JPH05262767A - 持続性製剤 - Google Patents
持続性製剤Info
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- JPH05262767A JPH05262767A JP6354492A JP6354492A JPH05262767A JP H05262767 A JPH05262767 A JP H05262767A JP 6354492 A JP6354492 A JP 6354492A JP 6354492 A JP6354492 A JP 6354492A JP H05262767 A JPH05262767 A JP H05262767A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】消化管の運動やｐＨの変化による単位時間当た
りのアポビンカミン酸エステルの放出量の変化が少な
く、製造工程が単純で工業的多量生産に有利な徐放性製
剤の提供 【構成】アポビンカミン酸エステル、ゲル形成物質およ
び有機酸を含有する徐放性製剤
りのアポビンカミン酸エステルの放出量の変化が少な
く、製造工程が単純で工業的多量生産に有利な徐放性製
剤の提供 【構成】アポビンカミン酸エステル、ゲル形成物質およ
び有機酸を含有する徐放性製剤
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は脳循環代謝改善剤等の医
薬として用いられるアポビンカミン酸エステル体、ゲル
形成物質および有機酸を含有する持続性錠剤に関するも
のである。
薬として用いられるアポビンカミン酸エステル体、ゲル
形成物質および有機酸を含有する持続性錠剤に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】一般に、薬物が持続的に放出され薬効が
長時間維持されるという特徴を有する徐放性製剤は、患
者の服用回数を減らす目的や、薬物の血中あるいは組織
内濃度が一定値以上になると毒性や副作用が増大するよ
うな薬物の血中濃度を一定値以下に制御する目的等のた
めに従来から種々の薬物や方法について研究されてき
た。例えば薬物と消化菅内でゲルを形成する物質（例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等）から得られ
た製剤が、長期的に薬物の放出を行うことは従来から知
られている（例えば特開昭５８−１１０５１３等）。
長時間維持されるという特徴を有する徐放性製剤は、患
者の服用回数を減らす目的や、薬物の血中あるいは組織
内濃度が一定値以上になると毒性や副作用が増大するよ
うな薬物の血中濃度を一定値以下に制御する目的等のた
めに従来から種々の薬物や方法について研究されてき
た。例えば薬物と消化菅内でゲルを形成する物質（例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等）から得られ
た製剤が、長期的に薬物の放出を行うことは従来から知
られている（例えば特開昭５８−１１０５１３等）。
【０００３】しかし、単にゲル形成物質と薬物とを組合
わせただけでは、薬物の放出量が時間の経過ととも減少
するという欠点を有することがフォ−ドら(J.L.Ford et
al,Int. J. Pharma. 24,339,1985)により報告されてい
る。その欠点を克服するために、消化菅内でゲルを形成
するヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（以下「ＨＰ
ＭＣ」と略記）とアニオン性のカルボキシメチルセルロ
−スのナトリウム塩とを組合わせて、製剤からの単位時
間あたりの薬物の放出量を一定にする試みもバベジャら
(S.K.Baveja et al, Int. J. Pharma. 39,39,1987)によ
り報告されているが、ここで用いられている薬物は比較
的溶解度が大きい薬物であり、溶解度が低い薬物やｐＨ
の変化により溶解度が変動するような薬物については記
載されていない。また、消化等のために消化菅に運動が
生じた場合、ゲル形成物質と薬物のみを配合した製剤で
は、薬物の放出量が変動するという欠点もある。
わせただけでは、薬物の放出量が時間の経過ととも減少
するという欠点を有することがフォ−ドら(J.L.Ford et
al,Int. J. Pharma. 24,339,1985)により報告されてい
る。その欠点を克服するために、消化菅内でゲルを形成
するヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（以下「ＨＰ
ＭＣ」と略記）とアニオン性のカルボキシメチルセルロ
−スのナトリウム塩とを組合わせて、製剤からの単位時
間あたりの薬物の放出量を一定にする試みもバベジャら
(S.K.Baveja et al, Int. J. Pharma. 39,39,1987)によ
り報告されているが、ここで用いられている薬物は比較
的溶解度が大きい薬物であり、溶解度が低い薬物やｐＨ
の変化により溶解度が変動するような薬物については記
載されていない。また、消化等のために消化菅に運動が
生じた場合、ゲル形成物質と薬物のみを配合した製剤で
は、薬物の放出量が変動するという欠点もある。
【０００４】一方、アポビンカミン酸のエステル体は弱
塩基性を有する化合物であることから酸性領域において
は、比較的大きな溶解度を示すが、弱酸性から中性領域
にかけては溶解度が次第に小さくなることが知られてい
る。そのため、ｐＨが約１（例えば胃等）から約７．５
（例えば大腸等）まで変化する人の消化菅内において
は、前記したような従来の方法で製造したアポビンカミ
ン酸エステルを含む製剤は、薬物の放出量がｐＨの変化
により変動し、その結果血中濃度あるいは組織内濃度が
一定とならないため、期待した薬効が得られないという
欠点を有している。従って、例えば特開平２−２２３５
３３には腸や胃においても薬物の放出量が一定となるよ
うに塩基性薬効成分と腸溶性物質とをポリグリセリン脂
肪酸エステルの存在下に分散させたアポビンカミン酸の
徐放性製剤が記載されているが、この製剤は打錠前に細
粒または顆粒化する必要があるため製造工程が複雑とな
り、工業的多量生産には余り好ましいものではなかっ
た。
塩基性を有する化合物であることから酸性領域において
は、比較的大きな溶解度を示すが、弱酸性から中性領域
にかけては溶解度が次第に小さくなることが知られてい
る。そのため、ｐＨが約１（例えば胃等）から約７．５
（例えば大腸等）まで変化する人の消化菅内において
は、前記したような従来の方法で製造したアポビンカミ
ン酸エステルを含む製剤は、薬物の放出量がｐＨの変化
により変動し、その結果血中濃度あるいは組織内濃度が
一定とならないため、期待した薬効が得られないという
欠点を有している。従って、例えば特開平２−２２３５
３３には腸や胃においても薬物の放出量が一定となるよ
うに塩基性薬効成分と腸溶性物質とをポリグリセリン脂
肪酸エステルの存在下に分散させたアポビンカミン酸の
徐放性製剤が記載されているが、この製剤は打錠前に細
粒または顆粒化する必要があるため製造工程が複雑とな
り、工業的多量生産には余り好ましいものではなかっ
た。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、消化菅の運動
またはｐＨの変化による単位時間当りのアポビンカミン
酸エステルの放出量の変化が少なく、製造工程が単純で
工業的多量生産に有利な徐放性製剤が求められていた。
またはｐＨの変化による単位時間当りのアポビンカミン
酸エステルの放出量の変化が少なく、製造工程が単純で
工業的多量生産に有利な徐放性製剤が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】このような状況下で本発
明者らは、アポビンカミン酸を含む徐放性製剤について
種々の検討および研究を行った結果、アポビンカミン酸
エステル、ゲル形成物質および有機酸を含有する製剤
は、消化菅の運動やｐＨの変化による単位時間当りのア
ポビンカミン酸エステルの放出量の変化が少なく、かつ
その製法も単純であって工業的多量生産に有利なことを
見出し本発明を完成した。すなわち、本発明は （１）アポビンカミン酸エステル、ゲル形成物質および
有機酸を含有する徐放性製剤、（２）アポビンカミン酸
エステルがアポビンカミン酸エチルエステルである
（１）記載の製剤、（３）アポビンカミン酸エステルと
ゲル形成物質との重量比が１：１０〜１００である
（１）記載の製剤、（４）アポビンカミン酸エステルと
有機酸との重量比が１：２〜４０である（１）記載の製
剤、（５）アポビンカミン酸エステル、ゲル形成物質お
よび有機酸の重量比が１：１５〜２５：５〜１０である
（１）記載の製剤、（６）製剤が錠剤である（１）記載
の製剤、（７）錠剤がコーティング錠である（６）記載
の製剤に関する。
明者らは、アポビンカミン酸を含む徐放性製剤について
種々の検討および研究を行った結果、アポビンカミン酸
エステル、ゲル形成物質および有機酸を含有する製剤
は、消化菅の運動やｐＨの変化による単位時間当りのア
ポビンカミン酸エステルの放出量の変化が少なく、かつ
その製法も単純であって工業的多量生産に有利なことを
見出し本発明を完成した。すなわち、本発明は （１）アポビンカミン酸エステル、ゲル形成物質および
有機酸を含有する徐放性製剤、（２）アポビンカミン酸
エステルがアポビンカミン酸エチルエステルである
（１）記載の製剤、（３）アポビンカミン酸エステルと
ゲル形成物質との重量比が１：１０〜１００である
（１）記載の製剤、（４）アポビンカミン酸エステルと
有機酸との重量比が１：２〜４０である（１）記載の製
剤、（５）アポビンカミン酸エステル、ゲル形成物質お
よび有機酸の重量比が１：１５〜２５：５〜１０である
（１）記載の製剤、（６）製剤が錠剤である（１）記載
の製剤、（７）錠剤がコーティング錠である（６）記載
の製剤に関する。
【０００７】本発明におけるアポビンカミン酸エステル
としては、例えばアポビンカミン酸のＣ1-4アルキルエ
ステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル等)またはＣ1-4アルキレンＣ1-4アルコ
キシエステル（例えば、メチレンメトキシエステル、メ
チレンエトキシエステル、エチレンメトキシエステル
等）等が用いられ、好ましくはＣ1-4アルキルエステル
が、より好ましくはエチルエステルが用いられる（以下
アポビンカミン酸エチルエステルを「ビンポセチン」と
略記する）。これらのアポビンカミン酸エステルは、特
開昭５３−１４７１００または特開昭５６−８７５８１
等に記載の方法またはそれに準ずる方法により製造でき
る。
としては、例えばアポビンカミン酸のＣ1-4アルキルエ
ステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル等)またはＣ1-4アルキレンＣ1-4アルコ
キシエステル（例えば、メチレンメトキシエステル、メ
チレンエトキシエステル、エチレンメトキシエステル
等）等が用いられ、好ましくはＣ1-4アルキルエステル
が、より好ましくはエチルエステルが用いられる（以下
アポビンカミン酸エチルエステルを「ビンポセチン」と
略記する）。これらのアポビンカミン酸エステルは、特
開昭５３−１４７１００または特開昭５６−８７５８１
等に記載の方法またはそれに準ずる方法により製造でき
る。
【０００８】本発明におけるゲル形成物質（消化液中で
ゲルを形成する高分子物質）としては、セルロ−ス誘導
体（例えば、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロ−ス
（以下「ＨＰＣ」と略記）、メチルセルロ−ス、カルボ
キシメチルセルロ−スナトリウム等）、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリ
マ−、カ−ドラン等が用いられ、好ましくはセルロース
誘導体が、より好ましくはＨＰＭＣが用いられる。これ
らのゲル形成物質の２０℃、２％水溶液における粘度
（cp）は、２５〜１５,０００cp が好ましく、３０〜
６,０００cp がより好ましい。必要な粘度が単独で得ら
れない場合は、適切な粘度のものを組合わせて使用して
もよく、その場合は粘度が近いものを組合わせる方が好
ましい。また、ゲル形成物質は、目的とする持続時間等
に応じて１種あるいは２種以上を適宜組合せて使用する
ことができる。
ゲルを形成する高分子物質）としては、セルロ−ス誘導
体（例えば、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロ−ス
（以下「ＨＰＣ」と略記）、メチルセルロ−ス、カルボ
キシメチルセルロ−スナトリウム等）、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリ
マ−、カ−ドラン等が用いられ、好ましくはセルロース
誘導体が、より好ましくはＨＰＭＣが用いられる。これ
らのゲル形成物質の２０℃、２％水溶液における粘度
（cp）は、２５〜１５,０００cp が好ましく、３０〜
６,０００cp がより好ましい。必要な粘度が単独で得ら
れない場合は、適切な粘度のものを組合わせて使用して
もよく、その場合は粘度が近いものを組合わせる方が好
ましい。また、ゲル形成物質は、目的とする持続時間等
に応じて１種あるいは２種以上を適宜組合せて使用する
ことができる。
【０００９】本発明における有機酸としては、常温で固
体であってヒトを含む哺乳類等の動物に安全に投与でき
る酸が好ましく、例えば２または多塩基性のカルボン酸
（例えばコハク酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、フマ
ル酸等）やアスコルビン酸等が用いられる。より好まし
くは、例えば２〜５塩基性のカルボン酸（例えばコハク
酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸等）が、特
に好ましくは、例えばコハク酸またはクエン酸等が、最
も好ましくは、例えばコハク酸等が用いられる。これら
の有機酸は、その１％水溶液においてｐＨ１.５〜４.５
の酸（例えばコハク酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、
フマル酸、アスコルビン酸等）が好ましく、より好まし
くはｐＨ１.７〜４の酸が用いられる。これらの有機酸
は、その分子量が１００〜５００の酸（例えばコハク
酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アスコル
ビン酸等）が好ましく、より好ましくは例えば１００〜
２００の酸（例えばコハク酸、りんご酸、クエン酸、酒
石酸、フマル酸、アスコルビン酸等）が、特に好ましく
は１００〜１５０の酸（例えばコハク酸、りんご酸、酒
石酸、フマル酸等）が用いられる。また、有機酸は、１
種あるいは２種以上を適宜組合わせて使用することもで
きる。
体であってヒトを含む哺乳類等の動物に安全に投与でき
る酸が好ましく、例えば２または多塩基性のカルボン酸
（例えばコハク酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、フマ
ル酸等）やアスコルビン酸等が用いられる。より好まし
くは、例えば２〜５塩基性のカルボン酸（例えばコハク
酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸等）が、特
に好ましくは、例えばコハク酸またはクエン酸等が、最
も好ましくは、例えばコハク酸等が用いられる。これら
の有機酸は、その１％水溶液においてｐＨ１.５〜４.５
の酸（例えばコハク酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、
フマル酸、アスコルビン酸等）が好ましく、より好まし
くはｐＨ１.７〜４の酸が用いられる。これらの有機酸
は、その分子量が１００〜５００の酸（例えばコハク
酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アスコル
ビン酸等）が好ましく、より好ましくは例えば１００〜
２００の酸（例えばコハク酸、りんご酸、クエン酸、酒
石酸、フマル酸、アスコルビン酸等）が、特に好ましく
は１００〜１５０の酸（例えばコハク酸、りんご酸、酒
石酸、フマル酸等）が用いられる。また、有機酸は、１
種あるいは２種以上を適宜組合わせて使用することもで
きる。
【００１０】本製剤に使用されるアポビンカミン酸エス
テルの量は目的とする薬効に応じて選択できるが、１製
剤当り０．５〜５０ｍｇ、好ましくは２〜３０ｍｇであ
る。また、製剤に対しては０．５〜６０重量％、より好
ましくは１〜３０重量％の割合で配合する。ゲル形成高
分子物質の量は、目的とする持続時間等に応じて異なる
が、好ましくは薬物１に対して、重量比で５〜２００倍
量、より好ましくは１０〜１００倍量を用いる。有機酸
の量は、薬物１に対し重量比で１〜８０倍量、より好ま
しくは２〜４０倍量を使用する。アポビンカミン酸エス
テルとゲル形成物質および有機酸の比率は１：５〜５
０：２〜２０が好ましく、より好ましくは１：１５〜２
５：５〜１０の比率で用いられる。
テルの量は目的とする薬効に応じて選択できるが、１製
剤当り０．５〜５０ｍｇ、好ましくは２〜３０ｍｇであ
る。また、製剤に対しては０．５〜６０重量％、より好
ましくは１〜３０重量％の割合で配合する。ゲル形成高
分子物質の量は、目的とする持続時間等に応じて異なる
が、好ましくは薬物１に対して、重量比で５〜２００倍
量、より好ましくは１０〜１００倍量を用いる。有機酸
の量は、薬物１に対し重量比で１〜８０倍量、より好ま
しくは２〜４０倍量を使用する。アポビンカミン酸エス
テルとゲル形成物質および有機酸の比率は１：５〜５
０：２〜２０が好ましく、より好ましくは１：１５〜２
５：５〜１０の比率で用いられる。
【００１１】本発明の持続性製剤には、本発明の効果を
損わない程度の量で、製剤一般に用いられている添加
剤、例えば賦形剤（例えば乳糖、白糖等の糖類、でんぷ
ん類、タルク、ステアリン酸マグネシウム、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−ス等）、着
色剤（例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタ
ン、タ−ル色素、カラメル、リボフラビン等）、矯味剤
（例えばサッカリン、アスパラテ−ム等）、矯臭剤（例
えばメント−ル等）、結合剤（例えばゼラチン、ＨＰ
Ｃ、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキ
ストリン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例
えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース等）等を配合することができ
る。
損わない程度の量で、製剤一般に用いられている添加
剤、例えば賦形剤（例えば乳糖、白糖等の糖類、でんぷ
ん類、タルク、ステアリン酸マグネシウム、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−ス等）、着
色剤（例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタ
ン、タ−ル色素、カラメル、リボフラビン等）、矯味剤
（例えばサッカリン、アスパラテ−ム等）、矯臭剤（例
えばメント−ル等）、結合剤（例えばゼラチン、ＨＰ
Ｃ、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキ
ストリン等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例
えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース等）等を配合することができ
る。
【００１２】本発明の持続性製剤は、例えば錠剤、丸
剤、カプセル剤等として用いることが可能であるが、特
に例えば錠剤として用いるのが好ましい。また、アポビ
ンカミン酸エステルが光による分解を受けやすいこと
や、配合する有機酸の酸味をマスクするため、製剤の表
面を糖等によりコーティングするのが好ましい。
剤、カプセル剤等として用いることが可能であるが、特
に例えば錠剤として用いるのが好ましい。また、アポビ
ンカミン酸エステルが光による分解を受けやすいこと
や、配合する有機酸の酸味をマスクするため、製剤の表
面を糖等によりコーティングするのが好ましい。
【００１３】本発明の徐放製剤の製造は、アポビンカミ
ン酸エステル、ゲル形成物質および有機酸を配合して製
剤化すること等で行うことができる。配合は、どの様な
順序で行ってもよい。本発明の徐放製剤を錠剤として製
造する場合には、例えばアポビンカミン酸エステル、ゲ
ル形成高分子および有機酸を混合し、適当な溶媒に溶解
した結合剤と均一に混和して、常法により練合、造粒、
乾燥、整粒し、顆粒を得た後、この顆粒と滑沢剤を混合
し、打錠機（圧力５００〜３０００kg/cm2）で打錠する
方法等が用いられる。丸剤として製造する場合には、例
えばアポビンカミン酸エステル、ゲル形成高分子および
有機酸を混合し、適当な溶媒に溶解した結合剤と均一に
混和して、常法により練合、造粒することにより製造で
きる。カプセル剤として製造する場合には、例えばアポ
ビンカミン酸エステル、ゲル形成高分子および有機酸を
混合し、適当な溶媒に溶解した結合剤と均一に混和し
て、常法により練合、造粒、乾燥、整粒し、顆粒を得た
後、この顆粒をカプセルに充填することにより製造でき
る。製造時に用いられる溶媒としては、結合剤を溶解で
きればどのような溶媒であってもよいが、例えば水、エ
タノールまたはそれらの混合溶媒（容量比５：１〜１：
５）等が、好ましくは、例えばエタノール等が用いられ
る。製造時に用いられる結合剤としてはとくにＨＰＣが
好ましい。
ン酸エステル、ゲル形成物質および有機酸を配合して製
剤化すること等で行うことができる。配合は、どの様な
順序で行ってもよい。本発明の徐放製剤を錠剤として製
造する場合には、例えばアポビンカミン酸エステル、ゲ
ル形成高分子および有機酸を混合し、適当な溶媒に溶解
した結合剤と均一に混和して、常法により練合、造粒、
乾燥、整粒し、顆粒を得た後、この顆粒と滑沢剤を混合
し、打錠機（圧力５００〜３０００kg/cm2）で打錠する
方法等が用いられる。丸剤として製造する場合には、例
えばアポビンカミン酸エステル、ゲル形成高分子および
有機酸を混合し、適当な溶媒に溶解した結合剤と均一に
混和して、常法により練合、造粒することにより製造で
きる。カプセル剤として製造する場合には、例えばアポ
ビンカミン酸エステル、ゲル形成高分子および有機酸を
混合し、適当な溶媒に溶解した結合剤と均一に混和し
て、常法により練合、造粒、乾燥、整粒し、顆粒を得た
後、この顆粒をカプセルに充填することにより製造でき
る。製造時に用いられる溶媒としては、結合剤を溶解で
きればどのような溶媒であってもよいが、例えば水、エ
タノールまたはそれらの混合溶媒（容量比５：１〜１：
５）等が、好ましくは、例えばエタノール等が用いられ
る。製造時に用いられる結合剤としてはとくにＨＰＣが
好ましい。
【００１４】さらに必要により、本発明の持続性製剤
は、矯味等による服用感の向上や安定性の増大等の目的
でシュガ−コ−ティングあるいはフィルムコ−ティング
剤へと変換して用いることもできる。このコ−ティング
剤は前記製剤を常法に従ってコ−ティングすることによ
り製造される。ここにおけるコ−ティング層には、例え
ば炭酸カルシウム、白糖、リン酸カルシウム、タルク、
アラビアゴム、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ポリエチレングリコ
−ル、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用
タール系色素等が含まれていてもよく、特にＨＰＭＣ、
ポリエチレングリコール、酸化チタン、黄色三二酸化鉄
からなるコーティング層が好ましい。
は、矯味等による服用感の向上や安定性の増大等の目的
でシュガ−コ−ティングあるいはフィルムコ−ティング
剤へと変換して用いることもできる。このコ−ティング
剤は前記製剤を常法に従ってコ−ティングすることによ
り製造される。ここにおけるコ−ティング層には、例え
ば炭酸カルシウム、白糖、リン酸カルシウム、タルク、
アラビアゴム、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ポリエチレングリコ
−ル、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用
タール系色素等が含まれていてもよく、特にＨＰＭＣ、
ポリエチレングリコール、酸化チタン、黄色三二酸化鉄
からなるコーティング層が好ましい。
【００１５】かくして得られる本発明の持続性製剤は、
例えば哺乳動物（例、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットな
ど）の、脳循環代謝改善剤等の治療薬として、従来の製
剤と同様に安全に経口投与することができる。さらに、
従来よりも少ない投与回数（患者の状態等により異なる
が、例えば従来は５ｍｇ錠を一日に３回投与していた場
合、７.５ｍｇ錠を１日２回投与にすることができる）
で用いることもできる。
例えば哺乳動物（例、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットな
ど）の、脳循環代謝改善剤等の治療薬として、従来の製
剤と同様に安全に経口投与することができる。さらに、
従来よりも少ない投与回数（患者の状態等により異なる
が、例えば従来は５ｍｇ錠を一日に３回投与していた場
合、７.５ｍｇ錠を１日２回投与にすることができる）
で用いることもできる。
【００１６】
【実施例】以下、本発明の実施例をあげて本発明を詳し
く説明するがこれらは、本発明を限定するものではな
い。 実施例１ ビンポセチン７５ｇ、メトロ−ズ ６５ＳＨ−５０（信
越化学社製、ＨＰＭＣ(50cp)） １，２３２ｇ、結晶セ
ルロ−ス４０ｇおよびコハク酸５００ｇからなる混合物
を、バ−チカルグラニュレ−タ−（FM-G25型、パウレッ
ク社製）で充分混合後、低粘度ヒドロキシプロピルセル
ロース（以下「ＨＰＣ−Ｌ」と略記）９８ｇを溶解した
アルコ−ル溶液で練合した（練合条件：４００rpm，１
０分間）。白色の練合物を流動乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パ
ウレック社製）で６０℃の送風温度で３０分間乾燥し、
パワ−ミル（Ｐ−３型，昭和化学機械工作所製）を用い
１．５ｍｍφパンチングスクリ−ンで解砕して顆粒とし
た。この顆粒１，７５０．５ｇにステアリン酸マグネシ
ウム１３．５ｇを加え、混合機（ＴＭ−１５型，昭和化
学機械工作所製）で５分間混合し打錠用顆粒とした。こ
の顆粒を錠剤機（Correct 19K ，菊水製作所製）で８．
０ｍｍφ、４．５Ｒの杵を用いて１９６ｍｇ、圧力１．
５ton/cm2で打錠し錠剤７，５００錠を得た。
く説明するがこれらは、本発明を限定するものではな
い。 実施例１ ビンポセチン７５ｇ、メトロ−ズ ６５ＳＨ−５０（信
越化学社製、ＨＰＭＣ(50cp)） １，２３２ｇ、結晶セ
ルロ−ス４０ｇおよびコハク酸５００ｇからなる混合物
を、バ−チカルグラニュレ−タ−（FM-G25型、パウレッ
ク社製）で充分混合後、低粘度ヒドロキシプロピルセル
ロース（以下「ＨＰＣ−Ｌ」と略記）９８ｇを溶解した
アルコ−ル溶液で練合した（練合条件：４００rpm，１
０分間）。白色の練合物を流動乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パ
ウレック社製）で６０℃の送風温度で３０分間乾燥し、
パワ−ミル（Ｐ−３型，昭和化学機械工作所製）を用い
１．５ｍｍφパンチングスクリ−ンで解砕して顆粒とし
た。この顆粒１，７５０．５ｇにステアリン酸マグネシ
ウム１３．５ｇを加え、混合機（ＴＭ−１５型，昭和化
学機械工作所製）で５分間混合し打錠用顆粒とした。こ
の顆粒を錠剤機（Correct 19K ，菊水製作所製）で８．
０ｍｍφ、４．５Ｒの杵を用いて１９６ｍｇ、圧力１．
５ton/cm2で打錠し錠剤７，５００錠を得た。
【００１７】実施例２ 実施例１と同様にして、１錠あたり以下の組成を有する
錠剤を７,５００錠得た。 （メトローズ ６５ＳＨ−１５００：信越化学社製、Ｈ
ＰＭＣ(1,500cp)）
錠剤を７,５００錠得た。 （メトローズ ６５ＳＨ−１５００：信越化学社製、Ｈ
ＰＭＣ(1,500cp)）
【００１８】実施例３ 実施例１と同様にして、１錠あたり以下の組成を有する
錠剤を７,５００錠得た。
錠剤を７,５００錠得た。
【００１９】実施例４ 実施例１と同様にして、１錠あたり以下の組成を有する
錠剤を７,５００錠得た。
錠剤を７,５００錠得た。
【００２０】実施例５ 実施例３において得た錠剤１錠につき、下記の組成に従
いフィルムコ−ティング液を調製しフィルム錠を得た。
すなわち、メトローズＴＣ−５（信越化学社製、ＨＰＭ
Ｃ） ６７．３２ｇおよびＰＥＧ−６０００（ポリエチ
レングリコール−６０００の略）１３．５ｇを蒸留水
１，０００ｇで３０分間攪拌，溶解した。一方、酸化チ
タン９ｇおよび黄色三二酸化鉄０．１８ｇを蒸留水６２
０ｇ中でホモディスパ−（Ｌ型，特殊機化製）で２kg/c
m2の圧力，３０分間分散し、先の溶解液を加えコ−ティ
ング液とした。 錠剤９８０ｇをフィルムコ−ティング
機（HI-COATER 30型，フロイント産業製）を用い、錠剤
温度約４１℃，注液速度約２ｇ／分でフィルム液をスプ
レ−し、固形物として１錠当り９ｍｇの皮膜形成を行
い、フィルムコ−ティング錠を得た。 コ−ティング層：
いフィルムコ−ティング液を調製しフィルム錠を得た。
すなわち、メトローズＴＣ−５（信越化学社製、ＨＰＭ
Ｃ） ６７．３２ｇおよびＰＥＧ−６０００（ポリエチ
レングリコール−６０００の略）１３．５ｇを蒸留水
１，０００ｇで３０分間攪拌，溶解した。一方、酸化チ
タン９ｇおよび黄色三二酸化鉄０．１８ｇを蒸留水６２
０ｇ中でホモディスパ−（Ｌ型，特殊機化製）で２kg/c
m2の圧力，３０分間分散し、先の溶解液を加えコ−ティ
ング液とした。 錠剤９８０ｇをフィルムコ−ティング
機（HI-COATER 30型，フロイント産業製）を用い、錠剤
温度約４１℃，注液速度約２ｇ／分でフィルム液をスプ
レ−し、固形物として１錠当り９ｍｇの皮膜形成を行
い、フィルムコ−ティング錠を得た。 コ−ティング層：
【００２１】参考例 コハク酸の代りに同重量のメトローズ ６５ＳＨ−１５
００を配合し、実施例１と同様にして１錠当り以下の組
成を有する錠剤を得た。
００を配合し、実施例１と同様にして１錠当り以下の組
成を有する錠剤を得た。
【００２２】試験例 試験錠剤 試験錠剤１：前記実施例１で得られた錠剤 試験錠剤２：前記実施例２で得られた錠剤 試験錠剤３：前記実施例３で得られた錠剤 試験錠剤４：前記実施例４で得られた錠剤 試験錠剤５：前記実施例５で得られた錠剤 試験錠剤Ａ：前記参考例で得られた錠剤 試験は第十二改正日本薬局方解説書記載のパドル法（１
００、１５０または２００回転）に従って行い、薬剤の
溶出率（１錠中の薬剤の量を１００とした場合の液中に
溶出してきた薬剤の量）を測定した。なお、いずれの試
験においても、使用した液量は、500mlであった。ま
た、溶出された薬物量は、紫外部の吸光度を測定するこ
とにより求めた。
００、１５０または２００回転）に従って行い、薬剤の
溶出率（１錠中の薬剤の量を１００とした場合の液中に
溶出してきた薬剤の量）を測定した。なお、いずれの試
験においても、使用した液量は、500mlであった。ま
た、溶出された薬物量は、紫外部の吸光度を測定するこ
とにより求めた。
【００２３】（１）溶出試験（Ａ） 試験液は、ｐＨ６．８緩衝液(第二クエン酸ナトリウムを0.1モル濃
度、水酸化ナトリウムを0.1規定、ラウリル硫酸ナトリウムを0.1%の割
合で含有する水溶液)を使用し、２００回転で試験を行
った。各試験錠剤の溶出率（％）は〔表１〕の通り。
度、水酸化ナトリウムを0.1規定、ラウリル硫酸ナトリウムを0.1%の割
合で含有する水溶液)を使用し、２００回転で試験を行
った。各試験錠剤の溶出率（％）は〔表１〕の通り。
【表１】 〔表１〕から明かなように、本発明の持続性錠剤の溶出
挙動は経過時間に対して比例しているので、溶出速度が
ほぼ一定に保たれていることが理解される。一方、有機
酸を含まない錠剤Ａは溶出時間の経過とともに次第に溶
出量が小さくなっており、溶出速度一定でないことが分
かる。
挙動は経過時間に対して比例しているので、溶出速度が
ほぼ一定に保たれていることが理解される。一方、有機
酸を含まない錠剤Ａは溶出時間の経過とともに次第に溶
出量が小さくなっており、溶出速度一定でないことが分
かる。
【００２４】（２）溶出試験（Ｂ） 試験液は、ｐＨ６．８緩衝液(第二クエン酸ナトリウムを0.1モル濃
度、水酸化ナトリウムを0.1規定、ラウリル硫酸ナトリウムを0.1%の割
合で含有する水溶液)を使用し、１００および１５０回
転で試験を行った。試験錠剤３の溶出率（％）は〔表
２〕の通り。
度、水酸化ナトリウムを0.1規定、ラウリル硫酸ナトリウムを0.1%の割
合で含有する水溶液)を使用し、１００および１５０回
転で試験を行った。試験錠剤３の溶出率（％）は〔表
２〕の通り。
【表２】 〔表２〕から明かなように本発明の持続性錠剤の溶出挙
動が表１と同様に経過時間に対してほぼ比例しているこ
とから、溶出速度がほぼ一定に保たれていることがわか
る。また、１００および１５０回転さらには表１の試験
錠剤３の２００回転とも、溶出速度がほぼ同一であり、
回転数の変化（すなわち消化菅の運動）に左右されない
こともわかる。
動が表１と同様に経過時間に対してほぼ比例しているこ
とから、溶出速度がほぼ一定に保たれていることがわか
る。また、１００および１５０回転さらには表１の試験
錠剤３の２００回転とも、溶出速度がほぼ同一であり、
回転数の変化（すなわち消化菅の運動）に左右されない
こともわかる。
【００２５】（３）溶出試験（Ｂ） 試験液は、第十二改正日本薬局方解説書記載の第１液
(塩酸と塩化ナトリウムを含み、ラウリル硫酸ナトリウムを0.1%の
割合で含有するｐＨ１．２の水溶液)を使用し、２００
回転で試験を行った。 試験結果 各試験錠剤の溶出率（％）は〔表３〕の通り。
(塩酸と塩化ナトリウムを含み、ラウリル硫酸ナトリウムを0.1%の
割合で含有するｐＨ１．２の水溶液)を使用し、２００
回転で試験を行った。 試験結果 各試験錠剤の溶出率（％）は〔表３〕の通り。
【表３】 〔表３〕から明かなように、本発明の持続性錠剤の溶出
速度は経過時間に対してほぼ比例しているので、溶出速
度がほぼ一定にであることがわかる。また、この溶出性
を先の表１と比較すると、その挙動がｐＨに左右されて
おらず、ほぼ同一であることがわかる。 一方、有機酸
を含まない錠剤ＡはｐＨが酸性側に傾いてアポビンカミ
ン酸エステルが溶解しやすい条件となっても溶出速度が
一定にならないこともわかる。
速度は経過時間に対してほぼ比例しているので、溶出速
度がほぼ一定にであることがわかる。また、この溶出性
を先の表１と比較すると、その挙動がｐＨに左右されて
おらず、ほぼ同一であることがわかる。 一方、有機酸
を含まない錠剤ＡはｐＨが酸性側に傾いてアポビンカミ
ン酸エステルが溶解しやすい条件となっても溶出速度が
一定にならないこともわかる。
【００２６】
【発明の効果】本発明は、消化菅の運動やｐＨの変化に
よる単位時間当りのアポビンカミン酸エステルの放出量
の変化が少なく、かつその製法も単純であって工業的多
量生産に有利なアポビンカミン酸エステルの徐放製剤を
提供する。
よる単位時間当りのアポビンカミン酸エステルの放出量
の変化が少なく、かつその製法も単純であって工業的多
量生産に有利なアポビンカミン酸エステルの徐放製剤を
提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/475 ＡＢＲ 7252−4Ｃ 47/12 Ｃ 7433−4Ｃ 47/38 Ｆ 7433−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】アポビンカミン酸エステル、ゲル形成物質
および有機酸を含有する徐放性製剤。 - 【請求項２】アポビンカミン酸エステルがアポビンカミ
ン酸エチルエステルである請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】アポビンカミン酸エステルとゲル形成物質
との重量比が１：１０〜１００である請求項１記載の製
剤。 - 【請求項４】アポビンカミン酸エステルと有機酸との重
量比が１：２〜４０である請求項１記載の製剤。 - 【請求項５】アポビンカミン酸エステル、ゲル形成物質
および有機酸の重量比が１：１５〜２５：５〜１０であ
る請求項１記載の製剤。 - 【請求項６】製剤が錠剤である請求項１記載の製剤。
- 【請求項７】錠剤がコーティング錠である請求項６記載
の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6354492A JPH05262767A (ja) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | 持続性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6354492A JPH05262767A (ja) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | 持続性製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262767A true JPH05262767A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=13232271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6354492A Withdrawn JPH05262767A (ja) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | 持続性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05262767A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001010951A (ja) * | 1992-09-18 | 2001-01-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ハイドロゲル徐放性製剤 |
| US6699503B1 (en) | 1992-09-18 | 2004-03-02 | Yamanuchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrogel-forming sustained-release preparation |
| WO2009008487A1 (ja) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 被覆製剤 |
| WO2010103539A3 (en) * | 2009-03-09 | 2010-12-02 | Dinesh Shantilal Patel | Sustained release oral formulation of vinpocetine |
-
1992
- 1992-03-19 JP JP6354492A patent/JPH05262767A/ja not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001010951A (ja) * | 1992-09-18 | 2001-01-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ハイドロゲル徐放性製剤 |
| US6699503B1 (en) | 1992-09-18 | 2004-03-02 | Yamanuchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrogel-forming sustained-release preparation |
| WO2009008487A1 (ja) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 被覆製剤 |
| JPWO2009008487A1 (ja) * | 2007-07-12 | 2010-09-09 | 武田薬品工業株式会社 | 被覆製剤 |
| JP5350240B2 (ja) * | 2007-07-12 | 2013-11-27 | 武田薬品工業株式会社 | 被覆製剤 |
| US9427434B2 (en) | 2007-07-12 | 2016-08-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Coated preparation |
| WO2010103539A3 (en) * | 2009-03-09 | 2010-12-02 | Dinesh Shantilal Patel | Sustained release oral formulation of vinpocetine |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990608 |