CN1720048A - 治疗焦虑的方法和组合物 - Google Patents

治疗焦虑的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1720048A
CN1720048A CNA200380104726XA CN200380104726A CN1720048A CN 1720048 A CN1720048 A CN 1720048A CN A200380104726X A CNA200380104726X A CN A200380104726XA CN 200380104726 A CN200380104726 A CN 200380104726A CN 1720048 A CN1720048 A CN 1720048A
Authority
CN
China
Prior art keywords
active component
tablet
unit dosage
release form
dosage forms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200380104726XA
Other languages
English (en)
Inventor
J·科德
B·比尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NASCIME Ltd
Original Assignee
NASCIME Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NASCIME Ltd filed Critical NASCIME Ltd
Publication of CN1720048A publication Critical patent/CN1720048A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Abstract

通过口服施予所述患者每日剂量的活性成分2－吡啶[7－(4－吡啶)吡唑[l，5－a]－嘧啶－3－基]－甲酮或者其可药用盐，特别是奥西普隆来治疗患者焦虑的方法。在两次单独分开给药中，施予的第一部分为慢速释放形式且施予的其余部分为速释形式，以便该活性成分的血液浓度维持在治疗适宜浓度以保持施予该活性成分期间患者中抗焦虑的作用，以及按照上述方法施予的含有该活性成分的药用组合物。

Description

治疗焦虑的方法和组合物
发明背景
苯并二氮卓类广泛地用于治疗焦虑。然而，与苯并二氮类相关的许多副作用限制了它们在治疗焦虑疾病中的应用。例如，在治疗焦虑疾病中，苯并二氮类产生肌肉松弛、镇静作用和健忘症，及通常认为不受欢迎的行为。用于治疗焦虑疾病的改善的化合物如苯并二氮类一样有效地减轻症状，但是没有这些限制的和潜在的危险的副作用。可在这方面使用的这些类型的化合物的一种为吡啶并吡唑[1，5-a]嘧啶甲酮，其为在U.S.专利4,521,422和Vancouver等人，试验和临床精神药理学1994，Vol.2，No.3，pg.225-233公开的抗焦虑剂。然而，从病人顺应性的立场上，这些组合物难于施予。因为，虽然能快速达到峰血液浓度，但是它们从循环血液中清除的更快，并且要求至少每日三次服用以达到持续的治疗适宜的血液浓度。因此，除了获得快速起效之外，直到由下次施用该药物产生活性时能维持该药物的血液浓度保持治疗是十分重要的。
发明概述
根据本发明，组合物和使用该组合物的方法已经被发展用于施予活性成分2-吡啶[7-(4-吡啶)吡唑[1，5-a]-嘧啶-3-基]-甲酮或者其可药用盐。该活性成分游离碱的形式为式I。
根据本发明，施予患者式I的化合物(奥西普隆)或者其可药用盐用于治疗抗焦虑的一种新方法和组合物已经被发展。根据该发展，当施予患者这些组合物时，在施予此化合物期间血液浓度保持治疗适宜浓度。如此，不需要重复施予式I的化合物或者其盐来维持其抗焦虑的作用。根据本发明，每日一次或者两次施予该化合物可以维持抗焦虑的作用给定的整天。通过本发明的方法和化合物，不同于苯并二氮类的一类新化合物已经被发展用于治疗焦虑。
发明详述
根据本发明，施予式I的化合物或者其可药用盐治疗需要这些治疗的患者的焦虑的组合物和方法已经被发展。该方法包括以体重的约0.5mg/kg至5.0mg/kg剂量口服施予人类患者式I的化合物或者其可药学上可接受盐。焦虑的治疗通过使用约50至250mg明显地获得优选约80mg至约240mg，并且最优选约100mg到240mg的每日剂量方案(regiment)。根据本发明一个优选实施方案，式I化合物或者其可药用盐的每日给药可以通过在给定的一天中1至3次分别给药来实施。优选每日一次或者两次。每次这些单独给药包含慢速释放形式中的式I化合物或者其盐的部分和在快速释放形式中的活性成分的其余部分。在每此这些单独给药中，快速释放形式中的活性成分为慢速释放形式部分重量的约1至4倍，优选约2.5至约3.5倍。
根据本发明，式I的化合物或者其可药用盐可以被用于治疗包括多种焦虑疾病的任何形式的焦虑。根据本发明的方法，可治疗的焦疾病包括一般焦虑疾病(Generalized Anxiety Disorde)和DSM-IV列出的极度焦虑疾病(Panic disorder)。式I表示的活性成分化合物为奥西普隆。根据本发明，当施予式I的化合物时产生前述的本发明有益效果。
为了实施本发明的方法，包药用口服单位剂型已经被发展，其包括分成两个隔室的活性成分，第一隔室含有用于快速释放的活性成分和可药用载体，第二隔室含有用于缓释的活性成分的和掺入其的亲水聚合基质的载体。通过提供这样的方法和单位剂型，一方面能保持患者循环血液中活性成分的适宜治疗血液浓度。在患者中该浓度持续全天。另外，患者不需要在一天中重复施予式I的化合物或者其可药用盐。
式I的化合物可以以自由碱或者其可药用盐的形式施予。任何常规的药学上可接受的酸式盐例如盐酸盐、柠檬酸盐等都可以被使用。其他的盐，优选包括例如氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和苹果酸盐。
根据本发明，式I的化合物或者其可药用盐以口服单位剂型被施予。任何常规的口服单位剂型均可以被使用，优选口服单位剂型是片剂。通过使用式I的化合物获得期望的抗焦虑作用的每日剂量为约50至250mg，优选约80至约240mg，特别优选约100mg至约240mg。根据本发明，每日总剂量可以1至3次分别给药，优选1到2次分别给药施予。通常优选这些单独的每日剂量与施予活性成分的量近似相等。作为实例，如果某人在一天中想要以两次单独剂量施予50mg的活性成分，则每次单独施予约25mg。另一方面，某人想要在一天的以两次单独剂量施予患者每日总剂量240mg，则每次单独给药优选为约120mg。而且，这两次分别单独剂量优选在约一天中近视相同的时间周期(例如相隔约8小时或者12小时)施予。然而，依据剂量的强度，分开给药的每日剂量时间周期可以从约6至14小时，且没有任何有害作用。
在实施本发明中，分开的剂量有慢速释放部分和快速释放部分，并且快速释放部分的重量为慢速释放部分重量的约1至4倍，优选约2.5至约3.5倍是十分重要的。因此，在每个这些两次分开剂量中，用于快速释放施予的活性成分的量为慢速释放施予部分重量的1到4倍。在施予活性成分的整个周期中，这将给予血液系统中活性成分的稳定性和持续保持。通常，优选用于快速释放施予的活性成分为用于慢速释放施予部分重量的约3倍。
在这些单独施予活性成分中，慢速释放形式和快速释放形式中活性成分的用量可以各自分别施予或者联合施予。用于给定给药方式的快速释放形式可以以单个剂型施予，例如一个胶囊或者一个片剂或者单独的片剂，在该单独给药中每个总用量通过快速释放施予。例如，如果某人需要施予快速释放形式中的90mg活性成分，其可以服用含有不同量或相同量的三个片剂或者胶囊，其总良为90mg。关于活性成分的缓释形式的给药同样适用。无论如何，在每一个单独给药的期间，快速释放形式中施予的活性成分的量为慢速释放形式中施予部分的重量的约1至约4倍。在每次这两个单独给药期间，快速释放形式和缓释形式中的活性成分被一起或者甚至单独施予，但是应在很短的时间之内。
根据本发明优选实施例，已提供了口服单位剂型，例如片剂或者胶囊，用于以作为单个剂型单位的缓释和快速释放形式施予活性成分。这些口服的单元剂型可以是任何常规的剂型单元，优选片剂。因此在单独的给药期间，患者可以服用含有缓释和快速释放形式中的两者中的活性成分的一或两片这样的单位剂型。根据本发明，包含约15至约250mg的式I化合物或者其盐的口服剂型可以被制备成在快速释放部分的活性成分为慢速释放部分含量的约1到4倍。优选的口服单位剂型为120mg活性成分的胶囊或者片剂，其含有在缓释形式中的30mg活性成分和在快速释放形式中的90mg活性成分。另一个优选的口服剂型为包括40mg活性成分的胶囊或者片剂，其含有缓释形式中的10mg和快速释放形式中的30mg活性成分。另一个优选的剂型为240mg活性成分的片剂或者胶囊，其含有在缓释形式中的80mg活性成分和快速释放形式中的160mg活性成分。如此提供了用于缓慢和快速释放剂型的简单的给药方式，以维持在治疗期间恒定的式I化合物的血液浓度。
在制备含有式I化合物作为活性成分的口服单位剂型优选片剂中，该活性成分通常以速释放组合物约40至75重量百分比与稀释剂或者载体混合。在慢速释放片剂中，稀释剂通常占40至60重量百分比。优选的稀释剂或者载体包括乳糖。根据本发明，任意常规的稀释剂都可以被使用。这些口服剂型，尤其是片剂，通常包含其它常规的赋形剂，例如粘合剂、崩解剂、润滑剂或者助流剂，它们通常用于制剂中，比如口服单元剂型如片剂。崩解剂可以是某些修饰的淀粉或者修饰的纤维素聚合物中的一种，特别地为交联甲羧纤维素钠和聚乙烯聚吡咯烷酮，粘合剂可以使任意常规的粘合剂例如乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素。
制备缓释片剂中，式I的活性成分或其盐和稀释剂或者载体和一种或者多种其他另外的制剂成分或者赋形剂一起混合，且进一步与在患者摄取片剂后引起慢速释放活性成分的亲水聚合缓释基质混合。根据本发明使用的该亲水的慢速释放聚合物通常具有约100cps至约100,000cps的粘度。
任何常规的聚合亲水缓释基质都可以被使用。其中包括羟丙基甲基纤维素及其他的亲水聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、小核菌葡萄聚糖、甘露聚糖、黄原胶、羧甲基纤维素及其衍生物、甲基纤维素，并和大多数的纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮。根据本发明，产生式I化合物慢速释放的亲水聚合物基质通常以占整个慢速释放制剂的约20至约35重量百分比的量掺入慢速释放制剂中。
除了活性成分和载体或者稀释剂被研磨成直径小于250微米的粒径外，按照常规压片的方法制备本发明的片剂。研磨制剂的任意常规的方法都可以被使用以获得这种结果。获得这种结果优选的方法是将活性成分、含或不含有聚合缓释基质和稀释剂的组合物高速通过具有60目筛的锤磨机以产生这种粒径的减少。至于慢速释放制剂，通过锤磨机的混合物在组合物中包括组合物中的慢速释放基质。造粒之后，组合物可以被压制成含有慢速释放形式中的活性成分或者含有快速释放形式中的活性成分的片剂。这可以通过任何常规的压片方法例如使用单层片剂压片实现。另一方面，如果期望获得双层单元片剂，其可以将慢速释放组合物和快速释放组合物及片剂自身制成单双层片剂。在该方法中，可以使用双层片剂压片将这些两种组分制剂成单一的片剂。通过压制活性成分组分化合物形成双层片剂的任意常规方法都可以用于进行该过程。
如此处使用的术语“片剂”指包含压制的所有形状和粒径、包衣或者不包衣的药物剂型。用于包衣可使用的物质包括任何常规包衣材料，其可以是二氧化钛、滑石、甜料和着色剂。
本发明通过下面的实施例进一步阐述。在实施例中：
Polyplasdone为聚乙烯聚吡咯烷酮。
Aerosil为二氧化硅胶体。
Kollidon 30为聚乙烯吡咯烷酮。
Mag Stearate为硬脂酸镁。
Methocel K100M为羟丙基甲基纤维素，1,000,000cps。
Methocel K100LV为羟丙基甲基纤维素，1,000,000cps。
实施例
实施例1
快速释放(RR)60MG和90MG片剂的制备
  占组合物重量的％重量
  物质   60mg RR片剂   90mg RR片剂
  奥西普隆   18.6   27.1
  速流乳糖   63.9   53.8
  Polyplasdone   9.7   9.7
  Aerosil   0.8   0.9
  Kollidon 30   3.1   4.5
  Mag Stearate   1.0   1.0
  Opadry Brown   2.9   2.9
片剂的制备过程
A.称量奥西普隆、速流乳糖、一半量的Polyplasdone、一半量的Aerosil 200。
B.在10L V圆锥搅拌器中以18rpm混合10分钟。
C.过Fitzmill(hammers)，60目筛；在高速下生成直径小于250微米的颗粒。
D.在流化床系统GlattGPCG-3)中造粒，使用PVP(7.5％w/w水溶液)作为粘合剂，以得到5％粘合剂和95％磨细的混合物的目标组合物。
E.在V圆锥搅拌器中用剩余的Aerosil和剩余的Polyplasdone混合颗粒5分钟，之后加入硬脂酸镁，再混合3分钟。
F.使用Piccola片剂压片机，使用9mm圆形、常规凹面工具制备IR片剂，以达到达到160N(30％)的目标硬度和必需的目标重量(7％)。
G.在Vector Coater中使用Opadry Brown(12％w/w水溶液)给形成的片剂包衣，增重3％。
实施例2
30MG缓释(SR)片剂的制备
  占组合物重量的％重量
  物质   30mg SR包衣片剂
  奥西普隆   19.4
  Methocel K100M   11.6
  Methocel K100LV   17.5
  速流乳糖   41.8
  Aerosil   1.0
  Kollidon 30   4.8
  Mag Stearate   1.0
  Opadry Brown   2.9
奥西普隆片的制备过程
A.称量奥西普隆、速流乳糖、Methocel K100M、Methocel K100LV和一半量的Aerosil 200。
B.在10L V锥形搅拌器中以18rpm混合10分钟。
C.过Fitzmill(hammers)，60目筛；在高速下生成具有直径小于250微米的颗粒。
D.在流化床系统(GlattGPCG-3)中造粒，使用(7.5％w/w水溶液)PVP作为粘合剂，以得到5％粘合剂和95％磨细的混合物的目标组合物。
E.在V圆锥搅拌器中用剩余的Aerosil混合5分钟，之后加入硬脂酸镁，再混合3分钟。
F.使用Piccola片剂压片机，使用7mm圆形、常规凹面工具制备SR片剂，以达到200N(30％)的目标硬度和必需的目标重量(7％)。
G.在Vector Coater中使用Opadry Brown(12％w/w水溶液)的cosmetic包衣给形成的片剂包衣至获得3％的目标增重。
实施例3
具有30MG SR/90MG RR的双层片剂的制备
使用实施例1的90mg IR组合物和实施例2的30mg SR组合物。利用实施例1和2的步骤A至E。实施例1和2的组合物被放置在双层片剂压片机中并在该压片机中压制形成单一双层片剂。压片以后，片剂以实施例1步骤G中的方式包衣。
实施例4
过程
给药过程使用实施例2的30mg SR片剂和实施例1的90mg IR片剂。
如下制备用于此研究的安慰剂。
  物质   占组合物重量的％重量
  Avicel   96.6
  Mag Stearate   0.5
  Opadry Brown   2.9
制备过程
A.称量Avicel和硬脂酸镁。在V锥形搅拌器中以18rpm一起混合。
B.使用Piccola压片机，使用7mm圆形、常规凹面工具或9mm圆形、常规凹面工具制备安慰剂以达到必需的强度(+/-30％)和必需的重量(+/-7％)。
C.在Vector Coater中使用Opadry Brown(12％w/w水溶液)cosmetic包衣给形成的片剂包衣至获得3％的目标增重。
实际研究进行了14天。每治疗组的患者总量为60名。有三个治疗组。奥西普隆(RR和SR组合)和对比的安慰剂给药剂量如下：
  SR(mg)/IR(mg)   SR/RR总剂量(mg)   给药方案   每日总剂量(mg)
  0/60   60   每日三次   180
  30/90   120   每日两次   240
  安慰剂   0   对比   0
为了蒙蔽患者，所有的患者每日给药三次，每次2片。30/90奥西普隆组，每天中接受安慰剂作为3次剂量中的一次；他们接受的另外两次剂量中含有活性成分。
实施例5
85、210、195和195MG SR片剂的制备
按下表列出的成分制备含有85mg、110mg、195mg和210mg的片剂。在该表中所有的％为占组合物总重量％重量计。
  A   B   C   D   E
  奥西普隆   29.1％   30.0％   30.0％   30.0％   30.0％
  Methocel K100M   9.3％   20.4％
  Methocel K100LV   19.8％   30.0％   30.0％   30.0％   9.6％
  月桂基硫酸钠   6.0％   6.0％   6.0％
  乳糖   32.1％   35.0％   29.0％   29.0％   29.0％
  Aerosil 200   1.0％   1.0％   1.0％   1.0％   1.0％
  Kollidon 30   4.8％   3.0％   3.0％   3.0％   3.0％
  硬脂酸镁   1.0％   1.0％   1.0％   1.0％   1.0％
  Opadry Brown   2.9％
  每片奥西普隆的毫克   210mg   85mg   85mg   110mg   195mg
  片剂尺寸   18×8mm椭圆常规凹面   7mm圆形常规凹面   7mm圆形常规凹面   9mm圆形常规凹面   18×8mm椭圆常规凹面
除了进行制粒获得用于B-E的3％粘合剂和97％磨细混合物的理论组合物之外，该片剂用类似于实施例1的方法制备。该片剂不包衣。
实施例6：
含有奥西普隆缓释片剂的溶出度
使用USP1仪器、20筛目篮、100rpm，37℃±5℃下含有0.5％SLS的900ml pH 6.8～0.05的磷酸缓冲液进行实施例2和实施例5(A)、(B)、(C)、(D)和(E)的溶出度实验。
用HPLC检测样品中奥西普隆含量，在下表中列出。
  实施例2   实施例5(A)   实施例5(B)   实施例5(C)   实施例5(D)   实施例5(E)
  时间(小时)                               平均释放％
  1   10.5   6.0   11.1   9.1   10.0   5.1
  4   48.7   29.8   45.2   46.2   44.4   27.3
  8   90.9   60.9   84.0   91.0   85.2   57.7
  12   107.0   80.1   105.0   101.7   97.6   79.4
  22   -   103.6   102.8   103.1   100.3   102.0
实施例7
30mg快速释放IR片剂的制备
按下表列出的成分制备含有30mg奥西普隆的片剂。在该表中所有的％以占组合物总重量％重量计。
  物质   A
  Ocinaplonin   9.4
  速流乳糖   74.8
  Polyplasdone   9.7
  Aerosil   0.6
  Kollidon 30   1.6
  Mag Stearate   1.0
  Opadry Brown   2.9
  每片奥西普隆的毫克   30
  片剂尺寸   9mm圆形
实施例8
60MG和25MG RR胶囊的制备
使用下表物质制备含有60mg奥西普隆(A)和25mg活性成分(b)的片剂。在该表中所有的％以占组合物总重量的％重量计。
  物质   A   B
  奥西普隆   26.25   26.25
  Avicel PH 101   20.0   20.0
  淀粉1500   10.0   10.0
  Aerosil 200   0.25   0.25
  Pharmatose DCL11   42.5   42.5
  硬脂酸镁   1.0   1.0
赋形剂过筛，在装有10L V锥形搅拌器的Pharmatech搅拌器中以18rpm混合除硬脂酸镁外的所有赋形剂15分钟。加入硬脂酸镁，再混合5分钟。混合物手工装入胶囊。
实施例9
含有奥西普隆的快速释放片剂和胶囊的溶出度
  实施例1(60mgIR片剂)   实施例1(90mgIR片剂)   实施例7(30mgIR片剂)   实施例8A(60mgIR胶囊)   实施例8B(25mgIR胶囊)
  0.5小时   105.8％   96.9％   104.0％   78.3％   79.6％
使用USP1仪器、20目篮、100rpm、0.01lN盐酸进行实施例1、实施例7、实施例8(A)和(B)的溶出度实验。

Claims (21)

1.治疗需要治疗的患者焦虑的方法，包括以每日剂量约50至250mg口服施予所述患者作为活性成分的式I抗焦虑化合物或者其可药用盐，
所述的每日口服剂量含有快速释放形式中活性成分的第一部分和缓释形式中所述活性成分的其余部分，施予的快速释放形式中的所述活性成分的比例为缓释形式中施予的部分重量的约1至约4倍。
2.权利要求1的方法，其中每日剂量以每日给药1到3次施予。
3.权利要求1的方法，其中活性成分以片剂施予。
4.权利要求2的方法，其中在所述的单独给药的每次中，缓释部分与快速释放部分联合施予。
5.权利要求4的方法，其中所述抗焦虑化合物的每日剂量为约120至240mg。
6.权利要求5的方法，其中在每次所述给药中，快速释放形式中的所述活性成分的比例为慢速释放部分重量的约2.5至约3.5倍。
7.权利要求3的方法，其中在每次所述给药的每次中，慢速释放部分与快速释放部分一同施予。
8.权利要求7的方法，其中在每次所述给药中，慢速释放部分与快速释放部分以单片剂施予。
9.权利要求8的方法，其中所述片剂含有的快速释放形式中的活性成分的量为慢速释放形式中活性成分重量的约3倍。
10.权利要求9的方法，其中施予的片剂含有约10mg缓释形式中的活性成分和约30mg快速释放形式中的活性成分。
11.权利要求9的方法，其中施予的片剂含有约30mg缓释形式中的活性成分和约90mg快速释放形式中的活性成分。
12.药用口服单位剂型，包括两个单独隔室，每个隔室都含有一种包含选自包括式I化合物和其可药用盐的药用活性成分和可药用载体
Figure A2003801047260003C1
的组合物，在单位剂型中所述的活性成分的量为约50至250mg，在第一隔室所述活性成分的量为第二隔室所述活性成分重量的约1至约4倍，在第一隔室的组合物适于快速释放其中包含的活性成分，并且第二隔室中的组合物含有掺入其中的能引起第二隔室活性成分缓释的亲水性聚合基质。
13.权利要求12的单位剂型，其中口服剂型是片剂。
14.权利要求13的单位剂型，其中组合物具有直径小于250微米的粒径。
15.权利要求14的单位剂型，其中聚合基质为羟丙基甲基纤维素。
16.权利要求15的单位剂型，其中在每个所述的隔室药学上可接受的载体是速流乳糖。
17.权利要求14的单位剂型，其中在单位剂型中的活性成分的量为约80至240mg。
18.权利要求17的单位剂型，其中在单位剂型中活性成分的量为约120至240mg。
19.权利要求18的单位剂型，其中快速释放部分中的活性成分的量为缓释部分活性成分重量的约2.5至约3.5倍。
20.权利要求19的单位剂型，其中所述片剂含有约30mg缓释形式中的活性成分和约90mg快速释放形式中的活性成分。
21.权利要求20的单位剂型，其中片剂含有约10mg缓释形式中的活成分和约30mg快速释放形式中的活性成分。
CNA200380104726XA 2002-12-04 2003-11-25 治疗焦虑的方法和组合物 Pending CN1720048A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43074002P 2002-12-04 2002-12-04
US60/430,740 2002-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1720048A true CN1720048A (zh) 2006-01-11

Family

ID=32469522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200380104726XA Pending CN1720048A (zh) 2002-12-04 2003-11-25 治疗焦虑的方法和组合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040192706A1 (zh)
EP (1) EP1581230A2 (zh)
JP (1) JP2006509789A (zh)
KR (1) KR20050085386A (zh)
CN (1) CN1720048A (zh)
AU (1) AU2003297559A1 (zh)
BR (1) BR0316192A (zh)
CA (1) CA2507609A1 (zh)
NO (1) NO20053310L (zh)
PL (1) PL377357A1 (zh)
RU (1) RU2005120749A (zh)
WO (1) WO2004050019A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2155170A2 (en) * 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4626538A (en) * 1983-06-23 1986-12-02 American Cyanamid Company [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US4521422A (en) * 1983-06-23 1985-06-04 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones
US6399621B1 (en) * 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
EP1581230A2 (en) 2005-10-05
PL377357A1 (pl) 2006-02-06
NO20053310D0 (no) 2005-07-04
BR0316192A (pt) 2005-10-11
JP2006509789A (ja) 2006-03-23
NO20053310L (no) 2005-08-29
WO2004050019A2 (en) 2004-06-17
WO2004050019A9 (en) 2012-03-22
AU2003297559A1 (en) 2004-06-23
US20040192706A1 (en) 2004-09-30
KR20050085386A (ko) 2005-08-29
RU2005120749A (ru) 2006-01-20
WO2004050019A3 (en) 2004-08-12
CA2507609A1 (en) 2004-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2205000T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene irbesartan.
CA2720450C (en) New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
CN1102390C (zh) 快速溶出的雪花胺氢溴酸盐片剂
CA2721133C (en) Low-dose doxepin formulations and methods of making and using the same
CN100335046C (zh) 组合物
CN1324233A (zh) 含有cGMP PDE－5抑制剂的控释药物制剂
JP2002520371A (ja) メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態
HU219462B (hu) Asztemizolt és pszeudoefedrint tartalmazó, nyújtott hatású, filmbevonatos tabletták
CN1123142A (zh) 氟西汀药物制剂
CN1056057C (zh) 口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物
TW201302198A (zh) 含有納布啡（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）之藥學組成物及其用途
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
CN114642639A (zh) 一种枸橼酸托法替布缓释组合物及其制备方法
MXPA04009906A (es) Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de carbipoda y levopoda.
CN1863512A (zh) 控释药物组合物及其制备方法
CN1720048A (zh) 治疗焦虑的方法和组合物
WO2009019662A2 (en) Oral metaxalone compositions
CN1414847A (zh) 含吡喹酮的缓释抗蠕虫组合物
EP1490034B1 (en) Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions
AU2014262269B2 (en) DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
WO2007010508A2 (en) Controlled release compositions of metaxalone
CN114306263A (zh) 一种复方降压药物组合物及其制备方法
CN114224859A (zh) 一种复方降压药物组合物及其制备方法
HU226132B1 (en) Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1085124

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1085124

Country of ref document: HK