KR20050085386A - 불안증 치료 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

활성 성분 투여 사이의 기간 중에 환자에게 항불안 효과를 지속시키기에 치료적으로 충분한 수준으로 이 활성 성분의 혈중 농도를 유지시키기 위하여 서방형으로 투여되는 제1 부분과 신방형으로 투여되는 나머지 부분으로 이루어진, 활성 성분, 2-피리디닐[7-(4-피리디닐)피라졸[1,5-a]-피리미딘-3-일]-메탄온 또는 그것의 제약상 허용 가능한 염들, 특히 오시나플론의 1일 복용량을 2회의 분리 투여로 경구 투여함으로써, 환자의 불안증을 치료하는 방법 및 상기 방법과 관련한 투여용 활성 성분을 함유하는 치료 조성물.

Description

불안증 치료 방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANXIETY}
벤조디아제핀류는 불안증 치료용으로 여전히 널리 사용되고 있다. 그러나, 벤조디아제핀류와 관련된 다수의 부작용이 존재하며, 이것은 불안 장애의 치료에 이들을 사용하는 것을 제한하고 있다. 예컨대, 벤조디아제핀류는 근육 이완, 진정 작용, 기억 상실 및 통상 불안 장애의 치료에 바람직하지 않은 작용을 야기한다. 불안 장애 치료를 위하여 개량된 화합물은 벤조디아제핀류만큼 효율적으로 증상들을 완화시키지만, 이러한 제한적이고 잠재적으로 위험한 부작용은 없어야 할 것이다. 이와 관련하여 사용될 수 있는 이들 다른 종류의 화합물 중의 한 가지가 미국 특허 제4,521,422호 및 반코우버 등의 논문 [Vancouver et al., Experimental and Clinical Psychopharmocology 1994, Vol. 2, No. 3, pg.225-233]에 개시되어 있는 바와 같은 항불안제인 피리디닐피라졸로[1,5-a] 피리디닐메탄온류이다. 그러나, 이들 화합물들은 최고 혈중 농도에 신속하게 도달하지만, 오히려 혈류로부터 매우 신속하게 제거되어 치료에 관련된 지속적인 혈중 농도를 달성하기 위해서는 적어도 1일 3회 복용을 요하기 때문에, 환자 수용의 견지에서 보면 투여에 어려움이 있다. 그러므로, 신속한 작용의 개시를 달성하는 것에 더하여, 이 약물의 다음 번 투여에 의한 활성이 달성될 때까지 이 약물의 혈중 농도가 치료에 적정하게 유지되는 것이 중요하다.
발명의 요약
본 발명에 의하여, 활성 성분인 2-피리디닐[7-(4-피리디닐)피라졸[l,5-a]-피리미딘-3-일]-메탄온 또는 그의 제약상 허용 가능한 염들을 투여하기 위한 조성물 및 이 조성물의 사용 방법이 개발되기에 이르렀다. 이 활성 성분의 유리 염기 형태는 다음 식 I로 나타낸다.
본 발명에 따라, 식 I의 화합물(오시나플론: Ocinaplon) 또는 그의 제약상 허용 가능한 염들을 환자에게 불안 치료용으로 투여하기 위한 신규한 방법 및 조성물이 개발되기에 이르렀다. 본 발명에 따라 환자에게 이 화합물을 투여하는 경우, 혈중 농도는 이 화합물의 투여 사이의 기간 중에 치료에 적정한 수준으로 유지된다. 그러한 방식으로, 항불안 효과를 유지하기 위하여 식 I의 화합물 또는 그의 염을 반복적으로 투여할 필요는 없다. 본 발명에 의하면, 이 항불안 효과는 이 화합물을 매일 1회 또는 2회 투여하는 것만으로도 소정 일수의 기간에 걸쳐 유지될 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 의하여, 벤조디아제핀류 이외의 새로운 종류의 화합물들이 불안증 치료용으로 개발되기에 이른 것이다.
본 발명에 의하여, 치료를 요하는 환자의 불안증을 치료하기 위하여 식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염들을 투여하기 위한 조성물 및 방법이 개발되기에 이르렀다. 이 방법은 식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 체중 기준으로 약 0.5 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg으로 사람 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다. 이것은 약 50 내지 250 mg, 좋기로는 약 80 mg 내지 약 240 mg, 가장 좋기로는 약 100 mg 내지 240 mg의 1일 투여량 관리법을 활용함으로써 확실하게달성된다. 본 발명의 양호한 실시 상태에 의하면, 식 I의 화합물 또는 그의 제약상허용 가능한 염들의 1일 투여는 주어진 날 중에 1 내지 3회, 좋기로는 1일 1 내지 2회 분리 투여로 수행될 수 있다. 이들 각회의 분리 투여는 식 I의 화합물 또는 그의 염의 일부를 서방형(徐放型)으로 하여 함유하는 한편, 이 활성 물질의 나머지 부분은 신방형(迅放型)으로 하여 투입된다. 이들 각회의 분리 투여 도중에, 신방형 활성 성분의 중량은 서방형 부분의 약 1 내지 4배, 좋기로는 약 2.5 내지 약 3.5 배이다.
본 발명에 의하면, 식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염들은 여러 가지 불안 장애를 포함한 어떤 형태의 불안증이라도 치료하는 데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 방법에 의하여 치료될 수 있는 불안 장애는 DSM-IV에 기재된 범불안 장애(Generalized Anxiety Disorder) 및 공황 장애(Panic Disorder)를 포함한다. 식 I의 화합물은 활성 성분인 오시나플론을 나타낸다. 본 발명에 의하여, 식 I의 화합물은, 투여되는 경우, 전술한 본 발명의 유리한 결과를 발생시킨다.
본 발명의 방법을 실시하기 위하여, 2개의 구획으로 분리된 활성 성분을 포함하는 약제의 경구 투여 단위 제형이 개발되게 되었는데, 그 중 제1 구획은 신속한 방출을 위하여 제약상 허용 가능한 담체와 함께 활성 성분을 함유하며, 제2 구획은 이 제2 구획으로부터 활성 성분이 서서히 방출되도록 서방형의 친수성 고분자 기재 내에 포함된 활성 성분 및 담체를 함유한다. 그러한 방법 및 단위 투여 제형을 제공함으로써, 환자의 혈류 중에 활성 성분의 적절한 치료학적 혈중 농도를 유지시킬 수 있다. 환자에 있어서, 이 농도는 종일 환자에게 지속된다. 그밖에, 환자는 온종일 식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 반복적으로 투여할 필요가 없다.
식 I의 화합물은 유리 염기로서 투여되거나, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 염산염, 시트르산염 등 종래의 어떠한 제약상 허용 가능한 산부가 염이라도 사용될 수 있다. 예컨대, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 질산염, 인산염 및 말레산염을 비롯한 기타의 염류가 좋다.
본 발명에 따라, 식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 염은 경구 단위 투여형으로 하여 투여된다. 종래의 어떠한 경구 단위 투여형도 사용될 수 있는데, 양호한 경구 투여형은 정제(錠劑)이다. 식 I의 화합물을 사용하여 원하는 항불안 효과를 달성하기 위한 1일 투여량은 약 50 내지 250mg, 좋기로는 약 80 내지 240 mg, 특히 좋기로는 약 100 mg 내지 약 240 mg이다. 본 발명에 의하면, 이러한 전 일 투여량은 1 내지 3회의 분리 투여, 좋기로는 1 내지 2회의 분리 투여로 투여될 수 있다.
일반적으로, 이러한 분리된 1일 투여량은 투여되는 활성 성분의 양과 거의 동일한 것이 좋다. 예컨대, 1일 2회의 분리 투여로 활성 성분 투여량 50 mg을 투여하기를 원한는 경우, 그 때 각 분리 투여량은 약 25 mg일 수 있다. 반면, 환자에게 240 mg의 총 일 투여량을 2회의 분리 투여로 1일 중에 투여하기를 원하는 경우, 그때 각 분리 투여량은 약 120 mg인 것이 좋을 것이다. 또한 이 2회의 분리 투여는 일 중 거의 동일한 시간 기간(즉, 약 8 시간 또는 12 시간 차이)으로 투여되는 것이 좋을 것이다. 그러나, 이들 일 투여량을 분리하는 시간 기간은 그 복용량의 세기에 따라 어떤 해로운 효과 없이 약 6 내지 14 시간일 수 있다.
본 발명을 실시함에 있어, 상기 분리 투여분들은 서방형 부분과 신방형 부분을 가지며, 신방형 부분의 중량은 서방형 부분 중량의 약 1 내지 4배, 좋기로는 약 2.5 내지 약 3.5배여야 한다는 것이 중요하다. 그러므로, 이러한 두개로 분리된 각 투여 중에 즉방용으로 투여되는 활성 성분의 중량은 서방용으로 투여되는 부분의 중량보다 약 1 내지 4배 더 커야한다. 이것이 활성 성분의 투여 사이 전 기간 동안 혈액에서 활성 성분을 안정화시켜 일정하게 유지되도록 할 것이다. 일반적으로, 즉방용으로 투여되는 활성 성분은 서방용으로 투여되는 부분 중량의 약 3배인 것이 좋다.
이러한 활성 성분의 분리 투여에 있어서, 서방형 및 신방형의 활성 성분의 양은 각각 분리되거나 결합되어 투여될 수 있다. 이 분리 투여에서 일정한 투여를 위하여 신방형은 하나의 캡슐 또는 하나의 정제 등의 하나의 제형 또는 각각을 합치면 즉방으로 투여될 양이 되는 분리 정제들로 투여될 수 있다. 예컨대, 활성 성분 90 mg을 신방형으로 투여하기를 원하는 경우, 이 활성 성분을 다른 양 또는 같은 양으로 함유하며, 활성 성분의 총량이 90 mg인 3개의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있다. 활성 성분을 서방형으로 투여하는 경우에도 마찬가지이다. 각각의 분리 투여 중 어느 경우라도, 신방형으로 투여되는 활성 성분의 양은 서방형으로 투여되는 부분의 중량의 약 1 내지 4배여야 한다. 각각의 이들 두 분리 투여 중에, 신방형 및 서방형 활성 성분은 짧은 시간의 기간 내에 함께 투여되거나 또는 분리되어 투여될 수 있다.
본 발명의 양호한 실시 상태에 의하여, 활성 성분을 서방 및 즉방 모두의 형태로 단일 복용 단위로서 투여하기 위한 정제 또는 캡슐 등의 경구 단위 제형이 제공되기에 이르렀다. 이러한 경구 단위 제형은 종래의 어떠한 단위 제형일 수 있는데, 정제인 것이 좋다. 그러므로, 단일 투여 중에 환자는 활성 성분을 서방형 및 신방형 모두의 형태로 함유한 이 단위 제형 하나 또는 둘을 취할 수 있다. 본 발명에 의하면, 식 I의 화합물 또는 그 염 약 15 mg 내지 약 250 mg을 함유하는 경구 제형이 신방형 부분의 활성 성분이 서방형 부분 양의 약 1 내지 4배가 되도록 제조될 수 있다.
양호한 경구 단위 제형은 활성 성분 120 mg을 서방형 활성 성분 30 mg 및 신방형 활성 성분 90 mg으로 함유하는 캡슐제 또는 정제이다. 기타 양호한 경구 제형으로 서방형 활성 성분 10 mg 및 신방형 활성 성분 30mg을 함유한 40 mg 캡슐제 또는 정제를 들 수 있다. 또 하나의 양호한 제형은 서방형 활성 성분 80 mg 및 신방형 활성 성분 160 mg을 함유한 240 mg 정제 및 캡슐제이다. 이러한 방식으로, 서방형 제형 및 신방형 제형의 결합을 위한 단순화된 투여 수단을 제공하여 식 I의 화합물의 혈중 농도를 치료 기간 내내 일정하게 유지시킨다.
식 I의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 경구 단위 제형, 좋기로는 정제를 제조함에 있어서, 이 활성 성분은 보통 즉방형 조성물 중에 약 40 내지 75 중량%로 존재하는 희석제 또는 담체와 혼합된다. 서방형 정제에서, 희석제는 보통 40 내지 60 중량%이다. 양호한 희석제 또는 담체로는 락토오스를 들 수 있다. 본 발명에 의하면, 종래 희석제 중 어느 것이라도 사용될 수 있다. 이러한 경구 제형, 특히 정제는 보통 통상적으로 정제 등의 경구 제형를 제형화하는데 사용되는 결합제, 붕해제, 윤활제 또는 유동화제 등 기타 종래의 부형제들을 함유한다. 상기 붕해제는 몇가지 개질 전분 또는 개질 셀룰로오스 고분자들 중 하나, 특히 교차 크로스카멜로오스나트륨은 물론 폴리비닐폴리피롤리돈일 수 있다. 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 미세 결정성 셀룰로오스 등의 종래 어떤 결합제일 수 있다.
서방형 정제를 제조함에 있어서, 식 I의 활성 성분 또는 그것의 염 및 희석제 또는 담체는 하나 이상의 다른 추가 제형 성분과 함께 혼합되고, 정제 섭취시 환자의 체내에서 활성 성분의 서방(徐放)을 야기하는 친수성 고분자 지속 방출 기재와 함께 더 혼합된다. 본 발명에 따라 사용되는 친수성 서방 고분자는 보통 약 100 cps 내지 약 100,000 cps 범위의 점도를 갖는다.
종래의 어떠한 친수성 고분자 지속 방출 기재라도 사용될 수 있다. 이들 중에는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스는 물론 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시비닐고분자, 폴리비닐알콜, 글루칸류, 스클레로글루칸류, 만난류, 잔탄류, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그 유도체, 메틸셀룰로오스 및 전체적으로 셀룰로오스 가교된 폴리비닐피롤리돈 등의 기타 친수성 고분자가 포함된다. 본 발명에 의하면, 식 I의 화합물을 서방시키는 친수성 고분자 기재는 보통 총 지속 방출 제형의 약 20 중량% 내지 35 중량%의 양으로 지속 방출 제형에 포함된다.
본 발명의 정제는 활성 성분 및 담체 또는 희석제가 직경 250 마이크론 이하의 입도로 분쇄된다는 점을 제외하고는 통상의 타정법에 의하여 제조된다. 이러한 결과를 얻기 위하여, 종래 어떠한 제형 분쇄 수단이라도 사용할 수 있다. 이러한 결과를 달성시키는 양호한 방법은 활성 성분의 조성물을 고분자 지속 방출 기재 및 희석제와 함께 또는 함께하지 않고 60 메시 스크린을 구비한 해머 분쇄기(hammer mill)를 통해 고속으로 통과시킴으로써 이러한 크기 감소를 일으키는 것이다. 서방형 제형에 있어서, 해머 분쇄기를 통과하는 혼합물은 그 조성물에 지속 방출 기재를 포함한다. 분쇄 후, 그 조성물은 활성 성분을 서방형으로 함유하거나 또는 신방형으로 함유하는 정제로 압착될 수 있다. 이러한 압착은 단일층 타정 프레스를 사용한 압착 등 종래 어떠한 타정 수단으로도 달성된다. 한편, 이중층 단위 정제를 제공하기를 원하는 경우, 서방형 조성물 및 신방형 조성물을 둘 다 취하고 그들을 단일한 이중층 정제로 타정할 수 있다. 이 방법에서, 이 두 성분을 단일 정제로 제형화하기 위하여 이중층 타정 프레스를 사용할 수 있다. 활성 성분 혼합물의 압착을 통하여 이중층 정제를 제조하는 종래 어떠한 수단이라도 이 공정을 실시하는데 사용할 수 있다.
본 발명에서 “정제”라는 용어는 피복되었건 피복되지 않았건 모든 형태와 크기의 압착 제약 제형들을 포함하는 의미로 사용된다. 피복용으로 사용될 수 있는 물질들은 이산화티탄, 활석, 감미료 및 착색제일 수 있는 표준 피복 재료 중 어느 것을 포함한다.
다음 실시예를 통해 본 발명을 더 설명하도록 한다.
실시예에서,
폴리플라스돈(Polyplasdone)은 폴리비닐-폴리피롤리돈이고,
에어로실(Aerosil)은 콜로이드성 이산화규소이고,
콜리돈(Kollidon) 30은 폴리-비닐피롤리돈(PVP)이고,
매그 스테아레이트(Mag Stearate)는 스테아르산 마그네슘이고,
메토셀(Methocel) K100M은 히드록시프로필메틸셀룰로오스,l,000,000 cps이고,
메토셀 Kl00LV은 히드록시프로필메틸셀룰로오스,l,000,000 cps이다.
실시예 1
신방형(RR) 60 MG 및 90 MG 정제의 제조
조성물 중량을 기준으로 한 중량%
재료 60 mg RR 정제 90 mg RR 정제
오시나플론 18.6 27.0
신속 유동성(fast flow) 락토오스 63.9 53.8
폴리플라스돈 9.7 9.7
에어로실 0.8 0.9
콜리돈 30 3.1 4.5
매그 스테아레이트 1.0 1.0
오피드리 브라운(Opadry Brown) 2.9 2.9
정제 제조 공정
A. 오시나 플론, 고속-유동 락토오스, 폴리플라스돈의 절반, 에어로실 200의 절반의 무게를 단다.
B. 10L V 콘 혼합기에서 18 rpm으로 10분간 혼합한다.
C. 60 메시 스크린을 구비한 피쯔밀(Fitzmill, hammers)를 고속으로 통과시켜서 직경이 250 마이크론 이하인 입자들을 얻는다.
D. 유동층 시스템(Glatt GPCG-3)에서 결합제로서 PVP (7.5% w/w 수용액)를 사용하여5% 결합제/95% 분쇄 혼합물의 목표 조성으로 과립화한다.
E. V 콘 혼합기에서 상기 과립을 잔여 에어로실 및 잔여 폴리플라스돈과 함께 5분간 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 3분간 더 혼합한다.
F. 9 mm 원형 표준 오목 압형(押型)을 사용하는 피콜라(Piccola) 타정 프레스를 사용하여 160 N(±30%)의 목표 경도 및 요구 목표 중량(±7%)으로 IR 정제를 제조한다.
G. 생성된 정제를 벡터(Vector) 피복기에서 오파드리 브라운(12% 수용액)의 표면 피복제를 사용하여 목표 무게 증가 3%로 피복한다.
실시예 2
30 MG 서방형(SR) 정제의 제조
조성물 중량을 기준으로 한 중량%
재료 30 mg SR 피복 정제
오시나플론 19.4
메토셀 K100M 11.6
메토셀 K100LV 17.5
신속 유동성 락토오스 41.8
에어로실 1.0
콜리돈 30 4.8
매그 스테아레이트 1.0
오파드리 브라운 2.9
오시나플론 제조 공정
A. 오시나 플론, 고속-유동 락토오스, 메토셀 K100M, 메토셀 K100LV, 에어로실 200의 절반의 무게를 단다.
B. 10L V 콘 혼합기에서 18 rpm으로 10분간 혼합한다.
C. 60 메시 스크린을 구비한 피쯔밀(hammers)을 고속으로 통과시켜서 직경이 250 마이크론 이하인 입자들을 얻는다.
D. 유동층 시스템(Glatt GPCG-3)에서 결합제로서 PVP(7.5% w/w 수용액)를 사용하여5% 결합제/95% 분쇄 혼합물의 목표 조성으로 과립화한다.
E. V 콘 혼합기에서 상기 과립을 잔여 에어로실과 함께 5분간 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 3분간 더 혼합한다.
F. 7 mm 원형 표준 오목 압형을 사용하는 피콜라 타정 프레스를 사용하여 200 N(±30%)의 목표 경도 및 요구 목표 중량(±7%)으로 SR 정제를 제조한다.
G. 생성된 정제를 벡터(Vector) 피복기에서 오파드리 브라운(12% 수용액)의 표면 피복제를 사용하여 목표 무게 증가 3%로 피복한다.
실시예 3
30 MG SR/90 MG RR을 갖는 이중층 정제의 제조
실시예 1의 90 mg IR 조성물 및 실시예 2의 30 mg SR 조성물을 사용하낟. 실시예 1 및 2의 공정 A 내지 E를 사용한다. 실시예 1 및 2의 조성물을 이중층 타정 프레스에 놓고 이 프레스에서 압착하여 단일 이중층 정제를 제조한다. 압착 후, 이 정제를 실시예 1의 공정 G 방식으로 피복한다.
실시예 4
과정
실시예 2로부터의 SR 30 mg 정제 및 실시예 1로부터의 90 mg RR 정제를 사용하는 투여 과정.
이 연구를 위한 위약(僞藥, placebo)을 아래와 같이 제조한다.
재료 조성물의 중량을 기준으로 한 중량%
아비셀(Avicel) 96.6
매그 스테아레이트 0.5
오파드리 브라운 2.9
제조 방법
A. 아비셀과 스테아르산 마그네슘의 무게를 단다. V 콘 혼합기에서 18 rpm으로 함께 혼합한다.
B. 7 mm 원형 표준 오목 압형 또는 7 mm 원형 표준 오목 압형을 사용하는 피콜라 타정 프레스를 사용하여 요구 경도(+/-30%) 및 요구 중량(+/-7%)으로 위약을 제조한다.
C. 생성된 정제를 벡터(Vector) 피복기에서 오파드리 브라운(12% 수용액)의 표면 피복제를 사용하여 목표 무게 증가 3%로 피복한다.
실제 연구는 14일 동안 계속된다. 치료군 당 환자의 총수는 60명이다. 치료군은 3개이다. 상기 오시나플론(RR 및 SR 조합) 및 상응하는 위약은 다음과 같이 복약한다.
SR(mg)/IR(mg) 총 SR/IR 투여량(mg) 양생법 총 일투여량(mg)
0/60 60 일 3회 180
30/90 120 일 2회 240
위약 0 일치함 0
환자가 모르게 하기 위하여, 모든 환자에게 일 3회 두개의 정제를 투여한다. 30/90 오시나플론군은 당일 중 3회 복용 중 하나를 위약으로 받고, 나머지 2회는 활성 성분을 함유한 것을 복용한다.
실시예 5
85, 210, 195 및 195 MG SR 정제의 제조
85 mg, 110 mg, 195 mg 및 210 mg을 함유한 정제를 표에 기록된 성분들로부터 제조하였다. 이 표에서 모든 %는 조성물의 총중량을 기준으로 한 중량%이다.
A B C D E
오시나플론 29.1% 30.0% 30.0% 30.0% 30.0%
메토셀 K100M 9.3% 20.4%
메토셀 K100LV 19.8% 30.0% 30.0% 30.0% 9.6%
라우릴황산나트륨 - - 6.0% 6.0% 6.0%
락토오스 32.1% 35.0% 29.0% 29.0% 29.0%
에어로실 200 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 1.0%
콜리돈 30 4.8% 3.0% 3.0% 3.0% 3.0%
스테아르산 마그네슘 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% 1.0%
오파드리 브라운 2.9%
정제당 오시나플론 mg 210 mg 85 mg 85 mg 115 mg 195 mg
정제 치수 18 X 8 mm.타원형 표준 요면체 7 mm.원형 표준 요면체 7 mm.원형 표준 요면체 7 mm.원형 표준 요면체 18 X 8 mm.타원형 표준 요면체
B ~ E에서, 3% 결합제 및 97% 분쇄 혼합물의 이론적 조성을 달성하도록 과립화를 한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 정제들를 제조하였다. 정제들은 피복되지 않았다.
실시예 6
오시나플론을 함유한 서방형 정제의 용해
실시예 2 및 실시예 5의 정제 (A), (B), (C), (D) 및 (E)의 용해 시험을 USP 1 기기를 사용하여 실시하였다(200 메시 바구니, 100 rpm, 0.5% SLS를 갖는 pH 6.8±0.05 인산염 완충액, 37℃±0.5℃).
HPLC로 시료 중의 오시나플론 함량을 측정하여 아래 표에 기록하였다.
실시예 2 실시예 5(A) 실시예 5(B) 실시예 5(C) 실시예 5(D) 실시예 5(E)
시간(Hrs) 평균 방출%
1 10.5 6.0 11.1 9.1 10.0 5.1
4 48.7 29.8 45.2 46.2 44.4 27.3
8 90.9 60.9 84.0 84.0 85.2 57.7
12 107.0 80.1 105.0 105.0 97.6 79.4
22 - 103.6 102.8 102.8 100.3 102.0
실시예 7
30 MG 신방형 IR 정제의 제조
오시나플론 30 mg을 함유한 정제를 표에 기록된 성분들로부터 제조하였다. 이 표에서 모든 %는 조성물의 총중량을 기준으로 한 중량%이다.
재료 A
오시나플론 9신속 유동성신속 유동성 락토오스 74.8
폴리플라스돈 9.7
에어로실 0.6
콜리돈 30 1.6
매그 스테아레이트 1.0
오파드리 브라운 2.9
정제당 오시나플론 mg 30
정제 치수 9 mm 원형
실시예 8
60 MG 및 25 MG RR 캡슐제의 제조
오시나플론(A) 60 mg 및 활성 성분 25 mg을 함유한 정제를 다음 표를 사용하여 제조하였다. 이 표에서 모든 %는 조성물의 총중량을 기준으로 한 중량%이다.
재료 A B
오시나플론 26.25 26.25
아비셀 PH101 20.0 20.0
전분 1500 10.0 10.0
에어로실 200 0.25 0.25
파마토제(Pharmatose) DLC11 42.5 42.5
스테아르산 마그네슘 1.0 1.0
부형제들을 체로 걸렀다. 스테아르산 마그네슘을 제외한 모든 부형제들을 10L V 콘 혼합기를 장착한 파마테크(Pharmatech) 혼합기에서 18 rpm으로 15분간 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 5분간 더 혼합하였다. 그 혼합물은 캡슐 속에 손으로 채워넣었다.
실시예 9
오시나플론을 함유한 신방형 정제 및 캡슐제의 용해
실시예 1 (60 mg IR 정제) 실시예 1 (90 mg IR 정제) 실시예 7 (30 mg IR 정제) 실시예 8A (60 mg IR 캡슐제) 실시예 8B (25 mg IR 캡슐제)
0.5 시간 105.8% 96.9% 104.0% 78.3% 79.6%
실시예 1, 실시예 7 및 실시예 8 (A) 및 (B)의 용해 시험을 USP 1 기기(20 메쉬 바구니, 100 rpm, 0.01N HCl)를 사용하여 실시하였다.

Claims (21)

  1. 활성 성분으로서 식 I의 항불안 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 1일 투여량 약 50 내지 250 mg으로 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 환자의 불안증 치료 방법.
    상기 1일 경구 투여량은 상기 활성 성분의 제1 부분이 신방형이고 상기 활성 성분의 나머지 부분은 서방형이며, 상기 활성 성분의 신방형 부분은 서방형으로 투여되는 부분 중량의 약 1 내지 4배이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 1일 투여량은 1일 1 내지 3회로 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 정제로서 투여되는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 각 분리 투여시의 서방형 부분은 신방형 부분과 결합되어 투여되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항불안 화합물의 1일 투여량은 약 120 내지 240 mg인 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 각 투여시의 신방형 활성 성분의 비율은 서방형 활성 성분 부분 중량의 약 2.5 내지 3.5배인 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 각 투여시의 서방형 부분은 신방형 부분과 함께 투여되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 각 투여시의 서방형 부분과 신방형 부분은 단일 정제로 투여되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 정제는 신방형 활성 성분을 서방형 활성 성분 중량의 약 3배의 양으로 함유하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 투여되는 정제는 서방형 활성 성분 약 10 mg과 신방형 활성 성분 약 30 mg을 함유하는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 투여되는 정제는 서방형 활성 성분 약 30 mg과 신방형 활성 성분 약 90 mg을 함유하는 것인 방법.
  12. 식 I의 화합물과 그의 제약상 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 제약 활성 성분을 포함하는 조성물을 제약상 허용 가능한 담체와의 혼합물로 함유하는 별도의 2개 구획을 포함하는 경구용 단위 투여 제형.
    상기 단위 투여형 약제 중의 활성 성분은 약 50 내지 250 mg의 양으로 존재하는데, 제1 구획 중의 상기 활성 성분의 양은 제2 구획 중의 활성 성분의 양의 약 1 내지 4배이고, 제1 구획 중의 조성은 여기에 함유된 활성 성분의 신속한 방출에 적합하며, 제2 구획 중의 조성은 상기 제2 구획 중의 활성 성분을 서서히 방출시키는 친수성 고분자 기재를 포함한다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 경구 제형은 정제인 것인 단위 투여형 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 입경이 250 마이크론 이하인 것인 단위 투여 제형.
  15. 제14항에 있어서, 상기 고분자 기재는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스인 것인 단위 투여형 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 각 구획에서 상기 제약상 허용 가능한 담체는 신속 유동성 락토오스인 것인 단위 투여 제형.
  17. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 상기 단위 투여 제형 중에 약 80 내지 약 240 mg의 양으로 존재하는 것인 단위 투여 제형.
  18. 제17항에 있어서, 상기 활성 성분은 상기 단위 투여 제형 중에 약 120 내지 약 240 mg의 양으로 존재하는 것인 단위 투여 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 신방형 구획 중의 활성 성분은 상기 서방형 구획 중의 활성 성분 중량의 약 2.5 내지 약 3.5배의 양인 것인 단위 투여 제형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 정제는 상기 활성 성분 약 30 mg을 서방형 중에 함유하고, 상기 활성 성분 약 90 mg을 신방형 중에 함유하는 것인 단위 투여 제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 정제는 상기 활성 성분 약 10 mg을 서방형 중에 함유하고, 상기 활성 성분 약 30 mg을 신방형 중에 함유하는 것인 단위 투여 제형.
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