CN1056057C - 口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服缓释曲美他嗪的药物组合物。

Description

口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物
本发明的主题是一种能使曲美他嗪或它的一种可药用酸加成盐延缓释放的药物组合物。
曲美他嗪或1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪，一种下式的化合物：是一种通过维持氧不足或局部缺血环境下细胞的能量代谢，从而
Figure C9510355800031
避免细胞内三磷酸腺苷(ATP)水平降低的物质。这样就确保了离子泵的功能和钠—钾通过膜的流动及保持细胞内环境的稳定。
在曲美他嗪的可药用盐中，尤其可提及的是二盐酸盐，该盐在治疗中作为冠状动脉血管扩张剂，用以防治脉络视网膜损伤及治疗血管源性眩晕(梅尼埃尔氏眩晕，耳鸣)期间的心绞痛危象。
至今，曲美他嗪二盐酸盐仍以20mg剂量的片剂或20mg/ml剂量的口服溶液形式，每日40-60mg的剂量口服施用。这两种形式都是速释的盖仑制剂形式。
曲美他嗪二盐酸盐被人体快速吸收并消除，其血浆半衰期不足6小时。为了确保相对恒定的血浆水平，这就需要将该活性成份的施用划分为每日2或3剂。但是因为快速的吸收，这些速释形式的药剂在施用后短时间内就导致达很高血浆峰浓度，而在下次药剂施用时的血药浓度又很低。
因此，缓释的药剂形式具有通过提供均匀恒定的血药浓度消除血药浓度峰值的优点。还可允许每日单剂量施用，，这有益于患者对治疗的适应。因而可更好地进行治疗监督。
为达到这一目的，就必需确保延缓释放，优选控制方式的延缓释放。该释放率应是可再现的并与施用后观察到的血药浓度相关。
控制可溶性活性成份扩散的原理中，可保留的一种基本原理是当盖仑药剂形式与溶解液(体外)或胃肠液(体内)接触时活性成份从贮存库穿过聚合物膜释放出来。
据记载许多聚合物都能用以进行这类扩散。主要的聚合物有乙基纤维素和甲基丙烯酸衍生物。常用的制备此类贮存库系统的方法需进行包衣：或对裸片进行包衣，在这种情况下，活性成份的剂量分布于一个单元中；或对小颗粒进行包衣，在这种情况下，被施用的活性成份剂量分布于许多小单元中，然后这些小单元聚集到明胶胶囊或片中。
为形成一种使活性成份延缓释放的屏障膜，使用的聚合物应是那些不溶于水和胃肠液的聚合物。它们可以有机溶液或水分散液(胶乳或假胶乳)的形式使用。进行压制的方法也已有记载。
本发明所述的药物组合物，特征在于通过片形式或小颗粒形式的与活性成份结合的贮存库系统和优选控制厚度的包封每个片或各个小颗粒的聚合物膜来确保延缓释放，以使活性成份释放产生理想指定的血浆浓度。
对于高水溶性活性成份的释放控制进行了大量研究。其中许多研究遇到了下面的问题：当该活性成份较小时(MW＜300)并且，另外，在水中的溶解性较高时，活性成份的释放控制就比较复杂，特别是不能保证活性成份的释放持续12小时以上。
上述研究表明该结论同样适用于曲美他嗪。
游离碱形式的曲美他嗪的分子量是266.33，其二盐酸盐在水中的溶解度大于1000mg/ml。正是由于这些原因，很难得到使该活性成份控释持续16小时以上的基质片剂。运用本发明所述的贮存库系统解决了该问题。
在我们看来，似乎是水不溶性聚合物，例如乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯与增塑剂结合而制成的一种能相对透过活性成份的膜，使该活性成份得到均匀释放。
K.Lehman(在“Aqueous Polymeric coatings for pharmaceuti-cal dosage forms”，Ed.J.W.McGinity，Marcel Dekker，Inc.，NY，1989，P.205中)描述了使用苯丙醇胺盐酸盐测定增塑剂对聚甲基丙烯酸酯膜通透性的影响。下表汇集了K.Lehman测得的结果。
增塑剂             通透性         室温下水中的溶解度(以20％量加入)        (mg.cm-2.h-1)    (％)乙酰基柠檬酸三乙酯    3.8                0.72邻苯二甲酸二丁酯      5.4                0.04柠檬酸三乙酯          6.2                6.9甘油三乙酸酯          6.2                7.1柠檬酸三丁酯          9.0               ＜0.002乙酰基柠檬酸三丁酯    11.8              ＜0.002邻苯二甲酸二乙酯    14.8                 0.15
依曲美他嗪二盐酸盐的极高的溶解性和上表所示结果，理应使用最低通透性的增塑剂。然而，令人惊奇的是，据显示使用乙酰基柠檬酸三丁酯得到了最佳结果。
确实，使用增塑剂例如乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯或甘油三乙酸酯产生了很长的滞后时间，该时间可长达4小时，但在该时间结束时的释放较使用乙酰柠檬酸三丁酯要快很多。图1(附录)表示了该结果。
由于曲美他嗪旨在治疗冠状动脉疾病，因此该盖仑形式药剂施用于患者后该活性成份就可立即释放是十分重要的，这样才能向患者提供快速而有效的治疗。故滞后时间大于1小时也是不利的，本发明也克服了这一不足。另外，如果需获得相对恒定的血浆浓度，逐渐释放该活性成份是必要的。
本发明所述的药物组合物更具体是贮存库片或小颗粒形式。制备盖仑药剂形式的原理制备贮存库片的原理
本片分几个阶段制备。
首先，为能得到规则的最终的曲美他嗪盐酸盐剂量，将这些组份预先混合。进入制粒阶段，以使初始的粉末混合物密实。该制粒成团可借助粘合剂完成，这种粘合剂溶于水或水—醇溶液。进入滑动阶段，以使制片机能正常运行。
该片制备完后，再用聚合物溶液或悬浮液包衣，应选择能确保活性成份扩散的聚合物，从而控制释放的动力学。为获该片的良好的聚合物膜包衣，在该阶段要使用增塑剂。制备贮存库小颗粒的原理
该小颗粒可按两种方法制备，即使用挤出和球化技术方法或使用将活性成份粘贴于中性核技术的方法。a-通过挤出和球化制备小颗粒
该方法中，将含有曲美他嗪二盐酸盐和辅助性赋形剂的湿团块通过带孔的网格挤出。然后通过啮合式平板球化器将得到的长圆柱形产品球化。随后在一通风炉或流化床中干燥如此得到的小颗粒。b-通过将活性成份粘贴于中性核来制备小颗粒
该方法中，通过带孔或不带孔的包衣轮机或流化床装置用活性成份层连续包衣中性核。将制成水溶液或有机溶液或悬液形式的该活性成份喷雾到该中性核上，然后通过例如热空气干燥。c-包衣小颗粒
随后在带孔或不带孔的包衣轮机或流化床型装置中将以两种方法之一制备的小颗粒进行包衣。该小颗粒用聚合物溶液或悬浮液包衣，应选择能确保活性成份扩散的聚合物，这样可控制释放的动力学。为获得该小颗粒的良好聚合物膜包衣，在该阶段要使用增塑剂。
下列实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。片剂
按下列方法制备延缓释放的片剂：A阶段
混合曲美他嗪二盐酸盐、稀释剂和作为粘合剂的聚烯吡酮，然后用水或水—醇溶液润湿。再将该湿团块制粒、干燥，然后将该颗粒制成大小适于填充快速制片机模孔的颗粒。B阶段
用胶态硅和/或硬脂酸镁将A阶段得到的颗粒滑动化。C阶段
将B阶段制得的滑动混合物在交替或旋转制片机上制片。D阶段
将C阶段得到的片用聚合物的水溶液或有机溶液或悬浮液进行包衣，该聚合物能确保活性成份的扩散。该溶液或悬浮液中也可含有增塑剂。该包衣可在包衣轮机或流化床装置上进行实施例1
按照A至C阶段所述操作方法，用表2给出的配方制备延缓释放的片剂(PR1)。
                表2 PR1片剂的单位配方
        组成                        量(mg)
曲美他嗪二盐酸盐                    80
磷酸氢钙                            80
聚烯吡酮                            8
胶态硅                              0.4
硬脂酸镁                            1.6
然后将该片在带孔的轮机中用含有增塑剂乙酰基柠檬酸三丁酯的乙基纤维素醇溶液进行包衣。图2(附录)表示了该片剂形式(PR1)的体外溶出曲线。
该种缓释片剂形式的滞后时间为1小时。此外，在体外该溶液的动力学是线性的，且超过10小时。实施例2
按表2所述配方和上述方法得到缓释片(PR2)然后将该片在Manesly型Accela Cota 10带孔轮机中用含有癸二酸二丁酯(用作增塑剂)的乙基纤维素(Aquacoat)水悬浮液进行包衣。图3(附录)表示了该片剂形式(PR2)的体外溶出曲线。
该PR2形式中该活性成份的体外溶出动力学的滞后时间不足1小时。该实施例中的释放速率是较高的。用乙基纤维素的水悬浮液代替其有机溶液得到的溶出曲线稍有不同。小颗粒：
该缓释的小颗粒的制备可按两种方法进行：挤出和球化方法：A阶段
将曲美他嗪二盐酸盐与微晶纤维素混合，然后用纯水润湿。再将该湿团块制粒，然后在挤出机上挤出。再将该挤出物球化并干燥。B阶段
将A阶段得到的小颗粒在包衣轮机或流化床装置中用聚合物的有机溶液或水悬浮液进行包衣，该溶液或悬浮液还可含有增塑剂。C阶段
将包衣的小颗粒放入明胶胶囊中。基于粘贴的方法：A阶段
将例如由蔗糖或蔗糖和淀粉或微晶纤维素组成的中性小颗粒用活性成份的水溶液包衣，该溶液中可含有粘合剂，如聚烯吡酮或甲基羟丙基纤维素。该包衣可在包衣轮机或流化床装置中进行。B阶段
该B阶段与挤出或球化方法的B阶段相同。C阶段
将该包衣的小颗粒放入明胶胶囊中。实施例3：
按挤出球化的操作方法，用表3给出的配方制备含缓释小颗粒的明胶胶囊(PR3)。
                表3    PR3明胶胶囊的配方
    组成                        量(mg)
曲美他嗪二盐酸盐                80
微晶纤维素                      80
乙基纤维素                      40
乙酰基柠檬酸三丁酯                4
将A阶段得到的小颗粒用乙基纤维素(控制释放活性成份的聚合物)的醇溶液进行包衣，该溶液中加有乙酰基柠檬酸三丁酯为增塑剂。
图4(附录)表示了该药剂形式(PR3)的体外溶出曲线。
测量十二名受试验者每日施用两种PR3明胶胶囊中的任一种或每日三次施用一种速释片剂(IR)后的曲美他嗪血浆浓度。图5(附录)给出了平均血浆浓度曲线。实施例4
按基于粘贴的操作方法，用表4给出的配方制备含缓释小颗粒的明胶胶囊(PR4)。
                表3 PR4明胶胶囊的配方
    组成                        量(mg)
曲美他嗪二盐酸盐                80
蔗糖—淀粉中性颗粒              74
甲基羟丙基纤维素                6
乙基纤维素                      16
乙酰基柠檬酸三丁酯                        1.6
将A阶段得到的小颗粒用加有乙酰基柠檬酸三丁酯的乙基纤维素醇溶液包衣。
图6(附录)表示了PR4药剂形式的溶出曲线。实施例5：
使用制备PR3明胶胶囊所述的方法(实施例3)制备PR5明胶胶囊，其中用乙基纤维素(Aquacoat)的水悬浮液代替乙基纤维素的醇溶液进行包衣。图7(附录)表示了其体外溶出曲线。
该胶囊未存在滞后时间。4小时后，体外溶出动力学呈线性关系。实施例6：
使用制备PR4明胶胶囊所述方法制备PR6型明胶胶囊，其中用聚甲基丙烯酸酯(Eudragit)的水悬浮液代替乙基纤素醇溶液进行包衣。图8(附录)表示了其体外溶出曲线。
在此，用Eudragit水悬浮液包衣的胶囊也没有滞后时间。在大于12小时内，该活性成份的体外释放动力学基本呈线性。

Claims (8)

1.一种缓释的曲美他嗪或其可药用盐的药物组合物，其中通过贮存库系统来确保曲美他嗪的控制释放，在所述系统中选自乙基纤维素和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑剂的混合物形成膜，该膜包封着含有曲美他嗪或其一种可药用酸加成盐的片或小颗粒。
2.如权利要求1的药物组合物，其中的曲美他嗪是二盐酸盐形式的。
3.如权利要求1的药物组合物，所述的贮存库系统是贮存库片剂。
4.如权利要求1的药物组合物，所述的贮存库系统是含有包衣小颗粒的贮存库明胶胶囊。
5.如权利要求1的药物组合物，所使用的聚合物是有机溶液形式或水分散液形式的乙基纤维素。
6.如权利要求1的药物组合物，所使用的聚合物是聚甲基丙烯酸聚合物。
7.如权利要求1的药物组合物，所述增塑剂为乙酰基柠檬酸三丁酯。
8.如权利要求1的药物组合物，所述增塑剂是癸二酸二丁酯。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
ATE442852T1 (de) * 2000-10-05 2009-10-15 Usv Ltd Trimetazidine enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe und verfahren zur herstellung
FR2818549B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee de trimetazidine
HUP0500382A3 (en) * 2001-11-21 2008-03-28 Themis Lab Private Ltd Sustained release pharmaceutical compositions containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride and process for producing them
FR2885807B1 (fr) * 2005-05-18 2008-05-16 Mg Pharma Composition pharmaceutique solide a liberation prolongee de 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, et procede de preparation
WO2007116243A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Mintails Limited Method for treating fibromyalgia and related conditions
EP2200591A2 (en) 2007-09-11 2010-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
JP2012515757A (ja) 2009-01-20 2012-07-12 マイクロ ラブス リミテッド トリメタジジンの放出調節固形薬剤組成物及びその製造方法
HUE027498T2 (en) * 2009-01-30 2016-10-28 Lupin Ltd Pharmaceutical preparations containing trimetazidine
TR201001902A2 (tr) 2010-03-12 2011-04-21 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Uzatılmış salınımlı trimetazidin tablet
ES2508490T3 (es) 2010-05-04 2014-10-16 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Formulación de trimetazidina con diferentes perfiles de liberación
EP2386302A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof
BG1345U1 (bg) * 2010-05-20 2010-08-31 "Адифарм" Ад Лекарствена форма с изменено освобождаване
EP2491930A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Pharmaceutical combination of betahistine and trimetazidine
CN102133195A (zh) * 2011-03-17 2011-07-27 王国栋 盐酸曲美他嗪的缓控释微丸及其制备方法
CN102319225B (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 广州白云山光华制药股份有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法
FR2986431B1 (fr) * 2012-02-03 2017-03-17 Servier Lab Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques
CN102764261A (zh) * 2012-07-30 2012-11-07 沈阳药科大学 口服控制盐酸曲美他嗪释放的组合物及其制备方法
CN103565751A (zh) * 2013-10-17 2014-02-12 广州帝奇医药技术有限公司 一种长效缓释微丸及其制备方法
US20190381034A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 Ming Fang Pharmaceutical composition and method for acute on chronic liver failure and related liver diseases
CN110237053A (zh) * 2019-07-26 2019-09-17 湖北欣泽霏药业有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2084019A (en) * 1980-09-30 1982-04-07 Science Union & Cie Anti-ischaemic pharmaceutical preparations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3686275T2 (de) * 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
JPH0625055B2 (ja) * 1985-03-18 1994-04-06 日本ケミフア株式会社 持続性錠剤
US5260066A (en) * 1992-01-16 1993-11-09 Srchem Incorporated Cryogel bandage containing therapeutic agent
US5417983A (en) * 1992-02-19 1995-05-23 Sagami Chemical Research Center Drug release controlling material responsive to changes in temperature

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2084019A (en) * 1980-09-30 1982-04-07 Science Union & Cie Anti-ischaemic pharmaceutical preparations

Also Published As

Publication number Publication date
EP0673649A1 (fr) 1995-09-27
FI951357A0 (fi) 1995-03-22
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NZ270791A (en) 1996-07-26
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CA2145248C (fr) 2004-01-06
NO951110L (no) 1995-09-25
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JPH07258086A (ja) 1995-10-09
ZA952418B (en) 1995-12-18
FI951357A (fi) 1995-09-25
DE69526467D1 (de) 2002-05-29
JP3017040B2 (ja) 2000-03-06
NO306450B1 (no) 1999-11-08
FI116881B (fi) 2006-03-31
CA2145248A1 (fr) 1995-09-25
DK0673649T3 (da) 2002-08-05
FR2717687A1 (fr) 1995-09-29
AU1502995A (en) 1995-10-05
DE69526467T2 (de) 2002-12-05
EP0673649B1 (fr) 2002-04-24
PT673649E (pt) 2002-08-30
ES2176296T3 (es) 2002-12-01
NO951110D0 (no) 1995-03-23

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