JPS62292720A - 制御放出型ジヒドロコデイン組成物 - Google Patents

制御放出型ジヒドロコデイン組成物

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JPS62292720A
JPS62292720A JP62143019A JP14301987A JPS62292720A JP S62292720 A JPS62292720 A JP S62292720A JP 62143019 A JP62143019 A JP 62143019A JP 14301987 A JP14301987 A JP 14301987A JP S62292720 A JPS62292720 A JP S62292720A
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    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明は、中程度から激しい痛みの治療に使用されるジ
ヒドロコディンを含有する固体制御放出型経口投与薬に
係る。
本発明によると固体制御放出型経口投与薬が提供され、
該投与薬は制御放出型マトリックス中に鎮痛薬として有
効層のジヒドロコディン又はその塩を含んでおり、投与
薬のｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解率は、３７℃、９００ｍｌの
水性緩衝液（ｐＨ１，６〜７２）中でＵＰＳパドル（Ｐ
ａｄｄｌｅ）法により１１００ｒｐでｕ１定した場合、
１時間後に２５〜６０重量％のジヒドロコディンが放出
され、２時間後に４５〜８０重量％のジヒドロコディン
が放出され、３時間後に６０〜９０重量０≦のジヒ１ζ
ロコデ・インが放出され、４時間後に７０〜１００重址
？≦のジヒドロコディンが放出されるように設定されて
おり、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出率はｐＨ１，６〜７．２の
間ではｐＨに依存せず、ｉｎ　ｖｉｖｏで得られるジヒ
ドロコディンのピーク血漿レベルが投与薬の投与後２〜
４時間に現れるように設定されている。
ｕｓｐパドル法は、ＵＳ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ
　ＸＸＩ（１９８５）に記載されているパドル法である
。
不明ａＩ書中において、「ｐｌｌに依存しない」という
表現は、（９０（ｈ＋１の水性ｙ１．街液中で１１００
ｒｐでｕｓｐバドル法によりｉｎ　ｖｉｔｒｏで測定さ
れるとき）任意の所与の時刻においてｐ　Ｉｆ　１　、
６で放出されるジヒドロコディン（又は塩）の量とｐＨ
７，２以下の他の任意のｐＨて放出される量との差が５
重量％以下であるという意味である。放出量はどの場合
も少なくとも３回の実験の平均て゛ある。
木明＃０？Ｉ中において［ｉｎ　ｖｉｖｏで得られるジ
ヒドロコディンのピーク血漿レベル」なる表現は、（志
願者に対して）単一投与量の薬物動態調査を行った場合
、少なくとも６人の健康な志願者の血漿中に見いだされ
るジヒドロコディンの最大平均濃度を表す。
好ましくは溶解率は、１時間に２５〜５０重量％、２時
Ｌ２５．１後に４５〜７０重量％、３時間１＆に６０〜
８０重景％、重量４時間後に７０〜９０重量？≦のジヒ
ドロコディンが放出されるように設定される。
より好ましくは溶解率は、１時間に３０〜５０重量％、
２時間後に４５〜６５重量？≦、３時間後に６０〜７５
重ｌ　％、４時間後に７０〜８５重量％のジヒドロコデ
ィンが放出されるように設定される。
好ましくはジヒドロコディンのピーク血漿レベルは、投
与薬の投与後２．２５〜３．７５時間にｉｎ　ｖｉｖ。
て得られる。
ジヒドロコディンを酒石酸ジヒドロコディンとして投与
し且つ血漿中のジヒドロコディンの分析を、 （１）血漿からジクロロメタンに抽出し、（ｉｉ）ジク
ロロメタンから希硫酸に抽出し、（ｉｉｉ　）　ＩＩＰ
ＬＣを用いることにより実施する場合、（血漿ｊ１１２
当たりの）ジヒドロコディンのピーク血漿レベルは、好
ましくは経口投与される酒石酸ジヒドロコディンの量の
１．５Ｘ　１０−’〜３ｘｌＯ−’、より好ましくは２
Ｘ１０−’〜３Ｘ１０−６である。
従って、６０ｚｙの酒石酸ジヒドロコディンを投与する
場合、ジヒドロコディンのピーク血漿レベルは好ましく
は９０〜１８０ｎｇ／ｚｌ！、特に］　２０〜１８０　
ｎ　ｇ　／　ｘ　ｉ！である。
ジヒドロコディン塩基又は酒石酸塩以外の塩を投与する
場合、投与される薬剤とジヒドロコディンのピーク血漿
レベルとの比は、塩基又は塩の分子量に従って好適に調
整されなければならない。
ｉｎ　ｖｉＬｒｏ溶解率をこのような狭い範囲に維持す
ることにより発明者らが発見した驚くべき事実をここで
述べると、本発明の投与薬は投与後２〜４時間の間にジ
ヒドロコディンのピーク血漿レベルを示ずのであるが、
該投与薬は少なくとも１２時間にわたってｉｎ　ｖｉｖ
ｏで治療レベルのジヒドロコディンを供給し続け、従っ
て１日に２回の割合で使用すればよい。
少なくとも１２時間の治療効果を有する制御放出型薬剤
投与薬を得るためには、（単一投与調査で）投与後約４
〜８時間の間に薬剤のピーク血漿レベルをもたらずよう
な調剤を製造することが薬学分野では一般的である。発
明者らは驚くべきことに、ジヒドロコディンの場合、投
ｊ−′ｉ−後２〜４時間のピーク血漿レベルで少なくと
も１２時間痛みを緩和できることを発見した。
更に驚くべきことに発明者らは、本発明の調剤で１１）
られる痛みの緩和の程度が、投与後１〜２時間の標準期
間に（ジヒドロコディンの）ピーク血漿レベルをもたら
ず通常の放出型調剤で達せられるよりも大きいことも発
見した。
更に、多くの場合ジヒドロコディンの皿中’＋ｌＮ度が
高いと吐き気、嘔吐、便秘及び呼気のような副作用を併
発するのであるが、本発明の投与量ではこのような副作
用を併発することなく治療レベルが達せられる。本発明
の投与薬を使用すると累剤中毒の危険が小さいことも立
証されている。
１．６〜７２の間のＩ〕１１に依存しない率でジヒドロ
コディンを放出する本発明の組成物の更に別の利点は、
経口投与後の投与量が一度に放出されることを回避でき
るという点にある。換言するなら、ジヒドロコディンは
胃腸経路全体を通じて均等に放出される。
本発明の投与薬は、例えばカプセル中の顆粒又はペレッ
１へ又は他の仔息の好適な円（水膨状で形成され得る。
好ましくは、経口↑（よが蘂はタブレッ１−である。
本発明の経口投与薬は好ましくは３０〜１８０ｚｙ、特
に６０〜１２０ｚｙの酒石酸ジヒドロコディンを含有し
ている。投与薬は、モル笠鼠の他のジヒドロコディン塩
又はジヒドロコディン塩基を含有していてもよい。
本発明の制御放出型マトリックスは、所望の狭い範囲で
ジヒドロコディンのｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解率を与え且つ
ｐｌ＋に依存することなくジヒドロコディンを放出する
任意のマトリックスであり得る。
制御放出型７トリツクスに含まれる好適な材料を以下に
挙げる。
（ａ）ゴム、セルロースエーテル及びタンパク質から誘
導された材料のような親水性又は疎水性ポリマー。これ
らのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にヒドロ
キシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロ
ースが好適である。経口投与薬は１〜８０重址％の少な
くとも１種の親水性又は疎水性ポリマーを含有し得る。
（ｂ）脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエ
ステル、鉱物油及びろうのような置換基を有するか又は
有さない消化可能な長鎖（Ｃ６−Ｃｓｏ、待にＣ，−Ｃ
，、）炭化水素。２５〜９０℃の融点を有する炭化水素
が好適である。これらの長鎖炭化水素材料のうち、脂肪
（脂肪族）アルコールが好適である。経口投与薬は、６
０重量％までの少なくとも１種の消化可能な長鎖炭ｆヒ
水素を含有し得る。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。経口投与薬は６０重
量％までの少なくとも１種のポリアルキレングリコール
を含有し得る。
特に好適なマド１ノツクスは、少なくとも１種の水溶性
ヒドロキシアルキルセルロースと、少なくとも１種のＣ
ｌ２−Ｃ３Ｇ、好ましくはＣ１４−Ｃ２２脂肪族アルコ
ールと、任意成分として少なくとも１種のポリアルキレ
ングリコールとを含有している。
少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースは、好
ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース及び特にヒドロキシエチルセル
ロースのようなしドロキシ（Ｃ５〜ＣＳ）アルキルセル
ロースである。本発明の経口投与薬に含まれる少なくと
も１種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に所
望の正確なジヒドロコディン放出率により決定される。
好ましくは、経口投与薬は２〜２０重量％、特に３〜１
２重量％の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロ
ースを含有している。
少なくとも１種の脂肪族アルコールは、例えばラウリル
アルコール、ミリスチルアルコール又はステアリルアル
コールである。本発明の経口投与薬の特に好適な具体例
において、少なくとも１種の脂肪族アルコールはセチル
アルコール又はセ１〜ステアリルアルコールであり得る
。本発明の経口投与薬に含まれる少なくとも１種の脂肪
族アルコールの是は、上述のように所望の正確なジヒド
ロコディン放出率により決定される。この量は、少なく
とも１種のポリアルキレングリコールが経口投与薬中に
存在しているか否かにも依存する。少なくとも１種のポ
リアルキレングリコールが存在していない場合、経口投
与薬は好ましくは８〜４０重量％、特に１２〜３６重量
％の少なくとも１種の脂肪族アルコールを含有する。経
口投与薬に少なくとも１種のポリアルキレングリコール
が存在している場合、少なくと６１桂の脂肪族アルコー
ルと少なくとも１種のポリアルキレングリコールとの重
量の和は好ましくは投与薬全体の８〜４０重量％、特に
１２〜３６重量％を構成する。
本発明の好適な投与薬において、少なくとら１種のヒド
ロキシアルキルセルロースと少なくとも１種の脂肪族ア
ルコール／ポリアルキレングリコールとの比は、製剤か
らのジヒドロコディン放出率をかなりの程度まで決定す
る。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースと
少なくとも１種の脂肪族アルコール７・′ポリアルキレ
ンクリコールとの比は１，２〜１４が好適で、ｂす、１
・３〜１４の比が特に好適である。
少なくとも１種のポリアルキレングリコールは例えばポ
リプロピレングリコールであり得、あるいはポリエチレ
ングリコールが好適である。少なくとも１種のポリアル
キレングリコールの数平均分子量は１０００〜１５００
０、特に１５００〜１２０００である。
以上の成分に加えて、制御放出型７１ヘリツクスは好適
量の他の材ｆ゛１、例えば薬学分野て′一般ｆ（！Ｊな
希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香味料
及びグライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）を含有し得る。
本発明に従う固体制御放出型経口投与薬を容易に製造す
るために、本発明の別の側面として本発明の固体制御放
出型投与薬の製造方法が提供され、該方法は制（卸放出
型７トソツクス中にジヒドロコディン又はその塩を配合
することから成る。マトリックスへの配合は例えば、 （、）少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセル
ロースなジヒドロコディン又はジヒドロコディン塩と共
に湿式造粒して顆粒を形成し、（ｂ）ヒドロキシアルキ
ルセルロース含有顆粒を少なくとも１種のＣｌ２−Ｃｊ
６脂肪族アルコールと混合し、（ｃ）任意工程として顆
粒を圧縮及び成形することにより実施され得る。
この場合、湿式造粒工程中に加えられろ水の量は好まし
くはヒドロキシアルキルセルロースの乾燥重量の１５〜
５倍、特に１．７５〜３．５倍である。
以下、本発明の固体制御放出型経口投与薬及びその製造
方法を実施例により説明する。
あｌ土 酒石酸ジヒドロコディン（６０ｇ）を無水ラフｉ□　−
ス（５８，４ｇ）及びヒドロキシエチルセルロース（２
０４ｙ；ＮａＬｒｏｓｏｌ　２５０ｆｌＸ商標）と共に
１０分間ｉ’Ｗ式造拉し、顆粒を１６メツシユスクリー
ンで篩別した。次に顆粒を流動層乾燥器で６０°Ｃで乾
燥した。
加熱されたジヒドロコディン含有顆粒に溶融状態のセ１
〜ステアリルアルコール（６２，２ｇ）を加え、全体を
十分に混合した。混合物を空気中で放冷し、再造粒し、
１６メツシユスクリーンで篩別した。
次にタルク（２，０’ｙ）とステアリン酸マグネシウム
（２，０ｙ）とを加え、顆粒と混合した。次に顆粒を夫
々以下の成分を含有する１０００個のタブレットに圧縮
した。
すｆ又１」仝ヱ］− 酒石酸ジヒドロコディン　　　　　　６０．０無水ラク
ト−ス　　　　　　　　　　　５８，４ヒドロキシエチ
ルセルロース　　　　２０４セ）・ステアリルアルコー
ル　　　　　６２．２タル２　　　　　　　　　　　　
　　　　２．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
２．０．７ｑｆｊ　Ｐ＋　２ 夫り以下の成分を含有する１０００個のタブレット８得
るように成分の量を選択した以外は、実施例１の千１．
！ｎに従った。
肩Ｊ／タブレット 酒石酸ジヒドロコディン　　　　　　１２０．０無水ラ
クトース　　　　　　　　　　　９４．０ヒドロキシエ
チルセルロース　　　　　２００セトステアリルアルコ
ール　　　　　６００タルク　　　　　　　　　　　　
　　　　３，０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
３．０尺施上ｊ 夫々以下の成分を含有する１０００個のタフレッ）・を
イ１シるように成分の址を遷択した限外は、実施（列１
の手順に従った。
ワｆクニεにヱーヒ 酒石酸ジヒドロコディン　　　　　　　９０，０無水ラ
ク１ヘース　　　　　　　　　　　４０．５ヒドロキシ
エチルセルロース　　　　　２２．５セトステアリルア
ル二）−ル　　　　　６７．５タルク　　　　　　　　
　　　　　　　　４５ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　３７５実施例４ 夫々以下の成分を含有する１０００個のタブレットご得
るように成分の量ｆ！：選択した以外は、実施例１の手
順に従った。
ｌ／タブレット 酒石酸ジヒドロコディン　　　　　　１２０．０無水ラ
クトース　　　　　　　　　　　５４゜０ヒドロキシエ
チルセルロース　　　　３０．０セトステアリルアルコ
ール　　　　　９００タルク　　　　　　　　　　　　
　　　　　６．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　５．０丸１１Σ 湿式造粒工程を１２分間実施した以外は、実施例１の手
ｊ順に従った。
支１１更 湿式造粒工程を１６分間実施した以外は、実施例１の手
順に従った。
Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ”　　； ＾、実施例１の記載に従って作製したタブレットについ
てｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解試験を実施した。溶解法はＵＳ
　Ｐ！＋ａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＸＸｌ（１９８５）に
記載されているＵＳＰＳドパドル法用した。パドル速度
は１１００ｒｐとし、温度は３７℃とし、溶液は、 （ａ）水性緩衝液（ｐＨ１．６＞９００ｚｆｆｉ、（ｂ
）水性緩衝液（ｐＨ４，６＞９００ｚ！２、（ｃ）水性
）Ｊ街液（ｐＨ１６，５，ＵＳＰ緩Ｆｉｒ液）９００ｍ
ｌ、及び（ｄ）水性緩衝液（ｐＨ７，２）９００ｖｌと
した。
酒石酸ジヒドロコディンの放出量は、紫外線分光分析（
２８４ｎｍ）によりにより分析した。
結果を第１表に示す。
１　　　４３．８　　４３．６　　４３．９　　４４．
１２　　　６３．４　　６２．１　　６２．５　　６３
．１３　　　　　７６．７　　　７５．１　　　７５．
４　　　７７．６４　　　　　８６．３　　　８５，０
　　　８４．８　　　８７．４５　　　　　９２．１　
　　９１．３　　　９１．５　　　９３．８６　　　　
　　９４．９　　　９４．６　　　９４，９　　　９７
．６７　　　　　　９５．９　　　９６，３　　　９６
．３　　　９９．７８　　　　　　９６．０　　　９６
．７　　　９７．５　　１００．０９　　　　　　９６
．３　　　９７．０　　　９８．２　　　１００．５１
０　　　　　　９６．３　　　９７．０　　　９８．９
　　　１００．６Ｂ　実施例３の記載に従って作製した
タブレットについて同様のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を実施
した。尚、溶液は９００ｚｌの水性緩衝液（ｐｌ＋６゜
５．　ｕｓＰＭ街液）のみを使用した。
結果分節２表に示す。
１　　　　　　　　　　３８．６ ２５５゜８ ６８．５ ４　　　　　　　　　　　　　　　　　　７８．７５　
　　　　　　　　　　　　　　　　　８６．５６　　　
　　　　　　　　　　　　　　　９２．６７　　　　　
　　　　　　　　　　　　　９６．７８　　　　　　　
　　　　　　　　　　　９９．２Ｃ実施例１１の記載に
従って作製したタブレッ１〜について同様のｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ試験を実施した。尚、溶液は９００ａｉｌ’の水
性を麦街液（ｐＨ６，５，ＵＳＰ緩衝液）のみを１吏川
した。
結果を第３表に示す。
第」し六一 時」■上」−″ジヒドロコディン１０量（ｆ！　ｉ：＄
　）１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３１．
９３　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．９４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．９Ｄ、
実施例５の記載に従って作製したタフレットについて同
様のｉｎ　ｖ日ｒｏ試験を実施した。尚、溶液は９００
ｊ１２の水性榎街液（ａｌｌ（＋、５．　ＵＳＰ桜画液
）のみを使用した。
結果を第・１表に示す。
１　　　　　　　　　　４２．１ ２　　　　　　　　　　６０．６ ３　　　　　　　　　　７３．６ ４　　　　　　　　　　８３．７ ５　　　　　　　　　　９１．２ ６　　　　　　　　　　９６．５ ７　　　　　　　　　　９９．３ 臨Ｗ■蘭＝ ＾、１）実施例１の記載に従って作製された制御放出型
酒石酸ジヒドロコディンタブレット（用、１６０ｚｙ）
、及び ｉｉ）２ｘ３０１ｇの酒石酸ジヒドロコブインタブレラ
１〜（ＤＦ１１８＋商標：用量６０Ｂ）を使用して、６
人の被験者に単一投与の無作為比較薬物動態調査を実施
した。
ジヒドロコディンの血漿試料の分析は次のように実施し
た。
（ａ）血漿試料をジクロロメタンで抽出、（ｂ）ジクロ
ロメタン層を希硫酸で抽出。
（ｃ）酸層のＨＰ　Ｌ　Ｃ分析。
結果を第５表に示す。
０．２５　　　　　　　　　　　　　　７０．５０　　
　　　　　　　　　　　８００．７５　　　　　　　　
　　　　　１６０１．０　　　　　　　６２　　　　　
２０５１．２５　　　　　　　　　　　　　１７７１．
５０　　　　　　　　　　　　　１９４２．０　　　　
　　１０８　　　　　１８３３．０　　　　　　　　　
　　１３０　　　　　　　　　１３７４．０　　　　　
　　　　　　１１１　　　　　　　　　１１９５．０　
　　　　　　　　　１１４ ６．０　　　　　　　　　　　１１０　　　　　　　　
　　７３８．０　　　　　　　　　　　　８５　　　　
　　　　　　５１１０．０　　　　　　　　　　　　６
３　　　　　　　　　　３１↑２．０　　　　　　　　
　　　　．３４　　　　　　　　　　　２３１４．０　
　　　　　　　　　　　２７２４．０　　　　　　　　
　　　　　６Ｂ　骨関節症の中程度から激しい痛みの抑
制に、（１）実施例５の記載に従って作製された制ｔｙ
ｕ放出型酒石酸ジヒドロコディン（６０ｚｇ）タブレッ
ト、及び にＩ）酒石酸ジヒドロコディン（３０ＪＩｇ）ｅ準放出
型タブレット（１）Ｆ１１８．商標） を使用して、５４人の被験者に３段階オーブン無作為比
較交差（ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ）試験を実施した。
調査に、りたり、患者が制（卸放出型タブレット又は標
準放出型タブレットのいずれかｔ！−３週間受容するよ
うに無作為に配分した。次に、更に３週間他方の鎮痛剤
を受容するように、■、者を交差させた。
いずれの場合ら出発用量は酒石酸ジヒドロコディン１．
２０ｚｙ／日とし、制御放出型タブレッ１４ｊ２を１日
に２回、又は標準放出型タブレッＩ−１錠を１日に４回
投与した。
第１週の終わりに、出発用量で痛みの抑制か不十分であ
り且つ副作用が問題とならない場合には、用量を２倍即
ち酒石酸ジヒドロコディン２４０＋ｇ／日とし、制御放
出へ“ｋタブレッ１〜２錠を１日に２回、又は（票準放
出型タブレッ１〜２錠分１日に４回投与した。
ｘｇ対ｚｇで換算して第２回１］の投薬調査へ患ｈ″を
交差させた。
調査開始時及び３週間の終わり毎に患者の痛みの重度（
段＋：ｒ：　ｏ　＜痛みなし）から５（激痛））を査定
した。
序みの査定の結果を第６表に示す。
第６表 Ｗｉｌｃｏｘｏｎの適合対により示される等板試験（ｍ
ａｔｃｈｅｄ　ｐａｉｒｓ　５ｉｎｎｅｄ　ｒａｎｋ　
ｔｅｓｔ）（Ｎｏｎ−ｐａｒａｍｅ−しｒｉｃ　　５ｔ
ａｔｉｓｔｉｃｓ　　ｆｏｒ　　ｔｂｅ　　ｂｅｂａｖ
ｉｏｕｒａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ。
Ｓ、Ｓｉｅｇｅｌ、　１９５６参照）を使用した処、基
線と制御放出型タブレットとの間の痛みの指数区分の差
は、基線と通常型放出タブレットの差（ｐ＜０．０５）
よりも著しく大きい値（ｐ＜０．０１）に達することが
認められた。
更に視覚的類似指数（ｖｉｓｕａｌ　ａｎａｌｏｇｕｅ
　５ｃｏｒｅ：ＶＡＳ）法により、患者の痛みの重度を
査定した。
結果を第７表に示す。
ｌ入友

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）固体制御放出型経口投与薬であって、該投与薬は
    制御放出型マトリックス中に鎮痛薬として有効量のジヒ
    ドロコデイン又はその塩を含んでおり、投与薬のｉｎ　
    ｖｉｔｒｏ溶解率は、３７℃、９００ｍｌの水性緩衝液
    （ｐＨ１．６〜７．２）中でＵＳＰパドル法により１０
    ０ｒｐｍで測定した場合、１時間後に２５〜６０重量％
    のジヒドロコデインが放出され、２時間後に４５〜８０
    重量％のジヒドロコデインが放出され、３時間後に６０
    〜９０重量％のジヒドロコデインが放出され、４時間後
    に７０〜１００重量％のジヒドロコデインが放出される
    ように設定されており、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出率はｐＨ
    １．６〜７．２の間ではｐＨに依存せず、ｉｎ　ｖｉｖ
    ｏで得られるジヒドロコデインのピーク血漿レベルが投
    与薬の投与後２〜４時間に現れるように設定されている
    投与薬。
  2. （２）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ溶解率は、１時間後に２５〜５
    ０重量％のジヒドロコデインが放出され、２時間に４５
    〜７０重量％のジヒドロコデインが放出され、３時間後
    に６０〜８０重量％のジヒドロコデインが放出され、４
    時間後に７０〜９０重量％のジヒドロコデインが放出さ
    れ、好ましくは１時間後に３０〜５０重量％のジヒドロ
    コデインが放出され、２時間後に４５〜６５重量％のジ
    ヒドロコデインが放出され、３時間後に６０〜７５重量
    ％のジヒドロコデインが放出され、４時間後に７０〜８
    ５重量％のジヒドロコデインが放出されるように設定さ
    れていることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
    の投与薬。
  3. （３）ジヒドロコデインのピーク血漿レベルが投与薬の
    投与後２．２５〜３．７５時間に現われることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の投与薬。
  4. （４）鎮痛薬として有効量のジヒドロコデイン塩が３０
    〜１８０ｍｇ、好ましくは６０〜１２０ｍｇの酒石酸ジ
    ヒドロコデインから成ることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項から第３項のいずれかに記載の投与薬。
  5. （５）制御放出型マトリックスが、少なくとも１種の水
    溶性ヒドロキシルアルキル（好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿６
    アルキル）セルロース、少なくとも１種のＣ＿１＿２〜
    Ｃ＿３＿６、好ましくはＣ＿１＿４〜Ｃ＿２＿２の脂肪
    族アルコール、及び任意成分として少なくとも１種のポ
    リアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリ
    コールから成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    から第４項のいずれかに記載の投与薬。
  6. （６）少なくとも１種のヒドロキシルアルキルセルロー
    スが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロース又は、好ましくはヒドロキシエチ
    ルセルロースから成ることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項から第５項のいずれかに記載の投与薬。
  7. （７）投与薬が２〜２０重量％、特に３〜１２重量％の
    少なくとも１種のヒドロキシルアルキルセルロースを含
    有していることを特徴とする特許請求の範囲第５項又は
    第６項に記載の投与薬。
  8. （８）脂肪族アルコールが、ラウリルアルコール、ミリ
    スチルアルコール、ステアリルアルコール又は、好まし
    くはセチルアルコールもしくはセトステアリルアルコー
    ルから成ることを特徴とする特許請求の範囲第５項から
    第７項のいずれかに記載の投与薬。
  9. （９）投与薬が、８〜４０重量％、好ましくは１２〜３
    ６重量％の少なくとも１種の脂肪アルコール、又は少な
    くとも１種の脂肪アルコール及び少なくとも１種のポリ
    アルキレングリコールとを含有していることを特徴とす
    る特許請求の範囲第５項から第８項のいずれかに記載の
    投与薬。
  10. （１０）少なくとも１種のヒドロキシルアルキルセルロ
    ースと少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキ
    レングリコールとの比が、１：２〜１：４、好ましくは
    １：３〜１：４であることを特徴とする特許請求の範囲
    第５項から第９項のいずれかに記載の投与薬。
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