NO312811B1

NO312811B1 - Preparat av hydrogeltype med forlenget frigivelse

Info

Publication number: NO312811B1
Application number: NO19951036A
Authority: NO
Inventors: Kazuhiro Sako; Hiroshi Nakashima; Toyohiro Sawada; Akira Okada; Muneo Fukui
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceuticals Co
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 2002-07-08
Also published as: SK281042B6; EP0661045A4; AU682827B2; KR950703331A; CZ67995A3; HU226456B1; US6699503B1; CN1091004A; PL308137A1; DK0661045T3; HU9500808D0; BG99503A; NZ255579A; CN1048397C; DE69332081D1; EP0661045B1; US6436441B1; PL175026B1; RO112991B1; JP3140465B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et preparat med forlenget frigivelse som er i stand til å frigi et legemiddel i en forlenget tidsperiode. Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse et preparat av hydrogeltype med forlenget frigivelse som er i stand til tilfredsstillende frigivelse av et legemiddel, ikke kun i den øvre fordøyelseskanal, men også i den nedre fordøyelseskanal, spesielt tykktarmen.

Bakgrunnsteknikk

Mange forskjellige preparater av hydrogel-type er hittil foreslått for realisering av forlenget frigivelse av legemidler. JP-A-62-120315 beskriver f.eks. et preparat erholdt ved presstøping av et legemiddel, en hydrogeldannende vannoppløselig polymer og en tarmbeleggbasis (betegnelsen "JP-A" som anvendt heri, betyr en "ikke-gransket publisert japansk patentsøknad"). JP-A-63-215620 beskriver et preparat av hydrogeltype som omfatter en kjerne inneholdende et legemiddel og en vannoppløselig polymer, og et ytre lag omfattende en vann-oppløselig polymer som en basis. JP-B-40-2053 beskriver et preparat med forlenget frigivelse som blant annet omfatter en blanding av et legemiddel og en høypolymer av etylenoksid og, som en valgfri bestanddel, et hydrofilt materiale etc. (betegnelsen "JP-B" som anvendt heri, betyr en "gransket japansk patentpublikasjon").

Alle disse preparater er imidlertid utformet for å frigi et legemiddel kontinuerlig mens det administrerte preparat fremdeles befinner seg i den øvre fordøyelseskanal typisk i magesekken og tynntarmen, og er ikke ment å tilveiebringe frigivelse av legemidlet i den nedre fordøyelseskanal, typisk tykktarmen, hvor lite vann er tilgjengelig. For ethvert preparat med forlenget frigivelse utformet til å frigi et legemiddel for absorpsjon under dets vandring ned gjennom for-døyelseskanalen, har således graden av legemiddelfrigivelse og absorpsjon i den øvre fordøyelseskanal en viktig innflytelse på legemidlet biologiske tilgjengelighet. Det er imidlertid generelt antatt at frigivelse av legemidlet i tykktarmen neppe kan forventes på grunn av knapphet på vann og påvirkning av avføringsinnhold etc, og det er faktisk utført lite forskning på legemiddelfrigivelse i tykktarmen. (Pharm. Tech., Japan 8 (1), (1992), 41) .

Den biologiske halveringstid for et legemiddel per se er videre også en viktig faktor ved utformingen av preparater med forlenget frigivelse. Det har generelt vært betraktet som vanskelig å utforme et preparat som tilveiebringer dramatisk forlenget frigivelse av et legemiddel som har en kort halveringstid. (The Pharmaceuticals Monthly 25 (11), (1983), 29).

Beskrivelse av oppfinnelsen

Som et resultat av omfattende undersøkelser av forlenget frigivelse av et legemiddel, har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse oppdaget at frigivelsen av et legemiddel i tykktarmen, som har et lavt vanninnhold, kan oppnås ved å tilveiebringe et preparat tilpasset til å absorbere vann inn i kjernen for å gjennomgå vesentlig fullstendig gelering under dets opphold i den øvre fordøyelseskanal, slik som magesekk og tynntarm, og deretter forflytte seg i gelform ned til den nedre fordøyelseskanal. Foreliggende oppfinnelse ble oppnådd basert på de ovennevnte funn.

Foreliggende oppfinnelse angår således et preparat av hydrogeltype med forlenget frigivelse, i form av en tablett eller kapsel for oral administrering,

karakterisert ved at preparatet (a) har en geleringsindeks på minst 70 % og (b) omfatter:

(1) minst ett medikament i en total mengde på ikke mer enn 85 vekt% .basert på totalvekten av preparatet, (2) minst ett additiv som sikrer penetrering av vann inn i preparatet og som har en slik løselighet at vannmengden som kreves for å oppløse 1 g av additivet ikke er mer enn 5 ml, og den totale mengde av additivet er fra 5 til 80 vekt% basert på totalvekten av preparatet, og (3) minst én hydrogeldannende polymer med en midlere molekylvekt på ikke under 2000000 eller en viskositet på ikke under 1 0 00 eps bestemt ved måling med 1 % konsentrasjon i vann ved 25 °C, og den totale mengde av den hydrogel dannende polymer er fra 10 til 95 vekt% basert på totalvekten av preparatet og mengden er ikke under 70 mg pr. tablett eller kapsel, idet preparatet undergår en vesentlig fullstendig gelering under dets opphold i den øvre fordøyelseskanal, slik som magesekk som tynntarm, og er i stand til å frigi et legemiddel i tykktarmen.

Betegnelsen "vesentlig fullstendig gelering" av preparatet, som anvendt i foreliggende beskrivelse, refererer til tilstanden hvori ikke mindre enn ca. 70 %, fortrinnsvis ikke mindre enn ca. 80 %, av preparatet er gelert.

Fordi også tykktarmen kan anvendes som et absorp-sjonssted vil preparatet med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse forlenge absorpsjonsperioden for legemidlet i bemerkelsesverdig grad, og således sikre et stabilt blodnivå av legemidlet. Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse absorberer således vann under dets opphold i den øvre fordøyelseskanal for å undergå en vesentlig fullstendig gelering, og forflytter seg deretter ned i den nedre fordøyelses-kanal under stadig nedbrytning av preparatets overflate, og opprettholder legemiddelfrigivelse ved ytterligere nedbrytning i den nedre fordøyelseskanal, med det resultat at det oppnås en forlenget og tilstrekkelig absorpsjon av legemidlet selv i tykktarmen hvor lite vann er tilgjengelig. Det er foretrukket at tabletten eller kapselen er i stand til å frigi legemidlet i den øvre fordøyelseskanal, innbefattet tykktarmen, hos pasienten.

Preparatet med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives i nærmere detalj i det etterfølg-ende..

Legemidlet eller legemidlene som kan anvendes i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt typebegrenset forutsatt at de anvendes i et system med forlenget frigivelse.

Representative eksempler på legemidler inkluderer således antiinflammatoriske, antipyretiske, antikonvulsjons-og/eller analgetiske midler, slik som indometacin, diklofenac, diklofenac-Na, kodein, ibuprofen, fenylbutazon, oksyfen-butazon, mepirizol, aspirin, etenzamid, acetaminofen, amino-pyrin, fenacetin, skopolamin-butylbromid, morfin, etomidolin, pentazocin, fenoprofen-kalsium etc.; tuberkulostatika, slik som isoniazid, etambutolhydroklorid etc.; kardiosirkulatorisk system-legemidler, slik som isosorbiddinitrat, nitroglyserin, nifedipin, barnidipinhydroklorid, nicardipinhydroklorid, dipyridamol, amrinon, indenololhydroklorid, hydralazinhydro-klorid, metyldopa, furosemid, spironolakton, guanetidinnitrat, reserpin, amosulalolhydroklorid etc.; antipsykotiske midler, slik som klorpromazinhydroklorid, amitriptylinhydroklorid, nemonaprid, haloperidol, moperonhydroklorid, perfenazin, diazepam, lorazepam, klordiazepoksid, etc.; antihistamin-midler, slik som klorfeniraminmaleat, difenhydraminhydroklorid etc; vitaminer, slik som tiaminnitrat, tocoferolacetat, cyco-tiamin, pyridoxalfosfat, kobamamid, askorbinsyre, nikotinamid, etc; antigiktmidler, slik som allopurinol, kolchicin, pro-benecid etc; hypnotiske sedativa, slik som amobarbital, brom-valerylurea, midazolam, kloralhydrat, etc; antineoplastiske midler, slik som fluoruracil, carmofur, aclarubicinhydro-klorid, syklofosfamid, tiotepa, etc; antikongestionsmidler, slik som fenylpropanolamin, efedrin, etc; antidiabetiske midler, slik som acetoheksamid, insulin, tolbutamid, etc.; diuretika, slik som hydroklortiazid, polytiazid, triamteren, etc; bronkodilatorer, slik som aminofyllin, formoterolfumarat, teofyllin, etc.; hostemidler, slik som kodeinfosfat, noskapin, dimemorfanfosfat, dekstrometorfan, etc; antiaryt-miske midler, slik som quinidinnitrat, digitoksin, propafenon-hydroklorid, prokainamid, etc; overflateanestetika, slik som etylaminobenzoat, lidokain, dibucainhydroklorid, etc; anti-epileptika, slik som fenytoin, etosuccinimid, primidon, etc-?, syntetiske adrenokortikalsteroider, slik som hydrokortison, prednisolon, triamcinolon, betametason, etc; fordøyelsessys-temlegemidler, slik som famotidin, ranitidinhydroklorid, cimetidin, sukralfat, sulpirid, teprenon, plaunotol, etc; sentralnervesystemlegemidler, slik som indeloksazin, idebenon, tiapridhydroklorid, bifemelanhydroklorid, kalsiumhopantenat, etc; hyperlipemibehandlingsmidler, slik som pravastatin-natrium, etc; og antibiotika, slik som ampicillin-ftalidyl-hydroklorid, cefotetan, josamycin, etc. Et foretrukket legemiddel er nicardipinhydroklorid eller tamusulosinhydroklorid. Legemidler med korte biologiske halveringstider kan også anvendes. Mengden av legemidlet kan være enhver farmasøytisk effektiv mengde. I prepapratet ifølge den foreliggende oppfinnelse er mengden legemiddel ikke høyere enn 80 vekt%, mengden additiv er fra 5 til 60 vekt% og mengden hyrogeldannende polymer fra 15 til 90 vekt%, hvor alle mengdeangivelser er basert på vekten av hele preparatet.

For at disse legemidler lett kan absorberes i tykktarmen som har et lavt vanninnhold, kan legemidlenes løselig-heter forbedres på forhånd. Kjente teknikker for forbedring av løseligheten av et legemiddel som kan anvendes ved hydrogel-fremstilling kan benyttes. Blant slike teknikker (løselighets-behandling) kan nevnes metoden som omfatter tilsetning av et overflateaktivt middel (f.eks. polyoksyetylenhydrogenerte lakseroljer, polyoksyetylen-sorbitan-høyere fettsyreestere, polyoksyetylen-polyoksypropylenglykoler, sukrosefettsyre-estere, etc.) og metoden som omfatter fremstilling av en fast dispersjon av legemidlet og et løsningsmiddel som en polymer (f.eks. en vannløselig polymer slik som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidon (PVP), polyetylen-glykol (PEG), etc, eller en enteral polymer, slik som karboksymetyletylcellulose (CMEC), hydroksypropylmetyl-celluloseftalat (HPMCP), metylmetakrylat-metakrylsyre-kopolymer ("Eudragit" L og S; varemerket til Rhom & Haas Co.), etc). Når legemidlet er en basisk forbindelse kan det anvendes metoden omfattende tilsetning av en organisk syre, slik som sitronsyre, vinsyre eller lignende. Hvis nødvendig innbefatter metoden dannelse av et løselig salt, eller metoden som omfatter dannelse av et klatrat ved anvendelse av syklodekstrin eller lignende, kan også anvendes. Disse prose-dyrer for oppløsning kan modifiseres som nødvendig i overensstemmelse med det spesielle legemiddel.

["Recent Manufacturing Pharmacy Technique and its Application I", Isamu Utsumi et al., Medicinal Journal, 157-159 (1983); og "Pharmacy Monograph No. 1, Bioavailability", Tsuneji Nagai et al., Softscience Co., 78-82 (1988)].

For eksempel kan metoden som omfatter fremstilling av en fast dispersjon av legemidlet og et løsningsmiddel (jf. JP-

A-56-49314 og fransk patent nr. 2460667) anvendes.

Additivet som tillater at vann trenger inn i kjernen av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse (dette additiv som sikrer en inntrenging av vann inn i preparatkjernen vil i det etterfølgende bli referert til som "hydrofil base") er slik at mengden av vann som fordres for å oppløse 1 g av den hydrofile base ikke er mer enn 5 ml og fortrinnsvis ikke mer en 4 ml ved temperaturen 2 0 ± 5 °C. Jo høyere oppløselighet av den hydrofile base i vann, jo mer effektiv er basen ved å til-late at vann trenger inn i kjernen av preparatet. Den hydrofile base inkluderer blant annet høyhydrofile polymerer, slik som polyetylenglykol (PEG; f.eks. "PEG400", "PEG1500", "PEG4 000", "PEG6000" og "PEG2 00 00", produsert av Nippon Oils and Fats Co.) og polyvinylpyrrolidon (PVP; f.eks. "PVP K30", varemerket til BASF), sukkeralkoholer, slik som D-sorbitol, xylitol, etc, sukkere som sukrose, vannfri maltose, D-fruktose, dekstran (f.eks. dekstran 40), glukose, etc, overflateaktive midler, slik som polyoksyetylenhydrogenert lakserolje (HCO; f.eks. "Cremophor RH4 <0>" produsert av BASF, "HCO-40" og "HCO-60" produsert av Nikko Chemicals Co.), polyoksyetylen-polyoksypropylenglykol (f.eks. "Pluronic F68" produsert av Asahi Denka Kogyo K.K.), polyoksyetylensorbitan høymolekylær fettsyreester ("Tween"; f.eks. "Tween 80" produsert av Kanto Kagaku K.K.), etc; salter, slik som natriumklorid, magnesiumklorid, etc; organiske syrer, slik som sitronsyre, vinsyre, etc; aminosyrer, slik som glysin, p-alanin, lysinhydroklorid, etc; og aminosukkere, slik som meglumin.

Det er -spesielt foretrukket at additivet i preparatet---ifølge den foreliggende oppfinnelse er valgt blant polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, D-sorbitol, xylitol, sukrose, vannfri maltose, D-fruktose, dekstran, polyoksyetylen-hydrogenert lakserolje, polyoksyetylenpolyoksy-propylenglykol, polyoksyetylen-sorbitanester av høyere fettsyre, natriumklorid, magnesiumklorid, sitronsyre, vinsyre, glycin, Ø-alanin, lysinhydroklori og meglumin. Mer foretrukket er det at additivet er valgt blant polyetylen-glykol, polyvinylpyrrolidon og D-soritol.

Mengden av slike hydrofile baser avhenger av legemidlets karakteristika (løselighet, terapeutisk effektivitet, etc.) og innhold av legemiddel, løselighet av selve den hydrofile base, karakteristika for den anvendte hydrogeldannende polymer, pasientens tilstand ved tidspunktet for administrering og andre faktorer. Mengden kan imidlertid fortrinnsvis være en tilstrekkelig mengde for å oppnå en vesentlig fullstendig gelering under preparatets opphold i den øvre fordøy-elseskanal. Preparatet forblir i den øvre fordøyelseskanal i forskjellig tid avhengig av art og individ, men i tilfelle med hunder i ca. 2 timer etter administrering, og i tilfellet med mennesker i ca. 4 til 5 timer etter administrering (Br. J. clin. Pharmac, (1988) 26, 435-443). For administrering til mennesker kan mengden fortrinnsvis være tilstrekkelig til å oppnå en vesentlig fullstendig gelering i løpet av ca. 4 til 5 timer etter administrering. Mengdeandelen av den hydrofile base er derfor vanligvis ca. 5-80 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.

Når innholdet av den hydrofile base er for liten foregår ikke den nødvendige gelering inn i kjernen av preparatet, slik at frigivelsen av legemidlet i tykktarmen blir utilstrekkelig. På den annen side, når innholdet av den hydrofile base er for stor, foregår geleringen i løpet av kortere tid, men den dannede gel blir så skjør at frigivelsen av legemidlet blir for hurtig, slik at det således ikke lykkes å sikre en tilstrekkelig forlenget frigivelse. Fordi mengden av basen er stor blir dessuten produktet omfangsrikt.

Den hydrogeldannende polymer nevnt ovenfor bør ha fysiske karakteristika, inkludert viskositet i den gelerte.-z. tilstand, som tillater at preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse mer eller mindre beholder sin form under forflyt-ningen ned til den nedre fordøyelseskanal, nemlig tykktarmen, ved å motstå fordøyelseskanalens kontraktile krefter forbundet med fordøyelsen av mat.

Blant slike polymerer er polyetylenoksid (PEO) med en molekylvekt ikke lavere enn 2 x IO<6> [f.eks. "Polyox WSR-3 0<3>"

(gjennomsnittlig molekylvekt: 7 x IO<6>; viskositet: 7500-

10000 eps, 1 % i H20, 25 °C), "Polyox WSR" koaguleringsmiddel (gjennomsnittlig molekylvekt: 5 x 10s; viskositet: 5500-

7500 eps, under de samme betingelser som nevnt ovenfor), "Polyox WSR-301" (gjennomsnittlig molekylvekt: 4 x IO<6>; viskositet: 1650-5500 eps, under de samme betingelser som nevnt ovenfor), "Polyox WSR-N-6 0K (gjennomsnittlig molekylvekt: 2 x IO<6>; viskositet: 2000-4000 eps, 2 % i H20, 25 °C) , hvilke alle er varemerker fra Union Carbide Co.]; hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) [f.eks. "Metolose 90SH100000"

(viskositet: 4100-5600 eps/ 1 % i H20, 20 °C), "Metolose 90SH50000" (viskositet: 2900-3900 eps, under de samme betingelser som angitt ovenfor), "Metolose 90SH30000" (viskositet: 25000-35000 eps, 2 % i H20, 20 °C), hvilke alle er varemerker fra Shin-Etsu Chemicals Co.].

I en foretrukket utførelsesform er den hydrogeldannende polymer er valgt blant polyetylenoksid, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og karboksyvinylpolymerer. Mer foretrukket er den hydrogeldannende polymeren polyetylenoksid. Ytterligere mer foretrukket er et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse hvori den hydrogeldannende polymer er valgt blant polyetylenoksid, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og karboksyvinylpolymerer, fortrinnsvis polyetylenoksid, og hvori additivet er valgt blant polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon og D-soritol, fortrinnsvis polyetylenglykol.

Den ovennevnte hydrogeldannende polymer kan anvendes alene, eller det kan anvendes to eller flere typer av de ovennevnte hydrogeldannende polymerer i blanding. En blanding av to eller flere typer av enhver polymer, hvilken blanding har-:, egnede karakteristika for foreliggende oppfinnelse, kan også anvendes ved foreliggende oppfinnelse.

For å sikre en frigivelse av legemidlet i den humane tykktarm er det nødvendig at en del av preparatet som har undergått gelering fremdeles forblir i tykktarmen selv etter minst 6-8 timer, for eksempel minst 12 timer, etter administrering. I en foretrukket utførelsesform er geleringsindeksen i preparatet ifølge oppfinnelsen definert med ligningen hvor (Dini) er diameteren på preparatet før testing og (D0bS) er diameteren på preparatet som ikke er gelet to timer etter at testen startet, eller

hvor (Wini) er vekten på preparatet før testing og (Wobs) er vekten på preparatet som ikke er gelet to timer at testen startet. Fortrinnsvis inneholder preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse ikke mindre enn 100 mg pr. preparat av den hydrogeldannende polymer. Dersom mengden av denne polymer er mindre enn den ovennevnte mengde vil preparatet ikke tolerere nedbrytning i fordøyelseskanalen i en tilstrekkelig lang tid, og en tilstrekkelig forlenget frigivelse kan ikke oppnås.

Angående typer og mengder av den hydrofile base og den hydrogeldannende polymer (den sistnevnte refereres i det etterfølgende til som hydrogeldannende base), er deres anvendelighet etablert ved hjelp av de følgende eksperimenter.

Forsøkseksempel ( typer og mengder av hydrofil base og hydrogeldannende base) (1) Tidsforløpet av geleringshastigheten av preparatet av hydrogeltype med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse .

Prøve

100 vektdeler hydrogeldannende base, "Polyox WSR-3 0<3>"

(referert til som POLYOX303 i det etterfølgende) blandet med 150 vektdeler hydrofil base "PEG6000", ble blandet i en morter. Blandingen ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse ved et kompresjonstrykk på ett tonn/stempling for å

tilveiebringe tabletter, hver med diameter 8,0 mm og vekt 200 mg.

Geleringstest

Ved anvendelse av Japan XII Pharmacopeia (referert til som "JP" i det etterfølgende) desintegrasjonstestfluid 2, ble det utført en geleringstest ved hjelp av JP oppløsnings-testmetode 2 (rørepinnemetode) ved en rørehastighet på 2 5 rpm. Prøvetabletter ble uttatt med forutbestemte mellomrom, gellaget ble fjernet og diameteren (D obs) av delen som ikke dannet en gel ble målt. Fra denne D obs-verdi ble geleringsindeksen (G) beregnet (tabell 1, figur 1 og ligning 1).

"Geleringsindeksen" som anvendt heri representerer prosentverdien for den del av tabletten som har undergått gelering. Metoden for å beregne geleringsindeksen er ikke spesielt begrenset, men den følgende beregningsmetode kan nevnes som et eksempel.

Testtabletten blir således fuktet i en forutbestemt tid, volumet (eller vekten) av den del som ikke danner en gel måles deretter og resultatet substraheres fra volumet (eller vekten) av tabletten før starten av testen.

Mer spesifikt fjernes gellaget av tabletten som er fuktet i en forutbestemt tid, diameteren (eller tykkelsen) av delen som ikke danner en gel måles deretter og geleringsindeksen beregnes ved hjelp av ligning 1. Geleringsindeksen kan også beregnes ved hjelp av ligning 2 gitt i det etterfølgende.

Som et alternativ som drar fordel av forskjellen i styrke mellom gellaget og ikke-geldelen antas diameteren

(eller tykkelsen) under et forutbestemt trykk å være diameteren (eller tykkelsen) av delen som ikke danner en gel, og geleringsindeksen beregnes fra ligning 1.

D obs:Diameteren av delen som ikke geleres etter start av

testen.

D ini:Diameteren av preparatet før start av testen.

Resultater

Hydrogeltabletten inneholdende "PEG6000" som en hydrofil base undergikk gelering hvor tablettens kjerne-diameter ble progressivt redusert med en vesentlig konstant hastighet. 2 timer etter start av testen hadde vesentlig hele hydrogeltabletten undergått gelering (ikke mindre enn 8 0 %).

(2) Innhold av hydrofil base.

Prøver

100 vektdeler av den hydrogeldannende base "POLYOX303" blandet med forskjellige mengder, fra 0 til 150 vektdeler, av den hydrofile base "PEG6000" ble blandet i en morter og kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse

ved et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 8,0 mm og vekt på 2 00 mg.

Geleringstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid nr. 2 ble geleringstestene utført ved hjelp av JP-oppløstningstest-metode 2 (rørepinnemetode) ved en rørehastighet på 2 5 rpm. Tablettene ble utsatt med forutbestemte mellomrom, gellaget ble fjernet og diameteren (D obs) av delen som ikke dannet en gel ble målt. Fra D obs-verdien ble geleringsindeksen (G) beregnet (tabell 2 og figur 2).

Resultater

Det ble funnet at inkludering av 15 vektdeler (13,0 % av tablettvekten) av den hydrofile base "PEG6000" førte til

ikke mindre enn 80 % gelering i løpet av 2 timer. Det ble også funnet at inkludering av 10 vektdeler (9,1 % av tablettvekten) av den hydrofile base "PEG6000" førte til ikke mindre enn 80 %

gelering i løpet av 4 timer.

(3) Screening av hydrofile baser.

Prøver

100 vektdeler av den hydrogeldannende base "POLYOX303" blandet med 100 vektdeler av hver hydrofil base til testing, ble blandet i en morter og kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse ved et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 8,0 mm og en vekt på 2 00 mg.

Geleringstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid nr. 2 ble geleringstesten utført ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetode) ved en rørehastighet på 25 rpm. Tablettene ble uttatt 2 timer etter start av testen, gellaget ble fjernet og diameteren (D obs) av delen som ikke dannet en gel ble målt. Fra D obs-verdien ble geleringsindeksen (G) beregnet (tabell 3 og figur 3).

Resultater

Når D-mannitol og laktose, som fordrer mer enn hen-holdsvis 6 ml vann og 8 ml vann for oppløsning av 1 g, ble tilsatt, viste systemene geleringsindekser sammenlignbare med indeksen for systemet som anvendte "POLYOX3 03" alene, hvilket indikerte at disse additiver er mindre effektive til å for-årsake at gelering fortsetter inn i kjernen av tabletten.

Som den hydrofile base som tilveiebringer ikke mindre enn 80 % gelering i løpet av 2 timer, ble det funnet at høy-oppløselige baser (som ikke fordrer mer enn 5 ml, fortrinnsvis ikke mer enn 4 ml vann for oppløsning av 1 g) slik som glysin, "PVP K30", "PEG6000" og D-sorbitol, er egnede.

(4) Undersøkelser av hydrogeldannende base

Anvendelse av acetaminofen og nikardipinhydroklorid (Pd) som mode1legemiddel, ble den nødvendige mengde og molekylvekt av en hydrogeldannende base for preparatet med forlenget frigivelse undersøkt.

I. Undersøkelse av optimal mengde

Forholdet mellom mengden av en hydrogeldannende base og oppløsningsmønsteret ble undersøkt.

1. Acetaminofen

Bestanddelene oppført i tabell 4 i de angitte mengder ble blandet i en morter, og hvert preparat ble kompresjons-støpt ved anvendelse av en oljepresse med et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter (hver inneholdende 50 mg acetaminofen).

2. Nikardipinhydroklorid (Pd)

I en blanding av vann og metanol (1:9) ble det opp-løst 1 vektdel Pd, 0,2 vektdeler HCO-60 og 0,4 vektdeler hydroksypropylmetylcellulose ("TC-5E", produsert av Shin-Etsu Chemical Co.) og oppløsningen ble sprøytetørket ved anvendelse av en sprøytetørker for å tilveiebringe sprøytetørket produkt 1.

Bestanddelene oppført i tabell 5 i de angitte mengder ble blandet i en morter og hvert preparat ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse med et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter (hver inneholdende 80 mg Pd).

Oppløsningstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 1 eller 2, ble oppløsningstesten utført ved hjelp av JP-oppløsnings-testmetode 2 (rørepinnemetode) ved anvendelse av acetaminofen-og nikardipinhydroklorid (Pd)-tabletter som modeller. Prøve-~ uttak ble utført med forutbestemte mellomrom og mengden av legemidlet i hver prøve ble bestemt ved UV-metoden (figurene 4 og 5) .

Resultater

Det ble funnet at oppløsningshastigheten kunne kontrolleres ved å variere mengden av den hydrogeldannende base "POLYOX303". Det ble også funnet at, når 50 mg acetaminofen ble anvendt som hovedmiddel, og ikke mindre enn 100 mg (50 % av tablettvekten) av "POLYOX3 03" ble tilsatt, ble det oppnådd en forlenget frigivelse av legemidlet som varte i ikke mindre enn 12 timer, selv under kraftig omrøring (rørehastig-het 200 rpm, pH 6,8). Når 80 mg Pd ble anvendt som hovedmiddel ble det ved inkludering av ikke mindre enn 96 mg (37,5 % av tablettvekten) av "POLYOX303", oppnådd en forlenget frigivelse som varte i ikke mindre enn 12 timer, selv under kraftig om-røring (rørehastighet 200 rpm, pH 1,2).

Den optimale mengde av den hydrogeldannende base avhenger, blant andre faktorer, av typene og mengdene av legemiddel og hydrofil base og den ønskede oppløsningshastighet, men ved økning av mengden av den hydrogeldannende base ble det funnet at frigivelsestiden ble forlenget tilsvarende. Det ble også funnet at når det er ønsket en forlenget frigivelse som ikke varer mindre enn 12 timer, er det nødvendig å inkludere ikke mindre enn ca. 70 mg, fortrinnsvis ikke mindre enn 100 mg, av den hydrogeldannende base pr. tablett. II. Undersøkelse av forhold mellom molekylvekt av hydrogeldannende base og varighet av frigivelse.

1. Acetaminofen

Som polyetylenoksid (PEO) ble det anvendt de typer med gjennomsnittlige molekylvekter på 9 x IO<5>, 1 x IO<6>, 2 x

IO<6>, 4 x IO<6>, 5 x IO<6> og 7 x IO<6>. I hvert tilfelle ble bestanddelene blandet i en morter og kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse med et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9,0 mm og en vekt på 350 mg.

2. Nikardipinhydroklorid (Pd)

I en blanding av vann og metanol (1:9) ble det opp-løst 1 vektdel Pd, 0,4 vektdeler HCO-40 og 0,8 vektdeler hydroksypropylmetylcellulose ("TC-5E", produsert av Shin-Etsu Chemical Co.) og oppløsningen ble sprøytetørket ved anvendelse av en sprøytetørker for å tilveiebringe sprøytetørket produkt 2 .

Som polyetylenoksid (PEO) ble det anvendt de typer med gjennomsnittlige molekylvekter på 9 x IO<5>, 1 x IO<6>, 2 x IO<6>, 4 x IO<6>, 5 x IO<6> og 7 x IO<6>. I hvert tilfelle ble bestanddelene blandet i en morter og kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse med et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 11,0 mm og en vekt på 568 mg (inneholdende 80 mg Pd).

FrigiveIsestest

De acetaminofen- og nikardipininneholdende preparater ble testet på samme måte som oppløsningstesten utført i I. Undersøkelse av den optimale mengde (figurene 6 og 7).

Resultater

Oppløsningshastigheten varierte med forskjellige gjennomsnittlige molekylvekter for hydrogeldannende base polyetylenoksid (PEO). Når 50 mg acetaminofen ble anvendt som hovedmiddel, førte anvendelse av PEO med en gjennomsnittlig molekylvekt på ikke mindre enn 4 x IO<6>, til en forlenget frigivelse som varte i ikke mindre enn 12 timer under kraftig omrøring (rørehastighet 2 00 rpm, pH 6,8).

Når 80 mg Pd ble anvendt som hovedmiddel ga likeledes anvendelse av PEO med en gjennomsnittlig molekylvekt på ikke mindre enn 2 x IO<6>, en forlenget frigivelse som varte i ikke mindre enn 12 timer.

(5) Påvisning av in vivo-gelering

Prøver

Den hydrogeldannende base ("POLYOX303") og den hydrofile base ("PEG6000", "PVP K30", eller D-sorbitol) i mengden angitt nedenfor, ble blandet i en morter og hver blanding ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse med et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 8,0 mm og en vekt på 200 mg.

Autopsitest på hunder

Beagle-hannhunder (hunder A og B) fastet i ca.

20 timer, ble dosert oralt med hvert testpreparat, sammen med 3 0 ml vann. 2 timer senere ble dyrene bedøvet med pentobarbi-tal-Na, og etter årelating ble buken åpnet. Tabletten ble fjernet fra fordøyelseskanalen og D obs-verdien ble bestemt. Fra denne D obs-verdi ble geleringsindeksen (G) beregnet (tabell 8).

Resultater

I hund A var tabletten allerede transportert til tykktarmen 2 timer etter administrering, og oppholdstiden i den øvre tarmkanal var mindre enn 2 timer. Alle tablettene, med unntak av tabletten inneholdende 10 deler "PEG6000", hadde allerede undergått minst 80 % gelering, hvilket generelt over-enstemmer med in vitro-data.

I hund B forble tablettene i magesekken 2 timer etter administrering, og alle tablettene hadde undergått mer enn 80 % gelering.

Disse resultater indikerte at hydrogeltabletter inneholdende en hydrofil base som tilveiebringer ikke mindre enn 8 0 % gelering in vi tro ("PVP K30", "PEG6 000" og D-sorbitol) i egnede mengder, er klare til å gelere på grunn av inntrenging av vann inn i tablettkjernen selv in vivo.

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan om nødvendig inneholde andre egnede farmasøytisk akseptable bærere, slik som vehikler (f.eks. laktose, mannitol, potet-stivelse, hvetestivelse, risstivelse, maisstivelse og krystal-linsk cellulose), bindemidler (f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose og gummi-arabikum), svellemidler (f.eks. karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose-kalsium, og tverrbindende karboksymetylcellulose-natrium), smøremidler (f.eks. stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumstearat, talkum, magnesium-meta-silikat-aluminat, kalsium-hydrogenfosfat og vannfritt kalsium-hydrogenfosfat), fluidiseringsmidler (f.eks. vannholdig silisiumoksid, lett vannfri kiselsyre og tørket aluminium-hydroksidgel)., fargemidler (f.eks. gult j ernsesquioksid og..^. jernsesquioksid), overflateaktive midler (f.eks. natrium-laurylsulfat, sukrose-fettsyreester), overtrekksmidler (f.eks. zein, hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose) , aromastoffer (f.eks. A-mentol, peppermynteolje og fennikelolje), konserveringsmiddel (f.eks. natriumsorbat, kaliumsorbat, metyl-p-benzoat og etyl-p-benzoat), etc.

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er et fast preparat med en bestemt form og en hydrogeldannende evne, og kan fremstilles ved hjelp av de konvensjonelle prosesser anvendt for produksjon av hydrogelpreparater. Typiske prosesser er kompresjonstablettering omfattende blanding av legemiddel, hydrofil base og hydrogeldannende polymer, hvis nødvendig med tilsetning av andre additiver og kompresjons-støping av den resulterende blanding av den resulterende blanding; kapselkompresjonsfylling; ekstruksjonsstøping omfattende sammensmelting av en blanding og størkning av den sammensmeltede blanding; og injeksjonsstøping; etc. Enhver beleggingsbehandling, slik som sukkerbelegging og filmbeleg-ging, kan anvendes, eller fylling i kapsler kan utføres.

Oppløsning av det anvendte legemiddel i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan eventuelt utføres før den ovenfor beskrevne produksjonsprosess. Den hydrofile base kan tjene et dobbelt formål som oppløsningsmiddel når oppløsning utføres. Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. produseres ved hjelp av en prosess omfattende blanding av legemiddel, på forhånd oppløst ved anvendelse av den hydrofile base, og hvis nødvendig, en annen bærer, med den hydrogeldannende polymer, og hvis nødvendig andre bærere, og kompre-sjonsstøping av den resulterende blanding.

Hvis påkrevet kan preparatet med forlenget frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde en del med umiddelbar frigivelse. Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. utstyres med en slik del med umiddelbar frigivelse ved hjelp av et belegg.

Avhengig av den tilsiktede anvendelse kan produktet ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes i form av en tørrbelagt tablett. Når det f.eks. er ønsket en høy blodkonsentrasjon ved et bestemt tidspunkt etter administrering, fremstilles kjernetabletten ifølge en formulering som tilveiebringer hurtig legemiddelfrigivelse (med en økt mengde av legemidlet, en redusert mengde av den hydrogeldannende base, og/eller en økt mengde av den hydrofile base), og deretter formes det ytre lag ved anvendelse av en formulering som tilveiebringer forsinket frigivelse (med en redusert mengde av legemiddel, og en økt mengde av den hydrogeldannende base og/eller en redusert mengde av den hydrofile base), slik at legemiddelfrigivelseshastigheten kan akselereres etter en forutbestemt tid.

Kort beskrivelse av figurene

Figur 1 viser resultatene fra en geleringstest med et "PEG6000"-inneholdende preparat av hydrogeltype med forlenget frigivelse; Figur 2 viser resultatene fra en geleringstest med preparater med varierende innhold av "PEG6000"; Figur 3 viser geleringsindeksene for forskjellige hydrofile baser etter 2 timer; Figur 4 viser forholdet mellom mengden av "POLYOX303" og frigivelsesmønsteret (legemiddel: acetaminofen); Figur 5 viser forholdet mellom mengden av "POLYOX3 03" og frigivelsesmønsteret (legemiddel: nikardipinhydroklorid); Figur 6 viser forholdet mellom molekylvekten av PEO og frigivelsesmønsteret (legemiddel: acetaminofen); Figur 7 viser forholdet mellom molekylvekten av PEO og frigivelsesmønsteret (legemiddel: nikardipinhydroklorid); Figur 8 viser resultatene fra oppløsningstesten (rørepinnemetoden) ved anvendelse av tabletten ifølge eksempel 1 og sammenlignende eksempel 1; Figur 9 viser resultatene fra geleringstesten ved anvendelse av tabletten ifølge eksempel 1 og sammenlignende eksempel 1; Figur 10 viser tidsforløpene for legemiddelkonsentra-sjon i plasma hos hunder for tabletten ifølge eksempel 1 og sammenlignende eksempel 1; Figur 11 viser en sammenligning mellom oppløsnings-testdataene og absorpsjonsmønstere bestemt ved dekonvolveringsmetoden for tabletten ifølge sammenlignende eksempel 1; Figur 12 viser en sammenligning mellom oppløsnings.-;, testdataene og absorpsjonsmønstere bestemt ved dekonvolveringsmetoden for tabletten ifølge eksempel 1; Figur 13 viser tidsforløpene for konsentrasjonen av legemidler i plasma hos hunder for tablettene ifølge eksempel 2 og sammenlignende eksempel 2; Figur 14 viser resultatene fra oppløsningstesten (rørepinnemetoden) ved anvendelse av tabletten ifølge eksempel 3 (SR) og sammenlignende eksempel 3 (SR); Figur 15 viser tidsforløpene for konsentrasjon av legemiddel i plasma hos hunder for tablettene ifølge eksempel 3 og sammenlignende eksempel 3; Figur 16 viser resultatene fra oppløsningstesten (rørepinnemetoden) ved anvendelse av tablettene ifølge eksempel 4 og 5; Figur 17 viser resultatene fra oppløsningstesten (rørepinnemetoden) ved anvendelse av tablettene ifølge eksempler 6, 7 og 10; Figur 18 viser resultatene fra oppløsningstesten (rørepinnemetoden) ved anvendelse av tablettene ifølge eksempel 12 og sammenlignende eksempel 4; Figur 19 viser tidsforløpene for konsentrasjonen av legemiddel i plasma hos hunder for tablettene ifølge eksempel 12 og sammenlignende eksempel 4.

Beste måte for utøvelse av oppfinnelsen

De følgende eksempler er ment å beskrive preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse i nærmere detalj.

Eksempel 1

Acetaminofen (AAP) og "PEG6000" ble smeltet ved

80 °C, deretter avkjølt til størkning og pulverisert. Pulveret og "POLYOX303" ble blandet i en morter og den resulterende blanding ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse ved et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9 mm og en vekt på 400 mg (AAP-innhold: 50 mg).

Sammenlignende eksempel 1

AAP og "POLYOX3 03" ble blandet i en morter og den resulterende blanding ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse ved et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 8,5 mm

og en vekt på 3 00 mg (AAP-innhold: 100 mg).

Ved anvendelse av tablettene ifølge eksempel 1 og sammenlignende eksempel 1 ble de følgende tester utført.

(1) Oppløsningstest 1

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 2 ble det utført en oppløsningstest ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetode). Prøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom og AAP i hver prøveløsning ble analysert ved hjelp av UV-metoden (tabell 9 og figur 8).

(2) Geleringstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 2 ble det utført en geleringstest ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetode) ved en omrøringshastighet på

25 rpm. Tablettene ble fjernet med forutbestemte mellomrom og diameteren (D obs) av delen som ikke dannet en gel ble målt. Fra de således målte D obs-verdier ble geleringsindeksen (G) beregnet (tabell 10 og figur 9).

(3) Doseringstest på hunder

Beagle-hannhunder (n = 4), fastet i ca. 20 timer, ble dosert oralt med to tabletter av preparatet ifølge eksempel 1 (AAP: 100 mg) eller preparatet ifølge sammenlignende eksempel I (AAP: 100 mg), sammen med 3 0 ml vann. Uttak av blodprøver ble utført med forutbestemte mellomrom og plasmakonsentrasjon av legemidlet ble bestemt ved hjelp av HPLC/UV-metoden (tabell II og figur 10). Absorpsjonshastigheten ble beregnet ved hjelp av dekonvolveringsmetoden ved anvendelse av plasmakonsentra-sjonsdataene frembrakt ved intravenøs administrering av 100 mg AAP i vann som veiefunksjonen. Absorpsjonshastigheten 24 timer etter administrering av preparatet ifølge eksemplet ble satt til 100 (tabell 12).

Resultater

I in vitro-oppløsningstesten, var sammenlignende eksempel 1 og eksempel 1 nesten identiske med hensyn til opp-løsningsmønsteret (figur 8 og tabell 9), men de var markert forskjellig fra hverandre med hensyn til vannpenetrasjonshastighet (geleringsindeks) (figur 9 og tabell 10). Når disse preparater ble administrert oralt til hunder var legemiddelkonsentrasjonen i plasma etter administrering av preparatet ifølge eksempel 1 meget godt opprettholdt sammenlignet med preparatet ifølge sammenlignende eksempel 1 (figur 10). Både arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven (AUC) og den gjennomsnittlige oppholdstid (MRT) for preparatet ifølge sammenlignende eksempel 1, var dessuten forholdsvis avvikende fra hverandre, formodentlig på grunn av individuell forskjell i transporthastighet i fordøyelseskanalen (tabell 11). I motsetning til dette var både AUC og MRT for preparatet ifølge eksempel 1 ikke mye forskjellige, hvilket antyder at dette preparat ble lite påvirket av transporthastigheten i fordøy-elseskanalen. Absorposjonstiden ble også utvidet, med det resultat at, til tross for den vesentlige jevnbyrdighet for maksimal plasmakonsentrasjon (C maks) mellom preparatet ifølge eksempel 1 og sammenlignende eksempel 1, var AUC etter administrering av preparatet ifølge eksempel 1 ca. 1,8 ganger så stort.

Absorpsjonsmønsteret bestemt ved hjelp av dekonvolveringsmetoden ble sammenlignet med de tilsvarende opppløs-ningstestdata. I tilfellet med fremstilling av sammenlignende eksempel 1 var absorpsjonen av legemidlet under de første 2 timer etter administrering, når det administrerte preparat fremdeles befant seg i den øvre fordøyelseskanal, sammenlignbar med in vi tro-oppløsningsdataene. Absorpsjonen etter 2 timer var imidlertid betydelig redusert (figur 11 og tabell 12). Oppholdstiden for preparatet i den øvre fordøyelseskanal hos fastede hunder er ca. 2 timer, og det står derfor klart at legemidler ikke ble tilfredsstillende frigitt og absorbert i den nedre fordøyelseskanal. I motsetning til dette, etter administrering av preparatet ifølge eksempel 1, var absorp-sj onsmønsteret sammenlignbart med in vitro-oppløsningsdataene. Det fremgår derfor at legemidlet ble frigitt og absorbert like effektivt i den nedre fordøyelseskanal som i den øvre fordøy-elseskanal (figur 12 og tabell 12).

(4) Autopsitest på hunder

Det ble anvendt tre beagle-hannhunder som var fastet i ca. 2 0 timer. 2, 4 og 6 timer før autopsi ble hvert testpreparat administrert oralt sammen med 30 ml vann. Ved autopsi ble dyrene avlivet ved årelating under pentobarbital-Na-anestesi, buken ble åpnet og lokaliseringen av preparatet i fordøyelseskanalen ble bestemt (tabell 13). Tynntarmen ble delt i fem segmenter som ble betegnet som tynntarm 1, 2, 3, 4 og 5, regnet fra det øverste segment.

Resultater

Det fremgår at preparatet ifølge sammenlignende eksempel 1, som hadde en lav geleringsindeks, og preparatet ifølge eksempel 1, hvor geleringsindeksen var økt ved tilsetning av hydrofil base, var vesentlig identiske med hensyn til in vivo-transporthastigheten i fordøyelseskanalen. 2 timer etter administrering var begge preparater fremdeles lokalisert i magesekken hos én hund, men var allerede lokalisert i tynntarm 5 og tykktarm hos de resterende hunder. Det ble således bekreftet at preparatets oppholdstid i den øvre fordøyelses-kanal var ca. 2 timer for fastede hunder, i overensstemmelse med observasjonene rapportert i det foregående. Den høye blodkonsentrasjonen etter 2 timer etter administrering av preparatet ifølge eksempel 1, indikerte imidlertid at legemidlet ble frigitt effektivt fra dette preparat og absorbert til tross for at preparatet var til stede i den nedre fordøyelses-kanal.

Eksempel 2

Nikardipinhydroklorid (Pd), "HCO-60", "TC-5E" og "PEG6000" ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (diklormetan-metanol) og løsningen ble sprøytetørket ved anvendelse av en sprøytetørker. Dette tørre preparat ble blandet med "POLYOX3 03" i en morter, og det resulterende preparat ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse med et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9,0 mm og en vekt på 346,7 mg (Pd-innhold: 53,3 mg).

Sammenlignende eksempel 2

I en løsningsmiddelblanding (diklormetan-metanol) ble det oppløst nikardipinhydroklorid (Pd), "Tween 80" og "CMEC", oppløsningen ble sprøytetørket ved anvendelse av en sprøyte-tørker. Den tørkede blanding ble blandet med "POLYOX3 0<3>" og det resulterende preparat ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse med et kompresjonstrykk på 0,8 tonn/stempl-ing, for å tilveiebringe tabletter (SR) som hver hadde en diameter på 8,0 mm og en vekt på 171,6 mg (Pd-innhold: 65 mg). Separat ble Pd og "TC-5E" oppløst i en løsningsmiddelblanding (diklormetan-metanol), og ved anvendelse av en "Hi-Coater", ble denne umiddelbar frigivelse-komponent (QR; Pd: 15 mg) belagt på SR (Pd: 65 mg)-komponenten for å tilveiebringe tabletter ifølge sammenlignende eksempel 2 med vekt på 194,1 mg (Pd: 8 0 mg).

Ved anvendelse av tablettene ifølge eksempel 2 og sammenlignende eksempel 2 ble de følgende tester utført.

(1) Oppløsningstest

Ved anvendelse av et JP-desintegrasjonstestfluid 1 ble det utført en oppløsningstest ved hjelp av JP-oppløsnings-testmetode 2 (rørepinnemetode) ved en omrøringshastighet på 2 00 rpm. Uttak av prøver ble utført med forutbestemte mellomrom og Pd i hver prøveoppløsning ble bestemt ved hjelp av UV-metoden (tabell 14).

(2) Geleringstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 1 ble det utført en geleringstest ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetode) ved en omrøringshastighet på

25 rpm. Etter en testtid på 2 timer ble tablettene fjernet og diameteren (D obs) av delen som ikke dannet en gel ble målt. Fra den således målte D obs-verdi ble geleringsindeksen (G) beregnet (tabell 15).

(3) Doseringstest på hunder

Beagle-hannhunder (n = 6), fastet i ca. 20 timer, ble oralt dosert med 3 tabletter av preparatet ifølge eksempel 2 (Pd: 160 mg), eller to tabletter av preparatet ifølge sammenlignende eksempel 2 (Pd: 160 mg), sammen med 3 0 ml vann. Blod-prøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom, og plasma-konsentrasj onen av legemidlet ble bestemt ved hjelp av HPLC/UV-metoden (tabell 16 og figur 13).

(n= 6, middelverdi ± S.E.)

Resultater

I in vi tro-oppløsningstesten var preparatet ifølge sammenlignende eksempel 2 (SR) og eksempel 2, vesentlig identiske med hensyn til oppløsningsmønsteret (tabell 14), men atskilte seg betydelig fra hverandre med hensyn til vann-penetrasjonshastigheten (geleringsindeks) (tabell 15). Når disse preparater ble administrert oralt til hunder viste preparatet ifølge eksempel 2 en uttalt opprettholdt lege-middelkonsentrasjon i plasma sammenlignet med preparatet ifølge sammenlignende eksempel 2. Med hensyn til preparatet ifølge sammenlignende eksempel 2 ble plasmakonsentrasjonen av legemidlet betydelig redusert etter 2 timer når det administrerte preparat kom inn i den nedre fordøyelseskanal, hvilket indikerte at legemidlet knapt ble frigitt eller absorbert i den nedre fordøyelseskanal. I motsetning til dette, når preparatet ifølge eksempel 2 ble administrert, ble plasmakonsentra-sj onen godt opprettholdt selv etter 2 timer når preparatet kom inn i den nedre fordøyelseskanal, hvilket indikerte at legemidlet ble effektivt frigitt og absorbert i den nedre fordøy-elseskanal. Selv om preparatet ifølge eksempel 2 viste en C maks-verdi sammenlignbar med verdien etter administrering av preparatet ifølge sammenlignende eksempel 2, ga preparatet ifølge eksempel 2 en AUC-verdi som var ca. tre ganger så stor på grunn av den forlengede absorbsjonsperiode.

Eksempel 3

Nikardipinhydroklorid (Pd), "Tween 80" og "CMEC" ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (diklormetan-metanol) og løsningen ble sprøytetørket ved anvendelse av en sprøyte-tørker. Den tørkede blanding ble blandet med "PEG6000" og "POLYOX303", og det resulterende preparat ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av oljepresse med et kompresjonstrykk på

1,0 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter (SR) som hver hadde en diameter på 8,5 mm og en vekt på 273 mg (QR; Pd-innhold: 65 mg). For anvendelse som umiddelbar frigivelse (QR)-komponent ble det separat fremstilt tabletter som hver inneholdt 15 mg Pd.

Sammenlignende eksempel 3

Nikardipinhydroklorid (Pd), "Tween 80" og "CMEC" ble oppløst i en løsningsmiddelblanding (diklormetan-metanol) og løsningen ble sprøytetørket ved anvendelse av en sprøyte-tørker. Den tørkede blanding ble blandet med "POLYOX3 03" og det resulterende preparat ble kompresjonsstøpt ved anvendelse av en oljepresse med et kompresjonstrykk på 0,8 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter (SR) som hver hadde en diameter på 8,0 mm og en vekt på 171,6 mg (Pd-innhold: 65 mg). Separat ble Pd og "TC-5E" oppløst i en løsningsmiddelblanding (diklormetan-metanol) og ved anvendelse av en "Hi-Coater", ble denne, umiddelbar frigivelse-komponent (QR; Pd-innhold: 15 mg) belagt på SR-komponenten (PC-innhold: 65 mg) for å tilveiebringe

tabletter med vekt 194,1 mg (Pd: 80 mg).

(1) Oppløsningstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 2 ble det utført en oppløsningstest ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetode) ved en omrøringshastighet på

200 rpm. Prøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom og Pd i hver prøveløsning ble analysert ved hjelp av UV-metoden.

Resultatene fra den ovenfor angitte oppløsningstest ved anvendelse av preparatet ifølge sammenlignende eksempel 3 (SR) og eksempel 3 (SR) er vist i figur 14.

(2) Geleringstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 1 ble det utført en oppløsningstest ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetode) ved en omrøringshastighet på

25 rpm. Etter 2 timer ble tablettene fjernet, gellaget ble fjernet og vekten (W obs) av delen som ikke danner gel ble bestemt. Fra W obs-verdien ble geleringsindeksen (G) beregnet ved hjelp av ligning 2 oppført nedenfor (tabell 17).

W obs:Restvekten etter fjerning av gellaget etter innledning

av testen.

W ini-.Vekten av tabletten før innledning av testen.

(3) Doseringstest på hunder

Beagle-hannhunder (n = 6), fastet i ca. 20 timer, ble oralt dosert med 2 tabletter av preparatet ifølge eksempel 3 SR og QR (Pd: 160 mg), eller 2 tabletter av preparatet ifølge sammenlignende eksempel 3 (Pd: 160 mg), sammen med 3 0 ml vann. Blodprøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom, og plasmakonsentrasjonen av legemidlet ble bestemt ved hjelp av HPLC/UV-metoden (figur 15 og tabell 18).

(4) Autopsitest på hunder

Det ble anvendt tre beagle-hannhunder som var fastet i ca. 2 0 timer. 2, 4 og 6 timer før autopsi ble hvert testpreparat administrert oralt sammen med 3 0 ml vann. Ved autopsi ble dyrene avlivet ved årelating under pentobarbital-Na-anestesi, buken ble åpnet og lokaliseringen av tabletten i fordøyelseskanalen ble bestemt (tabell 19). Tynntarmen ble delt i fem segmenter som ble betegnet som tynntarm 1, 2, 3, 4 og 5, regnet fra det øverste segment.

Resultater

I in vi tro-oppløsningstesten var preparatet ifølge sammenlignende eksempel (SR) og eksempel 3 (SR) vesentlig identiske med hensyn til oppløsningsmønsteret (tabell 14), men var betydelig forskjellig fra hverandre med hensyn til geleringsindeksen (tabell 17). Autopsi avslørte vesentlig den samme transporthastighet i fordøyelseskanalen for preparatet ifølge eksempel 3 og sammenlignende eksempel 3 (tabell 19). Når disse preparater ble administrert oralt til hunder ble tidsforløpet for legemiddelkonsentrasjonen i plasma etter administrering av preparatet ifølge eksempel 3 betydelig forlenget sammenlignet med preparatet ifølge sammenlignende eksempel 3. Med hensyn til preparatet ifølge sammenlignende eksempel 3 minsket plasmakonsentrasjonen bemerkelsesverdig etter 2 timer når det administrerte preparat kom inn i den nedre fordøyelseskanal, hvilket indikerte at legemidlet knapt ble frigitt og absorbert i den nedre fordøyelseskanal. I motsetning til dette, med hensyn til preparatet ifølge eksempel 3, ble legemiddelkonsentrasjonen i plasma godt opprettholdt selv etter 2 timer når det administrerte preparat kom inn i den nedre fordøyelseskanal, hvilket indikerte at legemidlet ble effektivt frigitt og absorbert selv i den nedre fordøyelseskanal (figur 15). Selv C maks etter administrering av preparatet ifølge eksempel 3 ikke var særlig forskjellig fra C maks etter administrering av preparatet ifølge sammenlignende eksempel 3, ga dessuten preparatet ifølge eksempel 3 en AUC-verdi ca. 4,4 ganger så stor på grunn av den forlengende absorpsjonsperiode (tabell 18).

Eksempel 4

Nikardipinhydroklorid (Pd), "PVP K30" og "HCO-60" ble oppløst i metanol. Ved anvendelse av en fluidisert sjikt-granulator, ble denne oppløsning sprayet over "POLYOX3 03" for å tilveiebringe granuler. Smøremidlet ble tilsatt til granulene og det resulterende resultat ble blandet og ble deretter kompresjonsstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9,5 mm og en vekt på 372 mg (Pd-innhold: 8 0 mg).

Eksempel 5

Nikardipinhydroklorid (Pd), "TC-5E" og "HCO-60" ble oppløst i vann/metanol (1:9), og oppløsningen sprøytetørket. Til den tørkede blanding ble det tilsatt "POLYOX303" og 4 mg-ekvivalent smøremiddel, og blandingen ble smørgranulert. Til granulene ble det tilsatt både 4 mg-ekvivalenter smøremiddel og fluidiseringsmiddel, og det resulterende resultat ble blandet og kompresjonstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9,5 mm og en vekt på 412 mg (Pd-innhold: 80 mg).

Eksempel 6

Nikardipinhydroklorid (Pd), "TC-5E", "HCO-60" og "PEG6000" ble oppløst i vann/metanol (1:9), og oppløsningen sprøytetørket. Til dette tørkede preparat ble det tilsatt "POLYOX303" og 5,6 mg-ekvivalenter smøremiddel, og blandingen ble smørgranulert. Til de således fremstilte granuler ble det tilsatt både 5,6 mg-ekvivalenter smøremiddel og fluidiseringsmiddel, og det resulterende preparat ble blandet og kompre-sjonstøpt.for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 11 mm og en vekt på 576,8 mg (Pd-innhold: 80 mg).

Eksempel 7

Nikardipinhydroklorid (Pd), "TC-5E" og "Tween 80" ble oppløst i vann/metanol (1:9), og løsningen sprøytetørket. Til dette tørkede preparat ble det tilsatt "PEG6000" og "POLYOX303" og 5,7 mg-ekvivalenter av smøremidlet, og blandingen ble tørrgranulert. Til de således fremstilte granuler ble det tilsatt både 5,7 mg smøremiddel og fluidiseringsmiddel, og det resulterende preparat ble blandet og kompre-sjonstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 11 mm og en vekt på 585,1 mg (Pd-innhold: 80 mg).

Eksempel 8

Pd og "TC-5E" ble oppløst i vann-metanol (1:9), og ved anvendelse av en "Hi-Coater", ble umiddelbart frigivelsekomponenten (Pd: 2 0 mg) belagt på tablettene ifølge eksempel 7 (Pd: 80 mg) for å tilveiebringer tabletter med vekt 625,1 mg (Pd: 100 mg).

Eksempel 9

Pd og "HPC-SL" ble oppløst i metanol, og ved anvendelse av en "Hi-Coater", ble umiddelbart frigivelsekomponenten (Pd: 20 mg) belagt på tablettene ifølge eksempel 7 (Pd: 80 mg) for å tilveiebringer tabletter med vekt 625,1 mg (Pd: 100 mg).

Eksempel 10

Pd, "TC-5E" og "HCO-40" ble oppløst i vann/metanol (1:9), og oppløsningen sprøytetørket. Til dette tørkede preparat ble det tilsatt "PEG6000", "POLYOX303" og 5,7 mg-ekvivalenter smøremiddel, og blandingen ble tørrgranulert. Til de således fremstilte granuler ble det tilsatt både 5,7 mg-ekvivalenter smøremiddel og fluidiseringsmiddel, og det resulterende preparat ble blandet og kompresjonstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 11 mm og en vekt på 585,1 mg (Pd-innhold: 80 mg).

Eksempel 11

Pd, "TC-5E" og "HCO-40" ble oppløst i vann/metanol (1:9), og oppløsningen sprøytetørket. Til dette tørkede preparat ble det tilsatt "PEG6000", "POLYOX303" og 5,7 mg-ekvivalenter • smøremiddel , og blandingen ble tørrgranulert. Til granuler ble det tilsatt både 5,7 mg-ekvivalenter smøremiddel og fluidiseringsmiddel, og det resulterende preparat ble blandet og kompresjonstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 11 mm og en vekt på 585,1 mg (Pd-

innhold: 10 0 mg) .

(1) Oppløsningstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 1 ble det utført en oppløsningstest ved hjelp av JP-oppløstnings-testmetode 2 (rørepinnemetode) ved en omrøringshastighet på 2 00 rpm. Prøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom og Pd i hver prøveløsning ble analysert ved UV-metoden.

Resultatene av oppløsningstestene for preparater ifølge eksempler 4 og 5 er vist i figur 16.

Resultatene av oppløsningstestene for preparater ifølge eksemplene 6, 7 og 10 er vist i figur 17.

(2) Doseringstest på hunder

Beagle-hannhunder (n = 6) ble oralt dosert med to tabletter av preparatet ifølge eksempel 5, eller to tabletter av preparatet ifølge eksempel 6, én gang pr. dag 4 påfølgende dager. Blodprøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom og plasmakonsentrasjonen av legemidlet ble bestemt ved hjelp av HPLC/UV-metoden.

Resultater

Begge preparatene ifølge eksempler 5 og 6, administrert én gang pr. dag, viste høye C24 timer-verdier (blodkonsen-trasjoner 24 timer etter administrering) og høy biologisk til-gj engelighet.

Eksempel 12

Diklofenac-Na (DF), "PEG600 0" og "POLYOX3 03" ble blandet i en morter og ved anvendelse av en oljepresse ble preparatet kompresjonstøpt ved et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 7 mm og en vekt på 150 mg (DF: 37,5 mg). Sammenlignende eksempel 4

DF og "POLYOX3 03" ble blandet i en morter, og ved anvendelse av en oljepresse ble blandingen kompresjonstøpt ved et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 6,0 mm og en vekt på 112,5 mg (DF-innhold: 37,5 mg).

(1) Oppløsningstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 2 ble det utført en oppløsningstest ved hjelp av JP-oppløstnings-testmetode 2 (rørepinnemetoden). Prøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom og DF i hver prøveløsning ble analysert ved UV-metoden (figur 18).

(2) Geleringstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 2 ble det utført en oppløsningstest ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetoden) ved en omrøringshastighet på

25 rpm. Tablettene ble fjernet med 2 timers mellomrom og diameteren (D obs) av delen som ikke danner en gel ble målt. Fra den således målte D obs-verdi ble geleringsindeksen (G) beregnet (tabell 20).

(3) Doseringstest på hunder

Beagle-hannhunder (n = 5), fastet i ca. 20 timer, ble oralt dosert med preparatet ifølge eksempel 12 (DF: 3 7,5 mg) eller preparatet ifølge sammenlignende eksempel 4 (DF: 37,5 mg), sammen med 30 ml vann. Blodprøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom og plasmakonsentrasjonen av legemidlet ble bestemt ved hjelp av HPLC/UV-metoden (tabell 21 og figur 19) .

Resultater

I in vitro-oppløsningstesten hadde preparatet ifølge eksempel 12 og preparatet ifølge sammenlignende eksempel 4 vesentlig identiske oppløsningsmønstere (figur 18), men hadde betydelig forskjellig vannpenetrasjonshastighet (geleringsindeks) (tabell 20). Når disse preparater ble administrert oralt til hunder viste preparatet ifølge eksempel 12 en klart forlenget blodkonsentrasjon sammenlignet med preparatet ifølge sammenlignende eksempel 4 (figur 19). Sammenlignet med sammenlignende eksempel 4 ga videre eksempel 12 en AUC-verdi som var ca. 1,7 ganger større (tabell 21). Selv for diklofenac-Na, som er et surt legemiddel, ble det således bekreftet at anvend-elsen av foreliggende oppfinnelse resulterte i en effektiv frigivelse - og absorpsjon av legemidlet selv i den nedre for-døyelseskanal .

Eksempel 13

Diklofenac-Na (DF), "PEG6000" og "POLYOX303" ble blandet i en morter, og ved anvendelse av en oljepresse ble preparatet kompresjonstøpt ved et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 8,5 mm og en vekt på 3 00 mg (DF-innhold:

75 mg).

Eksempel 14

Diklofenac-Na (DF), "PEG6000" og "POLYOX303" ble blandet i en morter, og ved anvendelse av en oljepresse ble preparatet kompresjonstøpt ved et kompresjonstrykk på 1 tonn/stempling, for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9,5 mm og en vekt på 450 mg (DF-innhold:

75 mg).

Eksempel 15

Famotidin, "PEG6000", "POLYOX303" og smøremiddel ble blandet og kompresjonstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 8,0 mm og en vekt på 222 mg (famotidin-innhold: 40 mg).

Eksempel 16

Barnidipinhydroklorid, "TC-5E" og "HCO-40" ble opp-løst i vann-metanol (1:9). Separat ble "PEG20000" og "POLYOX3 03" blandet. Ved anvendelse av en fluidisert sjikt-granulator ble den sistnevnte blanding sprayet med den ovennevnte løsning. De således fremstilte granuler ble tørket og etter tilsetning av smøremiddel ble preparatet kompresjonstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9,0 mm og en vekt på 300 mg (barnidipin-HCl-innhold: 15 mg).

Eksempel 17

Amosulalolhydroklorid, "Pluronic F68", "POLYOX303" og smøremiddel ble blandet, pulverisert og tørrgranulert. Granulene ble deretter kompresjonstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 8,5 mm og en vekt på 280 mg (amosulalol-HCl-innhold: 4 0 mg).

Eksempel 18

Tamusulosinhydroklorid, D-sorbitol og PEO ("POLYOX WSR N-60K") ble våtgranulert med etanol og tørket. Til disse tørkede granuler ble det tilsatt smøremiddel og det resulterende resultat ble blandet og deretter kompresjonstøpt for å.^. tilveiebringe tabletter som her hadde en diameter på 8 mm og en vekt på 200 mg (tamusulosin-HCl-innhold: 0,2 mg).

Eksempel 19

Indeloksazinhydroklorid, sukrose, HPMC og smøremiddel ble blandet og tørrgranulert. Granulene ble deretter kotnpre-sjonstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9 mm og en vekt på 280 mg (indeloksazin-HCl-innhold: 60 mg).

Eksempel 2 0

Formoterolfumarat, vannfri maltose, "Carbopol 940" og smøremiddel ble blandet og det resulterende resultat ble kom-pres j onstøpt for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 7 mm og en vekt på 150 mg (formoterolfumarat-innhold: 0,2 mg).

Eksempel 21

Acetaminofen (AAP), "PEG6000" og PEO ("POLYOX WSE N-60K", gjennomsnittlig molekylvekt: 200 millioner) ble blandet i en morter, og ved anvendelse av en oljepresse ble blandingen kompresjonstøpt ved et trykk på 1 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 11 mm og en vekt på 600 rag (AAP-innhold: 100 mg).

Sammenlignende eksempel 5

AAP og PEO ("POLYOX WSR N-60K") ble blandet i en morter, og ved anvendelse av en oljepresse ble blandingen kompresjonstøpt ved et trykk på 1 tonn/stempling for å tilveiebringe tabletter som hver hadde en diameter på 9 mm og en vekt på 400 mg (AAP-innhold: 100 mg).

(1) Oppløsningstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 2 ble det utført en oppløsningstest ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetoden) ved en omrøringshastighet på 2 00 rpm. Prøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom og AAP i hver prøveløsning ble analysert ved hjelp av UV-metoden.

(2) Geleringstest

Ved anvendelse av JP-desintegrasjonstestfluid 2 ble det utført en geleringstest ved hjelp av JP-oppløsningstest-metode 2 (rørepinnemetoden) ved en omrøringshastighet på 25 rpm. Etter 2 timer ble tablettene fjernet og diameteren (D obs) av delen som ikke danner en gel ble målt. Fra den således målte D obs-verdi ble geleringsindeksen (G) beregnet.

(3) Doseringstest på hunder

Beagle-hannhunder (n = 6), fastet i ca..20 timer, ble oralt dosert med preparatet ifølge sammenlignende eksempel 5 (AAP: 100 mg) eller preparatet ifølge eksempel 20 (AAP: 100 mg), sammen med 30 ml vann. Blodprøveuttak ble utført med forutbestemte mellomrom og plasmakonsentrasjonen av legemidlet ble bestemt ved hjelp av HPLC/UV-metoden.

Resultater

I in vi tro-oppløsningstesten ga preparatet ifølge sammenlignende eksempel 5 og preparatet ifølge eksempel 2 0 vesentlig identiske oppløsningsmønstere, men preparatet ifølge eksempel 20, som inneholdt en hydrofil base, oppviste en høy-ere geleringsindeks enn preparatet ifølge sammenlignende eksempel 5. Når .disse preparater ble administrert oralt til . hunder ble plasmakonsentrasjonen av legemidlet vesentlig bedre opprettholdt i tilfellet med eksempel 21 sammenlignet med sammenlignende eksempel 5. Den maksimale plasmakonsentrasjon (C maks) av legemidlet etter administrering av preparatet ifølge eksempel 21, var hovedsakelig lik plasmakonsentrasjonen etter administrering av preparatet ifølge sammenlignende eksempel 5, men det førstnevnte preparat var overlegen med hensyn til AUC og MRT. Etter administrering av preparatet ifølge eksempel 21 ble dessuten blodkonsentrasjonen av legemidlet opprettholdt på et høyt nivå i inntil 12 timer.

Industriell anvendelighet

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse absorberer vann og blir i alt vesentlig fullstendig gelert under dets opphold i den øvre fordøyelseskanal og beveger seg ned i den nedre fordøyelseskanal der preparatet hele tiden nedbrytes og fortsetter å frigi legemidlet ved videre nedbrytning. Preparatet tilveiebringer derfor en gunstig forlenget frigivelse av legemidlet selv i tykktarmen som har et lavt vanninnhold og sikrer legemiddelfrigivelse som varer i minst 6 til 18 timer (ca. 12 til 24 timer dersom frigivelsen i den øvre fordøy-elseskanal medregnes) og sikrer således en stabil legemiddel-konsentrasjon i blodet.

Fordi de konvensjonelle preparater med forlenget frigivelse kun frigir legemidler i den øvre fordøyelseskanal er frigivelsesvarigheten ca. 6 timer på det meste, og etterfølg-ende opprettholdelse av blodkonsentrasjonen er avhengig av legemidlets iboende biologiske halveringstid. Med hensyn til preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir, i motsetning til dette, varigheten av legemiddelfrigivelse forlenget per se. Selv når legemidlet har en kort biologisk halveringstid og en forlenget frigivelse hittil har vært betraktet som vanskelig, kan følgelig en tilstrekkelig blodkonsentrasjon opprettholdes en tidsperiode lengre enn 12 timer.

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er således i stand til å opprettholde effektiviteten av legemidlet, og antallet administreringer kan således reduseres. Legemidlets bivirkninger kan dessuten reduseres ved å undertrykke hurtig økning av blodkonsentrasjonen av legemidlet, og den konstante, blodkonsentrasjon av legemidlet kan således opprettholdes.

Som demonstrert i eksemplene beskrevet ovenfor er foreliggende oppfinnelse i stand til å forlenge absorpsjonen av forskjellige typer legemidler, slik som acetaminofen som er et nøytralt legemiddel, nikardipinhydroklorid som er et basisk legemiddel, og diklofenac-Na som er et surt legemiddel. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en meget allsidig farmasøytisk teknologi uten avhengighet av legemidlers fysikalske egenskaper.

Claims

1. Preparat av hydrogeltype med forlenget frigivelse, i form av en tablett eller kapsel for oral administrering, karakterisert ved at preparatet (a) har en geleringsindeks på minst 70 % og (b) omfatter: (1) minst ett medikament i en total mengde på ikke mer enn 85 vekt% basert på totalvekten av preparatet, (2) minst ett additiv som sikrer penetrering av vann inn i preparatet og som har en slik løselighet at vannmengden som kreves for å oppløse 1 g av additivet ikke er mer enn 5 ml, og den totale mengde av additivet er fra 5 til 8 0 vekt% basert på totalvekten av preparatet, og (3) minst én hydrogeldannende polymer med en midlere molekylvekt på ikke under 2000000 eller en viskositet på ikke under 1 000 eps bestemt ved måling med 1 % konsentrasjon i vann ved 25 °C, og den totale mengde av den hydrogeldannende polymer er fra 10 til 95 vekt% basert på totalvekten av preparatet og mengden er ikke under 70 mg pr. tablett eller kapsel.

2 Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det har en geleringsindeks på minst 80 %.

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at additivet har en slik oppløselighet at volumet av vann fordret for oppløsning av 1 g_^_ av additivet ikke er mer enn 4 ml.

4. Preparat ifølge krav 1-3, karakterisert ved at mengden legemiddel ikke er høyere enn 80 vekt%, mengden additiv er fra 5 til 60 vekt% og mengden hydrogeldannende polymer er fra 15 til 90 vekt%, hvor alle mengdeangivelser er basert på vekten av hele preparatet.

5. Preparat ifølge krav 1-4, karakterisert ved at mengden hydrogeldannende polymer ikke er under 100 mg pr. tablett eller kapsel.

6. Preparat ifølge krav 1-5, karakterisert ved at legemidlet er nicardipinhydroklorid eller tamusulosinhydroklorid.

7. Preparat ifølge krav 1-5, karakterisert ved at additivet er valgt blant polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, D-sorbitol, xylitol, sukrose, vannfri maltose, D-fruktose, dekstran, polyoksyetylen-hydrogenert lakserolje, polyoksyetylen-polyoksypropylenglykol, polyoksyetylen-sorbitanester av høyere fettsyre, natriumklorid, magnesiumklorid, sitronsyre, vinsyre, glycin, (3-alanin, lysinhydroklori og meglumin.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at additivet er valgt blant polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon og D-soritol.

9. Preparat ifølge krav 1-8, karakterisert ved at den hydrogeldannende polymer er valgt blant polyetylenoksid, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og karboksyvinylpolymerer.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved. at den hydrogeldannende polymer er polyetylenoksid.

11. Preparat ifølge krav 8-10, karakterisert ved at additivet er polyetylen-glykol .

12. Preparat ifølge krav 1-11, karakterisert ved at geleringsindeksen er definert med ligningen hvor (Dini) er diameteren på preparatet før testing og (Dobs) er diameteren på preparatet som ikke er gelet to timer etter at testen startet, eller hvor (Wini) er vekten på preparatet før testing og (Wobs) er vekten på preparatet som ikke er gelet to timer at testen startet.

13. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at tabletten eller kapselen er i stand til å frigi legemidlet i den øvre fordøyelseskanal hos en pasient og også i den nedre fordøyelseskanal, innbefattet tykktarmen, hos pasienten.