KR20010031797A - 장기 지속 방출성 제형 - Google Patents

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이곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 1일 2회 이상 투여해야 하는 통상의 정제 제형보다 양호하게 혈장 농도를 조절하고 추가로 통상의 정제보다 오심 및 구토의 발병이 낮은, 벤라팍신 염산염의 24시간 장기 지속 방출성 용량 제형과 이의 단위 용량 형태, 및 항우울증제에 관한 것이다. 이의 제1 양태에서, 본 발명은 벤라팍신 및 미세결정성 셀룰로즈로 이루어진, 즉 하이드로시프로필메틸셀룰로즈를 첨가하지 않은 개선된 장기 지속 방출성 구상체 코어를 제공한다.

Description

장기 지속 방출성 제형 {Extended release formulation}
장기 지속 방출성 약제 제형은 통상적으로 하이드로겔 정제 기법에 의해 압축 정제로서 제조한다. 이들 서방출성 정제로서 약제 용량 형태를 제조하기 위해, 활성 성분을 통상적으로 다른 부형제의 존재 또는 부재하에서 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 에테르와 배합하고, 생성된 혼합물을 압출하여 정제를 수득한다. 정제를 경구투여할 경우, 정제 중의 셀룰로즈 에테르가 소화계 중의 수분에 의해 수화되어 팽창하므로 활성 성분의 수분에 대한 노출이 제한된다. 셀룰로즈 에테르가 점차 수분에 누출됨에 따라, 물이 겔 매트릭스를 보다 깊숙이 침투하여 활성 성분이 서서히 용해되면서 겔을 통해 확산되므로 체내 흡수되게 된다. 진통제/소염제인 에토돌락(로딘R)의 이러한 서방출성 정제 용량 형태의 예가 미국 특허 제4,966,768호에 기술되어 있다. 미국 특허 제4,389,393호에는 활성 성분과, 고분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 다른 셀룰로즈 에테르로 이루어진 담체 기재를 포함하는 치료용 서방출성 압축 고체 단위 용량 형태가 기술되어 있다.
정제의 제조가 실행불가능한 경우에 장기 지속 방출 또는 서방출 특성을 제공하는 캡슐화된 약제 제형을 제조하는 것이 약제 산업분야에서는 통상적이다. 이러한 상황에서, 장기 지속 방출성 캡슐 용량 형태는 약제를 하나 이상의 결합제와 혼합하여 균질 혼합물을 형성한 다음 이를 물 또는 에탄올과 같은 용매로 습윤시켜 압출가능한 가소성 물질을 형성하고, 이로부터 직경이 작은(통상적으로 1mm) 원통형 약물/매트릭스를 적절한 길이로 압출, 초핑하고 표준 구형화 장치를 사용하여 구상체(spheroid)로 변형시킴으로써 제형화할 수 있다. 건조시킨 후, 용해를 지연시키기 위해 구상체를 필름-피복시킬 수 있다. 젤라틴 캡슐을 목적하는 치료 효과를 수득하는데 필요한 양의 필름-피복된 구상체로 충전한다. 약제를 상이한 속도로 방출하는 구상체를 젤라틴 캡슐 안에서 배합하여 목적하는 방출 속도와 혈중 농도를 수득할 수 있다. 미국 특허 제4,138,475호에는 미세결정성 셀룰로즈와 혼합된 프로판올로 이루어진 필름-피복된 구상체로 충전된 경질 젤라틴 캡슐로 이루어진 서방출성 약제학적 조성물(여기서, 필름 피막은 임의로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈을 포함하는 에틸 셀룰로즈 및/또는 가소제로 이루어진다)이 기술되어 있다.
1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올인 벤라팍신은 신경약리학적 보고에서 우울증을 치료하는데 사용되는 중요한 약제이다. 벤라팍신 및 이의 산 부가염이 미국 특허 제4,535,186호에 기술되어 있다. 벤라팍신 염산염은 현재 압축 정제 형태로 성인의 경우 75 내지 350㎎/일의 용량으로 일일 2 또는 3회로 나누어 투여되고 있다. 벤라팍신 염산염 정제의 치료학적 투여시, 빠른 용해로 인해 투여직후 혈장 중의 활성 화합물의 농도가 급속하게 상승하며, 그후 투여한지 약 12시간 후 치료학적 혈장 농도에 미치지 못하는 때에도 활성 성분이 제거 또는 대사됨에 따라, 이의 혈중 농도가 감소하게 되므로 약제를 추가로 투여해야할 필요가 있다. 다회분의 일일 투여 섭생을 사용할 경우, 가장 일반적인 부작용은 벤라팍신 염산염으로 치료받고 있는 환자의 약 45%가 경험하게 되는 오심이다. 또한, 17%의 환자에서는 구토가 일어난다.
유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에는 실질적인 벤라팍신-함유 구상체를 제조하는데 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 사용한 캡슐화된 벤라팍신 서방출성 제형이 기술되어 있다. 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에는 전혀 예측치 못하게도, 벤라팍신 염산염이 매우 수-가용성인 것으로 판명되었기 때문에, 벤라팍신 염산염을 함유하는 장기 지속 방출성 제형을 수득할 수 있음을 명시하고 있다. 또한, 압축 정제는 물리학적으로 불안정(불량한 압축성 또는 캡핑 문제)하고 용해도 연구시 너무 빨리 용해되기 때문에, 하이드로겔 기법에 의해 장기 지속 방출성 정제를 제조하기 위한 수많은 시도가 부질없는 것으로 판명되었다. 통상적으로, 서방출성 하이드로겔 제형으로서 제조된 정제는 2시간째의 용해도가 40 내지 50%, 4시간째의 용해도가 60 내지 70%, 8시간째의 용해도가 100%이다.
유럽 공개특허공보 제0797991 A1호는 다수의 구상체 제형은 상이한 등급의 미세결정성 셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 상이한 비율의 벤라팍신 염산염 및 충전제, 상이한 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 및 적절하게 압출할 수 있는 적당한 과립화 혼합물을 제공하는 제형을 제조하기 위한 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 제조함을 추가로 기술하고 있다. 압출 공정에서, 열 축적이 일어나 압출물이 지나치게 건조되어 압출된 원통형을 구상체로 전환시키기가 어렵다. 이에 따라, 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208을 벤라팍신 염산염-미세결정성 셀룰로즈 혼합물에 가할 경우 구상체를 실용적으로 제조할 수 있음을 추가로 기술하고 있다.
본 발명은 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에 기술되어 있는 벤라팍신의 캡슐화된 장기 지속 방출성 용량 형태를 개선한 것이다. 본 발명에 이르러, 본 출원인은 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에 기술된 바와 같은 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 사용하지 않고도 이와 동일하게 적합한 벤라팍신-함유 서방출성 구상체, 특히 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에 구체적으로 기술된 것보다 소량의 벤라팍신을 함유하는 구상체를 제조할 수 있음을 밝혀내었다. 구상체 중의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 부재는 특히 당해 구상체를 산업적 규모로 제조하는데 있어서 구상체의 제조공정을 개선시킬 수 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명에 따라, 활성 약제 성분으로서 벤라팍신 염산염을 함유하며 1회 투여시 24시간에 걸쳐 치료학적 혈청 농도를 제공하는 지연방출(ER)형 캡슐화 제형을 추가로 제공된다.
본 발명의 벤라팍신 제형의 투여를 통해, 시간에 따라 일정한 혈장 약제 농도를 수득하는 방법이 제공되며, 이에 따라 일일 다회 투여로 수득할 수 있는 것보다 더 엄격하게 치료학적 혈장 농도를 조절할 수 있다. 즉, 본 발명은 통상의 속방출 벤라팍신 염산염 정제를 사용한 일일 다회 투여에 의해 야기되는 혈장 약제 농도에 있어서 첨예한 최대치 및 최소치(높은 값 및 낮은 값)를 제거하는 방법을 제공한다. 본질적으로, 본 발명의 장기 지속 방출성 제형을 투여한 후, 벤라팍신 염산염의 혈장 농도는 약 5 내지 약 8시간(최적으로는 약 6시간) 동안 증가한 다음 24시간 중의 나머지 시간 동안 최대 혈장 농도로부터 실질적으로 직선적인 감소를 통해 서서히 떨어지기 시작하여 총 24시간 동안 적어도 약제의 임계 치료 농도를 유지한다. 이와 달리, 통상의 속방출 벤라팍신 염산염 정제는 2 내지 4시간 내에 최대 혈장 농도를 제공한다. 따라서, 본 발명의 사용 양태에 따라, 벤라팍신 염산염으로의 치료를 필요로 하는 환자에게 벤라팍신 염산염의 장기 지속 방출성 제형을 1일 1회 투여함을 포함하는, 벤라팍신 염산염을 사용한 1일 다회 투여 정제의 약력학적 이용을 수반하여 다수의 혈장 최대치 및 최소치를 완화시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 벤라팍신 염산염 제형을 1일 1회 사용할 경우 적응에 의해 일일 다회 투여시에 수반되는 오심의 정도 및 구토의 발병이 감소된다. 벤라팍신 염산염 ER의 임상 시험에서, 시험 동안 오심의 악화가능성은 첫주 이후에 크게 감소되었다. 벤라팍신 ER은 2회에 걸친 8주간의 임상 연구 및 1회에 걸친 12주간의 임상 연구에서 통상의 벤라팍신 염산염 정제보다 통계학적으로 유의적인 개선을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 이러한 사용 양태에 따라, 벤라팍신 염산염으로의 치료를 필요로 하는 환자에게 벤라팍신 염산염의 장기 지속 방출성 제형을 치료학적 유효량으로 1일 1회 투여함을 포함하여, 벤라팍신 염산염의 투여시에 동반되는 오심의 정도 및 구토의 발병을 감소시키는 방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올 염산염, 즉 벤라팍신 염산염은 다형체이다. 지금까지 분리되고 특성화된 형태들 중에서, 형태 I이 결정화 용매 속에서 가열시 형태 II로 전환될 수 있는 키네틱 결정화 생성물인 것으로 간주된다. 형태 I 및 형태 II는 융점으로는 구분할 수 없지만, 적외선 및 X선 회절도 상에서 몇가지 차이를 나타낸다. 형태 I 또는 형태 II와 같은 다형체성 형태 중의 어떠한 것이라도 본 발명의 제형에 사용할 수 있다. 본 발명의 구상체 코어 성분인 미세결정성 셀룰로즈는 약제학적 등급의 미세결정성 셀룰로즈, NF, 예를 들면, 아비셀(Avicel)RPH101일 수 있다.
한가지 양태에 있어서, 본 발명은 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지고, 바람직하게는 실질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 함유하지 않는 개선된 장기 지속 방출성 구상체 코어를 제공한다. 본 발명의 한가지 양태에서, 구상체 코어는 약 30 내지 약 40중량%, 바람직하게는 약 35 내지 40중량%의 벤라팍신 염산염으로 이루어진다. 본 발명의 추가의 양태에서, 구상체 코어는 약 6 내지 약 29중량%, 바람직하게는 약 8 내지 약 25중량%, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 18중량%의 벤라팍신 염산염으로 이루어진다.
본 발명의 또다른 양태에서, 구상체 코어는 에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 피막을 갖는다. 피막은, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 80 내지 90%의 에틸 셀룰로즈와 10 내지 20%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진다. 구상체 코어가 약 30 내지 약 40중량%의 벤라팍신 염산염으로 이루어진 양태에서, 피막은 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 약 2 내지 약 12중량%, 보다 바람직하게는 약 6 내지 약 8중량%이다. 구상체 코어가 약 6 내지 약 29중량%의 벤라팍신 염산염으로 이루어진 양태에서, 피막은 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 약 2 내지 약 8중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈를 함유하는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 장기 지속 방출성 제형을 제공한다. 또한, 본 발명은 37℃, 정제수 속에서 100rpm의 USP 장치 1(바스켓) 속에서 하기의 용해 특성을 갖는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 캡슐화된 장기 지속 방출성 제형을 제공한다:
시간(hr) 벤라팍신 HCl의 평균 방출율(%)
2481224 〈3030-5555-8065-90〉80
바람직한 양태에서, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 약 30 내지 약 40%의 벤라팍신 염산염과 약 60 내지 약 70%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지며, 바람직하게는 실질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 함유하지 않는 코어와 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지며 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 12%인 피막을 포함하는 치료학적 구상체가 제공된다. 이러한 양태에서, 코어가 약 35 내지 약 40%의 벤라팍신 염산염과 약 60 내지 약 65%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지고, 피막이 피복된 구상체의 총 중량의 약 6 내지 약 8%를 차지하는 것이 바람직하다. 이러한 바람직한 양태에서, 본 발명은 또한 상기 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 장기 지속 방출성 제형 및 표 1에 제시된 용해 특성을 갖는 상기 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 캡슐화된 장기 지속 방출성 제형을 제공한다.
추가의 바람직한 양태에서, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 약 6 내지 약 29%의 벤라팍신 염산염과 약 94 내지 약 71%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지며, 바람직하게는 실질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 함유하지 않는 코어와 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지며 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 8%인 피막을 포함하는 치료학적 구상체가 제공된다. 이러한 양태에서, 코어가 약 8 내지 약 25%, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 18%의 벤라팍신 염산염과 약 82 내지 약 75%, 보다 바람직하게는 약 82 내지 약 92%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지고, 피막이 피복된 구상체의 총 중량의 약 6 내지 약 8%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6%를 차지하는 것이 바람직하다. 이러한 바람직한 양태에서, 본 발명은 또한 상기 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 장기 지속 방출성 제형 및 표 1에 제시된 용해 특성을 갖는 상기 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 캡슐화된 장기 지속 방출성 제형을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물을 압출한 다음 생성된 혼합물을 구형화함을 포함하는 상기 구상체 코어의 제조방법을 제공한다. 추가의 단계에서, 이들 구상체 코어를 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 피복하여, 바람직하게는 목적하는 방출율 특성을 갖는 본 발명의 피복된 장기 지속 방출성 구상체를 제공한다. 추가의 단계에서, 피복된 구상체를 체질하여 선택된 구상체를 사용하여 캡슐에 충전함으로써 본 발명의 장기 지속 방출성 캡슐을 제공한다.
필름 피막은, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 80 내지 90%의 에틸 셀룰로즈 NF 및 10 내지 20%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 USP로 이루어진다. 에틸 셀룰로즈는 에톡시 함량이 44.0 내지 51%이고 5% 수용액의 점도가 50cps인 것이 바람직하고, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 2% 수용액의 점도가 6cps이고 메톡시 함량이 28 내지 30%이며 하이드록시프로폭시 함량이 7 내지 12%인 USP 2910이 바람직하다. 본원에서 사용되는 바람직한 에틸 셀룰로즈는 아쿠알론(Aqualon) HG 2834이다. 상기 언급한 특허 제품과 동일한 화학적 및 물리적 특성을 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2910 USP 및 에틸 셀룰로즈 NF의 다른 등가물이 본 발명의 취지를 변화시키지 않는다면, 이를 제형에 대체할 수 있다(유럽 특허공보 제0797991 A1호에는 2% 수용액의 점도가 3cps이고 메톡시 함량이 19 내지 24%이며 하이드록시프로폭시 함량이 4 내지 13%인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 USP, K3(제조원; Dow)이 실제 구상체를 압출시키기 위해 구상체 코어에 사용하기에 바람직하다고 제시되어 있다).
본 발명은 추가로, 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈를 포함하고 실질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 함유하지 않는 조성물로부터 구상체 코어를 형성함을 포함하여, 벤라팍신 염산염을 함유하는 구상체 코어를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 또한 구상체 코어를 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 피복함으로써 구상체를 형성함을 포함하는 추가의 단계를 포함한다. 추가의 단계에서는 구상체를 체질하고 선택된 구상체를 사용하여 캡슐에 충전함을 포함한다. 바람직하게는, 상기 가공 단계는 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물을 압출하고 생성된 혼합물을 구형화함으로서 구상체 코어가 형성되는 단계이다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명의 수행을 예시한다.
HPMC를 포함하는 벤라팍신 염산염 장기 지속 방출성 캡슐
실시예 1
벤라팍신 염산염 44.8부(88.4% 유리 염기), 미세결정성 셀룰로즈 NF 74.6부 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2208 USP 0.60부의 혼합물에 물 41.0부를 가하여 블렌딩한다. 가소성 물질로 된 재료를 압출하여 구형화하고 건조하여 피복되지 않은 약제를 함유하는 구상체를 수득한다.
에틸 셀룰로즈 NF, HG2834 38.25부 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2910, USP 6.75부를 메틸렌 클로라이드와 무수 메탄올의 1:1(v/v) 혼합물 중에서 필름 피막 물질이 완전히 용해될 때까지 교반한다.
피복되지 않은 구상체의 유동상에 피복되지 않은 구상체 1부당 피복액 0.667부를 도포하여 피복율이 3%인 필름피복된 장기 지속 방출성 구상체를 수득한다.
구상체를 체질하여 피복된 구상체가 직경이 0.85 내지 1.76mm인 입자 크기를 갖도록 한다. 이들 선택된 필름 피복 구상체를 통상적으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 2
피복되지 않은 구상체 1부당 필름 피복액 1.11부를 도포하여 5%의 피복율을 수득한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
실시예 3
피복되지 않은 구상체 1부당 필름 피복액 1.33부를 도포하여 6%의 피복율을 수득한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
실시예 4
피복되지 않은 구상체 1부당 필름 피복액 1.55부를 도포하여 7%의 피복율을 수득한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하다.
당해 기술분야의 숙련가들은 몇가지 유형의 통상의 압출기를 사용하여 본 발명을 수행할 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 그러나, 스크류형 중력 공급 장치 및 원통형 기어 방출 장치를 갖는 압출기(예를 들면, 허트 펠리타이저, 모델 번호 GCS 200/80) 또는 중력 공급 장치 및 라디칼 스크린 방출 장치를 갖는 압출기(예를 들면, 니카 압출기, 모델 번호 E140)가 중력 공급 장치 및 원통형 방출 장치가 장착된 압출기(예를 들면, 알렉산더베르크, 모델 번호 Cl/100/1605)보다 바람직하다.
HPMC를 함유하지 않는 벤라팍신 염산염 장기 지속 방출성 캡슐
실시예 5
본 발명의 구상체는 8.25%(w/w)의 벤라팍신 염산염과 잔여량(91.75%, w/w)의 미세결정성 셀룰로즈 및 총 중량의 3 내지 5%(w/w), 바람직하게는 4%의 피막을 갖도록 제조한다. 8.25%의 벤라팍신 염산염과 4%의 피막을 포함하는 구상체를 236㎎의 표적 충전 중량을 갖는 No. 2 불투명한 백색 쉘에 충전한다.
실시예 6
본 발명의 추가의 구상체는 16.5%(w/w)의 벤라팍신 염산염과 잔여량(83.5%, w/w)의 미세결정성 셀룰로즈 및 총 중량의 4 내지 6%(w/w), 바람직하게는 5%(w/w)의 피막을 갖도록 제조한다. 16.5%의 벤라팍신 염산염과 5%의 피막을 포함하는 구상체를 122㎎의 표적 충전 중량을 갖는 No. 2 불투명한 백색 쉘에 충전한다.
구상체 코어 내에 HPMC를 함유하지 않는 (18.75㎎ 용량의 캡슐 속에) 16.5%(w/w) 농도의 벤라팍신 염산염을 함유하는 캡슐의 안정성은 6개월까지는 구상체 코어 내에 HPMC를 함유하며 벤라팍신 염산염 농도가 보다 높은 캡슐의 안정성과 동일하다. 2가지 모두에서, 6개월 말에, 벤라팍신의 농도가 초기 농도의 98% 이상의 수준으로 유지되며, 1% 미만의 검지가능한 불순물이 존재한다. 또한, 구상체 코어 내에 HPMC를 함유하지 않으며 16.5%(w/w) 농도의 벤라팍신 염산염을 함유하는 캡슐에 있어서, 사람을 대상으로 한 임상 시험에서 용량을 기준으로 한 효능이 입증되었다.
피복도의 허용가능성에 대한 시험은 캡슐화 이전의 가공된 피복 구상체의 용해 속도를 분석함으로써 측정한다. 용해 과정은 37℃의 정제수 중에서 100rpm의 USP 장치 1(바스켓)을 사용하여 수행한다.
표 2에 제시된 용해 속도를 사용할 경우, 캡슐 형태의 본 발명의 장기 지속 방출성 캡슐의 약제 성분이 24시간 동안 치료학적 혈중 농도를 제공한다. 일정한 분량의 피복된 구상체에서 약제가 너무 느리게 방출되어 목적하는 용해 속도 연구를 수행할 수 없는 경우, 일정량의 피복되지 않은 구상체 또는 낮은 피복도를 갖는 구상체을 배치에 가하여 완전히 혼합함으로써 혈중 약제 농도를 급속하게 증가시키는 부하량을 제공할 수 있다. 약제를 너무 빨리 방출시키는 피복 구상체의 배치는 추가의 필름 피막을 수용하여 목적하는 용해 특성을 수득할 수 있다.
허용가능한 피복 구상체의 용해 속도
시간(hr) 벤라팍신 HCl의 평균 방출율(%)
2481224 〈3030-5555-8065-90〉80
표 2에 상응하는 용해 속도를 갖는, 피복된 벤라팍신 염산염 함유 구상체의 배치를 목적하는 단위 용량 농도를 제공하는데 필요한 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 최근 사용되는 표준 단위 용량 속방출(IR) 정제는 벤라팍신 25㎎, 37.5㎎, 50㎎, 75㎎ 및 100㎎에 상당하는 양의 벤라팍신 염산염을 제공한다. 본 발명의 캡슐은 최근 정제 형태에 사용되는 것과 동일한 양 내지는 약 150㎎ 이하의 벤라팍신 염산염을 제공하도록 충전한다.
벤라팍신 염산염 ER 캡슐의 용해도는 물 0.9ℓ 속에서 100rpm에서 장치 1을 사용하여 미국 의약청(USP)에 지시된 바와 같이 측정한다. 용해 매질로 여과한 샘플을 명시된 시간에 취한다. 용해 매질에 대한 투명 용액의 흡광도를 240nm 내지 450nm의 파장에서 측정한다. 450nm에서 400nm까지를 기준선으로 작성하여 240nm까지 연장한다. 최대 흡광도를 나타내는 파장(약 274nm)의 흡광도는 이러한 기준선을 기준으로 하여 결정한다. 6개의 경질 젤라틴 캡슐을 이론량의 벤라팍신 염산염 구상체로 충전하여 용해도를 측정한다. 표준 샘플을 벤라팍신 염산염 표준 용액 + 젤라틴 캡슐 보정 용액으로 이루어진다.
벤라팍신의 방출율은 다음 수학식 1로부터 결정된다.
상기 수학식 1에서,
As는 샘플 제제의 흡광도이고,
Wr은 표준 참조물질의 중량(㎎)이며,
S는 표준 참조물질의 농도(소수)이고,
V1은 용량 형태를 용해시키는데 사용되는 용해 매질의 용량(㎖)이며,
0.884는 유리 염기의 %이고,
Ar은 표준 제제의 흡광도이며,
V2는 표준 참조 용액의 용량(㎖)이고,
C는 캡슐(㎎)이다.
하기 표 3은 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에 수록된 것으로서 여자 피검자에게 75㎎의 통상의 속방출(IR) 정제 1개를 12시간 마다 투여할 경우, 75㎎의 지연방출(ER)형 캡슐 2개를 24시간 마다 동시투여할 경우 및 150㎎의 지연방출(ER)형 캡슐 1개를 24시간 마다 투여할 경우에 있어서의 시간에 따른 벤라팍신의 혈중 농도를 나타낸다. 피검자는 이미 투여 프로토콜에 따라 벤라팍신 염산염을 복용하였기 때문에 용량을 투여한 0시간에서의 혈장 농도는 0이 아니다. ER 캡슐은 구상체 내에 HPMC가 포함되어 있는 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에 기술되어 있는 것이다.
통상의 정제(장기 지속 방출성이 아님)와 ER 캡슐에 대한 시간에 따른 혈장 벤라팍신의 농도(ng/㎖)
시간(hr) 75㎎ (IR) 정제(q 12h) 2×75㎎ (ER) 캡슐(q 24h) 1×150㎎ (ER) 캡슐(q 24h)
00.512468101212.5131416182024 62.376.3135.6212.1162.0114.686.751.974.7127.5161.3134.6106.283.657.6 55.053.369.8138.6149.0129.3118.4105.190.578.262.756.0 55.853.270.9133.3143.5129.5114.4105.891.378.563.357.3
표 3은 75㎎/캡슐 벤라팍신 염산염 ER 캡슐 2개와 150㎎/캡슐 벤라팍신 염산염 ER 캡슐 1개에 대한 혈장 농도가 매우 유사한 혈중 농도를 제공함을 보여준다. 이들 데이타는 또한 지연방출 섭생에 대한 24시간 후의 혈장 농도는 12시간 간격으로 투여되는 75㎎의 속방출 벤라팍신 염산염 정제 2개에 의해 제공되는 농도와 매우 유사함을 보여준다.
추가로, 장기 지속 방출성 제형을 사용하여 수득된 벤라팍신의 혈장 농도는 12시간 간격으로 제공한 통상의 속방출 제형을 사용하여 수득되는 최대 농도까지 증가되지는 않는다. (ER)로부터의 벤라팍신의 최대 농도(약 150ng/㎖ 미만)는 현재 벤라팍신 염산염으로 치료받고 있는 환자에게 투여되는 이러한 특정 용량을 기준으로 하여, 약 6시간±2시간 내에 도달된다. (IR) 투여한 후의 벤라팍신의 최대 혈장 농도(약 200ng/㎖)는 2시간 내에 도달되며 그후에 급속하게 떨어진다.
하기의 표 4는 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에 수록된 것으로서 벤라팍신의 초기 혈장 농도가 0인 여자 피검자에서의 벤라팍신의 혈장 농도를 나타낸다. 다시, 제시된 양으로 벤라팍신 염산염 장기 지속 방출성 캡슐을 투여한지 약 6시간 후에 벤라팍신의 혈장 농도가 최대치를 나타낸다. 50㎎의 속방출 제형을 1회 복용한 피검자에서는 약 4시간 후 최대 혈장 농도를 나타낸다. 비교 목적으로, 통상적으로 제형화된 정제를 복용한 피검자의 혈장 벤라팍신 농도에 3을 곱함으로써 150㎎의 통상의 제형을 1회 투여함으로써 기대되는 혈장 농도를 어림잡을 수 있다. ER 캡슐은 구상체 내에 HPMC를 포함하는 유럽 공개특허공보 제0797991 A1호에 기술된 것이다.
초기 벤라팍신의 혈중 농도가 0인 여자에서의 벤라팍신의 혈장 농도
시간(hr) 1×50㎎ IR 정제 2×75㎎ ER 캡슐 1×150㎎ ER 캡슐
011.52468101214162024283648 027.8744.1254.8366.3849.3630.0621.8415.9113.7310.675.523.562.531.440.66 01.36.020.677.096.593.373.261.352.947.535.229.323.411.95.8 002.212.881.094.486.972.861.451.941.134.028.522.913.55.2
벤라팍신의 혈장 농도는 다음의 과정에 따라 측정한다. 피검자로부터의 혈액 샘플을 헤파린 처리된 빈 혈액 튜브에 수집하여 이들 튜브를 몇차례 가볍게 흔들어준다. 가능한 한 빨리, 튜브를 2500rpm에서 15분 동안 원심분리한다. 혈장을 플라스틱 튜브에 피펫팅하여 분석을 완료할 때까지 -20℃에서 저장한다.
플라스틱 튜브에 담겨있는 각각의 혈장 샘플 1㎖에 스톡 내부 표준 용액(150㎍/㎖) 150㎕를 가한다. 포화 붕산나트륨(0.2㎖) 용액을 각 튜브에 가하여 교반한다. 에틸 에테르 5㎖를 각 튜브에 가한 다음 마개를 막고 10분 동안 고속으로 진탕시킨다. 튜브를 300rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 수성층은 드라이아이스로 동결시키고, 유기층은 투명한 스크류 마개 튜브로 옮긴다. 0.01N HCl 용액 0.3㎖ 분량을 각각의 튜브에 가하여 10분 동안 고속으로 진탕시킨다. 수성층은 동결시키고, 유기층은 분리하여 버린다. 이동상(아세토니트릴:0.1M 일염기성 인산암모늄 완충액(pH 4.4)=23:77) 50㎕ 분량을 각 튜브에 가하여 교반하고, 샘플 50㎕를 워터스 람다 맥스 481 검출기 또는 229nm에 상당하는 장치가 장착된 고압 액체 크로마토그래피 장치에서 수펠코 수펠코일(Supelco Cupelcoil) LC-8-DB(5cm×4.6mm, 5㎛ 컬럼)에 주입한다. 다양한 농도의 벤라팍신 염산염의 용액을 표준물질로서 사용한다.
따라서, 본 발명의 추가의 필름 피복된 구상체 조성물을 사용함으로써, 하이드로겔 정제 기법으로는 성취할 수 없었던 벤라팍신 염산염의 서방출성 용량 형태에서 목적하는 용해 속도가 성취된다.

Claims (44)

  1. 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈를 포함하고 실질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 함유하지 않는 구상체 코어(spheroid core).
  2. 제1항에 있어서, 벤라팍신 염산염을 약 30 내지 약 40중량%의 양으로 포함하는 구상체 코어.
  3. 제1항에 있어서, 벤라팍신 염산염을 약 6 내지 약 29중량%의 양으로 포함하는 구상체 코어.
  4. 제1항에 있어서, 벤라팍신 염산염을 약 8 내지 약 25중량%의 양으로 포함하는 구상체 코어.
  5. 제1항에 있어서, 벤라팍신 염산염을 약 8 내지 약 18중량%의 양으로 포함하는 구상체 코어.
  6. 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 피막을 갖는 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 구상체 코어를 포함하는 구상체.
  7. 제6항에 있어서, 피막이, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 80 내지 90%의 에틸 셀룰로즈와 10 내지 20%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈로 이루어지는 구상체.
  8. 제2항에 있어서, 에틸 셀룰로즈와 하이드록시메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어진 피막을, 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여, 약 2 내지 약 12중량%로 포함하는 구상체.
  9. 제2항에 있어서, 에틸 셀룰로즈와 하이드록시메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어진 피막을, 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여, 약 6 내지 약 8중량%로 포함하는 구상체.
  10. 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 에틸 셀룰로즈와 하이드록시메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어진 피막을, 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여, 약 2 내지 약 8중량%로 포함하는 구상체.
  11. 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 에틸 셀룰로즈와 하이드록시메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어진 피막을, 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여, 약 3 내지 약 6중량%로 포함하는 구상체.
  12. 제6항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 장기 지속 방출성 제형.
  13. 37℃, 정제수 속에서 100rpm의 USP 장치 1(바스켓) 속에서 하기의 용해 특성을 갖는, 제6항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 캡슐화된 장기 지속 방출성 제형.
    시간(hr) 벤라팍신 HCl의 평균 방출율(%) 2481224 〈3030-5555-8065-90〉80
  14. 중량 대 중량을 기준으로 하여, 약 30 내지 약 40%의 벤라팍신 염산염과 약 60 내지 약 70%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지며 실질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 함유하지 않는 코어와 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지며 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 12%인 피막을 포함하는 치료학적 구상체.
  15. 제14항에 있어서, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 코어가 약 35 내지 약 40%의 벤라팍신 염산염과 약 60 내지 약 65%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지고, 피막이 에틸 셀룰로즈와 하이드록시메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지며 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 6 내지 약 8%인 치료학적 구상체.
  16. 제14항 또는 제15항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 장기 지속 방출성 제형.
  17. 37℃, 정제수 속에서 100rpm의 USP 장치 1(바스켓) 속에서 하기의 용해 특성을 갖는, 제14항 또는 제15항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 캡슐화된 장기 지속 방출성 제형.
    시간(hr) 벤라팍신 HCl의 평균 방출율(%) 2481224 〈3030-5555-8065-90〉80
  18. 중량 대 중량을 기준으로 하여, 약 6 내지 약 29%의 벤라팍신 염산염과 약 94 내지 약 71%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지며 실질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 함유하지 않는 코어와 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지며 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 8%인 피막을 포함하는 치료학적 구상체.
  19. 제18항에 있어서, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 코어가 약 8 내지 약 25%의 벤라팍신 염산염과 약 92 내지 약 75%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지고, 피막이 에틸 셀룰로즈와 하이드록시메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지며 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 내지 약 6%인 치료학적 구상체.
  20. 제18항 또는 제19항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 장기 지속 방출성 제형.
  21. 37℃, 정제수 속에서 100rpm의 USP 장치 1(바스켓) 속에서 하기의 용해 특성을 갖는, 제18항 또는 제19항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 캡슐화된 장기 지속 방출성 제형.
    시간(hr) 벤라팍신 HCl의 평균 방출율(%) 2481224 〈3030-5555-8065-90〉80
  22. 중량 대 중량을 기준으로 하여, 약 6 내지 약 29%의 벤라팍신 염산염, 약 94 내지 약 71%의 미세결정성 셀룰로즈 및 약 0.25 내지 1%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 구상체 코어.
  23. 제22항에 있어서, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 약 8 내지 약 25%의 벤라팍신 염산염, 약 92 내지 약 76%의 미세결정성 셀룰로즈 및 약 0.25 내지 1%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 구상체 코어.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 약 8 내지 약 18%의 벤라팍신 염산염, 약 92 내지 약 82%의 미세결정성 셀룰로즈 및 약 0.4 내지 0.6%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하는 구상체 코어.
  25. 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어진 피막을 갖는 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 코어를 포함하는 구상체.
  26. 제25항에 있어서, 피막이, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 80 내지 90%의 에틸 셀룰로즈와 10 내지 20%의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어지는 구상체.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 피막이 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지고 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 8중량%인 구상체.
  28. 제25항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 피막이 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지고 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 내지 약 6중량%인 구상체.
  29. 제25항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 장기 지속 방출성 제형.
  30. 37℃, 정제수 속에서 100rpm의 USP 장치 1(바스켓) 속에서 하기의 용해 특성을 갖는, 제25항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 캡슐화된 장기 지속 방출성 제형.
    시간(hr) 벤라팍신 HCl의 평균 방출율(%) 2481224 〈3030-5555-8065-90〉80
  31. 중량 대 중량을 기준으로 하여, 약 6 내지 약 29%의 벤라팍신 염산염과 약 94 내지 약 71%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어진 코어와 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지며 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 8%인 피막을 포함하는 치료학적 구상체.
  32. 제31항에 있어서, 중량 대 중량을 기준으로 하여, 코어가 약 8 내지 약 25%의 벤라팍신 염산염과 약 92 내지 약 75%의 미세결정성 셀룰로즈로 이루어지고, 피막이 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 이루어지며 피복된 구상체의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 내지 약 6%인 치료학적 구상체.
  33. 제31항 또는 제32항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 장기 지속 방출성 제형.
  34. 37℃, 정제수 속에서 100rpm의 USP 장치 1(바스켓) 속에서 하기의 용해 특성을 갖는, 제31항 또는 제32항에 따르는 피복된 구상체를 치료학적 유효량으로 포함하는 캡슐화된 장기 지속 방출성 제형.
    시간(hr) 벤라팍신 HCl의 평균 방출율(%) 2481224 〈3030-5555-8065-90〉80
  35. 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물을 압출시키고, 이어서 생성된 혼합물을 구형화함으로써, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 구상체 코어를 제조하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 구상체 코어를 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 피복시키는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 구상체를 체질하여 선택된 구상체를 사용하여 캡슐에 충전하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  38. 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물을 압출시키고, 이어서 생성된 혼합물을 구형화함으로써 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 구상체 코어를 제조하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 구상체 코어를 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 피복시키는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 구상체를 체질하여 선택된 구상체를 사용하여 캡슐에 충전하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  41. 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈를 포함하고 실질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 함유하지 않는 조성물로부터 구상체 코어를 형성함을 포함하여, 벤라팍신 염산염을 함유하는 구상체 코어를 제조하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 구상체 코어를 에틸 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물로 피복함으로써 구상체를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 구상체를 체질하여 선택된 구상체를 사용하여 캡슐에 충전하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  44. 제41항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 구상체 코어가, 벤라팍신 염산염과 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물을 압출시키고 생성된 혼합물을 구형화함으로써 형성되는 방법.
KR1020007004865A 1997-11-05 1998-11-03 장기 지속 방출성 제형 KR20010031797A (ko)

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