ بروبيل سيليولوز hydroxypropyl ¢(cellulose (HPC هيدروكسي بروبيل Jie سيليولوز hydroxypropyl methylcellulose ¢((HPMC | كحول بولي قنيل مطعم ببولي (أكسيد إيثيلين) poly(ethylene oxide)-graft-polyvinyl alcohol ¢ بولي قنيل بيروليدينون ¢(polyvinylpyrollidone (PVP وكحول بولي قنيل .(polyvinyl alcohol (PVA في بعض النماذج؛ لا تحتاج طبقة العزل إلى تضمين ملدن. مع ذلك؛ في Zila أخرى؛ يمكن بشكل إضافي أن تتضمن طبقة العزل ملدن واحد على الأقل لتوفير جودة أفضل للغشاء الرقيق. triethyl في ذلك سيترات تراي إيثيل Ly يمكن أن يتم استخدام أي نوع مناسب من الملدنات»؛ ٠ تتراوح الكمية الكلية . (polyethylene glycol (PEG إيثيلين جليكول Ass (citrate (TEC ov من حوالي © بالوزن7# إلى حوالي Sale (الملدنات ) في الطبقة plasticizer من الملدن بالوزن7. في بعض النماذج؛ يمكن أن تكون ٠١ بالوزن7 إلى حوالي ٠١ بالوزن7؛ أي من حوالي
Js ٠٠ الكمية الكلية من الملدن حوالي V0 في بعض النماذج المفضلة؛ تتضمن طبقة العزل 110//6. في نماذج مفضلة أخرى؛ تتضمن طبقة العزل PVA يوجد بشكل معتاد البوليمر اللا أيوني في طبقة العزل في صورة المادة البوليمرية المكونة للغشاء الرقيق الوحيدة. المادة البوليمرية (أو الأولى) التي يمكن اهتضامها ٠ تتضمن بشكل معتاد المادة البوليمرية (أو الأولى) التي يمكن اهتضامها عديد سكاريد؛ بشكل مفضل تحتوي على مجموعة من وحدات هيكسوز. في نموذج (duals يكون عديد السكاريد عبارة عن عديد سكاريد واحد على الأقل مختار من المجموعة المتكونة من النشا؛ الأميلوز؛ الأميلو بيكتين amylopectin ؛ الشيتوسان؛ كبريتات الكوندرويتين؛ السيكلو ديكسترين؛ الديكستران؛ wey
اج \ _
البولولان؛ الكاراجنين؛ السكليروجلوكان؛ الشيتين؛ الكوردولان والليفان. من المفضل كذلك أن يكون
عديد السكاريد عبارة عن النشاء أو الأميلوز» أو الأميلو بيكتين» وبشكل مفضل أكثر النشا.
سيتمكن الشخص الماهر بالمجال من تحديد ما إن كانت مادة البوليمرية العرضة للهجوم من قبل
بكتريا قولونية باستخدام تقنيات تتضمن جزءاً من المعرفة العامة الشائعة. على سبيل المثال؛ يمكن
أن يتم تعريض كمية محددة سلفاً من مادة محددة لاختبار يتضمن إنزيم من بكتريا موجودة في
القولون ويمكن أن يتم قياس التغير في وزن المادة بمرور الزمن.
يكون عديد السكاريد بشكل مفضل عبارة عن نشا. يتم في العادة استخراج أنواع النشا من المصادر
الطبيعية Jie الحبوب؛ حبوب البقول؛ والدرنات ٠. تعد Tale النشويات المناسبة للاستخدام في
الاختراع الحالي من أنواع النشويات ذات الفئة الغذائية وتتضمن نشا أرز؛ نشا قمح؛ نشا ذرة (أو ٠ الذرة)؛ نشا البازلاء؛ ذرة البطاطس؛ نشا البطاطا؛ ذرة التابيوكا؛ نشا سورغم؛ نشا الساجو؛ ونشا
أصل الجذر. يتم تمثيل استخدام نشا الذرة أدناه.
يعد النشا بشكل معتاد خليطاً من اثنين من مركبات عديد السكاريد المختلفة؛ أي الأميلوز والأميلو
بيكتين. يمكن أن تكون لأنوا ع النشا المختلفة نسب مختلفة من نوعي عديد السكاريد المذكورين.
تتراوح من أنواع نشا 530 الأكثر طبيعية (الغير معدل) من حوالي Yoo بالوزن7 إلى حوالي ٠١ ١ بالوزن7 من الأميلوز مع أن يكون الباقي متكون بشكل كبير على الأقل من الأميلو بيكتين. تكون
أنواع النشا المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي متضمنة بشكل معتاد ١,١ بالوزن7 على
الأقلء 7٠١ cf على الأقل أو 7715 على الأقل؛ بشكل مفضل *؟ بالوزن 7؛ من الأميلوز.
تعد أنواع النشا 'مرتفعة الأميلوز أي؛ أنواع النشا التي بها To بالوزن7 من الأميلوزء مناسبة.
يمكن أن تحتوي أنواع النشا المناسبة تحديداً من حوالي 00 بالوزن7 إلى حوالي vo بالوزن7؛ أي؛ ٠ حوالي ٠١0 بالوزن7 أو حوالي 7١ بالوزن7 من الأميلوز. تحديداً؛ تعد كذلك أنواع النشا التي بها
من حوالي ٠٠ بالوزن7 إلى حوالي Te بالوزن7 من الأميلوز؛ مناسبة كذلك.
يمكن أن تتضمن أنواع النشا المناسبة للاختراع الحالي حتى 7٠٠١ من الأميلو iy بشكل
معتاد أكبر من حوالي ٠,١ بالوزن7 إلى حوالي 99,4 بالوزن7 من الأميلو بيكتين. تعد كذلك أنواع
النشا 'قليلة الأميلوز؛ أي؛ أنواع النشا التي بها ما لا يزيد عن ٠٠ بالوزن7 من الأميلوز و١5 vey
-؟١- بالوزن7 على الأقل من الأميلو بيكتين؛ أي حتى Vo بالوزن7 من الأميلو بيكتين وحتى مقدار 99 بالوزن7 من الأميلو بيكتين؛ مناسبة. يمكن أن يكون النشاء على سبيل المثال؛ نشا ذرة شمعية غير معدلة. يتضمن ذلك Sale حوالي 7٠٠١ من الأميلو بيكتين. يمكن أن تتضمن أنواع النشا المفضلة ما لا يزيد عن ٠٠ بالوزن7 من الأميلو بيكتين. وكما هو © مشار إليه أعلاه؛ تعد أنواع النشا مناسبة بشكل محدد أنواع النشا 'مرتفعة الأميلوز " والتي بها من حوالي Yo بالوزن7 إلى حوالي £0 بالوزن7 من الأميلو بيكتين؛ أي؛ حوالي ¥ بالوزن7 أو حوالي ٠ بالوزن7 من الأميلو بيكتين. تحديداً؛ تعد أنواع النشا التي بها حوالي 5٠ بالوزن7 إلى حوالي ٠ بالوزن7 من الأميلو بيكتين مناسبة كذلك. يستطيع الشخص الماهر بالمجال تحديد النسب النسبية من الأميلوز والأميلو بيكتين في أي نشا ٠ محدد. على سبيل Jia يمكن أن يتم استخدام الفحص المجهري بالأشعة تحت الحمراء القريبة near-infrared (“NIR”) spectroscopy لتحديد محتوى الأميلوز والأميلو بيكتين من النشا باستخدام منحنيات المعايرة التي تم الحصول عليها بواسطة NIR باستخدام خلائط تم إنتاجها معملياً بكميات معلومة من هذين المكونين. كذلك؛ يمكن أن يتم التحلل المائي للنشا إلى الجلوكوز باستخدام أميلوكليكوزيداز .amyloglucosidase تسببت سلسلة من تفاعلات إدخال الفوسفوريل phosphorylation ٠ والأكسدة المحفزة oxidation catalysed بالإنزيمات في تكوين فوسفات داي نيكلوتيد أدنين نيكوتيناميد مختزل nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ("("NADPH تعد كمية NADPH المتكونة متكافئة العناصر مع محتوى الجلوكوز الأصلي. تعد أطقم الاختبار المناسبة لهذا الإجراء متاحة (أيء .(Germany (R-Biopharm GmbH تنطوي طريقة أخرى يمكن استخدامها على تعريض التغليف للاهتضام بواسطة الإنزيمات البكتيرية؛ ٠ أي نه -أميلاز —amylase به ؛ لإنتاج أحماض دهنية قصيرة السلسلة short chain fatty ("acids (“SCFA والتي يمكن تحديدها كمياً بكروماتوجراف الغاز-الساتل باستخدام عمود المعايرة. تتضمن أنواع النشا الأميلوز في صورته الزجاجية على الرغم من أن الأميلوز في صورته غير المتبلرة يمكن كذلك استخدامه فيما يتصل بالاختراع الحالي. Wey
تعد أنواع النشا المفضلة عبارة عن أنواع نشا "جاهزة للاستخدام" أي؛ أنواع نشا لا تتطلب معالجة قبل الاستخدام في سياق الاختراع الحالي. تتضمن أمثلة أنواع النشا "مرتفعة الأميلوز" المناسبة تحديداً VII (National Starch لات مالالا Eurylon™ 6 (Germany) (أو (VI أو أميلو
YoY أو أميلو جل (France <Lestrem (N-400 (Roquette أو أميلو NI-460 (USA «Minneapolis (Cargill) © والتي تعد جميعها أمثلة على نشا الذرة المحتوي على ما مقداره حوالي ٠٠ بالوزن7 إلى حوالي Yo بالوزن7 من الأميلوز. المادة البوليمرية القابلة للذوبان (الثانية) بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني يتضمن الاختراع الحالي استخدام المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثانية) بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني التي تذوب بأسلوب معتمد على الرقم الهيدروجيني. تعد المادة الثانية عبارة عن ٠ بوليمر مكون للغشاء الرقيق حساسة للرقم الهيدروجيني؛ أي؛ لها 'قيمة رقم هيدروجيني حدية" تكون عبارة عن الرقم الهيدروجيني الذي يقل عن القيمة التي تجعلها غير قابلة للذوبان في وسط مائي وعند أو أعلى من التي تجعلها قابلة للذوبان في وسط مائي. بالتالي؛ يبداً الرقم الهيدروجيني للوسط المحيط ذوبان sald) البوليمرية الثانية ولا يذوب أي (أو بشكل أساسي أي) من المادة البوليمرية الثانية في أدنى من القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني. بمجرد وصول الرقم الهيدروجيني للوسط ١٠ المحيط (أو يتخطى) القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني؛ تصبح المادة البوليمرية الثانية قابلة للذوبان. طوال المواصفة؛ يتم استخدام مصطلح "غير قابل للذوبان" ليشير إلى ١ جم من مادة بوليمرية تتطلب ما يزيد عن ٠٠٠٠١ مل من مذيب أو ane Jan للذوبان عند رقم هيدروجيني محدد. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم استخدام مصطلح HE للذوبان" ليشير إلى ١ جم من مادة بوليمرية تتطلب ما يقل عن ada 1 I< et ‘ Ja ١ RK 1 أقل من ada 1 I< ol ‘ Je Own 1 أكثر م يقل عن Je ١ * ١ 8 Y ٠ 3 وبا لشكا 4[ | لأكثر ad تفضيلاً ما يقل عن ١ LR مل أو Ja \ ٠ من مذيب أو day محيط" للذوبان عند رقم هيدروجيني محدد. يعني المخترعون بمصطلح "وسط المحيط"» سائل معدي وسائل معوي؛ أو محلول ماني مصمم لإعادة تكوين سائل معدي أو سائل معوي في المعمل. Wey
-م١- يتراوح الرقم الهيدروجيني المعتاد للعصارة المعدية في مدى رقم هيدروجيني من ١ إلى 3. تعد المادة البوليمرية الثانية غير ALE للذوبان عند قيمة أقل من الرقم الهيدروجيني © وقابلة للذوبان عند حوالي الرقم الهيدروجيني © أو أعلى؛ و بالتالي؛ تعد Bale غير ALE للذوبان في العصارة المعدية. يمكن أن تتم الإشارة إلى هذه المادة في صورة مادة مقاومة للمعدة أو مادة 'معوية". © يكون للمادة البوليمرية الثانية قيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي © أو أعلى؛ أي؛ رقم هيدروجيني
حوالي 5,5 أو أعلى؛ بشكل مفضل رقم هيدروجيني حوالي + أو أعلى وبشكل مفضل أكثر رقم هيدروجيني حوالي 1,5 أو أعلى. يكون للمادة البوليمرية الثانية ded Sale رقم هيدروجيني حدية لا تزيد عن حوالي A أي؛ رقم هيدروجيني لا يزيد عن حوالي 1,5 وبشكل مفضل لا يزيد عن حوالي ",لا. بشكل مفضل؛ يكون للمادة البوليمرية الثانية قيمة رقم هيدروجيني حدية في مدى من رقم
٠ هيدروجيني يوجد في المائع المعوي. يمكن أن يتنوع الرقم الهيدروجيني من شخص لآخر؛ لكنه في الأشخاص السليمين يتراوح بشكل عام من رقم هيدروجيني حوالي © إلى + في الأثنى odie ومن حوالي 6 إلى 8 في الصائم؛ ومن حوالي 7 إلى 8 في اللفائف؛ ومن حوالي 6 إلى 4 في القولون. بالنسبة للنماذج التي تستهدف الإطلاق الأولي بالأمعاء الدقيقة؛ يكون للمادة البوليمرية الثانية بشكل مفضل قيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 00,0 وبشكل مفضل أكثر لها قيمة رقم هيدروجيني حدية
٠ حوالي LT بالنسبة للنماذج التي تستهدف الإطلاق الأولي بالقولون؛ يكون للمادة البوليمرية الثانية بشكل مفضل قيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 1,0 وبشكل مفضل أكثر لها Aad رقم هيدروجيني حدية حوالي 7. يمكن أن يتم تحديد القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني والذي تصبح عنده المادة قابلة للذوبان بتقنية معايرة بسيطة يمكن أن تمثل جزءاً من المعرفة العامة الشائعة للشخص الماهر بالمجال.
Ye تثتمثل المادة البوليمرية الثانية بشكل معتاد من sale بوليمرية مكونة لغشاء رقيق Jie بوليمر بولي ميث أكريلات؛ بوليمر سيليولوزي أو بوليمر أساسه بولي قنيل. تشتمل أمثلة البوليمرات السيليولوزية المناسبة تشتمل أمثلة لبوليمرات مناسبة لحمض عديد الكربوكسيل على سيليولوز أسيتات فثالات ¢(cellulose acetate phthalate (CAP سيليولوز أسيتات تراي ميليتات cellulose ¢(acetate trimellitate (CAT هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز فثالات وهيدروكسي بروبيل
Wey
-١4- hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate ميثيل سيليولوز أسيتات سكسينات تتضمن أمثلة البوليمرات التي أساسها بولي قنيل أسيتات بولي ثنيل فثالات ..)))101/0-5 .(polyvinyl acetate phthalate (PVAP أي؛ مادة بوليمرية anionic dul’ بوليمرية sale الثانية عبارة عن sald) يفضل أن تكون لتكوين أنيونات (انظر أدناه)؛ وبشكل le تحتوي على مجموعات غير قابلة للتأين في وسط © ألكيل لحمض (ميث) 61-4 fds مفضل أكثر بوليمر مشترك من حمض (ميث) أكريليك أكريليك؛ على سبيل المثال؛ بوليمر مشترك من حمض ميث أكريليك وإستر ميثيل لحمض ميث أكريليك. يعد هذا البوليمر معروف على أنه بوليمر مشترك من بولي (حمض ميث أكريليك/ ميثيل الأمثلة المناسبة من البوليمرات المشتركة المذكورة في مركبات بولي Bale ميث أكريلات). تتمثل دائمة الإطلاق. تحدد نسبة مجموعات حمض الكربوكسيل إلى Cady ميث أكريلات أنيونية ٠ في هذه البوليمرات المشتركة الرقم )' ester حمض: إستر dad) مجموعات إستر ميثيل الهيدروجيني الذي يكون فيه البوليمر المشترك قابلاً للذوبان. يمكن أن تتراوح نسبة الحمض: . :١ أو؛ بشكل مفضل» حوالي ١ :١ أي؛ حوالي » :١ إلى حوالي ١ الإستر من حوالي ؟: للبوليمرات الأنيونية المشتركة المفضلة_ من حوالي (MWY) عادة ما يتراوح الوزن الجزيئي
Yo, ven جم/مول أو حوالي ١8,0088 إلى 150,866 جم/مول ويفضل حوالي ١.8606 Yo جم/مول. المفضلة من بولي (حمض ميث anionic co—polymers يكون للبوليمرات المشتركة الأنيونية جم/مول. تعد الأمثلة المناسبة من ١75,000 أكريليك/ ميثيل ميث أكريلات) وزن جزيئي حوالي وقيمة ١ :١ تلك البوليمرات هي تلك ذات النسبة من الحمض إلى الإستر التي تكون من حوالي وقيمة رقم 7 :١ رقم هيدروجيني حدية حوالي ١؛ أو لها نسبة من الحمض إلى الإستر حوالي ٠ .7 هيدروجيني حدية حوالي يتم بيع مثال محدد من بوليمر مشترك أنيوني مناسب من بولي (حمض ميث أكريليك/ ميثيل ميث ١ :١ جم/مول؛ نسبة من الحمض إلى الإستر حوالي ١75,000 أكريلات) له وزن جزيئي حوالي يعد هذا البوليمر (Eudragit® رقم هيدروجيني حدية حوالي 6 تحت العلامة التجارية ا Aad
Wey
_ \ «=
متاحاً في صورة مسحوق )100 (Eudragit® L أو في صورة محلول عضوي (717,5)
.(Eudragit® L 12.5)
يتم بيع مثال محدد من بوليمر مشترك أنيوني مناسب من بولي (حمض ميث أكريليك/ ميثيل ميث
أكريلات) له وزن جزيئي حوالي ١75,000 جم/مول؛ نسبة من الحمض إلى الإستر حوالي :١ ؟
© وقيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي ١ تحت العلامة التجارية 5 ©00891. يعد هذا البوليمر
متاحاً في صورة مسحوق (100 5 (Eudragit® أو في صورة محلول عضوي (717,5)
.(Eudragit® 5 12.5)
يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثانية عبارة عن بوليمر مشترك من حمض ميث أكريليك وإيثيل
أكريلات. يكون للبوليمرات المشتركة من بولي (حمض ميث أكريليك/ إيثيل أكريلات) المفضلة وزن ١ ٠ جزيثني من حوالي بر ند ا د ا 7 إلى حوالي «Jef Yo LCRA] أي؛ حوالي Y LEC 7 جم/مول .
يكون للأمثلة المناسبة من البوليمرات المشتركة المذكورة نسبة من الحمض إلى الإستر حوالي :١
0,0 وقيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي ١
يعد مثال محدد من بوليمر مشترك أنيوني مناسب من بولي (حمض ميث أكريليك/ Ji
أكريلات) متاحاً في صورة مسحوق ويباع تحت العلامة التجارية 100-55 «Eudragit® L أو VO في صورة مشتت Sle (770) ومباع تحت العلامة التجارية 0-55 30 ا Eudragit®
يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثانية عبارة عن بوليمر مشترك من ميثيل أكريلات؛ ميثيل ميث
أكريلات وحمض ميث أكريليك. يكون للبوليمرات المشتركة الأنيونية المفضلة من بولي (ميثيل
أكريلات/ ميثيل ميث أكريلات/بحمض ميث أكريليك) وزن جزيئي من حوالي 750069 إلى حوالي
١ق أ جم/مول 13 أي حوالي YAv ven جم/مول . يكون للأمثلة المناسبة للبوليمرات all لمشتر كه ٠١ المذكورة نسبة ميثيل أكريلات: ميثيل ميث أكريلات: حمض ميث أكريليك حوالي 7: 3: ١ بما
يوفر نسبة من حمض:الإستر حوالي ٠١ :١ وقيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 7.
يعد مثال محدد من بوليمر مشترك أنيوني مناسب من بولي (ميثيل أكريلات/ ميثيل ميث أكريلات/
إيثيل أكريلات) في صورة مشتت مائي (0 77) ويتم بيعه تحت العلامة التجارية Eudragit® FS
30D vey
_— \ \ _ يتم تصنيع البوليمرات المشتركة من ®Eudragit و/أو توزيعه بواسطة «Evonik GmbH دارمشتاد؛ ألمانيا. يمكن أن يتم استخدام خلائط من مواد بوليمرية مكونة لغشاء رقيق حسب الحاجة. على سبيل (Ja يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثانية عبارة عن مزيج من بوليمرين مختلفين على الأقل © لهما قيمة حدية من رقم هيدروجيني حوالي © وأعلى. بشكل (amie تعد البوليمرات في المزيج مختلفة عن بوليمرات بولي ميث أكريلات. في النماذج حيث تكون المادة البوليمرية الثانية عبارة عن مزيج من بوليمرين مختلفين على الأقل Led قيمة حدية من رقم هيدروجيني حوالي © أو أعلى؛ يمكن أن توجد البوليمرات في المزيج بنسبة وزن بوليمر تتراوح من حوالي :١ 19 إلى حوالي 99 3 أي من حوالي A :٠ إلى حوالي ١68 أو من حوالي Yo :Yo إلى حوالي «Yo :Vo ٠٠١ أو من حوالي 6 Te إلى حوالي 6 مقي على سبيل المثال حوالي 6 ©: Lv يتضمن مثال على خليط مناسب dandy أي؛ خليط بنسبة A 6 من Eudragit® L و (Eudragit® 5 سيتضمن مثال Al مزيج؛ أي؛ مزيج بنسبة 104 04 من 5 Eudragit و .Eudragit FS cabal iis i يتم في هذا الطأ Lid ام زا . نه 8 " "es في سياق LAA أو أشكال VO مزيج البوليمرات المشكلة للمادة البوليمرية (Ali) بشكل متبادل. مع ذلك يفضل استخدام مادة بوليمر مشكلة لغشا ء رقيق محددة؛ أي بوليمر مشترك من بولي (حمض ميث أكريليك/ ميثيل ميث أكريلات)؛ بمفرده. يفضل بشكل خاص استخدام Eudragit® S بمفرده في صورة المادة البوليمرية الثانية لصيغ الإطلاق القولونية. الطبقة الخارجية ٠ في بعض النماذج المفضلة؛ توجد المادة (المواد) البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثانية) بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني في الطبقة الخارجية في صورة مادة (مواد) بوليمرية مشكلة لغشاء رقيق. في نماذج مفضلة (opal توجد المادة (المواد) البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثانية) بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني في الطبقة الخارجية في مزيج مع المادة (المواد) البوليمرية (أو الأولى) التي يمكن اهتضامها والتي تعد عرضة للهجوم بالبكتريا القولونية. خضي
— \ \ — في النماذج حيث تتضمن الطبقة الخارجية خليطاً من المواد البوليمرية الأولى والثانية؛ والتي تعد نسبة sald) البوليمرية الأولى إلى المادة البوليمرية الثانية متراوحة Sale من حوالي :١ 99 على :٠١ ol JY 90 على الأقل وبشكل مفضل 75: Vo على الأقل. لا تزيد النسبة Sale عن 4 ١ء أي؛ لا تزيد عن 75: YO وبشكل مفضل لا تزيد عن 35: 15. في بعض النماذج 2 المفضلة تتراوح النسبة من Ge :٠١ إلى دلا «Yo أي من Gv 0:٠١ إلى 6 ge وبشكل مفضل من 5؟: VO إلى Te 50. في بعض النماذج المفضلة تحديداً؛ تتراوح النسبة من 110 Ae إلى (To ive أي؛ من Ve Ye إلى Te ie وبشكل مفضل حوالي Zia BY iT أخرى مفضلة Juans تتراوح النسبة من حوالي 6 Te إلى حوالي 6 قي أي؛ حوالي He On ٠ يعد خليط المادتين البوليمرتين الأولى والثانية متجانس بشكل مفضل إلى حد كبير. (plas) يمكن أن يتم تضمين السواغات التقليدية Jie تلك السواغات المختارة من الملدنات لتكوين الغشاء الرقيق Je) سبيل JB سيترات تراي إيثيل o(triethyl citrate عوامل مضادة للالتصاق (مثل مونو ستيارات جليسيريل glyceryl monostearate أو Jelgey (GMS خافضة للتوتر السطحي surfactants (مثل بولي سوربات 80 75010816ا00)؛ بكميات حتى 79١ ١١ بالوزن A من التركيبة النهائي لمستحضر التغليف الخارجي . يتراوح Bale سمك التغليف الخارجي من اللب .من حوالي ٠١ ميكرومتر إلى حوالي ١5١ ميكرومتر ٠. سيعتمد سمك لتغليف محدد؛ مع ذلك على تركيبة التغليف . على سبيل المثال يعد سمك التغليف متناسب بشكل مباشر مع كمية عديد السكاريد في التغليف. بالتالي؛ في النماذج حيث يتضمن التغليف نشا أميلوز مرتفعة و 5 "0038917 بنسبة حوالي Ve iT يمكن أن ٠ يتراوح سمك التغليف من حوالي Ve ميكرومتر إلى حوالي ١١١ ميكرومتر؛ وبشكل مفضل من حوالي ٠0 ميكرومتر إلى حوالي ٠١١ ميكرومتر. يتراوح Sale مقدار التغليف للمادة (المواد) البوليمرية في التغليف الخارجي من حوالي ؟ مجم/سم؟ إلى حوالي ٠١ مجم/سم”؛ بشكل مفضل من حوالي ¥ مجم/سم؟ إلى حوالي A مجم/سم؟؛ وبالشكل الأكثر تفضيلاً من حوالي ؛ مجم/سم؟ إلى حوالي A مجم/سم؛ على أساس الوزن Wey
_ \ Ad —_
الجاف من sald) البوليمرية الإجمالية. تعد هذه القيم مناسبة تحديداً للقلوب التي لها قطر من
حوالي © ” 5-٠١ متر إلى حوالي Yo مم.
المادة البوليمرية (أو (AED القابلة للذوبان
تتضمن الصيغة وفقاً للاختراع الحالي بشكل إضافي طبقة داخلية واقعة بين طبقة العزل والطبقة
الخارجية. تشتمل الطبقة الداخلية على sale بوليمرية ثالثة يمكن ألا تكون قابلة للذوبان في السائل
المعدي وقابل للذوبان في المائع المعوي؛ لكن بشكل مفضل يكون قابل للذوبان في كل من السائل
المعدي والسائل المعوي (المُشار إليه في هذا الطلب باسم السائل المعدي المعوي).
ويعني المخترعون بمصطلح "السائل المعدي"؛ السائل Sed) في معدة a ¢ تحديداً بشري. يحتوي
السائل على ما يصل إلى حوالي 6,١ ع من حمض الهيدروكلوريك وكميات كبيرة من كلوريد ٠ البوتاسيوم وكلوريد الصوديوم؛ ويلعب دوراً محورياً في الاهتضام بتنشيط الإنزيمات الهاضمة وتغيير
طبيعة البروتين المهتضم. يتم إنتاج الحمض المعدي بواسطة الخلايا التي تبطن المعدة والخلايا
الأخرى التي تنتج البيكربونات والتي تعمل كمادة منظمة لحماية السائل المعدي من أن يصبح
حمضي للغاية 0
ويعني المخترعون بمصطلح gsm) BL السائل في تجويف الأمعاء لثديي؛ تحديداً بشري. V0 يعد السائل المعوي عبارة عن سائل Sle أصفر باهت يتم إفرازه من الغدد المبطنة لجدران الأمعاء.
يتضمن السائل المعوي السائل الموجود في الأمعاء الدقيقة؛ أي؛ المائع الموجود في الاثنا عشر (أو
SL الإثنى عشر of السائل الموجود في الصنائم (أو "السائل الصائمي") ومائع موجود في
اللفائف (أو 'سائل لفائفي")؛ وسائل موجود في الأمعاء الغليظة؛ أي؛ 'سائل قولوني".
يمكن للشخص الماهر بسهولة تحديد ما إن كان البوليمر قابل للذوبان في السائل المعدي؛ و/أو ٠ السائل المعوي. في حال كان عبارة عن بوليمر قابل للذوبان في الماء (أو محلول مائي)؛ أي؛
محلول منظم) عند رقم هيدروجيني يتراوح من ١ إلى oF من ثم فإن البوليمر سيكون بشكل معتاد
قابل للذوبان في سائل معدي. بشكل Biles في حال كان البوليمر قابل للذوبان في الماء (أو
محلول مائي؛ أي محلول منظم) عند رقم هيدروجيني يتراوح من © إلى A من ثم فإن البوليمر
سيكون بشكل معتاد قابل للذوبان في السائل المعوي. بشكل بديل؛ تعد تركيبات السائل المعدي
vey ye والسائل المعوي معروفة ويمكن أن تتم مضاعفتها في المعمل. في حال كان البوليمر قابل للذوبان في سائل معدي صناعي أو سائل معوي صناعي في المعمل؛ من ثم فإن سيكون بشكل معتاد قابل للذوبان في السائل المعدي أو السائل المعوي على التوالي في الجسم الحي. مناسبة Lane تعد أي من البوليمرات المشكلة للغشاء الرقيق القابلة للذوبان في الماء مقبولة دوائياً؛ للاستخدام في صورة المادة البوليمرية الثالثة. يمكن أن تعتمد قابلية الذوبان للبوليمرات القابلة oo للذوبان في الماء على الرقم الهيدروجيني؛ أي؛ يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر حساس تجاه الرقم الهيدروجيني وله قيمة حدية للرقم الهيدروجيني. في هذه النماذج» تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني المادة البوليمرية الثالثة أقل من؛ بشكل معتاد 55 على الأقل من إلى 7,5 من وحدات الرقم الهيدروجيني ١.5 وحدات الرقم الهيدروجيني وبشكل مفضل تتراوح من القيمة الحدية للرقم Sale أقل منء القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني المادة البوليمرية الثانية. تتراوح ٠
Yoo من حوالي *,؟ إلى حوالي BIEN الهيدروجيني المادة البوليمرية يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثالثة قابلة للذوبان في سائل واحد على الأقل مختار من السائل سائل صائِمِي وسائل لفائفي. مع ذلك؛ في نماذج مفضلة؛ لا تعتمد de المعدي؛ سائل الإثنى قابلية ذوبان المادة البوليمرية الثالثة في الماء على الرقم الهيدروجيني؛ على الأقل ليس في مدى الرقم الهيدروجيني الموجود في الأمعاء. في نماذج مفضلة؛ تكون المادة البوليمرية الثالثة قابلة Ve للذوبان في سائل عند أي نقطة في المعدة والأمعاء؛ أي؛ في السائل الخاص بالمعدة والأمعاء. مجموعات قابلة LEN تحتوي بشكل مفضل بوليمرات مناسبة للاستخدام في صورة المادة البوليمرية للتأين في وسط مائي لتكوين أنيونات. تعد هذه البوليمرات معروفة في المجال باسم بوليمرات "أنيونية”. تتضمن البوليمرات الأنيونية المناسبة بوليمرات حمض بولي كربوكسيلي؛ أي؛ بوليمرات أو بوليمرات مشتركة تحتوي على مجموعة من المجموعات الوظيفية للحمض الكربوكسيلي التي تعد ٠ قابلة للتأين في وسط مائي مثل السائل المعوي؛ لتكوين أنيونات كربوكسيلات. البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل؛ sald) led في النماذج التي تكون البوليمرية الثالثة متعادلة جزئيا على الأقل؛ بمعنى أكثر تحديدا بحيث أن sald) يفضل أن تكون والأكثر تفضيلا (JN يفضل 775 على (JE) على 7٠١ جزء على الأقل؛ على سبيل المثال vey
د" ٠ على (JY والأكثر تفضيلا 798 على الأقل؛ من مجموعات حمض الكربوكسيل تكون في صورة أنيونات كربوكسيلات. في نماذج مفضلة بشكل خاص؛ فإن كل مجموعات حمض الكربوكسيلي في المادة البوليمرية الثالثة تكون في صورة أنيونات كربوكسيلات. يُشار إلى تلك البوليمرات هنا باسم "المتعادلة كليا” أو "المتعادلة بالكامل".
في نماذج مفضلة؛ ترتكز_المواد_البوليمرية_الثانية BE على نفس بوليمر حمض We الكربوكسيل بحيث أن المادة البوليمرية الثالثة تكون ذات درجة ef من التعادل من المادة البوليمرية الثانية. على سبيل المثال؛ لبوليمر حمض عديد كربوكسيل معين؛ يمكن أن لا تكون sald) البوليمرية الثانية في صورة متعادلة بينما تكون sald) البوليمرية AIAN في صورة متعادلة Lisa كليا. كبديل لذلك» يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثانية في صورة متعادلة جزئياء مع
٠ كون المادة البوليمرية الثالثة في صورة متعادلة جزئيا Load (برغم أنها تكون متعادلة جزثئيا إلى حد أكبر) أو في صورة متعادلة كليا. تشتمل أمثلة لبوليمرات مناسبة لحمض عديد الكربوكسيل على سيليولوز أسيتات فثالات (CAP أسيتات بولي (PVAP cla Jab هيدروكسي_بروبيل Jie سيليولوز فثالات 101/65 هيدروكسي_بروبيل_ميثيل سيليولوز أسيتات سكسينات (HPMC-AS سيليولوز أسيتات تراي
Vo ميليتات CAT صمغ (Ol) مركبات ألجينات؛ وشيلاك. ولكن؛ يفضل أن يتم اختيار بوليمر حمض عديد الكربوكسيل من بوليمرات مشتركة من حمض (ميث) أكريليك وألكيل حمض (Jie) أكريليك؛ على سبيل (JB إستر 61-4 ألكيل ويفضل بشكل خاص بوليمر مشترك من حمض ميث أكريليك وإستر ميثيل لحمض ميث أكريليك. ويُعرف مثل هذا البوليمر باسم البوليمر المشترك من حمض بولي (ميث أكريليك/ميثيل ميث أكريلات) أو 'بولي ميث أكريلات". إن نسبة مجموعات
٠ حمض الكربوكسيلي إلى مجموعات إستر ميثيل dnd) الحمض: الإستر") في البوليمرات المشتركة هذه تحدد الرقم الهيدروجيني الذي يكون عنده البوليمر المشترك قابلا للذوبان. يمكن أن تتراوح نسبة الحمض إلى الإستر من حوالي ١ :١ إلى حوالي oF :١ على سبيل المثال حوالي ١ :١ أو يفضل حوالي :١ ؟. عادة ما يتراوح الوزن الجزيئي MW للبوليمرات الأنيونية المشتركة المفضلة من حوالي ١7٠١00060 إلى You, ven ويفضل حوالي ١5,0060 أو حوالي Ae, vv
vey
_ أ \ _ لقد تمت مناقشة البوليمرات المشتركة المفضلة للمادة البوليمرية الثالثة بالتفصيل في القسم المبين أعلاه المرتبط بالمادة البوليمرية الثانية ويتضمن (Eudragit® L ر5 Eudragit®
Eudragit® و100-55ا <Eudragit® L30D-55 ; قاوقون؛ FS 30 D يمكن استخدام البوليمرات التمثيلية في صورة المادة بالوليمرية الثالثة في صورة غير متعادلة (بشرط © أن تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني للبوليمر أقل من القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني للمادة البوليمرية الثانية؛ انظر أعلاه) أو يمكن استخدامها في صورة متعادلة lids على الأقل ويفضل إن البوليمرات المتعادلة Wha المناسبة للاستخدام في صورة sald) البوليمرية AE وطرق إنتاجهاء معروفة في المجال؛ على سبيل المثال من البراءة الأمريكية رقم 447 ٠٠١8/0700 ايه . a) Yeo Al ‘Youd والطلب الدولي رقم Ye في نماذج مفضلة؛ تكون المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر مشترك متعادل جزئيا على الأقل لحمض (ميث) أكريليك وإستر 61-4 ألكيل لحمض (ميث) أكريليك. في نماذج LE ويفضل أو حمض LIS البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر مشترك متعادل salad) مفضلة بشكل خاصء فإن
Eudragit® 5 وخاصة ll SF (Cue) (ميث) أكريليك واستر ميثيل لحمض Ye لقد لاحظ المخترعون أن Eudragit® 5 sal المتعادلة كليا قادرة على تكوين غلاف وهي قابلة للذوبان بشكل عملي وكامل في الماء بشكل مستقل عن مدى الرقم الهيدروجيني الموجود في الأمعاء على الأقل؛ على سبيل المثال رقم هيدروجيني يتراوح من حوالي © إلى حوالي A يفضل بشكل خاص استخدام Eudragit® 5 sale المتعادلة كليا في صورة المادة البوليمرية AE في الاختراع الحالي. ٠ تشتمل البوليمرات الأخرى المناسبة للاستخدام في صورة المادة البوليمرية الثالثة على بوليمرات غير أيونية مقبولة دوائياء بمعنى أكثر تحديدا بوليمرات مقبولة دوائيا لا تتأين في وسط مائي. في هذه oz dla) تشتمل الطبقة الداخلية بشكل إضافي على مادة إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة. بشكل محدد؛ تشتمل الطبقة الداخلية لهذه النماذج بشكل مفضل على قاعدة vey
وبشكل اختياري على عامل منظم. في نماذج مفضلة؛ تشتمل الطبقة الداخلية على كل من عامل
منظم وقاعدة. ويتم أدناه مناقشة أمثلة مناسبة على عوامل منظمة وقواعد. تشتمل أمثلة للبوليمرات غير الأيونية المناسبة على ميثيل سيليولوز (MC) هيدروكسي بروبيل سيليولوز (HPC) هيدروكسي بروبيل_ميثيل سيليولوز ((HPMOC) كدحول بولي Jib مطعم
_ببولي (أكسيد إيثبلين)؛ بولي فيل بيروليدينون (PVP) وكحول بولي (PVA) Usd
يمكن استخدام خلائط من مواد بوليمرية مكونة لغلاف حسب اللزوم. يمكن أن تكون المكونات البوليمرية في مثل تلك الخلائط عبارة عن بوليمرات أنيونية؛ بوليمرات غير أيونية أو خليط من بوليمرات أنيونية وغير أيونية. سيشتمل مثال لخليط مناسب على خليط على سبيل المثال خليط من ٠:١ من ا Eudragit® و5 (Eudragit® وخليط على سبيل المثال خليط من NY من
Eudragit® 5 ٠ و0/ا10. ولكن يفضل استخدام مادة بوليمرية معينة مكونة لغلاف فقطء على سبيل المثال بوليمر مشترك من حمض بولي (ميث أكريليك)/ميثيل ميث أكريلات رو Eudragit® 5 بشكل معين. القاعدة في نماذج مفضلة؛ تشتمل الطبقة الداخلية على قاعدة واحدة على الأقل. إن الغرض من القاعدة
Vo هو توفير بيئة ألكالين على الجانب السفلي من الطبقة الخارجية بمجرد أن fas سوائل الأمعاء في التغلغل إلى المادة الخارجية. وبدون التقيد بأي نظرية معينة؛ يعتقد المخترعون أن بيئة الألكالين تسهل انحلال الطبقة الخارجية وبالتالي تفتيت الطبقة الخارجية بمجرد أن يكون الرقم الهيدروجيني لبيئة الألكالين أعلى من القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني للمادة البوليمرية الثانية؛ وبالتالي تسريع انلاق العقار من الصيغة.
٠ بشكل محدد؛ يمكن استخدام أي قاعدة مقبولة دوائيا. إن القاعدة عبارة عن أي مركب غير بوليمري نمطيا. وتشتمل القواعد المناسبة على قواعد غير عضوية مثل هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide ؛ هيدروكسيد بوتاسيوم | «potassium hydroxide وهيدروكسيد أمونيوم ammonium hydroxide « وقواعد عضوية مثل تراي إيثانول أمين 11611800120106 بيكربونات الصوديوم sodium bicarbonate ؛ كربونات البوتاسيوم potassium carbonate
wey
A —_ \ _ » فوسفات ثلاثي الصوديوم trisodium phosphate ؛ سيترات تراي صوديوم trisodium citrate + أو مركبات أمين physiologically مقبولة فسيولوجيا Ji تراي إيثيل أمين triethylamine ويفضل قواعد هيدروكسيد hydroxide بصفة dele وهيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide بصفة خاصة. © في نماذج تكون فيها salad) البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل المتعادل
(LIS عادة ما تكون القاعدة الموجودة في الطبقة الداخلية عبارة عن القاعدة التي استخدمت لمعادلة البوليمر وتعديل الرقم الهيدروجيني لمستحضر الغلاف الداخلي إلى رقم هيدروجيني من حوالي 5,5 إلى حوالي ١٠؛ مثل حوالي Ve إلى حوالي ٠١ (انظر أدناه). في النماذج التي تكون فيها sald) البوليمرية AEN عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ فغن المادة
٠ الداخلية عادة ما تتكون من قاعدة؛ أو أكثر نمطيا توليفة من قاعدة وعامل منظم. إن كمية القاعدة الموجودة في الطبقة الداخلية ستعتمد على الأقل جزئيا على الرقم الهيدروجيني النهائي لمستحضر الغلاف الداخلي قبل تغليف دفعة معينة من القلوب الأساسية؛ عدد القلوب الأساسية المراد تغطيتها في الدفعة؛ كمية مستحضر الغلاف الداخلي المستخدّم في عملية تغليف الدفعة؛ وكفاءة عملية التغليف من حيث كمية مستحضر الغلاف المبدد.
٠ العامل المنظم يفضل أن يشتمل الغلاف الداخلي على عامل منظم واحد على الأقل. إن الغرض من العامل المنظم هو توفير أو زيادة الرقم الهيدروجيني/قدرة العامل المنظم على الجانب السفلي من الطبقة الخارجية بمجردٍ أن fag سوائل الأمعاء من التغلغل في الطبقة الخارجية. بدون التقيد بأي نظرية؛ يعتقد المخترعون بأن العامل المنظم يزيد من قدرة التنظيم في الطبقة الداخلية المذيبة ويساعد في
٠١ تأين وانحلال البوليمر (البوليمرات) في الطبقة الخارجية. يُعتقد أنه؛ بالنسبة لرقم هيدروجيني معين؛ كلما ارتفعت قدرة العامل المنظم؛ زادت سرعة معدل انحلال البوليمر. في النماذج التي يكون هناك قاعدة في الطبقة الداخلية؛ يساعد العامل المنظم في الحفاظ على بيئة ألكالين في ظل الطبقة الخارجية بمجرد أن يتغلغل سائل الأمعاء في الطبقة الخارجية.
vey
—vq- حمض كربوكسيلي غير بوليمري Jie يمكن أن يكون العامل المنظم عبارة عن حمض عضوي ذرات كربون. OF إلى ١ يفضل من OT إلى ١ حمض كربوكسيلي به من Jie diana مقبول ايه ٠8/178646 ويتم الكشف عن أحماض كربوكسيلية مناسبة في طلب البراءة الدولي رقم كربوكسيلي. يمكن استخدام الأحماض الكربوكسيلية (meal إن حمض السيتريك عبارة عن مثال في صورة ملح كربوكسيلات؛ ويمكن أيضا استخدام خلائط من أحماض الكربوكسيل وأملاح 0 الكربوكسيلات أو كليهما. alkali أن يكون العامل المنظم عبارة عن ملح غير عضوي مثل ملح فلز قلوي Lad يمكن ¢ ammonium ملح أمونيوم « alkali earth metal salt ؛ ملح فلز قلوي أرضي metal salt بالنسبة لفلزات لأملاح فلزات قابلة للذوبان» يمكن soluble metal salt ملح فلز قابل للذوبان ؛ والموليبدنيوم ZINC الزنك « copper ؛ النحاس iron ؛ الحديد manganese ذكر المنجنيز ٠ ؛ فلوريد chloride يفضل أكثر؛ أن يتم اختيار ملح غير عضوي من كلوريد .molybdenum ¢ nitrate ؛ نيترات phosphate ؛ فوسفات iodide يوديد ¢ bromide ؛ بروميد fluoride وبورات 001816. .يتم تفضيل مركبات الفوسفات sulphate ؛ كبريتات nitrite نيتريت على potassium dihydrogen phosphate ثنائي فوسفات البوتاسيوم Ji phosphates أملاح العامل المنظم العضوية الأخرى والعوامل المنظمة للحمض العضوي نظرا لكمية العامل Vo
A الرقم الهيدروجيني Jie المنظم الأكبر عند الرقم الهيدروجيني لمحلول الغلاف؛ بالوزن إلى 70.١ في الطبقة الداخلية بكمية تتراوح من حوالي sale توجد العامل (العوامل) المنظمة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) عبارة عن sald) led بالوزن. في نماذج تكون 75٠ حوالي على الأقل؛ عادة ما تكون العامل (العوامل) المنظمة Wa حمض عديد الكربوكسيل المتعادل على سبيل cil 7 ٠١ إلى حوالي ١.١ موجودة في الطبقة الداخلية بكمية تتراوح من حوالي ٠ إلى حوالي 3 7 بالوزن؛ ١.١ إلى حوالي ؛ 7 بالوزن؛ يفضل من حوالي ١0٠ المثال من حوالي بالوزن؛ء بالنسبة للوزن الجاف من المادة البوليمرية الثالثة. في نماذج # ١ ويفضل أكثر حوالي تكون فيها المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ عادة ما تكون بالوزن؛ 7 7١0 بالوزن إل 7 ٠١ العامل (العوامل) المنظمة موجودة بكمية تتراوح من حوالي بالنسبة للوزن الجاف من المادة البوليمرية الثالثة. ©
Wey
Ad «= _ الطبقة الداخلية بالإضافة إلى العامل المنظم و/أو القاعدة؛ يمكن للطبقة الداخلية أن تشتمل على سواغات تقليدية للتغليفات البوليمرية؛ بما في ذلك تلك السواغات التي يتم اختيارها من ملدنات (مثل تراي إيثيل سيترات)؛ عوامل مضادة للالتصاق (GMS Jie) ومواد خافضة للتوتر السطحي Jie) بولي © سوربات 0+ 8). إن سمك الغلاف الداخلي للاللب يتراوح نمطيا من حوالي ٠١ ميكرو متر إلى حوالي ١5١8 ميكرو متر. تشتمل الطبقة الداخلية نمطيا على كمية تغليف بوليمري تتراوح من حوالي ¥ مجم/سم؟ إلى حوالي ٠١ مجم/سم7؛ يفضل من حوالي ١ مجم/سم؟ إلى حوالي A مجم/سم»_والأكثر تفضيل من حوالي ¥ مجم/سم؟ إلى حوالي ١ مجم/سم7»_بالنسبة للوزن الجاف من المادة البوليمرية EH) وبخاص لقلوب بقطر من حوالي ١7 مم إلى حوالي ٠ ؟ مم. الطبقات الإضافية الاختيارية إن صيغة الاختراع الحالي تشتمل على طبقة غلاف علوية تغلف الطبقة الخارجية. يمكن للصيغة أن تشتمل Lead على طبقة وسيطة بين الطبقات الخارجية والداخلية؛ بشرط أن الطبقة الوسيطة لا Vo تؤثر عكسيا على خصائص إطلاق الصيغة. ولكن؛ عادة ما يتم توفير الطبقة الخارجية لتلامس الطبقة الداخلية؛ بمعنى القول بأن الطبقة الخارجية عادية ما يتم وضعها مباشرة على الطبقة الداخلية» بمعنى أكثر تحديدا عادة ما لا يكون هناك طبقة وسيطة تفصل الطبقتين الداخلية والخارجية. اللب ٠ إن "للب " عبارة عن الجسم الصلب الذي توضع عليه الطبقة الداخلية. يمكن أن يكون اللب أي صورة جرعة مناسبة Jie قرص؛ حبة؛ حبيبة؛ جسيم دقيق؛ كبسولة صلبة أو طرية؛ أو كبسولة دقيقة. في نماذج مفضلة؛ يكون اللب عبارة عن قرص أو كبسول. vey
“yy هناك استخدام للاختراع في نماذج يكون فيها اللب متوافقا مع الطبقة الداخلية التي تكون نمطيا ألكالين أو توفر بيئة ألكالين عند التعرض للرطوبة. ومن المرجح لمثل تلك النماذج أن تشمل حالات حيث يكون اللب فيها محايدا أو يكون عند رقم هيدروجيني محايد. ومع ذلك؛ فإن الاختراع له استخدام خاص في نماذج يكون فيها اللب أو المكونات في Ql غير متوافقة مع الطبقة 0 الداخلية. من المرجح أن Jie هذه النماذج تشتمل على حالات حيث يكون led اللب حمضيا أو عند رقم هيدروجيني حمضي PH إن مثل هذا Ql الحمضي لن يكون متوافقا مع الطبقة الداخلية للألكاين وطبقة العزل ستتسم بميزة إضافية لمنع التفاعل غير المرغوب فيه بين اللب والطبقة الداخلية. يشتمل ll على عقار (عقاقير). يمكن أن يتم تضمين العقار (العقاقير) في جسم اللب ؛ على Ve سبيل المثال ضمن مصفوفة من قرص أو كرية أو ضمن مكونات مغلفة في كبسولة. كبديل لذلك؛ يمكن أن يكون العقار في غلاف يوضع على اللب ؛ على سبيل المثال يكون اللب عبارة عن مسبحة من sale صالحة للأكل Jie السكر على سبيل المثال حيث يكون lll في صورة مسبحة لغير باريل أو حبة مسكرة. يمكن أن يكون اللب "حمضي" لأن العقار أو أي مكون ضمن اللب يشتمل على مجموعة حمضية واحدة على الأقل. ٠ _يمكن أن يتكون go ll العقار (العقاقير) فقط أو بشكل أكثر نمطية يتكون من العقار (العقاقير) ومادة سواغخ مقبولة صيدلانيا واحدة على الأقل. في هذا الصدد؛ يكون اللب نمطيا عبارة عن قرص أو كرية تتكون من خليط من العقار (العقاقير) مع sale ملء أو sale مخففة؛ Jie لاكتوز lactose أو سيليولوز مثل سيليولوز دقيق البلورات microcrystalline cellulose ؛ Lay), على سبيل المثال بولي قنيل بيروليدون ("polyvinylpyrrolidone (“PVP أو هيدروكسي بروبيل « disintegrant مفتتة sale ¢(hydroxypropyl methylcellulose (HPMC ميثيل سيليولوز Yo
Ac-Di- مثل croscarmellose sodium على سبيل المثال كروسكار ميلوز الصوديوم و/أو ¢(™Explotab ix) sodium starch glycolate وجليكولات نشا الصوديوم 570107 _والتلك. يمكن أن يكون اللب عبارة عن magnesium stearate مزلق مثل ستيارات المغنسيوم ناتج تحبيب يشتمل على بعض هذه المواد على الأقل. Wey
دو إن القطر الأدنى من كل اللب يبلغ نمطيا حوالي 4-٠١ م على (J) عادة حوالي 4-٠١78 م ويفضل حوالي 7-٠١ م على الأقل. عادة ما يكون أقصى قطر لا يزيد على To مم نمطيا لا يزيد عن YO مم؛ يفضل أن لا يزيد عن Yo مم. في نماذج مفضلة؛ يكون للاللب قطرا يتراوح من حوالي 0.7 مم إلى حوالي ae Yo ويفضل من حوالي 6.7 مم إلى حوالي ؛ مم de) سبيل © المثال للكريات أو الأقراص المصغرة) أو من حوالي ١١ مم إلى حوالي Yo مم (على سبيل المثال لأفراص أو كبسولات معينة). يشير مصطلح 'قطر” إلى أكبر بُعد خطي عبر اللب . يمكن للصيغة أن تشتمل على مجموعة من القلوب المغلفة لتوفير جرعة مفردة من العقار (العقاقير)؛ بخاصة في نماذج يكون Chad’ lll Led على سبيل المثال يكون له قطر أقل من © مم. يمكن تفضيل صور الجرعة متعددة الوحدات التي تشتمل على قلوب مغلفة لها قطر أقر من 0٠ مم. إن الاختراع الحالي له استخدام في صيغة إطلاق عقار متعدد الأطوار يشتمل على مجموعتين على الأقل من القلوب المغلفة؛ Jie كريات مغلفة؛ في نفس صورة الجرعة؛ على سبيل المثال كبسول؛ حيث يتم تمييز القلوب المغلفة لمجموعة واحدة عن القلوب المغلفة المجموعة الأخرى أو كل مجموعة أخرى بواسطة الغلاف. يمكن أن تختلف التغليفات من مجموعة إلى أخرى من حيث Vo سمك أو تركيبة الغلاف Jie نسبة و/أو هوية المكونات. ستكون صيغ إطلاق عقار متعددة الطور مناسبة بشكل محدد للذين يعانون من مرض كرون الذي يؤثر في مناطق HIS بالأمعاء. يتم تأخير الإطلاق من صيغ وفقا للاختراع الحالي عادة حتى الأمعاء الرفيعة الدنياء عادة al البعيد على الأقل ويفضل القولون. إن الإطلاق من صيغ معينة يمكن ان يكون مستداما. ومع ذلك يكون الإطلاق نابضا في صيغ مفضلة. Ye إن الزمن بين التعرض الأولي لحالات مناسبة لإطلاق العقار وبدء إطلاق العقار يعرف باسم Gel التمهيدي". يتوقف الزمن التمهيدي على عدد من العوامل بما في ذلك سمك وتركيبة الغلاف ويمكن أن يتفاوت من مريض إلى الآخر. عادة ما تبدي صيغ الاختراع الحالي زمنا تمهيديا في حالات القولون يبلغ ٠١ دقائق على الأقل. في معظم oz ila) يتراوح الزمن التمهيدي من حوالي ٠١ دقائق إلى حوالي A ساعات. على سبيل JE فإن الزمن التمهيدي في الملاط vey
ال البرازي عند رقم هيدروجيني TA يمكن أن يتراوح من حوالي ٠١ دقائق إلى ساعتين die من حوالي ٠*١ دقيقة إلى Vo ساعة. إن الإطلاق الكامل للعقار يمكن تحقيق led لا يزيد عن © ساعات على سبيل المثال لا يزيد عن ؛ ساعات بعد التعرض لهذه الحالات. عادة ما يتم تعريف صيغة بأنها مقاومة للمعدة إذا كانت أقل من 7٠١ بالوزن من إطراق العقار في © وسط حمضي بعد ساعتين. إن صيغ الاختراع الحالي عادة ما تبدي أقل من 7٠١ بالوزن من إطلاق العقار في وسط حمضي ويمكن أن تعتبر مقاومة للمعدة. تبدي الصيغ عادة أقل من 7١ بالوزن من إطلاق العقار في وسط حمضي ونمطيا تبدي بشكل كبير عدم إطلاق عقاري في وسط حمضي. عند دمج النشا مع مادة مكونة لغلاف أكريلات لتكوين الطبقة الخارجية من الغلاف للاللب ؛ Ji sale من 70 من إطلاق العقار يحدث على مدار © ساعات في ظروف تحث المعدة ٠ والأمعاء الرفيعة. في أحد النماذج؛ يكون اللب عبارة عن قرص له قطر يبلغ 75-15 مم. يفضل أن تشتمل الطبقة الخراجية على خليط YY iF من نشا أميلوز عالية مثل Eurylon™ VII أى ™Eurylon وبوليمر بولي ميث أكريلات Jey سبيل المثال 5 EudragitTM ويفضل أن تشتمل الطبقة الداخلية على بوليمر بولي ميث أكريلات متعادل LE على سبيل المثال 5 EudragitTM يوضع ٠ في مستحضر (Ble داخلي له رقم هيدروجيني حوالي A يفضل أن يتم تغليف اللب بالطبقة الداخلية إلى سمك من حوالي ؟ إلى حوالي ١ سم/مجم؟ (بناء على الوزن الجاف من بوليمر بولي ميث أكريلات) لتكوين ll) مغلف بطبقة داخلية يتم بعد ذلك تغليفه بالطبقة الخارجية بسمك من حوالي ؛ إلى حوالي A سم/م؟ (بناء على الوزن الجاف من بوليمر بولي ميث أكريلات). الجوانب المختلفة Ye يمكن اعتبار إطلاق عقار في القولون طريقة طبية تحت تعريف واسع للمصطلح. ومع ذلك؛ في غياب علاج ذو بيان محدد؛ يمكن النظر إلى تسريع إطلاق عقار أولي في القولون على أنه تأثير فني غير طبي. بناء على ذلك؛ يتم توفير؛ على سبيل سمة ثانية للاختراع الحالي؛ استخدام غير طبي لطبقة عزل لتسريع إطلاق العقار في أمعاء خاضع للعلاج من صيغة علاج متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي إلى الخاضع للعلاج المذكور؛ وتشتمل الصيغة المذكورة على ما يلي: vey
لهب ll يشتمل على العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة تغلف اللب المذكور؛ وغلاف خارجي لتوفير إطلاق للعقار المذكور في lea) حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور طبقة خارجية وطبقة Alas حيث تشتمل الطبقة الخارجية على sale بوليمرية قابلة للذوبان تعتمد على رقم هيدروجيني حيث يكون لها قيمة حدية لرقم هيدروجيني يبلغ حوالي © أو أعلى؛ وحيث تشتمل © الطبقة الداخلية على sale بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون قابلة للذوبان في سائل الأمعاء أو سائل الجهاز المعدي المعوي؛ وحيث يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يتم معادلته بشكل جزئي على الأقل وبوليمر غير أيوني بشرط أن المادة بالوليمرية القابلة للذوبان المذكورة تكون مادة بوليمرية غير cpg حيث تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على sale إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها ٠ من عامل منظم وقاعدة. وفقا لسمة ثالثة للاختراع الحالي؛ يتم تقديم طريقة لتسريع إطلاق عقار في قولون خاضع للعلاج من صيغة عقار متأخرة الإطلاق لإعطاء فموي إلى خاضع للعلاج المذكور؛ وتشتمل الصيغة المذكورة على ما يلي: Ql يشتمل على العقار المذكور؛ وغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار المذكور؛ حيث Ve يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان تتوقف على رقم هيدروجيني حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو lof وحيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان حيث تكون ALE للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي؛ حيث يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل ٠ _ الذي يكون متعادل جزئيا على الأقل؛ وبوليمر غير ods بشرط ad عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على مادة إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة؛ تشتمل الطريقة المذكورة على توفير طبقة عزل بين اللب المذكور والغلاف الخارجي المذكور. vey
دم
وفقا لسمة da) للاختراع Jal يتم تقديم طريقة تنتج صيغة عقار متأخرة الإطلاق للإعطاء
الفموي؛ حيث تقدم الصيغة المذكورة إطلاق متسارع لعقار في أمعاء خاضع للعلاج؛ حيث تشتمل
الطريقة المذكورة على:
توفير اللب يشتمل على العقار المذكور؛ تغليف ll) المذكور بطبقة عزل لإنتاج اللب مغطى © بطبقة عزل؛ وتغليف اللب المغطى بطبقة العزل المذكورة بغلاف خارجي يوفر gore Pha)
للعقار المذكور؛ حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ Con
تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان بالاعتماد على الرقم الهيدروجيني حيث
تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ وحيث تشتمل الطبقة الداخلية على
مادة بوليمرية قابلة للذوبان حيث تكون ALE للذوبان في الساتل المعوي أو السائل المعدي المعوي؛
٠ حيث يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل Lisa على الأقل؛ وبوليمر غير ead بشرط cad عندما تكون sald) البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على مادة إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة؛ قام المخترعون بتطوير بعض الصيغ الجديدة التي لم يتم الكشف عنها في المجال والتي تبين التسريع غير المتوقع
١ ا لإطلاق عقار أولي بعد التعرض لظروف الرقم الهيدروجيني النمطية في القولون. إن الصيغ قيد الاهتمام تستخدم المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثانية) التي تتوقف على الرقم الهيدروجيني حيث تكون sald) المكونة للغلاف الوحيدة في الطبقة الخارجية. بالتالي؛ وفقا لسمة خامسة للاختراع الحالي؛ يتم تقديم صيغة عقار متأخرة (DY) للإعطاء الفموي؛ لتوصيل عقار إلى أمعاء خاضع للعلاج؛ حيث تشتمل الصيغة المذكورة على:
all ٠ يشتمل على العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة المغلفة للعقار المذكور؛ وغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار المذكور؛ حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية مكونة لغلاف تتكون من مادة بوليمرية ALE للذوبان تتوقف على رقم هيدروجيني حيث تكون ذات قيمة حدية لرقم هيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ حيث تشتمل الطبقة الداخلية على sale بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون
Yo قابلة للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي gral حيث يتم اختيار المادة البوليمرية
vey
القابلة للذوبان من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل Liss على الأقل؛ وبوليمر غير (Aad بشرط أنه؛ عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على مادة إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة. عادة ما يتم تسريع إطلاق العقار في القولون من © هذه الصيغ طبقا لما وصف أعلاه. بالإضافة إلى ذلك؛ وفقا لسمة سادسة للاختراع الحالي؛ يتم تقديم صيغة متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي لتوصيل عقار إلى أمعاء خاضع للعقار؛ حيث تشتمل الصيغة المذكورة على: call يشتمل على العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة المغلفة للعقار المذكور؛ وغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار المذكورء حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية ٠ وطبقة داخلية؛ حيث تشتمل الطبقة الخارجية على sale بوليمرية ALE للذوبان بالاعتماد على الرقم الهيدروجيني حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ حيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون ALE للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي؛ حيث يتم اختيار sald) البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل جزئيا على الأقل؛ وبوليمر غير ٠ أيوني»؛ بشرط أنه عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني» تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على sale إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم elds وحيث يتم تسريع إطلاق العقار المذكور في الأمعاء. طبقا لما وصف أعلاه؛ فإن المخترعون قد اكتشفوا أن استخدام طبقة عزل يحسن أيضا من استقرار الصيغة خلال التخزين. في هذا الصدد؛ وفقا لسمة سابعة للاختراع الحالي؛ يتم توفير استخدام Yo طبقة Jie لمنع عدم تسريع إطلاق العقار في أمعاء خاضع للعلاج من صيغة عقار متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي إلى خاضع للعلاج المذكور بعد (Atl) حيث تشتمل الصيغة المذكورة على: call يشتمل على العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة المغلفة للعقار المذكور؛ وغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار المذكورء حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية vey
الا وطبقة داخلية؛ حيث تشتمل الطبقة الخارجية على sale بوليمرية ALB للذوبان بالاعتماد على الرقم الهيدروجيني حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ وحيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون ALE للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي geal حيث يتم اختيار sald) البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي © تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل Wha على الأقل؛ وبوليمر غير ci بشرط أنه؛ عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني» تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على sale إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة. بالنسبة لصيغ الإطلاق القولونية؛ فإن الزمن التمهيدي 1189 في المختبر في محلول منظم ٠ ككريبس" عند رقم هيدروجيني ١7,4 بعد ساعتين عند HOE تركيزه ١.١ مولار يزداد نمطيا بعد التخزين Lay لا يزيد عن 725. وبشكل مطلق؛ فإن الزمن التمهيدي 1189 في المختبر في محلول منظم 'كريبس" عند رقم هيدروجيني ١,4 بعد ساعتين عند HOE تركيزه ١١ مولار يزداد نمطيا بعد التخزين Ley لا يزيد عن GBI ٠١ ويفضل ٠ دقائق. ينتج التأثير sale بعد التخزين في حاويات بولي إيثيلين عالي الكثافة HDPE مغلقة لمدة شهر Vo واحد على الأقل عند 50 درجة ZV0 Aggie من RH و/أو بعد التخزين في حاويات HDPE لمدة ؟ أشهر على الأقل عند Yo درجة مئوية/ 770 من RH ولهذا دلالة على وجه الخصوص عندما تشتمل طبقة العزل على 101/6]. بالإضافة إلى ذلك أو كبديل ld يفضل أن تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان تتوقف على الرقم الهيدروجيني في خليط مع مادة بوليمرية قابلة للهضم عُرضة للهجوم ببكتيريا القولون. ٠ في السمات من السمة الثانية إلى السابعة وفقا للاختراع Jad) يمكن أن تكون الصيغة طبقا لما هو معزّف فيأي من النماذج المعرفة فيما يتعلق بالسمة الأولى. وفقا لسمة gal للاختراع الحالي؛ يتم تقديم صيغة وفقا لأي سمة سابقة للاستخدام في طريقة للعلاج الطبي لبشر أو كائن حيواني بواسطة العلاج. vey
A — اذ يشتمل اللب على عقار واحد على الأقل. عادة ما يتم استخدام الصيغة لإعطاء جرعة مفردة في صورة المكون الفعال العلاجي الوحيد. ولكن؛ يمكن إعطاء أكثر من عقار واحد في صيغة مفردة. على تلك التي تُعرف للإعطاء المعوي باستخدام صيغ فموية مؤخرة الإطلاق معروفة. يمكن 0 استخدام الاختراع الحالي لإعطاء عقاقير ذات تأثير محلي أو جهاز. إن صيغة الاختراع الحالي ذات تطبيق خاص في الإعطاء المعوي لعقار يشتمل على مجموعة حمضية واحدة على الأقل Jie مجموعة حمض كربوكسيلي. يمكن أن تكون مثل تلك العقاقير عبارة عن عقاقير حمضية أو عقاقير ثنائية القطبية. هناك مثال لمثل هذا العقار Sle عن حمض ©٠-أمينو ساليسيليك ه--585/8) aminosalicylic acid أو ميسالازين .(mesalazine مينو ساليسيليا و Qe Vo تتوقف هوية العقار (العقاقير) في الصيغة بشكل واضح على الحالة المعالّجة. في هذا الصدد؛ فإن الصيغة تكون ذات استخدام خاص في طبيعة Ly) IBD في ذلك مرض كرون والالتهاب القولوني التقرحي)؛ IBS الإمساك؛ الإسهال؛العدوى؛ والكرسينوما؛ وبخاصة سرطان القولون والسرطان القولوني المستقيمي. بالنسبة للعلاج أو الوقاية من IBD يمكن أن تشتمل الصيغة على عقار واحد على الأقل يتم Vo اختياره من المجموعة التي تتكون من عوامل مضادة للالتهابات (مثل 85/05؛ المعروف خلاف ذلك analy ميسالازين أو ميسالامين 010858180106 (4ASA سلفاسالازين sulphasalazine وبيلاسالازيد ¢(balsalazide عوامل مضادة للالتهابات غير ستيرويدية non-steroidal anti— Ji) inflammatory agents إيبوبروفين ibuprofen وديكلوفيناك (diclofenac ستيرويدات J) بريدنيسولون prednisolone ¢ بوديسونيد budesonide أو فلوتيكاسون ¢(fluticasone ٠ كابتات المناعة Ji) أزاثيوبرين azathioprine ¢ سيكلوسبورين Cyclosporin ¢ وميثوتريكسات (Methotrexate مضادات حيوية؛ وعوامل حيوية بما في ذلك ببتيدات peptides ؛ «lig pp شظيات أجسام مضادة. تشتمل الأمثلة المناسبة للعوامل الحيوية على فوسفاتاز ألكالين alkaline phosphatase وأجسام مضادة ضد Jie TNF إنفليكسيماب «infliximab أداليموماب wey
q — اذ
golimumab جوليموماب ¢ certulizumab pegol سيرتوليزوماب بيجول » adalimumab
.ustekinumab ويوستيكينوماب
بالنسبة لعلاج أو الوقاية من السرطان؛ يمكن أن تشتمل الصيغة على عامل مُضادٌ الوَرّم. تشتمل
العوامل المضادة للأورام المناسبة .على فلورويوراسيل fluorouracil ¢ ميثوتريكسيت methotrexate © ؛ داكتينوميسين dactinomycin ؛ بليوميسين bleomycin ؛ إيتوبوسيد
etoposide ؛ تاكسول taxol ؛ فينكريستين vincristine ؛ دوكسوروبيسين doxorubicin ؛
سيسبلاتين cisplatin ؛ داونوروبيسين daunorubicin ؛ 0-16/؛ رالتيتريكسيد raltitrexed ؛
اوكزالبلاتين oxaliplatin ؛ ومشتقات مقبولة صيدلانيا وأملاحها. للوقاية من سرطان القولون أو
سرطان القولون والمستقيم؛ وخاصة في المرضى الذين يعانون من التهاب القولون؛ قد Jedi ٠٠١ الصيغة عامل مضاد للالتهابات | محرقط.
لعلاج أو الوقاية من (IBS الإمساك؛ الإسهال أو العدوى؛ ويمكن أن تشمل صياغة عامل واحد
على الأقل فعال مناسب للعلاج أو الوقاية من هذه الحالات.
يمكن استخدام مشتقات و/ أو أملاح مقبولة صيدلانيا من العقاقير في الصيغة. مثال للملح
المناسب من بريدنيزولون prednisolone عبارة عن ميثيل سكسينات الصوديوم 5001000 .succinate Vo وهناك مثال آخر هو فلوتيكاسون بروبيونات fluticasone propionate
هناك استخدام محدد للاختراع Jal في علاج IBD (بخاصة_التهاب_ القولون التقرحي
(ulcerative colitis أو الوقاية من سرطان القولون colon cancer وسرطان القولون والمستقيم
colorectal cancer (وبخاصة في المرضى المصابين بالتهاب القولون)؛ وكلاهما باستخدام
5/5. كما يُستخدم أيضا كبوابة لدخول عقاقير إلى الدورة الدموية الجهازية عبر القولون. وهذا wie ٠ بوجه خاص للببتيدات peptide وعقاقير البروتينات التي تكون غير مستقرة في الجهاز
المعدي المعوي العلوي. يمكن أن يُستخدم الاختراع لأغراض العلاج الزمني.
في سمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم طريقة لاستهداف عقار للقولون يشتمل على إعطاء مريض
صيغة حسيما هو مبين أعلاه.
wey
=« ¢ — في سمة أخرى Lad من الاختراع؛ يتم تقديم استخدام صيغة كما هو مبين أعلاه في إنتاج دواء لعلاج أو الوقاية من IBD (بخاصة التهاب القولون التقرحي)؛ نا8ا؛ الإمساك constipation ؛ الإسهال diarrhoea ؛ العدوى infection ؛ والسرطان .cancer يتم أيضا تقديم استخدام عقار واحد على الأقل يتم اختياره من العوامل المضادة للالتهابات © والسترويدات في تصنيع دواء يشتمل على صيغة طبقا لما هو معرف أعلاه للاستخدام في علاج (1. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم أيضا تقديم استخدام عامل مضاد للورم واحد على الأقل في تصنيع دواء يشتمل على صيغة طبقا لما هو مبين أعلاه في علاج الكارسينوما .carcinoma علاوة على ذلك؛ يتم Lad تقديم استخدام 85/85 في تصنيع علاج يشتمل على صيغة طبقا لما هو مبين أعلاه للاستخدام في الوقاية من سرطان القولون أو سرطان القولون والمستقيم. ٠ وفقا لسمة أخرى Lay للاختراع الحالي» يتم تقديم طريقة للعلاج أوالوقاية الطبية من IBD أو الكارسينوما تشتمل على إعطاء مريض كمية علاجية من صيغة طبقا لما هو مبين أعلاه. ستشتمل الصيغة نمطيا على كمية فعالة علاجيا من العقار أو كل عقار يمكن أن نتراوح من حوالي ١ 7 بالوزن إلى حوالي 99 7 بالوزن» بناء على الوزن الإجمالي للصيغة. سيتم تحديد الجرعة الفعلية بواسطة المتمرس في المجال باستخدام المعلومات العامة الشائعة. ولكن؛ على سبيل المثال؛ V0 فإن صيغ جرعة "منخفضة' تشتمل نمطيا على ما لا يزيد عن حوالي Ye 7 بالوزن من العقار؛ ويفضل أن تشتمل على من حوالي ١ 7 بالوزن إلى حوالي este 7 ٠١ على سبيل المثال حوالي © 7 بالوزن» من العقار. وتشتمل صيغ الجرعة "العالية" نمطيا 56 7 بالوزن على الاقل من Glial ويفضل من حوالي £0 # بالوزن إلى حوالي 485 7 بالوزن؛ على سبيل المثال حوالي on 7 بالوزن أو حوالي 88 7 ٠ بالوزن. الطريقة إلى القولون تشتمل نمطيا على: Wey
_— \ _ تكوين lll يشتمل على عقار؛ تغليف lll بطبقة عزل لتكوين lll معزول؛ تغليف اللب المعزول باستخدام مستحضر تغليف داخلي يشتمل على المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) طبقا لما هو مبين أعلاه؛ في نظام مذيب لتكوين lll مغلف داخلي؛ تغليف اللب الداخلي المغلف بمستحضر غلاف خارجي يشتمل على مادة بوليمرية قابلة للذوبان (أو ثانية) تتوقف على الرقم الهيدروجيني حيث تكون ذات قيمة حدية لرقم هيدروجيني تبلغ حوالي © أو أعلى في نظام مذيب لتكوين اللب مغلف خارجي. حيث أنه؛ عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ يشتمل مستحضر الغلاف الداخلي على مادة إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من عامل منظم وقاعدة. ٠ يفضل أن يشتمل مستحضر طبقة الغلاف الخارجي على مادة بوليمرية قابلة للهضم (أو أولى) ويفضل أن يكون النظام المذيب لمستحضر الغلاف الداخلي مائيا. في نماذج حيث تكون المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل المتعادل جزئيا على الأقل وتشتمل الطريقة المذكورة sale على توزيع بوليمر حمض عديد الكربوكسيل في مذيب؛ اختياريا عامل منظم؛ وإضافة قاعدة إلى بوليمر حمض عديد الكربوكسيل المتعادل Wa Ve على الأقل لتكوين مستحضر الغلاف الداخلي. في النماذج المفضلة؛ فإن كمية القاعدة المضافة تكفي على الأقل لتعادل بوليمر حمض عديد الكربوكسيل كليا. في نماذج حيث تكون المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ يفضل تعديل الرقم الهيدروجيني لمستحضر الغلاف الداخلي قبل التغليف ليكون أعلى بمقدار ١,5 وحدة على الأقل من القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني للمادة البوليمرية الثانية. Yo يفضل تعديل الرقم الهيدروجيني لمستحضر الغلاف الداخلي ليكون حوالي من حوالي 5,5 إلى حوالي Or على سبيل المثال من حوالي 7,5 إلى حوالي Ae يفضل من حوالي ١7,8 إلى حوالي AY ويفضل أكثر حوالي A شرح مختصر للرسومات vey
وه الشكل ١ عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCL بتركيز )+ عياري (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم Krebs buffer عند الرقم الهيدروجيني ١,4 في صورة دالة زمنية؛ من 56060 مجم من أقراص مجم SASA ؛_المغلفة ب 0 طبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit متعادلة وطبقة خارجية من 5 Eudragit® (المثال ١)؛ (ب) المغلفة بطبقة © داخلية من 5 000898 متعادلة وطبقة خارجية من 5 Eudragit® (المثال المقارن١) و(ج) المغلفة بطبقة مفردة من 5 Eudragit (المثال المقارن ؟)؛ الشكل 3 عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HOI بتركيز )+ عياري (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني 7,4 في صورة دالة زمنية من 506 مجم من أقراص مجم SASA المغلفة بطبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة ٠ وطبقة خارجية من 5 Eudragit® (المثال )١ بعد التخزين عند 560 درجة مئوية/ IYO من الرطوبة النسبية لمدة (أ) صفر يوم؛ (ب) ١ يوم و(ج) £9 يوم؛ الشكل © عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HOI بتركيز )+ عياري (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني VLE في صورة دالة زمنية من 506 مجم من أقراص مجم 585/8 المغلفة بطبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من Eudragit® 5 | ١ (المثال المقارن١) بعد التخزين عند 560 درجة TIVO [dasa من الرطوبة النسبية لمدة (أ) صفر يوم؛ (ب) ١5 يوم و(ج) £0 fos الشكل ؛ عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HOE بتركيز )+ whe (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني 7,4 في صورة دالة زمنية من Ave مجم من أقراص مجم SASA المغلفة ب 0 طبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit® Yo متعادلة وطبقة خارجية من Vio :٠١ خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال ١)؛ (0) طبقة عزل من (PVA (Opadry AMB) طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من Ve ٠ خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال ؟)؛ )€( dada داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من Vo Fe خليط من نشا: 5 Jud) Eudragit® المقارن )؛ (d) طبقة عزل من HPMC وطبقة خارجية من Ve iV خليط من نشا؛: 5 Eudragit® (المتال © المقارن؛)» (©) طبقة خارجية من Ve :٠١ خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال المقارن to Wey
ا الشكل © عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول 101 بتركيز whe ١.١ (ساعتين) متبوعاً بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني 7,4 في صورة دالة زمنية من ١7٠١١ مجم من أقراص مجم 585/8 المغلفة بطبقة Jie من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من ١١ Ve خليط من نشا: 5 (Eudragit® حيث يكون لطبقة العزل dew يبلغ (أ) ١ مجم/سم؟ (لمثال المقارن 6) (ب) © مجم/سم؟ (لمثال S(t (ج) * مجم/سم ؟ (المثال المقارن ١)؛ الشكل ١ عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول 101 بتركيز whe ١.١ (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني VE في صورة دالة زمنية من 400 مجم من أقراص مجم 585/8 المغلفة بطبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من :٠١ ٠ ١ل خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال (Folia قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في زجاجة HDPE مغلقة ٠ 8 درجة مئوية/ 775 من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد وثلاثة أشهر؛ الشكل ١ عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول 101 بتركيز whe ١.١ (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني 7.4 في صورة دالة زمنية من 400 مجم من أقراص مجم 585/8 المغلفة بطبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 EUdragit® متعادلة ٠ وطبقة خارجية من Ve oF خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال (Y قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في زجاجة HDPE مغلقة ٠ 5 درجة مئوية/ YO من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد وثلاثة أشهر؛ الشكل A عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول 101 بتركيز whe ١.١ (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني VE في صورة دالة زمنية من 400 مجم من ٠ أقراص مجم 588/8 المغلفة بطبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من 100 04 خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال 0( قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في زجاجة HDPE مغلقة ٠ 5 درجة مئوية/ YO من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد وثلاثة أشهر؛ ا
الشكل 9 عبارة عن مخطط يبين إطلاق عقار في محلول HOI بتركيز )+ whe (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني ١,4 في صورة دالة زمنية من Avr مجم من أقراص مجم 585/8 المغلفة بطبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من :٠١ ٠ خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال المقارن”) قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في © زجاجة HDPE مفتوحة عند YO درجة مئوية/ 710 من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد ولمدة ؟ شهور؛ الشكل ٠١ عبارة عن مخطط يبين إطلاق عقار في محلول HCI بتركيز )+ whe (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني ١,4 في صورة دالة زمنية من Avr مجم من ald مجم SASA المغلفة بطبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة ٠ وطبقة خارجية من Vo iF خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال (Y قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في HDPE dala) مفتوحة عند Yo درجة [Ashe 775 من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد وثلاثة أشهر؛ الشكل ١١ عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HOI بتركيز )+ whe (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني ١,4 في صورة دالة زمنية من Avr مجم من ٠ أقراص مجم 5858 المغلفة بطبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من 100 04 خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال 0( قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في HDPE dala) مفتوحة عند Yo درجة [Ashe 775 من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد وثلاثة أشهر. الوصف ١ لتفصيلي: Ye يمكن وضع الغلاف الخارجي باستخدام الطريقة الموصوفة في طلب البراءة الدولي رقم ٠١/١7 7/4 ايه. الأمثلة المواد ااي
اج ¢ — تم شراء حمض ©-أمينو ساليسيليك ( ميسالازين (EP من «Cambrex Karlskoga AB (Karlskoga 5006060. تم شراء لاكتوز (تابليتوز 80 (Tablettose من «Meggle «Hamburg لا6600130. تم شراء جليكولات نشا الصوديوم Sodium starch glycolate (™(Explotab من .Germany (Rosenberg «JRS Pharma تم شراء التلك Tale من ©ه .Germany (Disseldorf (Luzenac Deutschland GmbH تم شراء ستيارات المغنسيوم Magnesium stearate من «Bad Mlnstereifel Peter Greven GmbH .Germany تم شراء 100 D-55 Eudragit® S 30 ا Eudragit® FS 4 Eudragit® نا 30 من .Germany (Darmstadt (Evonik GmbH تم شراء Lu الذرة NI-460) Eurylon VI أو 6 France <lLestrem (Roquette (Eurylon تم شراء بولي Vo سوربات butan—1-ol لوأ-١-ناتويبو Av وهيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide من Switzerland (Buchs «Sigma-Aldrich تم شراء ثنائي فوسفات البوتاسيوم Potassium dihydrogen phosphate وجليسيريل مونو ستيارات glyceryl monostearate GMS وتراي إيثيل سيترات TEC ومحلول أمونيا 25( VWR International (ammonia UK (Poole (LTD Yo تحضير 50660 مجم من قلوب قرص ASA®° ثم تحضير 6 مجم من قلوب أقراص ASAe مستطيلة الشكل بأبعاد o,¥ Xx ١5 مم بواسطة تحبيب طبقةالسائل متبوعا بالمزج والكبس. واحتوى كل قرص على 76,4 7 بالوزن 400°( ASA مجم؛ العقار)؛ VEY 7 بالوزن من اللاكتوز sale) ملء ١,7 filler 7 بالوزن من 0/اطم (رابط)؛ *,7 7 بالوزن من جليكولات Lis الصوديوم (مفتت)؛ و7١ 7 بالوزن من التلك و ٠,7 7 Yo بالوزن من ستيارات المغنسيوم (مزلقات .(lubricants تم تغليف قلوب الأقراص الناتجة طبقا لما هو مبين أدناه في المثالين ١ و وفي الأمثلة المقارنة من ١ إلى 5. تحضير Ave مجم من قلوب أقراص دحركحم wey
h —_ _ ثم تحضير Aen مجم من قلوب أقراص محروحم/ مستطيلة الشكل بأبعاد VY XA مم بواسطة التحبيب متبوعا بالمزج والكبس. واحتوى كل قرص على 800 مجم من 85/85 (العقار) وسواغات Ly cdl) في ذلك لاكتوز (مادة ملء)؛ PVP (رابط)؛ جليكولات نشا الصوديوم (مفتت)؛ والتلك وستيارات المغنسيوم (مزلقات). تم تغليف قلوب الأقراص الناتجة طبقا لما هو مبين أدناه في الأمثلة 8 إلى ١١ وفي الأمثلة المقارنة من ١ إلى .١١ تحضير ١٠ مجم من قلوب أقراص محروحم/ ثم تحضير 6 مجم من قلوب أقراص محروحم/ مستطيلة الشكل بأبعاد Yo XY) مم بواسطة التحبيب الرطضب . واحتوى كل Uap على VY دم 7 بالوزن 12000( ASA مجم)ء ,Y م بالوزن ٠ .من سيليولوز دقيق البلورات ؛ ٠,7 7 بالوزن 0101/6 2.9 7 بالوزن جليكولات نشا الصوديوم؛ 740 بالوزن ستيارات المغنسيوم. تم تغليف قلوب الأقراص الناتجة طبقا لما هو مبين أدناه في الأمثلة ؟ إلى ١ وفي المثال المقارن A المتال Eee) ١ مجم من أقراص «ld ASAe طبقة Jie من AL/HPMC داخلية من Eudragit® 5 | ٠ متعادلة/طبقة خارجية من 5 (Eudragit® طبقة العزل تم تكوين طبقة العزل من خليط من HPMC و١٠79 من تراي إيثيل سيترات triethyl citrate sl (TEC على وزن البوليمر الجاف. تمت إذابة HPMC في الماء في ظل تقليب مغناطيسي ثم إضافة TEC لتكوين مستحضر ٠ غلاف. تم رش مستحضر الغلاف على 5060 مجم من قلوب 85/05 باستخدام آلة تغليف رش بطبقة سائلة لتحقيق كمية من الغلاف تبلغ ؟ مجم من بوليمر/سم 7. Wey
كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,١ جم/دقيقة/كجم من قلوب cali) ضغط
ترذيذ ؟,» بارء ودرجة حرارة هواء دخول ٠ 5 درجة مئوية.
الطبقة الداخلية
تم وضع الطبقة الداخلية على الأقراص المغلفة بطبقة العزل من مستحضر مائي عبارة عن
ه 100 5 cus Eudragit® تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى الرقم الهيدروجيني A تضمنت
تركيبة الطبقة الداخلية أيضا ٠ من تراي إيثيل سيترات triethyl citrate (بناء على وزن
البوليمر الجاف)؛ SU AR فوسفات البوتاسيوم (بناء على وزن البوليمر الجاف)ء AR مونو
ستيارات جليسيرول glyceryl monostearate (بناء على وزن البوليمر الجاف) و7560 بولي
سوربات Teli) Ar على وزن (GMS تم تعديل الرقم الهيدروجيني باستخدام NaOH بتركيز ١ أ مولار حتى ثم الحصول على الرقم الهيدروجيني A
ثنائي فوسفات البوتاسيوم وتراي إيثيل سيترات تمت إذابته في ماء مقطر ¢ بعد إضافة مشتت من
Eudragit® 5 0 في ظل التقليب الميكانيكي. بعدها تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى /
باستخدام NaOH بتركيز ١ مولار ورك الخليط تحت الخلط لمدة ساعة.
تم تحضير مستحلب GMS عند تركيز 7٠١ بالوزن/الوزن. تمت إذابة بولي سوربات Zee) Ae Vo بناءاً على وزن (GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت. تم بعدها تسخين هذا المستحضر إلى Vo
da مئوية لمدة ١١ دقيقة في ظل التقليب المغناطيسي القوي من أجل تكوين المستحلب. تم تبريد
المستحلب إلى درجة الغرفة في ظل التقليب.
تمت إضافة مستحلب GMS إلى محلول 5 Eudragit® متعادل لتكوين مستحضر تغليف طبقة
داخلية حيث تم تغليفه على الأقراص المغلفة بطبقة العزل باستخدام ماكينة تغليف برش طبقة سائل ٠ حتى بلغت كمية التغليف © مجم من بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة داخلية.
كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش ٠١ مل/دقيقة/كجم للأقراص» ضغط ترذيذ ١,7 بار
ودرجة حرارة هواء دخول 50 درجة مئوية.
الطبقة الخارجية
vey
م _ تم وضع طبقة الغلاف الخارجي من محلول عضوي من 100 5 (Eudragit® ويحتوي محلول الغلاف على 7270 تراي إيثيل سيترات (بناء على وزن البوليمر 7٠١ (lal مونو ستيارات جليسيرول (بناء على وزن البوليمر الجاف) و7560 بولي سوربات Av (بناءاً على وزن (GMS تمت إذابة تراي di) سيترات 797 إيثانول متبوعا ب 100 5 Eudragit® في ظل تقليب ميكانيكي واستمر الخلط لمدة ساعة.
ثم تحضير مستحلب GMS عند تركيز AR بالوزن/الوزن ؛ وثمث إذابة بولي سوربات A ) م بناءاً على وزن (GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت (GMS عندئذ تم تسخين المشتت إلى Vo درجة مثوية لمدة ١١ دقيقة في ظل تقليب مغناطيسي قوي لتكوين المستحلب ٠ ثم تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب.
٠ تتم إضافة مستحضر GMS إلى محلول 100 5 Eudragit® وتم تغليف محلول الغلاف النهائي على الأقراص المغلفة بالطبقة الداخلية باستخدام ماكينة تغليف برش الطبقة السائلة لتحقيق كمية تغليف © مجم من 5 You sales EUdragit® كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش ١6 مل/دقيقة/كجم للأقراص + ضغط ترذيذ ٠,7 بار ودرجة حرارة هواء دخول ٠ 5 درجة مثئوية.
Eudragit® من 101/6 /طبقة داخلية من Jie مجم من أقراص 8580م بطبقة Av) المثال ؟ ٠ (Eudragit® 5 خليط من نقا: Ve :١0 متعادل/طبقة خارجية من 5 طبقة العزل (بناء على وزن البوليمر PEG 6000 77٠0و HPMC تم تكوين طبقة العزل من خليط من الجاف).
٠ تمت إذابة البوليمر في الماء في ظل تقليب مغناطيسي ثم تمت إضافة 6000 PEG تم رش المستحضر النهائي على Ave جم من قلوب 25/85 باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة لتحقيق كمية تغليف قدرها ؟ مجم من بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة عزل. وكانت
vey
_ q —_
متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,4 جم/دقيقة/كجم من قلوب الأقراص» ضغط ترذيذ LY
بار وحجم هواء دخول ١5 م 7/ساعة/كجم للأقراص ودرجة حرارة منتج VE درجة مئوية.
الطبقة الداخلية
تم وضع الطبقة الداخلية باستخدام مستحضر Ale عبارة عن 100 5 Cus Eudragit® تم © تعديل الرقم الهيدروجيني إلى الرقم الهيدروجيني A تشتمل تركيبة الطبقة المتوسطة أيضا على
AD تراي Ji) سيترات (بناء على وزن البوليمر الجاف) VAT ثنائي فوسفات البوتاسيوم (بناء
على وزن البوليمر 7٠0 (Glad مونو ستيارات جليسيرول (بناء على وزن البوليمر الجاف)
و7460 بولي سوربات 80 (بناءاً على وزن 5/ا6). تم تعديل الرقم الهيدروجيني باستخدام NaOH
بتركيز ١ مولار حتى تم الحصول على الرقم الهيدروجيني A
٠ ثنائي فوسفات البوتاسيوم وتراي إيثيل سيترات تمت إذابته في ماء «hie متبوعا بمشتت عبارة عن 100 5 Eudragit® في ظل التقليب الميكانيكي. بعدها تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 8 باستخدام NaOH بتركيز ١ مولار وثرك تحت الخلط لمدة ساعة واحدة. ثم تحضير مستحلب GMS عند تركيز AR بالوزن/الوزن ؛ وثمث إذابة بولي سوربات A ) مم بناءاً على وزن (GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت (GMS عندئذ تم تسخين المشتت إلى Vo
Ve درجة مئوية Yo sad دقيقة في ظل تقليب مغناطيسي قوي لتكوين المستحلب. تم تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب. تمت إضافة مستحلب GMS إلى محلول 5 Eudragit® متعادل وتم تغليف المستحضر النهائي على الأقراص المغلفة بطبقة العزل باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة حتى بلغت كمية التغليف © مجم من بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة داخلية. بلغ إجمالي محتوى المواد الصلبة
٠ المحلول التغليف 0 LT) كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,١ جم/دقيقة/كجم للأقراص ٠» ضغط ترذيذ 1 بار + احجم هوا 5 دخول Yo م *إساعة/كجم للأقراص ودرجة حرارة منتج 8,)؟ درجة Aggie الطبقة الخارجية
vey
ير -
تم وضع الطبقة الخارجية باستخدام خليط من مشتت نشا Sle ومحلول 100 5 Eudragit®
عضوي. تم تحضير مشتت النشا المائي بتشتيت نشا الذرة إلى بيوتان-١-أول؛ متبوعا بالماء؛ في
ظل التقليب المغناطيسي. بلغت نسبة نشا الذرة: بيوتان-١-أول: الماء مقدار :١ 7: 77. تم
تسخين المشتت الناتج إلى درجة الغليان ثم تبريده في ظل التقليب طوال الليل. تم تحضير محلول Eudragit® 5 100 © العضوي عن طريق إذابة 100 5 Eudragit® في 797 من الإيثانول في
ظل تقليب عالي السرعة. احتوى المحلول النهائي حوالي 776 من مواد صلبة بوليمرية.
تمت إضافة مشتت النشا بالتقطير إلى محلول 100 5 Eudragit® للحصول على نسبة من
النشا: 5 Eudragit® هي Ye :٠١ تم خلط الخليط sad ساعتين» 77١0 تراي إيثيل سيترات
(بنا على إجمالي وزن البوليمر) وتمت إضافة 75 مونو ستيارات جليسيرول (GMS) بنا على
٠ إجمالي وزن البوليمر) واستمر الخلط لمدة ساعتين أخريين. تم تعليق 717,18 من أكسيد حديد أحمر iron oxide red (بناء على وزن بوليمر 77,7١7 5 (®Eudragit من أكسيد حديد أصفر (بناء على وزن بوليمر (BEudragit في إيثانول ethanol في ظل تجانس قص عالي وتمت إضافة هذا المعلق في النشا وخليط «®Eudragit وتم الخلط لمدة ٠ دقيقةأخرى.
٠ تمت إضافة GMS في صورة مستحلب تم تحضيره بتركيز 75 بالوزن/الوزن. تمت إذابة بولي سوربات Av )780 بناءاً على وزن GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت 61/5. عندئذ تم تسخين المشتت إلى Vo درجة مئوية لمدة ١١ دقيقة في ظل تقليب مغناطيسي قوي لتكوين المستحلب. تم تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب. تم تغليف المستحضر الأخير على أقراص مغلفة بالطبقة الداخلية باستخدام ماكينة تغليف شامل
Yo مخرمة حتى تم الحصول على غلاف به © مجم من بوليمر LY au/®EUdragit كانت متغيرات التغليف بالرش كما يلي :: معدل الرش // جم/دقيقة/كجم للأقراص ضغط ترذيذ ع بار حجم هوا ءِ دخول Yeo م ١إساعة/كجم للأقراص ودرجة حرارة منتج Y¢,o درجة مثوية . Ave) VO JAA مجم من أقراص ASA بطبقة Jie عبارة عن ALLIPVA الداخلية من Eudragit® 5 متعادلة/الطبقة الخارجية من Ve :١0 خليط من (Eudragit® 5 [Lill
EY
— \ جم طبقة العزل تم تكوين طبقة العزل باستخدام Opadry® AMB (منتج أساسه كول بولي قنيل) تمت إذابة البوليمر في الماء في ظل تقليب مغناطيسي وتم الخلط لمدة £0 دقيقة. تم رش المستحضر النهائي على 8060 مجم من قلوب 85/5 باستخدام ماكينة تغليف شامل لتحقيق كمية © تغليف تبلغ 1 مجم ~+[®0padry ". كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش ٠ ,7 جم/دقيقة/كجم من قلوب الأقراص» ضغط ترذيذ 0,1 بارء حجم هواء دخول Vo م 7/ساعة لكل كجم من قلوب الأقراص ودرجة حرارة منتج 57 درجة مئوية. الطبقة الداخلية تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال 7. ٠ الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا Jal ؟ المتال ؛ ١700( مجم من أقراص 85/85 بطبقة عزل من 3) HPMC مجم/سم 7)/الطبقة الداخلية من 5 Eudragit® المتعادلة/الطبقة الخارجية من oY 70 خليط من النشا: (Eudragit® 5 Vo طبقة العزل تم - شي طبقة العزل وفقا للمثال 5 ثم رش | 3 لمستحضر النهائي على ١٠١ مجم قلوب ASA باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة لتحقيق كمية تغليف قدرها 7 مجم بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة العزل. كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,77 جمادقيقة. لكل كجم من قلوب الأقراص» ضغط ترذيذ 6,7 بار حجم هواء دخول VY م 7/ساعة لكل ٠ كجم من قلوب الأقراص ودرجة حرارة منتج VY درجة مئوية. الطبقة الداخلية vey
— \ جم تم تحضير الغلاف الداخلي وفقا للمثال 7. تم تغليف المستحضر النهائي على الأقراص المغلفة بطبقة العزل باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة حتى بلغت كمية التغليف © مجم بوليمر/سم1. بلغ إجمالي محتوى المواد الصلبة لمحلول التغليف حوالي .7٠١ كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,9 جم/دقيقة/كجم للأقراص ؛ ضغط ترذيذ 1 بار ¢ وحجم هوا & دخول 7 , 1 ١ 2 إساعة/كجم للأقراص ودرجة حرارة منتج YY درجة مثوية . الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال 7. تم تغليف المستحضر النهائي على الأقراص المغلفة بالطبقة الداخلية باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة حتى الحصول على غلاف يتضمن © مجم Yau pals Eudragit® 5 كانت متغيرات الغلاف بالرش كما يلي: معدل الرش 7,١ ٠ جدادقيقة/كجم للأقراص ؛ ضغط ترذيذ o,f بار حجم هواء دخول 7٠١,7 م 7/ساعة/كجم للأقراص ودرجة حرارة منتج 4 ؟ درجة مئوية. المثال © Ave) مجم من أقراص 85/85 بطبقة Jie من 101/6]/طبقة داخلية من Eudragit® 5 متعادلة /طبقة خارجية من 5٠ tov خليط من النشا/ 5 (Eudragit® طبقة العزل ٠5 تم تحضير طبقة العزل وفقا للمثال ؟. الطبقة الداخلية تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال ١ الطبقة الخارجية تم وضع الطبقة الخارجية من خليط عبارة عن مشتت النشا المائي ومحلول 100 5 Eudragit® Yo العضوي. تم - i. شتت النشا المائي عن طريق ع تي Lo الذرة LW الذرة في بيوتان ١- -أول ‘ le site coldly في ظل تقليب مغناطيسي. وقد بلغت نسبة نشا الذرة: بيوتان-١-أول: الماء مقدار :١ :١ Wey
-." جم
7. تم تسخين المشتت الناتج حتى درجة الغليان ثم تبريده في ظل التقليب طوال الليل. تم
حساب النسبة المئوية لمحتوى المواد الصلبة للمستحضر المبرد بناء على الوزن النهائي للمشتت
(في ضوء التبخير أثناء التسخين.
تم تحضير محلول 100 5 Eudragit® العضوي عن طريق إذابة 100 5 Eudragit® في
0 797 من الإيثانول في ظل التقليب عالي السرعة. احتوى المحلول النهائي على حوالي 77 من
مواد صلبة بوليمرية.
تمت إضافة مشتت النشا بالتتقيط إلى محلول 100 5 Eudragit® للحصول على نسبة من
النشا: 5 Eudragit® هي Lov tow تم خلط الخليط لمدة ساعتين» وتمت إضافة 77١0 تراي
إيثيل سيترات (بنا على إجمالي وزن البوليمر) و75 مونو ستيارات جليسيرول (GMS) بنا على ٠ إجمالي وزن البوليمر) واستمر الخلط لمدة ساعتين إضافيين.
تم تعليق 717,18 من أكسيد حديد seal (بناء على وزن بوليمر (®Eudragit و 77,77 من
أكسيد حديد أصفر (بناء على وزن بوليمر (BEudragit في إيثانول في ظل تجانس قص Sle
وتمت إضافة هذا المعلق في النشا وخليط @Eudragit وتم الخلط لمدة ٠ © دقيقة أخرى.
تمت إضافة GMS في صورة مستحلب تم تحضيره بتركيز 75 بالوزن/الوزن. تمت إذابة بولي Vo سوربات Av (750 بناء على وزن GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت 61/5. عندئذ تم تسخين
المشتت إلى VO درجة مئوية لمدة ١١ دقيقة في ظل تقليب مغناطيسي قوي لتكوين المستحلب. تم
تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب. تم تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة
في ظل التقليب. تم تغليف المستحضر الأخير على أقراص مغلفة بالطبقة الداخلية باستخدام ماكينة
تغليف شامل مخرمة حتى تم الحصول على غلاف به © مجم من بوليمر You/®Eudragit A) كانت متغيرات الغلاف بالرش كما يلي : معدل الرش Ae جم/دقيقة/إكجم للأقراص ضغط ترذيذ
v2 بار حجم هوا ءِ دخول Yeo م ١إساعة/كجم للأقراص ودرجة حرارة منتج Yo,o درجة مثوية.
المثال المقارن ١ )£40 مجم من أقراص 88/85 بطبقة داخلية من Eudragit® S متعادلة
/طبقة خارجية من 5 (Eudragit®
الطبقة الداخلية
ey
دوه تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال .١ الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال ١ المثال المقارن 7 )£04 مجم من أقراص 85/5 بطبقة مفردة من 5 (Eudragit® 0 الطبقة المفردة من تم تحضير 5 00891 وفقا للمثال ١ ووضعها مباشرة على 5060 من قلوب أقراص 85/0 (بدون طبقة عزل وبدون طبقة داخلية). المثال المقارن ؟ (800 مجم من أقراص 85/85 بطبقة داخلية من 5 EUAragit® متعادلة /طبقة خارجية من Ve Ve خليط من شا: 5 (Eudragit® الطبقة الداخلية Vo تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال 7. الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال ؟. المثال المقارن ؛ (800 مجم من أقراص 85/80 بطبقة Jie من 1101/0/طبقة خارجية من 30: ٠٠ خليط من شا: 5 (Eudragit® ٠ طبقة العزل تم تحضير طبقة العزل وفقا للمثال ١ الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال ١ المثال المقارن © Ave) مجم من أقراص 50م بطبقة مفردة من Vie iY خليط من النشا/ (Eudragit® Sv. ey
تم تحضير الطبقة المفردة من Ve :٠٠١ خليط من Eudragit® 5 [Lal وفقا للمثال ؟ء؛ ووضعها مباشرة على 800 من قلوب أقراص 85/5 (بدون طبقة عزل وبدون طبقة داخلية). المثال المقارن 6 VY eo) مجم من أقراص 50م بطبقة عزل من 1) HPMC مجم/سم ١)/طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة /طبقة خارجية من Ve :٠١ خليط من شا: 5 (Eudragit® 0 طبقة العزل تم وضع طبقة العزل من خليط من HPMC و١٠77 بولي إيثيلين «(PEG 6000) T+ ++ Sls بناء على وزن البوليمر الجاف. تمت إذابة بوليمر HPMC في ماء في ظل تقليب مغناطيسي ثم إضافة 6000 PEG تم رش المستحضر النهائي على ٠١7٠١ مجم من قلوب 85/85 باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة ٠ لتحقيق كمية تغليف بمقدار ١ مجم بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة العزل. كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 5,75 جم/دقيقة. لكل كجم من قلوب الأقراصء ضغط ترذيذ ٠ VY بار 4 حجم هوا & دخول Yo م إساعة/كجم للأقراص ودرجة حرارة منتج Y 7 درجة مئوية. الطبقة الداخلية ٠ تتم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال ؛ الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال 4 . المثال المقارن YY 0) ١ مجم من أقراص 50م بطبقة عزل من 5) HPMC مجم/سم ١)/طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة /طبقة خارجية من Ve :٠١ خليط من شا: 5 (Eudragit® ٠ ثم تكوين طبقة العزل من خليط من esl (PEG 6000) 77٠0و HPMC وزن البوليمر الجاف. rey
h — جم تمت إذابة بوليمر HPMC في ماء في ظل تقليب مغناطيسي ثم إضافة 6000 PEG تم رش المستحضر النهائي على ١١٠ مجم من قلوب مح/و5حم باستخدام ماكينة تغليف شاملة لتحقيق كمية تغليف قدرها © مجم بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة العزل. الطبقة الداخلية © تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال 4 . الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال 4 . كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 5,75 جم/دقيقة. لكل كجم من قلوب الأقراصء ضغط ترذيذ 0,7 بارء حجم هواء دخول Vo م 7/ساعة لكل كجم من قلوب الأقراص ودرجة حرارة أ منتج 79 درجة مثوية. اختبار إطلاق عقار - تأثير الرقم الهيدروجيني وحده تم إجراء دراسات انحلال في المختبر على جهاز USP من النوع Il باستخدام سرعة بدال قدرها ٠ لفة في الدقيقة ودرجة حرارة وسط TY + 0+ درجة مئوية. تم اختبار الأقراص في البداية في HC بتركيز ١,١ لمدة ساعتين متبوعا بثمانية ساعات في محلول كريبس منظم (الرقم الهيدروجيني Vo 2,6ا). وتم تثبيت الرقم الهيدروجيني للمحلول المنظم عند v0 + ١7,4 بالرش المستمر باستخدام 02/C02/95 5 . تم أخذ قياسات الامتصاص على فترات فاصلة تبلغ © دقائق؛ مع طول موجي للا متصاصض يبلغ Yoo نانو متر في HCI و 79 نانو متر في عامل منظم كريبس . وتبلغ التركيبة لكل لتر من محلول منظم كريبس 0,16 جم من (KH2PO4 جم من (KCl 0.29 جم من (MgSO4.7H20 0.376 جم من CaCl2.2H20 و١,7 جم من .NaHCO3 وتم أخذ ٠ القياسات فقط عند فترات فاصلة تبلغ 3+0 أو ٠١ دقيقة كما هو مبين في الأشكال. التخزين Wey
_ 7 جم
بعد اختبار إطلاق العقار قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في ظل ظروف مختلفة عند نقاط
الشهر الأول والشهر الثالث. وظروف التخزين الممثلة هنا هي كما يلي: (i) زجاجات HDPE
مفتوحة عند YO درجة مئوية/ .73 من الرطوبة النسبية (الرطوبة النسبية)؛ (ii) زجاجات HDPE
مغلقة عند Yo درجة مئوية/. 77 من الرطوبة النسبية؛ (il) زجاجات HDPE مفتوحة عند 60
© درجة مئوية/775 من الرطوبة النسبية؛ (iV) زجاجات HDPE مغلقة عند tv درجة مئوية/ ه١7
من الرطوبة النسبية.
النتائج
إن النتائج المبينة في الشكل ١ تبين بوضوح أن إطلاق العقار الأولي أسرع (بمعنى تقليل 1189)
من 5060 مجم من أقراص 85/85 المغلفة بطبقة Jie من (HPMC طبقة داخلية من Eudragit ٠ 5 متعادلة وطبقة خارجية من 5 50038918 (المثال aie )١ إذا كانت طبقة العزل غائبة (المثال
المقارن )١ أو غياب كل من طبقة العزل والطبقة الداخلية (المثال المقارن AY
إن النتائج المبينة في الشكلين ١ و تبين أن إطلاق العقار لا يتاثر بشكل كبير بعد التخزين (عند
£0 درجة مئوية/ 77/5 من الرطوبة النسبية) بعد £0 يوم من الأقراص المغلفة بطبقة عزل HPMC
طبقة داخلية من 5 Eudragit متعادلة وطبقة خارجية من 5 Eudragit (المثال )١ عند Ve المقارنة بالأقراص المكافئة بدون طبقة العزل (المثال المقارن .)١ بوضوح؛ يحسن استخدام طبقة
عزل HPMC من ثبات الأقراص خلال التخزين.
تبين النتائج المبينة في الشكل © أن إطلاق العقار الأولي أسرع من ٠7٠١ مجم من أقراص
ده المغلفة بطبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من Eudragit S متعادلة وطبقة خارجية
بنسبة Vie Ve لخليط من نشا: 5 ]00891 عندما يبلغ سمك طبقة العزل ١ مجم بوليمر/سم؟ ٠ «(لمثال ؛) Lee إذا كان سمك طبقة العزل ١ مجم بوليمر/سم7؟ (المثال المقارن 6) أو © مجم
بوليمر/سم؟ JB) المقارن ((V برغم أنه يجب ملاحظة أنه يتم تسريع الإطلاق AY) في كل
من هذه الحالات.
وبالتحول إلى الأشكال ؛ إلى ١١ تبين النتائج أن وجود طبقة Jie مكونة من HPMC (المثال
") يؤدي إلى إطلاق عقار بصورة أسرع من الأقراص المغلفة فقط بطبقة داخلية من 5 Eudragit vey
م جم
متعادلة وطبقة خارجية بنسبة Vo iV لخليط من نشا: 5 Eudragit (المثال المقارن ؟). علاوة
على ذلك؛ في غياب الطبقة المتوسطة (المثال المقارن ؛)؛ تساهم طبقة العزل في إطلاق عقار
متأخر عند المقارنة بطبقة مفردة بنسبة iF 70 لخليط من نشا: 5 Eudragit (المثال
المقارن©). وتثبت هذه النتيجة أن إطلاق العقار المحسن غير حتمي إذا كانت طبقة العزل موجودة
© بين اللب وطبقة الألكالين الداخلية.
علاوة على ذلك؛ عند استخدام طبقة عزل من PVA فإن المساهمة في تسريع إطلاق العقار
كانت lef بالفعل من تلك التي تم الحصول عليها بواسطة الطبقة الداخلية وحدها (المثال 7؛
المثال المقارن والمثال المقارن 4). في غياب طبقة العزل (المثال المقارن oF بعد شهر واحد
من التخزين عند 560 درجة TV [Augie من الرطوبة النسبية؛ تم تأخير إطلاق العقار حتى إذا تم ٠ تخزينه في زجاجات HDPE المغلقة. ولكن؛ أدى وجود طبقة عزل HPMC (المثال (Y إلى تجنب
التأخير في إطلاق العقار بعد شهر واحد عند ٠ 6 درجة مئوية/ 775 من الرطوبة النسبية للأقراص
المخزنة في زجاجات HDPE المغلقة. وهذه الملاحظات dalla أيضا عندما تكون الطبقة
الخارجية بنسبة row .© خليط من النشا و5 Eudragit (المثال *#).
عند YO درجة مئوية/ 775 من الرطوبة النسبية؛ وحتى في الظروف المكشوفة؛ لا يوجد تغير كبير Vo في إطلاق العقار إذا تواجدت طبقة عزل (المثال ¥ والمثال 0( عندماء في غياب طبقة العزل
(المثال المقارن 7( تبين الأقراص المخزنة في ظروف مكشوفة إطلاق مؤخر بعد شهر واحد.
لذا يمكن ملاحظة أن صيغة الإطلاق المؤخر وفقا للاختراع الحالي أعلى بكثير من الصيغ
المقارنة.
بينما تم وصف الاختراع بالإشارة إلى نموذج مفضل؛ سيتم تقدير أن التعديلات المتنوعة ممكنة ٠٠ ضمن فحوى ومجال الاختراع كما هو مبين في عناصر الحماية التالية.
في هذا الوصف؛ ما لم Gad خلاف ذلك؛ فإن كلمة ”أو تُشستخدم بمعنى معامل يعيد قيمة
صحيحة عند الوفاء بأي أو كل من الظروف المبينة؛ على النقيض من المعامل ”باستثناء أو“ الذي
يتطلب الوفاء بظروف واحد فقط. تُستخدم لفظة 'يشتمل على' بمعنى ‘Geant’ بدلا من OS
من“. ويتم تضمين كل التعليمات السابقة المعترف بها أعلاه هنا كمراجع. ولا يجب التعامل مع أي vey
q — جم اعتراف بأي وثيقة منشورة سابقة هنا على أنها اعتراف أو تمثيل بأن التعليمات الواردة فيها معرفة عامة شائعة في أستراليا أو أي مكان آخر في وقت تقديم هذا الطلب. vey
Claims (4)
- qa عناصر الحماية للإعطاء الفموي delayed release drug formulation صيغة عقار متأخرة الإطلاق -١ الصيغة: Joli خاضع؛ حيث intestine لتوصيل العقار إلى أمعاء يتضمن العقار المذكور؛ core لب المذكور؛ core lll تغلف isolation layer Jie طبقة تغليف خارجي لتوفير الإطلاق المعوي للعقار المذكور؛ يتضمن التغليف الخارجي المذكور طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ PH حيث تتضمن الطبقة الخارجية مادة بوليمرية قابلة للذوبان معتمدة على الرقم الهيدروجيني والتي لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني عند © أو أعلى؛ soluble non-ionic بوليمر غير أيوني قابل للذوبان )١( حيث تتضمن الطبقة الداخلية المعدي Jalal) أو intestinal fluid والذي يكون قابل للذوبان في السائل المعوي polymer | ٠ « base قاعدة (Y) 4 « buffer agent عامل منظم )١( ؛ gastrointestinal fluid المعوي بحيث تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة الخاصة بالطبقة الخارجية والمعتمدة على الرقم «polycarboxylic acid polymer عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل pH الهيدروجيني aba ١ المذكور على الأقل non-ionic polymer وفيه تكون ذوبانية البوليمر غير الأيوني مل من الوسط المحيط ؛ و ٠٠٠١ لكل polymer بوليمر Vo حيث يتم تسريع الإطلاق المعوي للعقار المذكور من الصيغة المذكورة مقارنة بصيغة مكافئة دون المذكورة. isolation layer طبقة العزل لعنصر الحماية Ga, delayed release drug formulation صيغة عقار متأخرة الإطلاق -" الخاضع المذكور. colon للاستخدام في تسريع إطلاق عقار في قولون ١ Ve لعنصر الحماية Ga, delayed release drug formulation صيغة عقار متأخرة الإطلاق -" في المعمل في المحلول المنظم )1189( lag time يتم تقليل الفاصل الزمني Sus oY أو ١ مولار من حمض ١ بعد ساعتين في 7,4 pH عند الرقم الهيدروجيني Krebs buffer لكريبس Wey— \ أ — الهيدروكلوريك (HCI) Hydrochloric acid بقيمة 7٠١ على الأقل؛ بشكل مفضل 77١0 على الأقل؛ بشكل مفضل ST 770 على الأقل وبالشكل الأكثر تفضيلاً 75٠ على الأقل. ؛؟- صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من © عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتم تقليل الفاصل (Tlag)lag 1006 iol في المعمل في المحلول المنظم لكريبس Krebs buffer عند الرقم الهيدروجيني اام 7,4 بعد ساعتين في ٠,١ مولار من حمض الهيدروكلوريك HCI) Hydrochloric acid ( بزمن ٠١ دقائق على JN بشكل مفضل ٠١ دقيقة على الأقل؛ بشكل مفضل أكثر 90 دقيقة على الأقل؛ وبالشكل الأكثر تفضيلاً 0 دقيقة على الأقل. I —o صيغة عقار متأخرة الإطلاق Ga, delayed release drug formulation لعنصر الحماية ١ للاستخدام في تسريع إطلاق عقار في الأمعاء intestine الدقيقة للخاضع المذكور. 7- صيغة عقار متأخرة الإطلاق Ga, delayed release drug formulation لعنصر الحماية ١ ٠ للاستخدام في تسريع إطلاق عقار في الأمعاء intestine الدقيقة القريبة للخاضع المذكور. -١ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون للطبقة العازلة مقدار تغليف من ١ مجم من بوليمر polymer /سم؟ إلى © مجم من بوليمر polymer /سم؛ بشكل مفضل من ؟ مجم من بوليمر Yau polymer ٠٠ إلى ؛ مجم من بوليمر (Yan polymer بشكل مفضل أكثر من *,7 مجم من بوليمر polymer /سم؟ إلى V0 مجم من بوليمر oY af polymer وبالشكل الأكثر تفضيلاً Y من بوليمر polymer /سم؟. —A صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من Yo عناصر الحماية ABL حيث يكون للطبقة العازلة سمك من © ميكرومتر إلى ٠٠١ ميكرومتر» wey— \ أ — بشكل مفضل من ٠١ ميكرومتر إلى ٠١ ميكرومتر؛ وبشكل مفضل أكثر من ٠١0 ميكرومتر إلى ٠ ميكرومتر. 4- صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من © عناصر الحماية السابقة؛ حيث تتضمن طبقة العزل isolation layer المذكورة بوليمر واحد على الأقل يتم اختياره من المجموعة المتكونة من ميثيل سليلوز ¢tmethylcellulose (MC) هيدروكسي بروبيل سليلوز (HPC) hydroxypropyl cellulose ؛ هيدروكسي_بروبيل ميثيل سليلوز chydroxypropyl methylcellulose (HPMC) كحول بولي قينيل مطعم ببولي (أكسيد إيثيلين)؛ بولي ينيل بيروليدينون (PVP) polyvinylpyrollidone ؛ وكحول بولي (PVA) das polyvinyl alcohol ٠ . -٠ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gy delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية Cua dll) تشتمل طبقة العزل isolation layer المذكورة على هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز -hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) Vo -١١ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية Ald) حيث تشتمل طبقة العزل isolation layer المذكورة على كحول بولي قينيل .(PVA) polyvinyl alcohol -١" 0 ٠ صيغة jie متأخرة الإطلاق Gy delayed release drug formulation لأي من عنصري الحماية ٠١ أو OY حيث يوجد البوليمر اللاأيوني non-ionic polymer المذكور في طبقة العزل isolation layer في صورة sale بوليمرية مكونة لغشاء رقيق. -١ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من YO عناصر الحماية السابقة؛. حيث يكون اللب core المذكور حمضياً .acidic weyا 4- صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية dil) حيث العقار المذكورء أو أي مكون آخر في core alll ؛ يتضمن مجموعة حمضية acidic واحدة على الأقل. —Yo © صيغة jie متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية dnl حيث العقار المذكور يكون عبارة عن عقار مضاد للالتهاب anti-.inflammatory 17- صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من Ye عناصر الحماية السابقة؛ حيث العقار المذكور يكون عبارة عن S5ASA . -١١ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية AGL حيث يتم اختيار البوليمر اللاأيوني من الطبقة الداخلية المذكورة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز thydroxypropyl methylcellulose (HPMC) كحول بولي (PVA) polyvinyl alcohol Jus ٠ ؛ ميثيل سليلوز ¢methylcellulose (MC) هيدروكسي بروبيل سليلوز (HPC) hydroxypropyl cellulose ؛ كحول بولي ينيل مطعم ببولي (أكسيد إيثيلين) poly(ethylene oxide)-graft-polyvinyl alcohol ؛ و كحول بولي قينيل (PVA).polyvinyl alcohol -١8 0 ٠ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gy delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية dnl حيث أنه يتم اختيار العامل المنظم من المجموعة المتكونة من حمض كربوكسيل به من ١ إلى VT من ذرات (ool ملح فلز قلوي «alkali metal salt ملح فلز أرضي قلوي alkali earth metal salt ملح أمونيوم ammonium salt وملح فلز قابل للذوبان .soluble metal salt Yo wey— أ — 4- صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية AGL حيث يكون العامل المنظم عبارة عن ملح فوسفات .phosphate-V. صيغة عقار متأخرة الإطلاق delayed release drug formulation وفقًا لأي من © عناصر الحماية ASL حيث يكون العامل المنظم عبارة عن ثنائي فوسفات هيدروجين البوتاسيوم. potassium dihydrogen phosphate -7١ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يوجد العامل المنظم في الطبقة الداخلية بإجمالي كمية من ٠1١ ٠ بالوزن# إلى ٠ بالوزن7 على أساس الوزن الجاف للمادة البوليمرية القابلة للذويان soluble polymeric material من الطبقة الداخلية. —YY صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يوجد العامل المنظم في الطبقة الداخلية بإجمالي كمية من ٠1١ ١ بالوزن” إلى Yo بالوزن7 على أساس الوزن الجاف لحمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic 0 المتعادل Lia على الأقل من الطبقة الداخلية. —YY صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية السابقة من ١ إلى YE حيث يوجد العامل المنظم في الطبقة الداخلية بإجمالي YS كمية من ٠١ بالوزن7 إلى Yo بالوزن7 على أساس الوزن الجاف من البوليمر اللا-أيوني -000 ionic polymer من الطبقة الداخلية. ؛؟- صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتم اختيار القاعدة base من قواعد هيدروكسيد hydroxide bases Yo ؛ بيكربونات فلز قلوية alkali metal bicarbonates ¢ كربونات فلز قلوية alkali weyاج أ — cmetal carbonates مركبات فوسفات فلز قلوية alkali metal phosphates سيترات فلز قلوية calkali metal citrates أو مركبات أمين amines مقبولة فسيولوجياً. —Yo صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من © عناصر الحماية السابقة؛ حيث تكون القاعدة base عبارة عن قاعدة هيدروكسيد hydroxide.base 7- صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تكون القاعدة base عبارة عن هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide ٠ . -7١ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية السابقة» حيث تكون المادة البوليمرية القابلة للذويان soluble polymeric material بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH للطبقة الخارجية عبارة عن مزيج من اثنين من البوليمرات polymers المختلفة على الأقل والتي لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني pH © وأعلى. —YA صيغة jie متأخرة الإطلاق delayed release drug formulation وفقًا لعنصر الحماية (YY حيث تعد البوليمرات polymers في المزيج عبارة عن بوليمرات بولي ميث أكريلات polymethacrylate polymers ٠ مختلفة. 4- صيغة jie متأخرة الإطلاق delayed release drug formulation وفقًا لعنصر الحماية (YA YY حيث توجد اثنتان من البوليمرات polymers في المزيج بنسبة من 460: 60 إلى ف قي وبشكل مفضل 6 ©: Lv Yo wey-؟؟- -٠ صيغة عقار sab الإطلاق delayed release drug formulation وفقًا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث توجد المادة البوليمرية القابلة للذويان soluble polymeric material بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH المذكورة في الطبقة الخارجية في صورة مادة بوليمرية polymeric مكونة للغشاء الرقيق أحادية. o -7١ صيغة عقار متأخرة الإطلاق Gi, delayed release drug formulation لأي من عناصر الحماية السابقة من ١ إلى 9؛ حيث توجد المادة البوليمرية القابلة للذويان soluble polymeric material بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH المذكورة في الطبقة الخارجية في مزيج مع مادة بوليمرية قابلة للاهتضام digestible polymeric material عرضة للهجوم Ve من البكتيريا القولونية .colonic bacteria "؟- صيغة jie متأخرة الإطلاق delayed release drug formulation وفقًا لعنصر الحماية FY حيث توجد المادة البوليمرية القابلة للاهتضام digestible polymeric material المذكورة والمادة البوليمرية القابلة للذوبان soluble polymeric material بشكل معتمد على Ve الرقم الهيدروجيني pH المذكورة في الطبقة الخارجية بنسبة تصل حتى Ee Te ؟- صيغة jie متأخرة الإطلاق delayed release drug formulation وفقًا لعنصر الحماية ١ أو FY حيث توجد المادة البوليمرية القابلة للاهتضام digestible polymeric material المذكورة والمادة البوليمرية القابلة للذويان soluble polymeric material بشكل ٠ معتمد على الرقم الهيدروجيني pH المذكورة في الطبقة الخارجية بنسبة من *©7: Ve إلى Yo To بشكل مفضل ٠١ :٠١ ؛؟- صيغة jie متأخرة الإطلاق delayed release drug formulation وفقًا لعنصر الحماية ١ أو (FY حيث توجد المادة البوليمرية القابلة للاهتضام المذكورة والمادة البوليمرية القابلة Yo للذوبان soluble polymeric material بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH المذكورة في الطبقة الخارجية بنسبة من tHe 10 إلى 460:70 بشكل مفضل 50: 50. Wey05؟- طريقة لتسريع إطلاق عقار في أمعاء intestine خاضع للعلاج من صيغة Jie متأخرة الإطلاق delayed release drug formulation لإعطاء فموي إلى خاضع للعلاج المذكور؛ وتشتمل الصيغة المذكورة على ما يلي: لب core يشتمل على العقار المذكور؛ و © غلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار المذكور؛ حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ Cua تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان soluble polymeric material معتمدة على الرقم الهيدروجيني PH والتي تكون عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer له قيمة حدية للرقم الهيدروجيني عند 6 أو أعلى ؛ Ye حيث تشتمل الطبقة الطبقة الداخلية على )١( بوليمر غير أيوني قابل soluble non—- Lal polymer 10016 والذي يكون قابل للذوبان في السائل المعوي intestinal fluid أو Jill المعدي المعوي gastrointestinal fluid ؛ (Y) عامل منظم (V) 5 « buffer agent قاعدة base ¢ 5 حيث تكون ذوبانية البوليمر غير الأيوني non-ionic المذكور على الأقل aha ١ بوليمر لكل ٠٠١١ Vo مل من الوسط المحيط ؛ و تشمل الطريقة المذكورة توفير طبقة Jie بين اللب core المذكور والغلاف الخارجي المذكور. ١؟- طريقة zl صيغة عقار متأخرة الإطلاق delayed release drug formulation للإعطاء الفموي؛ حيث تقدم الصيغة المذكورة إطلاق متسارع لعقار في أمعاء intestine خاضع ٠ لاللعلاج؛ حيث تشتمل الطريقة المذكورة على: توفير لب core يشتمل على العقار المذكور؛ تغليف اللب core المذكور بطبقة عزل isolation layer لإنتاج لب hie بطبقة عزل isolated core ؛ و تغليف اللب المغطى بطبقة العزل isolated core المذكور بغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي Yo للعقار Sa) حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ Weyم أ — حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان soluble polymeric material معتمدة على الرقم الهيدروجيني pH والتي تكون عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer له قيمة حدية للرقم الهيدروجيني عند 6 أو أعلى؛ حيث تشتمل الطبقة الداخلية على )١( بوليمر غير أيوني قابل للذوبان soluble non-ionic polymer © والذي يكون قابل للذوبان في السائل المعوي intestinal fluid أو Jalal) المعديالمعوي gastrointestinal fluid ؛ (Y) عامل منظم buffer agent ؛ و() قاعدة base ؛ و حيث تكون ذوبانية البوليمر غير الأيوني non-ionic المذكور على الأقل ١ جرام بوليمر لكل Ja ٠١٠ من الوسط المحيط.YY). طريقة وفقاً لعنصر الحماية Yo أو عنصر الحماية FT حيث تكون الصيغة كما هو محدد في أي من عناصر الحماية من ١ إلى 4 7.weyٍ hy سن ال ا ا ا ا ا الا PE ا ا أ ل SE ل ا dda crises ox ام ع م د ند : eit SHS SHE Han ال TLL Lhe Rat th aes ل : Pegi اال ف ا ل لي 0 ذم ١ ْ: 0 It للد اسيل ل أل Io RENEE واوا واوا وكوك 7: Po 5 iy ge n jis wl Eee ا UHR Tia ill ald EE . : Ne الم 8 ا : a : 3 «3 : 5. 7 1 hon] 4 i sel 8 : NaF ا hah) : ; : 1 جد ل : اف THIN 1 لام 1 اتات الا iH 3 و od ااا البح ْ: EE ممت اكد ا اا : WE NY gf = ol el NH aH y : 3 aN ب : op PS 1 THE ا ني هنا : + جه TH Hie Les Fail ا : aif ane : 8 { dE Na : 3 fi « : ال For Ef eof : ا اقب Ror : a a ْ: £3 28 El oP RE A د ا ا لس الا ا لصيس يي 7 <2 الك ب وج <ج TE يج ei : ١ ١ 0: SEI 5 اح اتج الاك pn وا - iE N JEL TSE كت مجك لابب ل .ا و 5 ؟ I بخ كحت ود يي مق را ال الك اما حي 0 FRAN bos 81 حت SRE ا ع 3 8 4١ «= RE الور مسسسسسيسيسس J fo ا 5 لل ا ات ا ا ا ا ا كت > ها 1 i AE ال = : co الال Lr Td ow FET PETAL Libs Bi : SET it EX ; BREET JERSE الصا ل نجه 1 ا re م 3 EE ال ا i ry Lb : Pi إ 21 H " ان + Si ال لثمن اباب x a 3 Ea YF يدك مجة TVS WE a, Taos تا ال اس و Sadly الزمن RENEE ران * 8 i : ا اند اق الا الاين ا بحو ,أ eer iil ose al Rp ye witli Rw 3 oa Ht iil Ss a : م RE 3 ale Hy : لا la pty ل J i E33 1 eT Hons SSE اق 7 wa يض : 1 امن : WN BN ان ال لين 3 : هيد RA : HP يت © A Ys i aE Ri : REF : et ; Ek + EE ty. dle Tis Tew Ne £¥e ENG RE عه (add See + RAN vey: i : 2 LAE pe : 4 7 الاج مدا الا : 1 fi NIN : I اهام - حبكي A al gt 3 نص : : Awe Capt ا FF اد NR ارا ادير ا ماين ا a 1 2H g.. 3... 1 1 it) م يد 3 in : Ry : 2] ايه Lena كدر 1 TINY ا : JEN 1# اذ : ; .
- 2 PL 33 jo! Ei 3 FH : A ol 170% 1 TH : ل يد EA 1 AEH 2 a ata at at at ta at ta ta tr tt a DE: Lo RR RE JR SG Se 4 ا ا وخ هس La PA PY ااا SF ا 8 : SFT ا الك ني ١ ل 0: > : Yd LET: LETT NE ho : ) 5 5 IRN 0 ل أن ا أن 1 : اي N ~ AB TR {RIE - ١ 1-4 N Ei : fi الاي | i Re : i + أ NRL. : 18 : + B : ) LR Ee : ARS 8 : LE 3 8 : 2 3 Phe 1 : ل :لي x Eh BE SE EL RAE ب أ ع الا ب ب ا + ا + : Ew He الا SE ا انع كل & Ce RE, = البلا ا a الال SP هيا > a : i ween ماج الى Ren Be Ger Rp pre موا الها ل هد LA كوا الا الك اج لحم رمن لبقي لاا SL مضي his . CREAN REY NEVE EE EY RNA EES Cae ! EE ERR REE IRE IR ERE vi i NEE IEEE RE REE E 1] 15:18 i ا A Y 3 SEEN 8 ٠٠١1١ ا Hs 1 3 sa 3 EY 1] 1 1:1: § ea الا IRE RAEI Hi : H Ey 8 11:18: ¥ 1 1 : 1 1 NEE 11 : PEAR 1] 07 HE IEEE NE I) : HE RRR REE 1 I REE N : ¥ al EE REEF ff IER EH N ب 2 : 1 ERE ERE RE 1 1:8 8 بو اي ا $54
- 3 SEER ERESAF TELE ل paki : BE 21111011 :م : Hig RE EEE ERE YY" Lah Hi : \ SVE 0 0 2 د Af iid : i ا es Za dil IEEE NER] : : +L ل bd 1:1 N i Fil rs wal i i 11:1: > : 1 4 1 By x Is h I~ Cw : : ]ا امي Lk 1:4 ا يي ا لد TH 7 ا Xf ا EE ان الس ا و : Et Cer ad 1: (+
- 4. : : أ صم 0] : كان ? ¥ 1 0: ا الك : 3 ei 01+ ol 4+: د 3 11:7 ES) : 3: 5 N : : Fy oF : 1 كلب : ey : ; v's : CF : ART : ام و EI - a ey + . eves es Pa هاج« ااا“ 0 - اجر 0 - ب TERE HE EE ا انز ا« اس بي جع SEF A اله ان لهاك الله بير اي : ب an a اجو الخ ا جا pS Jon ويد لج aE we KY es rg wae Wn Lt Fazal 0 اا 1 HER po “فلي لحن الها الا REY الما ل oR pe :ا قر oboe E Cop EER ol : 0 : ِ EERE الود Bs PEE SE edi BY RE x : TEER EER + 8 0 SER ا[ : 3 [REET cu FREE H . ١! : اليا SU H : EERE a HE x : Pid EYE 0 ا ّ [EERE EEE: i Sa : FE . RE : ار ٍ حم iV H 7 E ERE 2 FR : 4 ا ل 0 ١ H oy : SF oil od 3 3 : {ig 1 اجيج ix j + LEY 8 08 Fa) eT ER تجح جحت تت تحال ee @ E . bry got) : 5 الا !ا : 8 4 0 ار : : ATER § 4 LE JARRE IR : i ا .ال ان !امن ا : ال : و E SLA 1 ده ل 8 ع | الما لوو نو و جد ص ااا 1 y©. RRR PRR Ean CL جتتتيتتتتيتتيمتتتي_تيتيمتتييدد 8 الج ' جالع جا ال ان ا 5 : Ga wee a ان wl TERIAL ا ا الي الا جا و انج اي ءا لم الم الات لع اسم ند كه > لا حا نت لذااسا أنه ال اس عا د سا ا ¥ : a Ea SIF a صخ بخ SOL we Wow نبا ل Be SLR oy <I SEAR So أ عن لتقي يا اا EY كي 1 ا any RoR 3 المح محلول كيجي Aa Face Yaw i 1 3 ? WE 3 ; pb ; i 0 1 0 : 5 طب 8 © : 1ط الع id اشر 88 ل gid 8" : 1 er : 6 بل هر[ ب إٍْ 1 AFT : we ) 8 i Sl © ; A : ارج اسيل ا فى ض : ١ ل ال الو BEET i eT [REST 0 1 ETI ايد Fd LS EY Sak SEI RE 8 : 8 ْم 1 re 5 : REE Li ® CS SE ox : [FY CREE EY rl EER ا R ne RE a ge 3 4 : بل :00 الول AT a : 0 Fe 1ل 4 8 تتا Fe. . SSIES JF. JL اذ 50 1[ ا هنا الاق ال ا ا م + الخ + : 8" Bg i : ا 3 TEA R x H R IN vt 2 1 3 HR bg 31 RH : as لد# J Fa : I BR : oa 1 by ~ fanaa ihe by on > 2 ks + # + ع 0 - : انها احم اي pe A To 0 . bh الم« م الي a » 5 اع + + ها ال iF ES RS TS ا ا CO ES : 3 JE RE RE و »| الصا ع اله اخ لالط 7 Toa ot H RS fad RY ANY & PIERRE 3 بل ليا اا i PN i: PERE ١ de : 3 : د 0 : 3 bE Lal EE SEE i Ceti لا a 1:88: : 1 aE ele [TRE : iid SEY TY td : EE ا HEE : i x BLS EEE : 2 ل ال ا FE HR ل 7 8 i 8 b 38 > : : = oN : 1 giv i 3 : 0% RFE : p LE i : ad 2 i 10 wo : PERE EERE ¥ oy i § {1 FE § 8 : po) : 1 gh 9 3 i 3 1 1 1 LET نح © : : ERE JE * : : 1 if Te x ¥ 2 PE ايد : ان 5 اي : : 3 ف 1 كل ا 8 a 8 آل + 0 < x « JE 8 i EI 3 5 Ks os by 2 0 s » 1 اا الا ل + : ب i] : DE خلا بو الا Sh J 3 © الها سا ابم اغا ان الحترالج »اج ايو ايا اجا 28 : 0 . 8 : 5 PR : * ang 3 اا ل i NC دا ا م 3 - علخ ع ايل امج I= 20 ما الها الها a a © عا NOR 5 الم ثادقتة ترم القيفة؟ ال الكل Yaa 3 § H § H § 3 § = A H IER ER ERE 8 0 د ل ل 1 3 EERE ا dF SIE EX I FERRETS anal 13 100 7 sk i ا ا RINE 1 I ل د ىم 7 :0 ا ا 100000100 © 0 ا ل SERS ba SRR ات الت 8 FREER 0: بن I 8 Tau و ادي أ : 8 هود + 3 اا i NE bat : 0 H H : REEL ع FRR H H yo PIETY § H Prasad wa H 2 HERE REE H wood ERE اليس { ل ا ادو ا الال + م : لا للا ا نات ا ال SE a Bl ERIE ا N wy 2 REE :كا اين : H 4 م لان ف : + 3 ا ب الي + ١ Flr 4 3 :أن | اها 8 FS 3 Va JET SHEN nN Fe Sama Le REY i BE ET hE.AR A Ea REET AISA الا الا ل 2 ا » Bl BS, Eh vo Ty 2 SE IN HI 0 EERE SUEY TR H EE i : RET i H ERE H BH ون N bl Boddy oF) 3 ل 18# ا د ra HEL: H LR Ti i ا BN bl 7 FREE ال RET ا 5: NERF I Lal 2 ae a ا 0: ER 5 ا » الها ليلا وام لاجد د« ادي اماج الا خا لا نا AY: 5 > , 5 0 1 - احج ” x 2 1 ب 0 bt 5: ¥ LE TI د Too em as PORTE SR هيا ول عا ES ا = ع ا a ne 3 8 RE \ A pe ot i TOE نالا POE EE EE ال عا La ne EERIE ET) ERY لمن ا الج SE ad EY ب RAH EIENويك ot NR . : اد nana © ١ 7 ٠ اع in 8 CAEL ey 0 8 a 8 8 + 1 86 : 3 8 : ؛ : Me 8: +. an EERE =. 0 ١ id eT i bak 1:7 : ٍ BERT 40 NEERER 8 : HERE FER EE COVE : TELS EE REREF: 1 : IER RET © :0 © #نق. 8 0 0ط : SEIT TEE EEE Cn : rani] ال ا JE 4 : oR I SN INE or a قز : ا المي 3 ميا ل اح اا ا Lg در 8 ليد NRE RE EEE 8 on REE REE EEE" aa I : 8 - اير 187 03:5 3 رد ال REC EI للضي ' اخ كد JR ER الل ال اا ا XR للا NG : 5a) FREE] i حا ا لاي PS : 7 SET. vid ا ايد ار bx : [PS RR BE 8": 001 أ 5 : 3“ اليب REE BET خا AEE. 8 : Tage iatay, ERI + EERE REET adh م i : : 0007ل د ا 0 ٠ ١ ١ خلا ذم : 5“ ale ا BEL LEY :8 1 3+ ERE TER ا : gs SE IY SARL 1 ES RIE ET له FED dee EE SHERRY ER : ابد MEY ERE tai : ال الها ل > HEI ald : : PEERY EEK ¥ 8 اد pI : الم ارال : SSE : ار الل : Xs © علب ابا : لديا ا : FN : 1 اين : ka H أله اا د جع الا 8 ّ * مد« م الج 5 b é 3 x ل ل * 0 ae اكوا ال 8 a 8 3 - 2 ب + Nt ot > 8 3 بيد 3 علا i ا دام w= FE LE جد ل ا ا SE ا 1 ; ب 8 9 0 8 Ln RS ~ ابم i fog hit} ميا I ال Be علا انج د ا : EN 3 oe ot3 . ا : EIR i. Fast aX: aaa EE vi a ak 1 Te oR hid) Yas Ar Err اي الدب Ram 8 : : 0 1 © 2 حب من 3 ل ا FL al 2.0 HERR FIER الم i Cx بن ادا ا د 2 ب : ade 3 + ١ N Be 1 ب H § La get ©1130 H ا ب 3 : ب" 3 0 ل i 5 FN H HE H a اد الي ب ب ay H ل NEP : 3 TY 0 هد : i x A) gf SEER 8 ل pr Y 3 ل i 3 BE A 3 اج 8 ox at لاخ 5 2 3 ped H J i 580 4 + اا = 3 أ 3 الب : Da YC الب : ti ا * i ty : 5 “8 Cal 3 + 3 : H : 0: N F “ SF ا 5 2 > i 3 0 . © 0 + + = he + ا وت الي هد امد اج 4 a = 8 أجل : Te ] م م 3 م 8ج اننا و ا« لج on < a SRS ب اا i wd 0 PICT ا ال ب : : 3 اي و00 ابا ل الم الح انحر i a د 5 LS ميا $e FE TE ET ل = i Tow | R : ا ا الجن oy WN متي ا IN الدج 5 م | الج Ee Ned 8 ٠١ fieمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2013/072648 WO2015062640A1 (en) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | A delayed release drug formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA116370660B1 true SA116370660B1 (ar) | 2019-02-24 |
Family
ID=49515360
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA114360006A SA114360006B1 (ar) | 2013-10-29 | 2014-10-29 | صيغة عقار ذات إطلاق متأخر |
| SA116370660A SA116370660B1 (ar) | 2013-10-29 | 2014-10-29 | صيغة عقار ذات إطلاق متأخر |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA114360006A SA114360006B1 (ar) | 2013-10-29 | 2014-10-29 | صيغة عقار ذات إطلاق متأخر |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10799515B2 (ar) |
| EP (2) | EP3542791A1 (ar) |
| JP (1) | JP6273356B2 (ar) |
| KR (2) | KR102237356B1 (ar) |
| CN (2) | CN110279669B (ar) |
| AU (2) | AU2013404367B2 (ar) |
| BR (2) | BR122020013726B1 (ar) |
| CA (1) | CA2923063C (ar) |
| CR (1) | CR20160192A (ar) |
| CU (1) | CU20160055A7 (ar) |
| EA (1) | EA032504B1 (ar) |
| HK (1) | HK1222547A1 (ar) |
| IL (2) | IL244260B (ar) |
| MA (1) | MA38847B2 (ar) |
| MX (1) | MX2016001840A (ar) |
| MY (1) | MY189394A (ar) |
| NZ (2) | NZ747731A (ar) |
| PH (1) | PH12016500307B1 (ar) |
| SA (2) | SA114360006B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201600501UA (ar) |
| TN (1) | TN2016000119A1 (ar) |
| TW (3) | TWI680774B (ar) |
| UA (1) | UA117260C2 (ar) |
| WO (1) | WO2015062640A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201600630B (ar) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS56839B1 (sr) | 2012-04-30 | 2018-04-30 | Tillotts Pharma Ag | Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem |
| CN113061089A (zh) | 2015-09-23 | 2021-07-02 | 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 | γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途 |
| EP3162362A1 (de) | 2015-10-30 | 2017-05-03 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimierte mesalazinhaltige hochdosistablette |
| EP3257501A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-20 | Tillotts Pharma AG | Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating |
| WO2019126200A1 (en) * | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Pepsico, Inc. | Multi-ingredient ephemeral beverage pod for making a beverage |
| EP3662902B1 (en) * | 2018-12-07 | 2024-07-31 | Tillotts Pharma AG | Colonic drug delivery formulation |
| EP3662895A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | A process for manufacturing reducing sugar-free 5-asa tablet cores |
| EP3662901A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Delayed release drug formulation comprising an outerlayer with an enzymaticyaaly degradable polymer, its composition and its method of manufacturing |
| EP3662898A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Solid composition comprising mesalazine |
| EP3662900A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Colonic drug delivery formulation |
| KR20220113698A (ko) | 2019-12-11 | 2022-08-16 | 에보닉 오퍼레이션스 게엠베하 | 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 투여 형태 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812490D0 (en) | 1988-05-26 | 1988-06-29 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| GB8819110D0 (en) | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Norsk Hydro As | Antihypertensive drug & method for production |
| IT1230576B (it) * | 1988-10-20 | 1991-10-28 | Angeli Inst Spa | Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| GB8926639D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| US5422121A (en) | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
| US5914132A (en) | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| US5656290A (en) | 1993-02-26 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| FR2711525B1 (fr) * | 1993-10-29 | 1996-01-12 | Virbac Laboratoires | Forme Galénique à administration orale pour animaux, son procédé de préparation et ses applications. |
| US5508276A (en) | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| CA2236605A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-09 | Yves Duccini | Scale inhibitors |
| GB9722426D0 (en) | 1997-10-23 | 1997-12-24 | Univ London Pharmacy | Controlled release formulations |
| GB9724186D0 (en) | 1997-11-14 | 1998-01-14 | British Tech Group | Low temperature coatings |
| US6365185B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-04-02 | University Of Cincinnati | Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system |
| EP1108431B1 (en) | 1999-12-16 | 2003-05-02 | Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. | Gastroresistant multi-unitary pharmaceutical preparations containing piroxicam |
| DE10013029A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
| FI20000780A (fi) | 2000-04-03 | 2001-10-04 | Novasso Oy | Peroraalinen lääkemuoto lääkeaineen hallituksi vapauttamiseksi |
| GB2367002A (en) | 2000-09-25 | 2002-03-27 | British Sugar Plc | Coating composition |
| US20030035839A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
| JP4365106B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-11-18 | エスエス製薬株式会社 | 医薬配合剤 |
| US7183321B2 (en) * | 2001-12-17 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidiabetic formulation and method |
| GB0203421D0 (en) | 2002-02-13 | 2002-04-03 | Alizyme Therapeutics Ltd | Composition |
| US20040028737A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| AU2003304203A1 (en) | 2002-10-29 | 2005-01-04 | Pharmacia Corporation | Differentially expressed genes involved in cancer, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
| US7670627B2 (en) | 2002-12-09 | 2010-03-02 | Salvona Ip Llc | pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients |
| WO2004058228A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Lupin Limited | Enteric coated fluoxetine composition |
| GB0403247D0 (en) | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| EP1904039A2 (en) * | 2005-06-20 | 2008-04-02 | Cadila Healthcare Ltd. | Controlled release dosage formulation of duloxetine |
| DE102005032806A1 (de) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Röhm Gmbh | Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten |
| GB0607534D0 (en) | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
| US20090175935A1 (en) * | 2006-08-14 | 2009-07-09 | Torrent Research Ltd. | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| TW200843802A (en) | 2007-02-09 | 2008-11-16 | Drugtech Corp | Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption |
| JP2008214249A (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 製剤における溶出改善方法および溶出性の改善された製剤 |
| CA2684655A1 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Oral pharmaceutical preparation for colon-specific delivery |
| BRPI0721654B8 (pt) | 2007-05-07 | 2022-07-05 | Evonik Roehm Gmbh | formas de dosagem sólida compreendendo um revestimento entérico com liberação acelerada do fármaco, seu método de fabricação e uso |
| US20090162434A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Disphar International Bv | Mesalazine tablet |
| GB0808537D0 (en) | 2008-05-12 | 2008-06-18 | Archimedes Dev Ltd | Compositions |
| US20110177164A1 (en) | 2008-10-06 | 2011-07-21 | Gopal Rajan | Pharmaceutical Compositions Comprising Amorphous Esomeprazole, Dosage Forms And Process Thereof |
| CN102625847A (zh) | 2009-06-15 | 2012-08-01 | 阿马里纳制药公司 | 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl-c水平的组合物和方法 |
| DE102009033621A1 (de) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Add Technologies Ltd. | Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen |
| CN102548544B (zh) | 2009-10-09 | 2015-01-21 | 永进药品工业株式会社 | 同时具有速效特性和长效特性的药物组合物 |
| EP2384746A3 (en) * | 2010-05-05 | 2012-03-07 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole |
| US20130259947A1 (en) | 2010-11-29 | 2013-10-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral metronidazole pharmaceutical compositions |
| US10799460B2 (en) | 2011-09-07 | 2020-10-13 | Roland SAUR-BROSCH | Formulation for the controlled release of one or several substances in the digestive tract of a mammal |
| CN102319218B (zh) * | 2011-09-22 | 2014-10-01 | 贝沃特医药技术(上海)有限公司 | 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法 |
| RS56839B1 (sr) | 2012-04-30 | 2018-04-30 | Tillotts Pharma Ag | Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem |
| US9844436B2 (en) | 2012-10-26 | 2017-12-19 | Edwards Lifesciences Corporation | Aortic valve and conduit graft implant tool |
-
2013
- 2013-10-29 US US15/028,863 patent/US10799515B2/en active Active
- 2013-10-29 AU AU2013404367A patent/AU2013404367B2/en active Active
- 2013-10-29 EA EA201690596A patent/EA032504B1/ru unknown
- 2013-10-29 CN CN201910246206.5A patent/CN110279669B/zh active Active
- 2013-10-29 UA UAA201605286A patent/UA117260C2/uk unknown
- 2013-10-29 BR BR122020013726-6A patent/BR122020013726B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-29 MA MA38847A patent/MA38847B2/fr unknown
- 2013-10-29 JP JP2016526336A patent/JP6273356B2/ja active Active
- 2013-10-29 NZ NZ747731A patent/NZ747731A/en unknown
- 2013-10-29 MY MYPI2016700483A patent/MY189394A/en unknown
- 2013-10-29 EP EP19163986.3A patent/EP3542791A1/en active Pending
- 2013-10-29 WO PCT/EP2013/072648 patent/WO2015062640A1/en active Application Filing
- 2013-10-29 NZ NZ717159A patent/NZ717159A/en unknown
- 2013-10-29 CN CN201380079616.6A patent/CN105555260B/zh active Active
- 2013-10-29 KR KR1020207017564A patent/KR102237356B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-29 BR BR112016004863-6A patent/BR112016004863B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-29 EP EP13785437.8A patent/EP3062776A1/en active Pending
- 2013-10-29 SG SG11201600501UA patent/SG11201600501UA/en unknown
- 2013-10-29 TN TN2016000119A patent/TN2016000119A1/en unknown
- 2013-10-29 CA CA2923063A patent/CA2923063C/en active Active
- 2013-10-29 MX MX2016001840A patent/MX2016001840A/es unknown
- 2013-10-29 KR KR1020167007738A patent/KR102174942B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-10-29 SA SA114360006A patent/SA114360006B1/ar unknown
- 2014-10-29 SA SA116370660A patent/SA116370660B1/ar unknown
- 2014-10-29 TW TW103137471A patent/TWI680774B/zh active
- 2014-10-29 TW TW108142795A patent/TWI736031B/zh active
- 2014-10-29 TW TW108122234A patent/TWI725458B/zh active
-
2016
- 2016-01-28 ZA ZA2016/00630A patent/ZA201600630B/en unknown
- 2016-02-15 PH PH12016500307A patent/PH12016500307B1/en unknown
- 2016-02-23 IL IL244260A patent/IL244260B/en unknown
- 2016-04-25 CR CR20160192A patent/CR20160192A/es unknown
- 2016-04-26 CU CUP2016000055A patent/CU20160055A7/es unknown
- 2016-09-08 HK HK16110696.8A patent/HK1222547A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-14 IL IL265381A patent/IL265381B/en unknown
-
2020
- 2020-02-25 AU AU2020201365A patent/AU2020201365B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA116370660B1 (ar) | صيغة عقار ذات إطلاق متأخر | |
| US11534406B2 (en) | Delayed release drug formulation | |
| CN113226292A (zh) | 包含具有可酶降解的聚合物的外层的延迟释放药物制剂、其组成及其制造方法 | |
| US20110189242A1 (en) | Oral galenic form, polymer production method and use of same | |
| US11596607B2 (en) | Polymer based formulation for release of drugs and bioactives at specific GIT sites | |
| EP3662902A1 (en) | Colonic drug delivery formulation | |
| JP2022515340A (ja) | 結腸ドラッグデリバリー製剤 |