JP2006509789A - 不安症治療法及び治療薬 - Google Patents
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Abstract
活性成分である2−ピリジニル[7−(4−ピリジニル)ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−yl]−メタノンあるいはその薬剤学的に利用可能な塩、特にオシナプロンの患者への経口投与による不安症の治療方法。活性成分並びに本方法に関する活性成分を含有する薬剤組成物の、投薬期間中における抗不安症効果を保つよう治療効果レベルにおける活性成分の血中濃度を維持するため、第1部分が遅延性の放出形態であり、残りの部分が即時性の放出形態である2分割形態であることを特徴とする。
Description
本発明は、不安症治療法について、不安症治療用化合物とその薬剤学的に利用可能な塩である新規な組成物及びその投与方法に関する。
不安症の治療用としてベンゾジアゼピンは幅広く使用されている。しかし、この薬にはいくつかの副作用があり、不安症の治療には限定的に使用されているのが現状である。例えば、ベンゾジアゼピンは筋肉弛緩作用、沈静作用及び麻酔作用があり、不安症の制御には好ましくない副作用であると一般的に考えられている。不安症の改良治療薬とはベンゾジアゼピン同様に治療効果があり、それら副作用を呈しないものである。その1例はピリジニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジニルメタノンであり、米国特許4521422並びにバンクーバ他の「実験並び臨床精神薬理学」1994年、第2巻3号225〜233ページで開示されているような不安症薬である。しかし、これら化合物は患者の協力の観点からは利用が困難である。なぜなら、急速に最大血中濃度レベルを達成するものの、血流から素早く排出され、治療効果を保つには少なくとも毎日3回の服薬を必要とするからである。よって、効能を速めることに加えて、この薬剤の治療効果は血中濃度レベルを次の服薬まで維持できることも重要である。
本発明によれば、活性成分である2-ピリジニル[7-(4-ピリジニル)ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-3-yl]-メタノンである組成物またはその薬剤学的に利用可能な塩と、それらの利用法が開発された。その遊離基形態においてこの活性成分は次の化学構造式を有する。
本発明によれば、不安症治療用の化合物構造式I(オシナプロン)またはその薬剤学的に利用可能な塩の新規な投与方法及び組成物が開発された。この化合物が本発明の投与方法に従って患者に投薬されると、投薬期間中は血中濃度レベルが治療効果レベルに保たれる。よって、その不安症の治療効果を維持するために化学構造式Iまたはその薬剤学的に利用可能な塩を反復的に投薬する必要がなくなる。本発明によれば、この不安症の治療効果は一日に1回または2回の投薬で維持される。本発明の方法及び組成物を介して、ベンゾジアゼピン以外の新規な化合物が不安症の治療のために開発された。
本発明によれば、不安症の治療用に、構造式Iの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩である新規な組成物及びその投与方法が開発された。この方法には化学構造式Iの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩の約0.5mg/kg(患者体重)から約5.0mg/kgが経口で投与される。これは患者1人に対して毎日50mgから250mg、好適には80mgから240mg、最も好適には100mgから240mgの投薬で達成される。本発明の1好適実施例では、化学構造式Iの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩は、一日に1回から3回、好適には1回から2回分与される。各分与分は遅延性の放出形態で構造式Iの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩の一部を含み、この活性成分の残り部分は急速性の放出形態で含む。各分与分中に急速性の放出形態の活性成分は、遅延性の放出形態の活性部分の重量の1倍から4倍、好適には2.5倍から3.5倍含まれる。
本発明によれば、化学構造式Iの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩は様々な不安症状を含んだ不安症の治療に活用できる。本発明の方法に従って治療可能な症状にはDSM-IVに掲載されている一般型不安症及びパニック型不安症が含まれる。構造式Iの化合物は活性成分であるオシナプロンである。本発明によれば、構造式Iの化合物は患者に投与されると前述した本発明の好適な結果をもたらす。
本発明の方法を実行するために、経口投与の形態で薬が開発された。これは2つの部分に分割された活性成分を含んでいる。一方の分割部分は急速性の放出用として薬剤学的に利用可能な基剤と共に活性成分を含み、他方の分割部分は、活性成分と基剤とを、活性成分の放出を遅延させる遅延性の放出性親水性ポリマー基質に含ませた基剤を含んでいる。そのような方法を利用して本発明の投薬形態物を患者に投与することで患者の血流は適当な治療レベルの活性成分の濃度を維持できる。この血中レベルは24時間維持される。加えて、患者は同日に追加の服薬を必要としない。
構造式Iの化合物は遊離基として、あるいはその薬剤学的に利用可能な塩の形態で患者に投与できる。塩酸塩、クエン酸塩等の通常の薬剤学的に利用可能な酸附加塩が利用できる。好適な他の塩とは臭化水素酸附加塩、ヨウ化水素酸附加塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、マリン酸塩等である。
構造式Iの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩は経口投与の形態で本発明の方法に従って投薬される。いかなる経口投与の形態でも構わないが、好適には錠剤である。構造式Iの化合物を利用して望まれる治療効果を達成させる投薬量は、一日に約50mgから250mgであり、好適には約80mgから240mgであり、特に好適には約100mgから240mgである。本発明によれば、この全投与量/日は3回の投薬で投与可能であり、好適には1回から2回に分けて投薬される。一般的に、各投薬分内の活性成分量は同じである。たとえば、一日に50mgの活性成分を2回に分けて投薬する場合、1回分は約25mgとなる。他方、一日に全投与量240mgを2回に分けて投与する場合には、それぞれ120mgとなる。また、この2回の投与を規則正しく実施することが好ましい(例えば8時間または12時間間隔)。しかし、投与活性成分量を考慮してこの時間差を6時間から14時間とすることもできる。
本発明を実施するにあたり、分割された投与物がそれぞれ遅延性の放出部分と急速性の放出部分とを有しており、急速性の放出部分が遅延性の放出部分の1倍から4倍、好適には2.5倍から3.5倍の重量であることが重要である。従って、それぞれの投与分で急速性の放出用の活性成分は遅延性の放出用の活性成分の1倍から4倍の重量となる。これで投薬間の血液内の活性成分量が安定して一定となる。一般的に、急速性の放出用の活性成分は遅延性の放出用の活性成分の3倍程度の重量であることが望ましい。
活性成分の分割投与にあたって、遅延性の放出形態と急速性の放出形態の活性成分をそれぞれ別々または組み合わせて投与することができる。急速性の放出形態の分を1カプセルまたは1錠剤として投与することも、合計量が同じとなる複数に分割して投与することもできる。たとえば、急速性の放出形態で90mgの活性成分を投与するには、等量またはそれぞれ異なる量で総量が90mgとなるように準備された錠剤またはカプセルを投薬できる。遅延性の放出形態の場合も同様である。以上どちらの場合も、各投薬物中で急速性の放出用活性成分量は遅延性の放出用活性成分量の1倍から4倍となる。どちらの活性成分も一緒に、または続けて別々に投薬できる。
本発明の1好適実施例によれば、1投与物として遅延性の放出用および急速性の放出用の経口投与の形態物が提供される。この形態物は好適には錠剤である。1回の投与中に患者は両方の放出形態で活性成分を含んだ1錠または2錠の錠剤を摂取することができる。本発明によれば、15mgから250mgの構造式Iの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩を含有した経口投与物は急速性の放出部の活性成分を遅延性の放出部の活性成分量の1倍から4倍となるように製造できる。好適な経口投与形態物は遅延性の放出形態である30mgの活性成分と、急速性の放出形態である90mgの活性成分とを含んだ120mgの活性成分のカプセルまたは錠剤である。他の好適な経口投与の形態物は10mgの遅延性の放出形態の活性成分と30mgの急速性の放出形態の活性成分である40mgの活性成分を含んだ経口投与カプセルまたは錠剤である。別な好適な形態物はそれぞれ遅延性の放出形態の活性成分80mgと急速性の放出形態の活性成分160mgの240mgの活性成分を含んだものである。このように、治療期間を通して血中濃度を構造式Iの化合物またはその薬剤学的に利用可能な塩で一定レベルに維持するように遅延性の放出形態の活性成分と急速性の放出形態の活性成分とを組み合わせることで本発明の投薬形態が提供される。
構造式Iの化合物を活性成分として含んだ好適には錠剤である経口投与の形態物を製造するため、活性成分を急速性の放出組成物を重量の40%から75%の希釈剤または基剤と混合する。遅延性の放出錠剤では希釈剤は40重量%から60重量%である。好適な希釈剤または基剤の例はラクトースである。本発明によれば、どのような通常の希釈剤でも利用できる。これら経口投与物は錠剤の製造において通常利用される結合剤、分散剤、滑沢剤等を含むことができる。分散剤はスターチ類やセルロースポリマー類で、クロス型クロスカルメロースソジウムやポリビニルポリピロリドン等でよい。結合剤はポリビニルピロリドンや微小結晶セルロース等の通常のものでよい。
遅延性の放出形態の錠剤を製造するには、構造式Iの活性成分およびその薬剤学的に利用可能な塩と希釈剤または基剤を他の成分や賦形剤と混合し、親水性ポリマー遅延性の放出性基質とさらに混合して遅延放出性の活性成分を含んだ錠剤を提供する。本発明で利用される親水性の遅延性放出ポリマーは一般的に約100cpsから100,000cpsの粘性を有している。
どのような通常のポリマー性親水性の遅延性放出基質も利用できる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースや、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、カルボキシメチルセルロース、その誘導体、メチルセルロース、および、一般的にセルロースや架橋ポリビニルピロリドンのごとき他の親水性ポリマーである。本発明による構造式Iの化合物の遅延性の放出物を製造する親水性ポリマー基質は一般的に、全遅延性の放出投薬物の約20重量%から35重量%の量で遅延性の放出投薬物に利用される。
本発明の錠剤は、活性成分その他の含有物が250ミクロン以下に顆粒化処理されること以外は従来の錠剤形成方法と同様に製造される。どのような微粒化手段でも活用できる。好適な顆粒化方法は活性成分の組成物を、ポリマー状の遅延性の放出基質および希釈剤と共に、または別々に60メッシュスクリーンを備えた高速ハンマーミルで処理することである。遅延性の放出形態ではハンマーミルを通過した混合物は組成物内に遅延性の放出基質を含む。顆粒化処理後に、組成物の活性成分を遅延性の放出形態または急速性の放出形態で含む錠剤に固化成型できる。これはどのような錠剤化手段でも達成できる。たとえば、単層錠剤プレスを利用することができる。一方、2層錠を提供したいなら、遅延性の放出組成物と急速性の放出組成物とを合わせて2層錠とすることができる。この場合には2層錠プレスを利用できる。どのようなタイプの2層錠製造機でも利用可能である。
本明細書で使用する“錠剤”とはあらゆる形態と形状の固化薬剤のことである。表面コーティングされたものも表面コーティングされていないものも含まれる。コーティング剤は、たとえば、二酸化チタン、タルク、甘味剤、着色剤等である。
本発明を以下の実施例でさらに詳しく説明する。実施例中のポリプラスドンはポリビニルポリピロリドンであり、アエロジルはコロイド状二酸化ケイ素であり、コリドン30はポリビニルピロリドン(PVP)であり、メトセルK100Mはヒドロキシプロピルメチルセルロース1000000cpsであり、メトセルK100LVはヒドロキシプロピルメチルセルロース1000000cpsである。
急速性の放出形態の(RR)60MG及び90MG錠剤の製造
錠剤の製造方法
A.オシナプロン、速溶性のラクトース、ポリプラスドンの半量、アエロジル200の半量を重量測定する。
B.10LVコーンブレンダ内で10分間18rpmで混合する。
C.60メッシュスクリーンのフィッツミル(ハンマー)を通過させ高速処理する。直径250ミクロン以下の粒子を製造する。
D.結合剤としてPVP(7.5%w/w 水溶液)を使用し、液床システム(Glatt GPCG−3)内で顆粒化処理して5%結合剤/95%ミル混合の組成物を得る。
E.Vコーンブレンダ内で顆粒をアエロジル及びポリプラスドンの残りと共に5分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに3分間混合する。
F.ピッコラ錠剤プレス、9mm丸形、通常凹形器具を使用して、硬度160N(±30%)及び重量(±7%)となるようにIR錠剤を製造する
F.得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン(12%w/w 水溶液)の化粧コーティングにて追加重量3%になるようにコーティング処理する。
A.オシナプロン、速溶性のラクトース、ポリプラスドンの半量、アエロジル200の半量を重量測定する。
B.10LVコーンブレンダ内で10分間18rpmで混合する。
C.60メッシュスクリーンのフィッツミル(ハンマー)を通過させ高速処理する。直径250ミクロン以下の粒子を製造する。
D.結合剤としてPVP(7.5%w/w 水溶液)を使用し、液床システム(Glatt GPCG−3)内で顆粒化処理して5%結合剤/95%ミル混合の組成物を得る。
E.Vコーンブレンダ内で顆粒をアエロジル及びポリプラスドンの残りと共に5分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに3分間混合する。
F.ピッコラ錠剤プレス、9mm丸形、通常凹形器具を使用して、硬度160N(±30%)及び重量(±7%)となるようにIR錠剤を製造する
F.得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン(12%w/w 水溶液)の化粧コーティングにて追加重量3%になるようにコーティング処理する。
30MG遅延放出形態(SR)錠剤の製造
オシナプロンの製造方法
A.オシナプロン、速流ラクトース、メトセルK100M、メトセルK100LV、アエロジル200の半量を重量測定する。
B.10LVコーンブレンダ内で10分間18rpmで混合する。
C.60メッシュスクリーンのフィッツミル(ハンマー)を通過させ高速処理する。直径250ミクロン以下の粒子を製造する。
D.結合剤としてPVP(7.5%w/w 水溶液)を使用し、液床システム(Glatt GPCG−3)内で顆粒化処理して5%結合剤/95%ミル混合の組成物を得る。
E.Vコーンブレンダ内で顆粒をアエロジルの残りと共に5分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに3分間混合する。
F.ピッコラ錠剤プレス、7mm丸形、通常凹形器具を使用して、硬度200N(±30%)及び重量(±7%)となるようにSR錠剤を製造する
F.得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン(12%w/w 水溶液)の化粧コーティングにて追加重量3%になるようにコーティング処理する。
A.オシナプロン、速流ラクトース、メトセルK100M、メトセルK100LV、アエロジル200の半量を重量測定する。
B.10LVコーンブレンダ内で10分間18rpmで混合する。
C.60メッシュスクリーンのフィッツミル(ハンマー)を通過させ高速処理する。直径250ミクロン以下の粒子を製造する。
D.結合剤としてPVP(7.5%w/w 水溶液)を使用し、液床システム(Glatt GPCG−3)内で顆粒化処理して5%結合剤/95%ミル混合の組成物を得る。
E.Vコーンブレンダ内で顆粒をアエロジルの残りと共に5分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに3分間混合する。
F.ピッコラ錠剤プレス、7mm丸形、通常凹形器具を使用して、硬度200N(±30%)及び重量(±7%)となるようにSR錠剤を製造する
F.得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン(12%w/w 水溶液)の化粧コーティングにて追加重量3%になるようにコーティング処理する。
30MGSR/90MGRRを有する2層錠剤の製造
実施例1の90mgIR組成物及び実施例2の30mgSR組成物を使用する。実施例1と2のステップAからEを利用する。実施例1と2の組成物を2層錠剤プレス機にセットして単体2層錠剤を形成するように圧縮する。プレス後、錠剤を実施例1のステップGの方法でコーティング処理する。
実施例1の90mgIR組成物及び実施例2の30mgSR組成物を使用する。実施例1と2のステップAからEを利用する。実施例1と2の組成物を2層錠剤プレス機にセットして単体2層錠剤を形成するように圧縮する。プレス後、錠剤を実施例1のステップGの方法でコーティング処理する。
手順
実施例2のSR30mg錠剤及び実施例1の90mgRR錠剤を利用した投与
実施例2のSR30mg錠剤及び実施例1の90mgRR錠剤を利用した投与
本実験の偽薬は次のように製造された。
製造方法
A.アビセルとステアリン酸マグネシウムを重量測定する。Vコーンブレンダ内で18rpmで混合する。
B.ピッコラ錠剤プレス、7mm丸形、通常凹形器具あるいは9mm丸形、通常凹形器具を使用して、所望硬度(+/−30%)及び所望重量(+/−7%)となるように偽薬を製造する
C.得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン(12%w/w 水溶液)の化粧コーティングにて追加重量3%になるようにコーティング処理する。
A.アビセルとステアリン酸マグネシウムを重量測定する。Vコーンブレンダ内で18rpmで混合する。
B.ピッコラ錠剤プレス、7mm丸形、通常凹形器具あるいは9mm丸形、通常凹形器具を使用して、所望硬度(+/−30%)及び所望重量(+/−7%)となるように偽薬を製造する
C.得られた錠剤をベクトルコーター上でオパドライブラウン(12%w/w 水溶液)の化粧コーティングにて追加重量3%になるようにコーティング処理する。
実際の実験は14日間行われる。治療グループあたりの患者総数は60である。治療グループ数は3である。オシナプロン(RR及びSRの組み合わせ)及び対応する偽薬は次のように投与される。
患者に分からないように、全ての患者に1日3回2錠投与する。30/90オシナプロングループは1日3回投与のうち1回は偽薬を投与し、他の2回は活性成分を含むものを投与する。
85,210,195及び195MGSR錠剤の製造方法
85mg、110mg、195mg及び210mgを含む錠剤が表の成分から製造された。本表では全ての%は組成物の総量に基づく重量%である。
85mg、110mg、195mg及び210mgを含む錠剤が表の成分から製造された。本表では全ての%は組成物の総量に基づく重量%である。
顆粒処理が3%結合剤とBからEの97%ミル混合という理論的組成を達成するように実行された以外は、錠剤は実施例1と同様の方法で製造された。錠剤はコーティング処理されなかった。
オシナプロン含有遅延性の放出形態の錠剤の溶解
実施例2及び実施例5(A)(B)(C)(D)及び(E)の錠剤の溶解実験は、USP1器具、20メッシュバスケットを用いて100rpmで、燐酸バッファ900mlを用いてpH6.8±0.05%SLS、37℃±0.5℃で行われた。
実施例2及び実施例5(A)(B)(C)(D)及び(E)の錠剤の溶解実験は、USP1器具、20メッシュバスケットを用いて100rpmで、燐酸バッファ900mlを用いてpH6.8±0.05%SLS、37℃±0.5℃で行われた。
サンプル内のオシナプロンの内容はHPLCによって測定され、次の表のように報告された。
30MG急速性の放出形態のIR錠剤の製造方法
30mgオシナプロン含有錠剤が次の表の成分から製造された。本表では全ての%は組成物の総量に基づく重量%である。
30mgオシナプロン含有錠剤が次の表の成分から製造された。本表では全ての%は組成物の総量に基づく重量%である。
60MG及び25MGRRカプセルの製造方法
60mgのオシナプロン(A)と25mgの活性成分(b)を含む錠剤が次の表の成分から製造された。全ての%は組成物の総重量に基づく重量%である。
60mgのオシナプロン(A)と25mgの活性成分(b)を含む錠剤が次の表の成分から製造された。全ての%は組成物の総重量に基づく重量%である。
賦形剤を篩にかけた。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての賦形剤を10LVコーンブレンダを備えたファーマテックブレンダ中で15分間、18rpmで混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに5分間混合した。混合物は人手でカプセルに詰められた。
オシナプロン含有急速性の放出形態の錠剤及びカプセルの溶解
実施例1、実施例7及び実施例8(A)及び8(B)の溶解実験はUSP1器具、20メッシュバスケットを用いて、100rpmで、0.01N塩酸を使用して行われた。
Claims (21)
- 1日の投与回数は1回から3回であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 活性成分は錠剤形態で投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 分割投与では、遅延性の放出部分は急速性の放出部分との組み合わせで投与されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 抗不安症組成物の1日の投与量は、略120mgから240mgであることを特徴とする請求項4記載の方法。
- それぞれの投与における、急速性の放出部分中の活性成分の割合は、遅延性の放出部分中の活性成分の重量に対して略2.5倍から3.5倍であることを特徴とする請求項5記載の方法。
- 遅延性の放出部分は急速性の放出部分と共に投与されることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 遅延性の放出部分と急速性の放出部分は単体錠剤で投与されることを特徴とする請求項7記載の方法。
- 錠剤の急速性の放出部分中の活性成分量は、遅延性の放出部分の活性成分量の略3倍であることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 錠剤は、遅延性の放出部分に略10mgの活性成分を含み、急速性の放出部分に略30mgの活性成分を含むことを特徴とする請求項9記載の方法。
- 錠剤は、遅延性の放出部分に略30mgの活性成分を含み、急速性の放出部分に略90mgの活性成分を含むことを特徴とする請求項9記載の方法。
- 経口投与の形態物は錠剤であることを特徴とする請求項12記載の投与形態物。
- 組成物の粒子の大きさは直径250ミクロン以下であることを特徴とする請求項13記載の投与形態物。
- ポリマーマトリックス親水性メチルセルロースであることを特徴とする請求項14記載の投与形態物。
- それぞれの部分の薬剤学的に利用可能なキャリアは速溶性ラクトースであることを特徴とする請求項15記載の投与形態物。
- 活性成分は投与形態物中に略80mgから240mg存在することを特徴とする請求項14記載の投与形態物。
- 活性成分は投与形態物中に略120mgから240mg存在することを特徴とする請求項14記載の投与形態物。
- 急速性の放出部分中の活性成分重量は、遅延性の放出部分中の活性成分重量の略2.5から3.5倍であることを特徴とする請求項18記載の投与形態物。
- 錠剤は遅延性の放出部分中に略30mgの活性成分を含み、急速性の放出部分中に略90mgの活性成分を含んでいることを特徴とする請求項19記載の投与形態物。
- 錠剤は遅延性の放出部分中に略10mgの活性成分を含み、急速性の放出部分中に略30mgの活性成分を含んでいることを特徴とする請求項20記載の投与形態物。
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