JPH03123730A - ニルバジピン含有持続性錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明はニルバジピンまたはその光学活性体を含有す
る持続性錠剤に関するものである。さらに詳しくは、錠
剤の崩壊性をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
び結晶セルロースを用いることにより制御し、薬物が錠
剤から持続的にかつほぼ一定の割合で放出され、このこ
とによって薬効が長時間にわたって維持きれる、ニルバ
ジピンまたはその光学活性体、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよび不溶性賦形剤である結晶セルロース
からなる持続性錠剤に関するものである。

薬物が持続的に放出きれ薬効が長時間維持される製剤は
、患者の服用回数を減らしたり、薬物の血中濃度が一定
以上になると毒性や副作用が増大するような薬物の血中
濃度を一定値以下に制御する等の目的で従来から研究さ
れてきた有用な製剤である。

「従来の技術および発明が解決しようとする問題点」 特開昭６１−２４５１６には、生薬を含有する崩壊性の
顆粒およびワックス類からなり、例えば生薬を含有する
崩壊性の顆粒表面にワックス類を施した後に打錠するこ
とにより、簡便に製造される持続性錠剤が開示されてい
る。この持続性錠剤によれば、生薬が錠剤から持続的か
つほぼ一定の割合で放出され、薬効が長時間にわたって
維持することが可能となる。しかしながら持続性は達成
されるものの、主薬の吸収性の面でやや不満が残され℃
いた。

本発明はこれらの問題点を解決することを目的とし、薬
物放出速度が一定（０次放出）に近く、また攪拌強度等
の変化による薬物放出速度の変化が小きい製剤を提供す
るものである。

ｒ問題点を解決するための手段。

本発明は以下に詳述するように、ニルバジピンまたはそ
の光学活性体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースお
よび結晶セルロースからなり、それを単に打錠するとい
う、より簡便な方法により目的を達成するものであり、
上記技術の欠点をも改善したものである。

この発明の持続性錠剤は、生薬である式で表わされるニ
ルバジピン［化学名＝６−ジアツー５−メトキシカルボ
ニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸のイソプロピル
エステル］を適当な有機溶媒（例えばエタノール等）に
完全に溶解し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを
加えて均一に懸濁した後、さらに水に不溶性の賦形剤で
ある結晶セルロースを均一に分散し、溶媒を留去後、常
法により打錠することにより、製造することができる。

ニルバジピンは水は難溶性で、そのため経口投与した場
合投与量のうち実際に血中へ吸収される割合が小さいた
めにバイオアベイラビリティ−が低いという欠点を有し
ている。

本願の発明者らはニルバジピンに水溶性高分子化合物で
あるヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合し、固
溶体とすることにより、上記欠点を克服できることを見
い出し、かつヒドロキシプロピルメチルセルロースのゲ
ル形成性と結晶セルロースの添加により、水の侵入性を
おさえ、長時間過飽和溶解度を維持できる持続性錠剤を
発明した。この発明により、易吸収性と持続性とを有す
る持続性錠剤を容易に製造することができる。

上記二ルバジピンは、そのジヒドロピリジン環の４位の
不斉炭素に基づく右旋性および左旋性の２種の光学活性
体およびその混合物を包含している。

本発明の持続性錠剤に用いられるヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとしては例えば信越化学部のＴＣ−５Ｒ
，メトローズ６０ＳＨ５０、メトローズ６０ＳＨ４００
０等が挙げられ、結晶セルロースとしては旭化成工業社
製のアビセル等が挙げられる。

固溶体製造時に使用されるヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの量は、目的とする持続時間等に応じて適宜選
択することができるが、好ましくは主薬１に対して、重
量比で１０〜３０倍量、または錠剤の全成分に対する割
合で２０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７０重量
％である。

結晶セルロースの量は、目的とする持続時間に応じて、
錠剤中への水の浸透をおさえ、打錠時の粉末特性を適切
に保ち、さらに崩壊時には錠剤の濁囲に形成されるゲル
中での生薬の再結晶を防止し得る量であれば、いかなる
量でも使用することができるが、好ましくは、錠剤の全
成分に対する割合で、１０〜６０重量％、より好ましく
は２５〜４５重量％である。

このようにして得られる本発明の持続性錠剤には、必要
に応じて、着色剤、矯味剤、矯臭剤、他の賦形剤（例え
ば、グラニユー糖、乳糖、デンプン、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、合成ケイ酸アルミニウム等）、
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）等を配合
することができる。

本発明の持続性錠剤は、さらに所望により、安定性を増
し、美感を高め、剤皮をなめらかとし、服用のしやすさ
を向上させる等の目的でフィルムフート錠へと変換して
用いることもできる。このフィルムフート錠は前記錠剤
を常法に従ってコーティングすることにより製造される
が、ここにおけるコーティング層はヒドロキシプロピル
セルロース、ポリエチレングリフール〈例えばＰＥＧ６
０００等）、酸化チタン、黄色ベンガラ、タルク等、常
用の組成物を含有していてもよい。

本発明の持続性錠剤を溶出液に浸すと膨潤し、水溶性の
ゲル層を形成することが観察される。

従ってその薬物放出機構は、溶出液の侵入によって生じ
る処方中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの膨潤
、溶解ならびにゲルマトリックス通過によるものと考え
られる。きらには錠剤中に添加された結晶セルロースに
より、ゲル層への水の侵入を調節し、さらにゲル層に存
在する生薬の再結晶化を防止し、より良好な主薬の放出
、溶解を助け、生薬の吸収性をも高めているものと考え
られる。

結晶セルロースの代わりに水溶性の賦形剤（例えば乳糖
、マンニトール等）を用いた場合、水の侵入速度が大き
いため、ゲル層が大きくなり、液中で加えられる力によ
り、錠剤の形がくずれやすくなる。一方、水に不溶性で
ある結晶セルロースを用いた場合、水の侵入速度が小さ
いので、液中で錠剤の形がくずれにくく、かつゲル層を
崩壊させる効果も有する。すなわち、消化管内で、錠剤
に働く機械的な力による錠剤のくずれが少ないので、生
薬が持続的かつほぼ一定した速度で錠剤から放出される
という利点を有するのである。しかも水溶性賦形剤に比
べ、持続化の為に必要なヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの量が少なくてすむという利点もあり、製造性等
の面でも有利である。

ｒ実施例」 以下、本発明を実施例により説明する。

叉厘贋ユ ニルバジピン（１２ｇ）を無水エタノール（６００ｍ１
１　）に完全溶解し、これにＴＣ−Ｓ　Ｒ（２１６ｇ　
）を加えて懸濁液とする。この懸濁液にアビセル〈１３
２ｇ）を加え練合したのち、減圧下に有機溶媒を留去後
、常法により打錠し、１錠あたり以下の組成を有する錠
剤を得る。

ニルバジピン　　　　　　　　　　　　　１２ｍｇＴＣ
−Ｓ　Ｒ２１６ｍｇ 計 ６０ｍｇ 実施例１とｒｆ！Ｊ様にして、 を有する錠剤を得る。

裏層ゴユ ニルバジピン メトローズ６０ＳＨ５０ １錠あたり以下の組成 ２　　ｍｇ ２１６　　ｍｇ 計 ３６０　　ｍｇ 宜Ｘｌ［ユ ニルバジピン メトローズ６０ＳＨ４０００ ２ｍｇ ２１６　　ｍｇ 計 ３６０　　ｍｇ 哀轟堡１ ニルバジピン ２　　ｑ メトローズ６０ＳＨ５０ ２１６ｍｇ アビセル １３２　　ｆｆＩｇ 計 ３６１．８＋ｎｇ 宜ｍ盈 右旋性の６−ジアツー５−メトキシ カルボニル−２−メゾル−４−（３ ニトロフエニル）−１，４−ジヒ ドロピリジン−３−カルボン酸のイ ソプロピルエステル　　　　　　　　１２　　ｍｇメト
ローズ６０ＳＨ５０２１６ｍｇ 計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６０
　　　ｍｇ医ｍ旦 実施例４において得た錠剤１錠につき、下記の組成を有
するコーティング層を常法によりコーティングすること
により、フィルムフート錠を得る。

コーティング層： ＴＣ−５Ｒ８，２９ｍｇ ＲＥＧ６０００　　　　　　　　　　　　　　　１．３
　ｍｇ酸化チタン　　　　　　　　　　　　２．６ｍｇ
黄色ベンガラ　　　　　　　　　　　　０．１６１ｎｇ
タルク 計 実施例１と同様にして、 を有する錠剤を得る。

対照例１ ニルバジピン メトローズ６０５Ｈ５０ ０，６５ｍｇ １３　　　ｍｇ １錠あたり以下の組成 ２ ｍｇ １６ ｍｇ 計 対照例２ ニルバジピン ６０ ｍｇ １２　　　ｍｇ メトローズ６０ＳＨ５０ ２１６ｍｇ 計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６０
　　　ｍｇ「発明の効果」 本発明の持続性錠剤においては、水の浸透は錠剤の表層
部に限られ、これに伴い表層部の膨潤、溶解により、ゲ
ル層が形成きれ、そのゲルマドノックス透過により、薬
物放出の徐放化が達成される。そしてこれが経時的にか
つほぼ一定した速度でくり返されることにより、主薬が
持続的かつほぼ一定した速度で錠剤から放出されるので
ある。この特徴によって、溶出パターンが直線的であり
、また溶出パターンおよび溶出速度が攪拌強度等による
影響を受けにくいという本錠剤の特性が生じるものであ
る。

以下、本発明の持続性錠剤により得られる効果を示すた
めに、代表的な試験結果を挙げる。

Ｋ菫１１ 試験錠剤Ａ：前記実施例１で得られた錠剤試験錠剤Ｂ：
前記実施例２で得られた錠剤試験錠剤Ｃ：前記実施例３
で得られた錠剤試験錠剤Ｄ：前記実施例５で得られた錠
剤試験錠剤１：前記対照例１で得られた錠剤試験錠剤２
：前記対照例２で得られた錠剤（１〉溶出試験（Ａ） 試験法： 日局溶出試験第２法 （第１液９００戚、２００ｒｐｍ　） 試験結果： 各試験錠剤の溶出率は下記の通り。

試験結果： 各試験錠剤の溶出率は下記の通り。

上の表から明らかなように、本発明の持続性錠剤の溶出
パターンはほぼ直線（０次）となっているので、溶出速
度がほぼ一定に保たれていることが理解きれる。

（２）度世ス舅工１ 試験法： 日周崩壊試験法 （第１液１０００戚、ジスフ有） 上の表から明らかなように、水に不溶性の結晶セルロー
スを用いることにより、本発明の持続性錠剤の溶出パタ
ーンが、水溶性賦形剤を用いた場合より持続化され、か
つ溶出試験（Ａ）の結果から攪拌強度にほとんど影響を
うけないことが理解される。

（３〉血まＪＩＬＫ胎 試験法ニ 一夜絶食した雄性のピーグル犬（体重８〜１２ｋｇ）に
、試験錠剤投与前３０分にＬａｂ、　Ｃｈｏｗ　（商標
：ピュノナ大洋ペットフード社製）ｔｏｏｇを与えた後
、各試験錠剤を一錠投与した。投与直後に水３０１１１
１ｆｌを強制投与し、以後水は自由に与えた。試験錠剤
投与後、経時的にニルバジピンまたはその右旋性化合物
の血漿中濃度をＥＣＤガスクロマトグラフィーにより測
定した。

（以下余白） 前記溶出試験の結果から期待されるような血中濃度の持
続化が、本発明の製剤により達成され、かつ高い血中濃
度が（特に右旋性化合物を用いた場合に）得られること
が、上記の表より明らかとなった。

以上のように、本発明における錠剤は種々のきわめてす
ぐれた効果を有しており、従来技術の有していた種々の
問題点を解決したものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ニルバジピンまたはその光学活性体、ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースおよび結晶セルロースからな
   る持続性錠剤。
2. （２）ニルバジピンの右旋性化合物、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースおよび結晶セルロースからなる請求
   項第１項に記載の持続性錠剤。