HU225238B1 - Extended release pormulation containing venlafaxin hydrochloride and process for producing it - Google Patents
Extended release pormulation containing venlafaxin hydrochloride and process for producing it Download PDFInfo
- Publication number
- HU225238B1 HU225238B1 HU0004287A HUP0004287A HU225238B1 HU 225238 B1 HU225238 B1 HU 225238B1 HU 0004287 A HU0004287 A HU 0004287A HU P0004287 A HUP0004287 A HU P0004287A HU 225238 B1 HU225238 B1 HU 225238B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- spheroid
- weight
- core
- venlafaxine hydrochloride
- coated
- Prior art date
Links
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 title claims description 27
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title 1
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 38
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 38
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 38
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 38
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 24
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 32
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgya szferoid mag, amely venlafaxin-hidrokloridot és mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és mentes hidroxi-propil-metil-cellulóztól.
A találmány a bevonattal ellátott magra és annak kapszulázott formájára is vonatkozik, valamint felöleli az ezek előállítására szolgáló eljárásokat is.
HU 225 238 Β1
A leírás terjedelme 8 oldal
HU 225 238 Β1
A találmány tárgya szferoid mag, amely venlafaxin-hidrokloridot és mikrokristályos cellulózt tartalmaz, ahol a mag nem tartalmaz hidroxi-propil-metil-cellulózt.
A találmány az olyan szferoidra is vonatkozik, ahol a fenti szferoid mag bevonattal van ellátva. A találmány magában foglalja az ilyen bevonattal ellátott szferoidot tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadású készítményt, valamint a fentiek előállítására szolgáló eljárásokat is.
A nyújtott hatóanyag-leadású készítményeket általában préselt tabletta formában állítják elő hidrogél tablettázó technológiával. Az ilyen nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerhatóanyagot tartalmazó tablettakészítmények előállításához a hatóanyagot általában cellulóz-éterekkel, például metil-cellulózzal, etil-cellulózzal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal, egyéb vivőanyagokkal vagy azok nélkül összekeverik, és a kapott keveréket tablettává préselik. Amikor a tablettát orálisan adagolják, a tablettában lévő cellulóz-éterek az emésztőrendszerben lévő nedvességgel történő hidratálás hatására megduzzadnak, ezáltal gátolják a hatóanyag nedvességgel történő érintkezését. Ahogy a cellulóz-éterek fokozatosan kioldódnak a nedvességgel, a víz egyre mélyebben tud behatolni gélmátrixba, és így a hatóanyag lassan feloldódik, és a gélen át diffundál. Ily módon lehetővé válik a testbe történő felszívódása. Az US 4 966 768 számú szabadalmi leírásban például ilyen nyújtott hatóanyag-leadású tablettát ismertetnek, amely az etodolak gyulladásgátló fájdalomcsillapító hatóanyagot tartalmazza (Lodine®). A 4 389 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szintén nyújtott hatóanyag-leadású gyógyhatású préselt szilárd dózisegység-készítményt ismertetnek, amely hatóanyagot, valamint egy vivőanyagalapot tartalmaz, amely utóbbi nagy molekulatömegű hidroxipropil-metil-cellulózt, metil-cellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt vagy egyéb cellulóz-étert tartalmaz.
Amikor a tabletta előállítása nem valósítható meg, a gyógyszerészeti iparban általában kapszulázott hatóanyag-készítményeket állítanak elő, amelyek nyújtott vagy hosszan tartó hatóanyag-leadási tulajdonságokkal rendelkeznek. Ebben a helyzetben a nyújtott hatóanyag-leadású kapszulát úgy lehet előállítani, hogy a hatóanyagot egy vagy több kötőanyaggal összekeverik, majd a kapott homogén keveréket vízzel vagy oldószerrel, például etanollal nedvesítik, így extrudálható képlékeny massza keletkezik, amelyből kis átmérőjű, rendszerint 1 mm átmérőjű hatóanyag/mátrix hengereket extrudálnak, ezeket megfelelő hosszúságra levágják, és szokásos szferonizáló- (gömbösítő-) berendezéssel szferoidokká (a továbbiakban néha „gömbökké”) alakítják ezeket. A gömböket szárítás után még filmbevonattal is el lehet látni az oldódás késleltetése céljából. Ezután a filmbevonattal ellátott gömböket zselatinkapszulába töltik olyan mennyiségben, amennyi a kívánt gyógyhatáshoz szükséges. Egyetlen zselatinkapszulában kombinálhatok különböző hatóanyag-leadó sebességgel rendelkező gömbök, ily módon a kívánt hatóanyagleadás-sebesség és a vérben a kívánt hatóanyag-koncentráció elérhető. A 4 138 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerészeti készítményt ismertetnek, amely keményzselatin-kapszulából áll, amelyben filmbevonattal ellátott gömbök vannak. A gömbök propanololból és mikrokristályos cellulózból állnak, a filmbevonat pedig etil-cellulózból és adott esetben hidroxi-propil-metil-cellulózból és/vagy valamely lágyítószerből áll.
A venlafaxin, vagyis az 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4metoxi-fenil)-etil]-ciklohexanol fontos hatóanyag az ideggyógyászati hatóanyagok között, amelyet depresszió kezelésére használnak. A venlafaxin és savaddíciós sói az US-P 4 535 186 számú szabadalmi leírásból ismertek. Jelenleg a venlafaxin-hidrokloridot felnőtteknek préselt tabletta formában adagolják napi 75-350 mg dózisban naponta két vagy három részre elosztva. A venlafaxin-hidroklorid-tabletták gyógyászati adagolásánál a gyors oldódás azt eredményezi, hogy röviddel az adagolás után a vérplazmában a hatóanyag-koncentráció gyorsan megnövekszik, majd néhány óra alatt a vérplazma-koncentráció csökken, ahogyan a hatóanyag eltávozik vagy lebomlik, majd az adagolás után körülbelül 12 órával a vérben a hatóanyag-koncentráció már kisebb, mint a gyógyászati koncentráció, tehát újabb hatóanyag-adagolásra van szükség. A többszörös napi adagolással végzett kezelés során a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, amely a venlafaxin-hidrokloriddal kezelt betegek körülbelül 45%-ánál jelentkezik. A betegek körülbelül 17%-ánál hányás is bekövetkezik.
Az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumban kapszulázott venlafaxin nyújtott hatóanyag-leadású készítményt ismertetnek, ahol hidroxi-propil-metil-cellulózt alkalmaztak venlafaxintartalmú szferoidok előállítására. Az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumban azt állítják, hogy teljesen váratlan volt, hogy nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó készítményt tudtak előállítani, mivel a venlafaxin-hidroklorid rendkívül vízoldható. Azt is leírják, hogy számos próbálkozás nyújtott hatóanyag-leadású tabletták előállítására hidrogéltechnológiával eredménytelen maradt, mivel a préselt tabletták vagy fizikailag instabilak voltak (rosszul préselhetők, vagy lezárási problémák adódtak), vagy túl gyorsan oldódtak az oldódási vizsgálatokban. Általában a hidrogél nyújtott hatóanyag-leadású készítményként előállított tabletták 2 óra alatt 40-50%-ban, 4 óra alatt 60-70%-ban és 8 óra alatt 85-100%-ban oldódtak.
Az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumban azt is állítják továbbá, hogy számos szferoidkészítményt állítottak elő különböző minőségű mikrokristályos cellulózból és hidroxi-propil-metil-cellulózból, különböző mennyiségű venlafaxin-hidroklorid és töltőanyag alkalmazásával, különböző kötőanyagok, például poli(vinil-pirrolidon), metil-cellulóz, víz vagy különböző molekulatömegű polietilénglikol alkalmazásával abból a célból, hogy olyan összetételt találjanak, amelynél megfelelő a granulált keverék, amely jól extrudálható. Az extrúziós eljárásnál hőképződés fordult elő, amely az extrudátumot olyan mértékig kiszárította, hogy nehéz volt az extrudált hengereket gömbökké átalakítani. Az emlí2
HU 225 238 Β1 tett dokumentumban azt is állítják, hogy ha a venlafaxin-hidroklorid mikrokristályos cellulóz keverékhez hidroxi-propil-metil-cellulóz 2208-at adtak, akkor a szferoidok gyártása megvalósítható vált.
A találmány az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumban ismertetett venlafaxintartalmú kapszulázott nyújtott hatóanyag-leadású adagolható készítmény javított változatára irányul. Felismertük, hogy ugyanúgy megfelelő venlafaxintartalmú nyújtott hatóanyag-leadású szferoidok állíthatók elő az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumban ismertetett hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazása nélkül, különösen olyan szferoidok esetében, amelyek az idézett dokumentumban ismertetett venlafaxinmennyiségnél kevesebb venlafaxint tartalmaznak. A szferoidokban a hidroxi-propil-metil-cellulóz hiánya által a szferoidok előállítására szolgáló eljárás javított, különösen kereskedelmi méretű gyártás esetében.
A találmány szerint továbbá nyújtott hatóanyag-leadású (ER), kapszulázott, hatóanyagként venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó készítményt állítunk elő, amely egyetlen dózisban 24 órán keresztül biztosítja a gyógyászatilag szükséges koncentrációt a vérszérumban.
A találmány szerinti venlafaxinkészítmény adagolásával olyan módszerhez jutottunk, amellyel időben ellaposított hatóanyagplazma-koncentrációt kapunk, ezáltal a plazma hatóanyag-tartománya szorosabban szabályozható, mint a napi többszörös adagolás esetén. Más szóval a találmány révén olyan módszer jutott birtokunkba, amellyel megszüntethetők azok az éles csúcsok és hullámzások (dombok és völgyek), amelyek a hagyományos azonnali leadású tabletták naponta többszöri adagolásával a vérplazmahatóanyag-koncentráció változását jellemzik. Lényegében a venlafaxin-hidroklorid-koncentráció a plazmában a találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású készítmények adagolása után körülbelül 5-körülbeiül 8 órán keresztül (optimálisan körülbelül 6 órán keresztül) emelkedik, majd egy késleltetett, lényegében lineáris lejtéssel csökkenni kezd a maximális koncentrációtól a 24 órából fennmaradó időtartamon keresztül, és közben legalább a hatóanyag gyógyászati koncentrációjának küszöbértéke fennmarad a teljes 24 órás időtartam alatt. Ezzel szemben a hagyományos, azonnali leadású venlafaxin-hidroklorid-tabletta 2-4 óra alatt a vérplazmában koncentrációcsúcsot ér el.
A találmány tehát arra használható, hogy a venlafaxin-hidroklorid-tartalmú, naponta többször adagolható tablettával a vérplazmában tapasztalt többszörös csúcs és hullámvölgy enyhíthető oly módon, hogy a venlafaxin-hidrokloridot igénylő betegnek egy naponta egyszer adagolandó nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin-hidroklorid-készítményt adagolunk. A találmány szerinti naponta egyszer adagolandó venlafaxin-hidroklorid-készítmény alkalmazásával az adaptáció révén csökken a hányinger nagysága és a hányás előfordulása is, ami a napi többszöri adagolással előfordul. A nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin-hidrokloriddal végzett klinikai kísérletekben a kísérlet során kialakuló hányinger valószínűsége az első hét után lényegesen lecsökkent.
A nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxinnal statisztikailag jelentős javulást mutattunk ki a hagyományos venlafaxin-hidroklorid-tablettákkal szemben két 8 hetes és egy 12 hetes klinikai vizsgálat során. A találmány szerinti készítményt tehát arra lehet felhasználni, hogy csökkentsük a venlafaxin-hidroklorid-adagolással együtt járó hányinger mértékét és hányás gyakoriságát. Ezt úgy érjük el, hogy a venlafaxin-hidroklorid-kezelésre szoruló betegnek egyszer egy nap hatékony mennyiségben nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin-hidroklorid-tartalmú készítményt adagolunk.
Az 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciklohexanol-hidroklorid, vagyis a venlafaxin-hidroklorid polimorf anyag. Az eddig izolált és jellemzett alakok közül az l-es alakot tekintjük a kristályosodás kinetikus termékének, amelyet a kristályosító oldószerben végzett melegítéssel ll-es formává lehet alakítani. Az l-es és ll-es forma olvadáspontjuk alapján nem különböztethető meg, néhány különbség található azonban az infravörös spektrumokban és röntgendiffrakciós színképükben. A találmány szerinti készítményben bármelyik polimorf alak, tehát akár az l-es forma, akár a ll-es forma alkalmazható. A találmány szerinti szferoid mag komponenseként használt mikrokristályos cellulóz lehet bármely gyógyszerészeti minőségű mikrokristályos cellulóz, NF, például lehet az Avicel® PH101 nevű termék.
A találmány tárgya egyrészt egy javított mag a nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin-hidrokloridot és mikrokristályos cellulózt tartalmazó szferoidok számára, amely mag mentes hidroxi-propil-metil-cellulóztól. Az egyik megvalósítási mód szerint a szferoid mag körülbelül 30—körülbelül 40 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot, előnyösen körülbelül 35-40 tömeg% venlafaxin-hidroklorídot tartalmaz. Egy további megvalósítási mód esetén a szferoid mag körülbelül 6—körülbelül 29 tömeg%, előnyösen körülbelül 8—körülbelül 25 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 8—körülbelül 18 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmaz.
A találmány egy további vonatkozásában a szferoid mag bevonattal van ellátva, amely etil-cellulózt és hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz. A bevonat előnyösen 80-90 tömeg% etil-cellulózt és 10-20 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz. Azon megvalósítás esetében, amikor a szferoid mag körülbelül 30—körülbelül 40 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmaz, a bevonat előnyösen körülbelül 2—körülbelül 12 tömeg%, különösen előnyösen körülbelül 6—körülbelül 8 tömeg% a bevont gömb összes tömegére vonatkoztatva. Abban az esetben, amikor a szferoid mag körülbelül 6—körülbelül 29 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmaz, a bevonat a bevont gömb összes tömegének előnyösen körülbelül 2—körülbelül 8, különösen előnyösen körülbelül 3—körülbelül 6%-át teszi ki.
A találmány tárgya továbbá nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségű fentebb meghatározott, venlafaxin-hidrokloridot és mikrokristályos cellulózt tartalmazó, bevont szferoidokat tartalmaz. A találmány tárgya továbbá kapszulázott, nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségű fent defi3
HU 225 238 Β1 niált, bevonatos szferoidokat tartalmaz, amelynek oldódási profilja 1 jelű USP-készülékben (kosaras) 100 fordulat/percnél tisztított vízben 37 °C-on a következő:
A) táblázat
| Idő (órában) | Leadott venlafaxin-HCI átlagos %-a |
| 2 | <30 |
| 4 | 30-55 |
| 8 | 55-80 |
| 12 | 65-90 |
| 24 | >80 |
Az egyik előnyös megvalósítás esetén a találmány tárgya gyógyhatású szferoid, amely egy körülbelül 30-körülbelül 40 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot és körülbelül 60—körülbelül 70 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmazó magot és egy bevonatot tartalmaz, ahol a bevonat a bevont szferoid összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 2—körülbelül 12% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keveréke, és a mag mentes hidroxi-propil-metil-cellulóztól. Ebben az esetben a mag előnyösen körülbelül 35—körülbelül 40 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot és körülbelül 60—körülbelül 65 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és a bevonat a bevont szferoid összes tömegének körülbelül 6—körülbelül 8%-át teszi ki. Ebben az előnyös esetben a találmány magában foglalja az olyan nyújtott hatóanyag-leadású készítményt, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségű fentebb meghatározott bevont szferoidot tartalmaz, és kiterjed az olyan kapszulázott, nyújtott hatóanyag-leadású készítményre, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségű fent meghatározott bevont szferoidot tartalmaz, amelynek az oldódási profilja az A) táblázat szerinti.
Ugyancsak előnyös az olyan gyógyhatású szferoid, amely egy magot és egy bevonatot tartalmaz, ahol a mag körülbelül 6—körülbelül 29% venlafaxin-hidrokloridot és körülbelül 94—körülbelül 71% mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és a bevonat körülbelül 2—körülbelül 8% etil-cellulóz—hidroxi-propil-metil-cellulóz keveréket tartalmaz, a százalékok a bevont mag összes tömegére vonatkoznak, és a mag hidroxi-propil-metil-cellulóz-mentes. Ebben az esetben előnyösen a mag körülbelül 8—körülbelül 25%, még előnyösebben körülbelül 8-körülbelül 18% venlafaxin-hidrokloridot és körülbelül 92—körülbelül 75%, még előnyösebben körülbelül 92—körülbelül 82% mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és a bevonat előnyösen körülbelül 6—körülbelül 8%, még előnyösebben körülbelül 3—körülbelül 6% tömegű a bevont gömb összes tömegére vonatkoztatva. Ebben az előnyös esetben a találmány kiterjed az olyan nyújtott hatóanyag-leadású készítményre, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségű fentebb definiált bevont szferoidot tartalmaz, továbbá az olyan kapszulázott, nyújtott hatóanyag-leadású készítményre, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségű ilyen bevont szferoidot tartalmaz, és oldódási profilja az A) táblázatban megadott.
A találmány a fentebb meghatározott szferoid mag előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amelyet úgy végzünk, hogy venlafaxin-hidroklorid és mikrokristályos cellulóz keverékét extrudáljuk, majd a kapott keveréket szferonizáljuk (szferoidokká alakítjuk). Egy további lépésben az így előállított szferoid magot etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékével bevonjuk, így bevont, nyújtott hatóanyag-leadású találmány szerinti szferoidot állítunk elő, amely előnyösen a kívánt hatóanyag-leadási jellemzőkkel rendelkezik. Egy további lépésben a bevont gömböket szitáljuk, és a megfelelő méretű gömböket alkalmazzuk kapszulatöltésre. így állítjuk elő a találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású kapszulákat.
A filmbevonat 80-90 tömeg% NF szerinti etil-cellulózból és 10-20 tömeg% USP szerinti hidroxi-propil-metil-cellulózból áll. Előnyösen az etil-cellulóz etoxitartalma 44,0-51%, viszkozitása 5 tömeg%-os vizes oldat esetében 50 cps, előnyösen a hidroxi-propil-metil-cellulóz USP 2910, amelynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban 6 cps, metoxitartalma 28-30%, és hidroxi-propoxi-tartalma 7-12%. Az etil-cellulózok közül előnyösen alkalmazzuk az Aqualon HG 2834 nevű terméket. A 2910 USP hidroxi-propil-metil-cellulóz és az NF etil-cellulóz ekvivalensei, amelyek azonos kémiai és fizikai tulajdonsággal rendelkeznek, mint a fent megnevezett termékek, ugyancsak használhatók a találmány szerinti készítményben anélkül, hogy a feltalálói tevékenységet ez megváltoztatná. (Az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumban ismertették, hogy a szferoid magba történő alkalmazáshoz abból a célból, hogy a gömbök extrudálását kivihetővé tegyék, előnyösen a Dow cég 2208 USP, K3 jelű hidroxi-propil-metil-cellulózát alkalmazták, amelynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban 3 cps, metoxitartalma 19-24% és hidroxi-propoxi-tartalma 4-13%.)
A találmány további tárgya eljárás venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó szferoid magok előállítására, amelyet úgy végzünk, hogy venlafaxin-hidrokloridot és mikrokristályos cellulózt tartalmazó keverékből szferoid magokat formálunk, ahol a keverék mentes hidroxi-propil-metil-cellulóztól. Az eljárás tartalmaz egy további lépést is, amely abból áll, hogy a szferoidot úgy formáljuk, hogy a szferoid magot etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékével bevonjuk. Egy további lépés abból áll, hogy a szferoidokat szitáljuk, és a kiválasztott szferoidokat kapszulák megtöltésére használjuk. Az említett eljárási lépéseket előnyösen úgy végezzük, hogy a szferoid magokat venlafaxin-hidroklorid és mikrokristályos cellulóz keverékének extrudálásával, majd a kapott keverék szferonizálásával formáljuk.
A találmányt a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem korlátozzuk ezzel a találmány oltalmi körét.
Először hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC) tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin-hidrokloridkapszulák előállítását mutatjuk be. A példákban a részek és %-ok tömegrészt, illetve tömegszázalékot jelentenek.
1. példa (referenciapélda)
44,8 rész venlafaxin-hidroklorid (88,4% szabad bázist tartalmaz), 74,6 rész mikrokristályos cellulóz, NF
HU 225 238 Β1 és 0,60 rész hidroxi-propil-metil-cellulóz 2208 USP elegyét 41,0 rész víz hozzáadásával elkeverjük. A képlékeny anyag masszát extrudáljuk, szferonizáljuk és megszárítjuk. Bevonat nélküli, hatóanyagot tartalmazó szferoidot állítunk így elő.
38,25 rész etil-cellulózt (NF, HG2834) és 6,75 rész hidroxi-propil-metil-cellulózt (2910 USP) elkeverünk metilén-klorid és vízmentes metanol 1:1 térfogatarányú elegyével, amelyből annyit alkalmazunk, hogy a filmbevonó anyag teljesen feloldódjon.
A bevonat nélküli szferoidokat fluid ágyban bevonjuk a bevonóoldattal úgy, hogy egy rész bevonatlan szferoidhoz 0,667 rész bevonóoldatot veszünk. így 3% bevonatot tartalmazó, filmbevonattal ellátott szferoidokat állítunk elő. A kapott szferoidokat szitáljuk, így a 0,85 mm és 1,76 mm átmérő közötti részecskeméretű bevont szferoidokat választjuk ki. Ezeket a kiválasztott, filmbevonattal ellátott szferoidokat hagyományos módon keményzselatin-kapszulába töltjük.
2. példa (referenciapélda)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 rész bevonatlan szferoidhoz 1,11 rész filmbevonó oldatot veszünk. Ily módon a kapott termékben a bevonat 5 tömeg%-ot tesz ki.
3. példa (referenciapélda)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 rész bevonatlan szferoidhoz 1,33 rész filmbevonó oldatot veszünk. Ily módon a bevonat a bevont szferoid tömegének 6%-át teszi ki.
4. példa (referenciapélda)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 rész bevonatlan szferoidhoz 1,55 rész filmbevonó oldatot alkalmazunk. Ily módon a bevonat a bevont szferoid tömegének 7%-át teszi ki.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmányt különböző típusú hagyományos extruderekkel is meg lehet valósítani. Azok az extruderek azonban, amelyek csavar típusú gravitációs betáplálással és hengeres fogaskerekes ürítőegységgel rendelkeznek (ilyen például a Hutt Pellitizer GCS-200/80 típusú készüléke), vagy amelyek gravitációs betáplálással és sugárirányú emyős ürítőegységgel rendelkeznek (ilyen például a Nica Extruder E140 típusú készüléke), előnyösebbek azoknál az extrudereknél, amelyek gravitációs betáplálással és hengeres ürítőegységgel rendelkeznek (amilyen például az Alexanderwerk C1/100/1605 típusú készüléke).
Az alábbiakban a HPMC nélküli venlafaxin-hidroklorid-tartalmú nyújtott hatóanyag-leadású kapszulák előállítását mutatjuk be.
5. példa
Találmány szerinti szferoidot állítunk elő 8,25 tömeg% venlafaxin-hidrokloridból és a fennmaradó mennyiség (91,75 tömeg%) mikrokristályos cellulózból úgy, hogy a bevonat az összes tömeg 3-5%-át, előnyösen 4%-át teszi ki. A 8,25 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot és 4 tömeg% bevonatot tartalmazó gömböket
2-es számú fehér, nem átlátszó kapszulahéjakba töltjük, egy kapszulába 236 mg bevont szferoidot töltve.
6. példa
További találmány szerinti szferoidokat állítunk elő
16.5 tömeg% venlafaxin-hidroklorid és a fennmaradó
83.5 tömeg% mikrokristályos cellulóz felhasználásával, az összes tömegre vonatkoztatott 4-6%, előnyösen 5% bevonóanyaggal. A 16,5 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot és 5 tömeg% bevonóanyagot tartalmazó szferoidokat 2-es számú fehér, nem átlátszó kapszulahéjba töltjük, a töltőtömeg 122 mg.
A 16,5 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó kapszulák stabilitása (18,75 mg dózisú kapszulában), ahol a szferoid magban nincs HPMC, 6 hónapon keresztül ekvivalens az olyan több venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó kapszulákéval, amelyek a szferoid magban HPMC-t tartalmaznak. Mindkét esetben a 6 hónap elteltével a venlafaxintartalom legalább az eredeti tartalom 98%-ában vagy ennél nagyobb %-ban megmaradt, és kevesebb mint 1 % kimutatható szennyezés volt. Ezenkívül a 16,5 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó kapszulákkal kapcsolatban, amelyek a szferoid magban nem tartalmaznak HPMC-t, humán klinikai kísérletben, a dózis függvényében, kimutattuk a hatékonyságot.
A bevonat mennyiségének elfogadhatóságával kapcsolatos vizsgálatot a kész bevont szferoidok oldódási sebességének analízisével végezzük kapszulázás előtt. Az oldódási vizsgálatot az USP 1-es típusú készülékével (kosaras) végezzük 100 ford./percnél tisztított vízben 37 °C-on.
Az 1. táblázatban megadott oldódási sebességgel való megfelelés azt jelenti, hogy a találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású kapszula hatóanyag-komponenséből 24 órán keresztül biztosított a vérben a terápiás koncentráció. Ha egy adott bevont szferoidsarzs túl lassan adja le a hatóanyagot, és így nem felel meg a kívánt oldódási sebességnek, akkor ehhez a sarashoz egy bizonyos mennyiségű bevonat nélküli szferoidot vagy vékonyabb bevonattal ellátott szferoidot adagolhatunk, ami gondos összekeverés után biztosítja, hogy az első időkben is gyors növekedés révén meglegyen a vérben a szükséges hatóanyag-koncentráció. Ha pedig olyan sarasunk van, amelyben a bevont szferoidok túl gyorsan adják le a hatóanyagot, akkor a szferoidokat további filmbevonattal lehet ellátni a kívánt oldódási profil eléréséig.
1. táblázat
Elfogadható bevontszferoid-oldódási sebességek
| Idő (órában) | Leadott venlafaxin-HCI átlagos %-a |
| 2 | <30 |
| 4 | 30-55 |
| 8 | 55-80 |
| 12 | 65-90 |
| 24 | >80 |
HU 225 238 Β1
Azokat a venlafaxin-hidroklorid-sarzsokat, amelyekben a szferoidok oldódási sebessége megfelel az
1. táblázatban megadott profilnak, keményzselatin-kapszulába töltjük olyan mennyiségben, amely a kívánt egységnyi dózist tartalmazó készítményhez szűk- 5 séges. A jelenleg alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású tabletta szokásos dózisa annyi venlafaxin-hidroklorid, amely ekvivalens 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg és 100 mg venlafaxinnal. A találmány szerinti kapszulákat úgy töltjük, hogy annyi venlafaxin-hidrokloridot 10 biztosítsunk, amely ekvivalens a jelenleg tabletta formában alkalmazottakkal, egészen körülbelül 150 mg venlafaxin-hidrokloridig.
A nyújtott leadású kapszulákban lévő venlafaxin-hidroklorid oldódását az USP (Amerikai Gyógyszerkönyv) 15 előírásai szerint határozzuk meg az 1-es jelű készülékkel 100 ford./percnél 0,91 vízzel. Az oldóközegből szűrt mintát veszünk a megadott időtartamokban. Az átlátszó oldat elnyelését 240 és 450 nm között határozzuk meg, és azt az oldóközeghez viszonyítjuk. Az alapvonalat 450 nm-től 400 mn-ig vesszük fel, és 240 nm-ig kiterjesztjük. A maximális elnyelésnél levő hullámhossznál (körülbelül 274 nm) mért elnyelést ehhez az alapvonalhoz viszonyítva határozzuk meg. Hat keményzselatin-kapszulát megtöltünk az elméleti mennyiségű venlafaxin-hidroklorid-szferoidokkal, és megmérjük az oldódását. A standard minta venlafaxin-hidroklorid standard oldatból, valamint zselatinkapszula korrekciós oldatból áll.
A leadott venlafaxinszázalékot az alábbi egyenletből határozzuk meg:
leadott venlafaxin-hidroklorid %-ban= ahol As a mintakészítmény elnyelése, Wr a referencia standard tömege mg-ban; S a referencia standard erőssége tizedes törtben; V1 a készítmény oldásához alkalmazott közeg térfogata ml-ben; 0,888 a szabad bázis százalékban, Ar a standard készítmény elnyelése, V2 a referencia standard oldat térfogata ml-ben és C a kapszulaigény mg-ban.
Az alábbi 2. táblázatot az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumból vesszük át, a táblázatban látható a venlafaxin mennyisége a plazmában az idő függvényében egyrészt 75 mg-os hagyományos azonnali hatóanyag-leadású (IR) tablettával, amelyet 12 óránként adagolunk, másrészt két 75 mg-os nyújtott hatóanyag-leadású (ER) kapszulával, amelyet egyidejűleg adagolunk 24 óránként, és 1 db 150 mg-os nyújtott hatóanyag-leadású (ER) kapszulával, amelyet 24 óránként adagolunk humán hímnemű alanyoknak. Az alanyok már kaptak venlafaxin-hidrokloridot az adagolási jegyzőkönyvnek megfelelően, ezért a dózisok beadásakor nulla időben a vérplazma-koncentráció nem nulla. Az ER kapszulák azok, amelyeket az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumban ismertetnek, és amelyek a szferoidban HPMC-t tartalmaznak.
2. táblázat
Plazmavenlafaxin-koncentráció ng/ml-ben az idő függvényében, a hagyományos tabletta (nem nyújtott hatóanyag-leadású) és a nyújtott hatóanyag-leadású kapszula összehasonlítása
| Idő (óra) | 75 mg-os IR tabletta (12 óránként) | 2*75 mg-os ER kapszulák (24 óránként) | 1*150 mg ER kapszulák (24 óránként) |
| 0 | 62,3 | 55,0 | 55,8 |
| 0,5 | 76,3 | ||
| 1 | 135,6 | 53,3 | 53,2 |
| 2 | 212,1 | 69,8 | 70,9 |
| 4 | 162,0 | 138,6 | 133,3 |
(As)(Wr)(S)(V1 )(0,888)(100) (Ar)(V2)(C)
| Idő (óra) | 75 mg-os IR tabletta (12 óránként) | 2*75 mg-os ER kapszulák (24 óránként) | 1*150 mg ER kapszulák (24 óránként) |
| 6 | 114,6 | 149,0 | 143,5 |
| 8 | 86,7 | 129,3 | 129,5 |
| 10 | 118,4 | 114,4 | |
| 12 | 51,9 | 105,1 | 105,8 |
| 12,5 | 74,7 | ||
| 13 | 127,5 | ||
| 14 | 161,3 | 90,5 | 91,3 |
| 16 | 134,6 | 78,2 | 78,5 |
| 18 | 106,2 | ||
| 20 | 83,6 | 62,7 | 63,3 |
| 24 | 57,6 | 56,0 | 57,3 |
A 2. táblázatból látható, hogy a két darab 75 mg-os venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadású kapszula és az egy darab 150 mg-os venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó ER kapszula esetében nagyon hasonló a vérben a koncentráció. Az adatokból az is látható, hogy a plazmában a koncentráció 24 órával a bármelyik nyújtott hatóanyag-leadású kapszula adagolása után nagyon hasonló ahhoz, amelyet két azonnali hatóanyag-leadású 75 mg-os venlafaxin-hidroklorid-tabletta 12 óránkénti adagolásával kapunk.
Ezenkívül a nyújtott hatóanyag-leadású készítménnyel kapott venlafaxinplazma-koncentráció nem éri el a hagyományos azonnali hatóanyag-leadású tabletták 12 óránként történő adagolásával kapott csúcsértéket. Az ER venlafaxin esetében a csúcsérték valamivel 150 ng/ml alatti, ezt körülbelül hat óra alatt (plusz/mínusz két óra) érjük el ebben a bizonyos dózisban, amikor olyan betegeknek adagoljuk, akik aktuálisan éppen venlafaxin-hidroklorid- (IR) kezelést kapnak. Az IRadagolás után a venlafaxinplazma-koncentráció maxi6
HU 225 238 Β1 mumát, amely valamivel 200 ng/ml fölött van, 2 óra alatt elérjük, és az ezután gyorsan csökken.
A 3. táblázatot az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumból vesszük át, és olyan férfiak vérplazmavenlafaxin-koncentrációját mutatja, akiknél a nulla pillanatban a vérplazma-koncentráció nulla. A venlafaxin maximális koncentrációját a vérplazmában itt is körülbelül 6 órával az után mérjük, hogy a megadott mennyiségű nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin-hidrokloridot tartalmazó kapszulát adagoljuk. Az egyetlen 50 mg-os azonnali leadású tabletta adagolás után a plazmában a csúcskoncentráció körülbelül 4 órával az adagolás után mérhető. Összehasonlításul a venlafaxinplazma-koncentráció olyan alanyoknál, akik a hagyományosan formált tablettát kapják, hárommal szorozható, hogy megkapjuk azt a plazmakoncentrációt, amely egyetlen 150 mg-ot tartalmazó hagyományosan kiszerelt készítmény adagolása után várható. Az ER kapszulák azok, amelyek az EP 0 797 991 A1 számú dokumentumból ismertek, és a szferoidban HPMC-t tartalmaznak.
3. táblázat
Plazmavér-koncentráció olyan férfiaknál, akiknél előzetesen a vér venlafaxinkoncentrációja nulla
| Idő (órában) | 1*50 mg IR tabletta | 2*75 mg ER kapszula | 1*150 mg ER kapszula |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 27,87 | 1,3 | 0 |
| 1,5 | 44,12 | 6,0 | 2,2 |
| 2 | 54,83 | 20,6 | 12,8 |
| 4 | 66,38 | 77,0 | 81,0 |
| 6 | 49,36 | 96,5 | 94,4 |
| 8 | 30,06 | 93,3 | 86,9 |
| 10 | 21,84 | 73,2 | 72,8 |
| 12 | 15,91 | 61,3 | 61,4 |
| 14 | 13,73 | 52,9 | 51,9 |
| 16 | 10,67 | 47,5 | 41,1 |
| 20 | 5,52 | 35,2 | 34,0 |
| 24 | 3,56 | 29,3 | 28,5 |
| 28 | 2,53 | 23,4 | 22,9 |
| 36 | 1,44 | 11,9 | 13,5 |
| 48 | 0,66 | 5,8 | 5,2 |
A venlafaxin koncentrációját a vérplazmában a következőképpen mérjük. Az alanyoktól vérmintát veszünk heparinizált vákuumos vérvizsgáló kémcsövekbe, és a kémcsöveket gyengéden megfordítjuk néhányszor. Amilyen gyorsan csak lehet, a kémcsöveket 2500 ford./perccel 15 percig centrifugáljuk. A plazmát műanyag kémcsövekbe pipettáljuk, és -20 °C-on tároljuk az analízis elvégzéséig.
Az egyes műanyag kémcsövekben lévő plazmaminták 1 ml-es térfogatához 150 pl belső standard oldatot adunk (150 pg/ml). Minden kémcsőhöz hozzáadunk 0,2 ml telített nátrium-borát-oldatot, és azzal megforgatjuk. A kémcsövekbe ezután 5 ml dietil-étert adagolunk, majd a kémcsöveket lezárjuk és 10 percig nagy sebességgel rázatjuk. A kémcsövek tartalmát 3000 ford./perccel 5 percig centrifugáljuk. A vizes fázist szárazjégben lefagyasztjuk, a szerves fázist tiszta, csavaros fedelű kémcsőbe töltjük. A kémcsövekhez 0,3 ml 0,01 N sósavoldatot adagolunk, és azt 10 percig nagy sebességgel rázatjuk. A vizes fázist megfagyasztjuk, és a szerves fázist kivesszük és elöntjük. A kémcsövekhez 50 μΙ mobilfázist adagolunk (acetonitril:0,1 mólos egybázisú ammónium-foszfát-puffer, pH 4,4 23:77 térfogatarányú elegye), megforgatjuk, majd 50 μΙ mintát injektálunk Supelco Supelcoil LC-8-DB 5 cm*4,6 mm, 5 μ-os kolonnára nagynyomású folyadékkromatográfiás készülékben, amely Waters Lambda Max 481 detektorral vagy azzal ekvivalens detektorral van ellátva, amely 229 nm-nél detektál. Standardként különböző koncentrációjú venlafaxin-hidroklorid-oldatot alkalmazunk.
Tehát a találmány szerinti további filmbevonattal ellátott szferoidkészítményekkel elérjük a nyújtott hatóanyag-leadású venlafaxin-hidroklorid kívánt oldódási sebességét, amelyet a hidrogéltablettázó-technológiá-
Claims (21)
1. Szferoid mag, amely venlafaxin-hidrokloridot és mikrokristályos cellulózt tartalmaz, ahol a mag nem tartalmaz hidroxi-propil-metil-cellulózt.
2. Az 1. igénypont szerinti mag, amely 30-40 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti mag, amely 6-29 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti mag, amely 8-25 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti mag, amely 8-18 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot tartalmaz.
6. Egy szferoid, amely egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti szferoid magot tartalmaz, amely etil-cellulózt és hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazó bevonattal van ellátva.
7. A 6. igénypont szerinti szferoid, ahol a bevonat 80-90 tömeg% etil-cellulózt és 10-20 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz.
8. A 6. igénypont szerinti szferoid, amely tartalmaz egy 2. igénypont szerinti szferoid magot, amely a szferoid összes tömegére vonatkoztatva 2-12% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékéből álló bevonattal van ellátva.
9. A 6. igénypont szerinti szferoid, amely tartalmaz egy 2. igénypont szerinti szferoid magot, amely a szferoid összes tömegére vonatkoztatva 6-8% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékéből álló bevonattal van ellátva.
10. A 6. igénypont szerinti szferoid, amely tartalmaz egy 3-5. igénypontok bármelyike szerinti szferoid magot, amely a szferoid összes tömegére vonatkoztatva
HU 225 238 Β1
2- 8% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékéből álló bevonattal van ellátva.
11. A 6. igénypont szerinti szferoid, amely tartalmaz egy 3-5. igénypontok bármelyike szerinti szferoid magot, amely a szferoid összes tömegére vonatkoztatva
3- 6% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékéből álló bevonattal van ellátva.
12. A 6. igénypont szerinti szferoid, amely tartalmaz egy 30-40 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot és 60-70 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmazó magot és egy bevonatot, amely a szferoid összes tömegére vonatkoztatva 2-12% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keveréke.
13. A 12. igénypont szerinti szferoid, amelyben a mag 35-40 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot és 60-65 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és a bevonat a szferoid összes tömegére vonatkoztatva 6-8% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékéből áll.
14. A 6. igénypont szerinti szferoid, amely tartalmaz egy magot, amely 6-29 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot és 94-71 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és egy bevonatot, amely a szferoid összes tömegére vonatkoztatva 2-8% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékéből áll.
15. A 14. igénypont szerinti szferoid, ahol a mag 8-25 tömeg% venlafaxin-hidrokloridot és 92-75 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és a bevonat a szferoid összes tömegére vonatkoztatva 3-6% etil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz keverékéből áll.
16. Nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, amely a 6-11. igénypontok bármelyike szerinti, bevonatos szferoidot tartalmazza gyógyászatilag hatékony mennyiségben.
17. A 16. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású készítmény kapszulázva, amelynek oldódási profilja 1 jelű USP-készülékben (kosaras) 100 fordulat/percnél tisztított vízben 37 °C-on a következő:
Idő (órában) Leadott venlafaxin-HCI átlagos %-a
2 <30
4 30-55
8 55-80
12 65-90
24 >80
18. Nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, amely a 12. vagy 13. igénypont szerinti, bevonatos szferoidot tartalmazza gyógyászatilag hatékony mennyiségben.
19. A 18. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, amely kapszulázva van, és amelynek oldódási profilja 1 jelű USP-készülékben (kosaras) 100 fordulat/percnél tisztított vízben 37 °C-on a következő:
20. Nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, amely a 14. vagy 15. igénypont szerinti, bevonatos szferoidot tartalmazza gyógyászatilag hatékony mennyiségben.
21. A 20. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, amely kapszulázva van, és amelynek oldódási profilja 1 jelű USP-készülékben (kosaras) 100 fordulat/percnél tisztított vízben 37 °C-on a követ-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96432897A | 1997-11-05 | 1997-11-05 | |
| PCT/US1998/023338 WO1999022724A2 (en) | 1997-11-05 | 1998-11-03 | Extended release formulation containing venlafaxin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004287A2 HUP0004287A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0004287A3 HUP0004287A3 (en) | 2002-05-28 |
| HU225238B1 true HU225238B1 (en) | 2006-08-28 |
Family
ID=25508423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004287A HU225238B1 (en) | 1997-11-05 | 1998-11-03 | Extended release pormulation containing venlafaxin hydrochloride and process for producing it |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1028718B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001521892A (hu) |
| KR (1) | KR20010031797A (hu) |
| CN (1) | CN1278165A (hu) |
| AR (1) | AR014012A1 (hu) |
| AT (1) | ATE237320T1 (hu) |
| AU (1) | AU747978B2 (hu) |
| BG (1) | BG104397A (hu) |
| BR (1) | BR9813179A (hu) |
| CA (1) | CA2305242A1 (hu) |
| CL (1) | CL2004001705A1 (hu) |
| CO (1) | CO5011060A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20001659A3 (hu) |
| DE (1) | DE69813602T2 (hu) |
| DK (1) | DK1028718T3 (hu) |
| EA (1) | EA200000487A1 (hu) |
| EE (1) | EE04577B1 (hu) |
| ES (1) | ES2196620T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20043198B (hu) |
| HK (1) | HK1029056A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20000213B1 (hu) |
| HU (1) | HU225238B1 (hu) |
| ID (1) | ID26317A (hu) |
| IL (1) | IL135457A0 (hu) |
| MA (1) | MA24691A1 (hu) |
| NO (1) | NO20002126L (hu) |
| NZ (1) | NZ504460A (hu) |
| PA (1) | PA8462501A1 (hu) |
| PE (1) | PE128699A1 (hu) |
| PL (1) | PL341141A1 (hu) |
| PT (1) | PT1028718E (hu) |
| SK (1) | SK6472000A3 (hu) |
| SV (1) | SV1998000131A (hu) |
| TR (1) | TR200001232T2 (hu) |
| TW (1) | TW555568B (hu) |
| UA (1) | UA77145C2 (hu) |
| UY (2) | UY25234A1 (hu) |
| WO (1) | WO1999022724A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA9810081B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0200898A3 (en) * | 1999-04-06 | 2005-09-28 | Sepracor Inc | Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| ATE367153T1 (de) * | 1999-05-20 | 2007-08-15 | Elan Corp Plc | Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme |
| IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| CN1630631A (zh) * | 2001-12-05 | 2005-06-22 | 惠氏公司 | 新的文拉法星盐酸盐多晶型物及其制备方法 |
| WO2003050074A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Cadila Healthcare Limited | Manufacture of venlafaxine hydrochloride and crystalline polymorphs thereof |
| WO2003055475A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-10 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Controlled release pharmaceutical formulation containing venlafaxine |
| US6696496B2 (en) | 2002-03-28 | 2004-02-24 | Synthon Bv | Low water-soluble venlafaxine salts |
| US6717015B2 (en) | 2002-03-28 | 2004-04-06 | Synthon Bv | Venlafaxine besylate |
| US20030190351A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Synthon Bv | Extended release venlafaxine formulations |
| AR039165A1 (es) * | 2002-03-28 | 2005-02-09 | Synthon Bv | Venlafaxina base |
| FR2845289B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| CA2415154C (en) * | 2002-12-24 | 2009-06-16 | Biovail Laboratories Inc. | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors |
| DE10350194B4 (de) * | 2003-10-28 | 2005-11-10 | Bioplanta Arzneimittel Gmbh | Verwendung von Extrakten aus Opuntien zur Behandlung von depressiven Verstimmungen und Erkrankungen |
| TW200503670A (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-01 | Sandoz Ag | Venlafaxine compositions |
| DK1502587T3 (da) * | 2003-07-30 | 2007-01-02 | Pharmathen Sa | Formulering med vedvarende frigivelse af venlafaxinhydrochlorid |
| HUP0303382A2 (hu) * | 2003-10-10 | 2005-08-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek |
| BRPI0418283A (pt) | 2004-02-04 | 2007-05-02 | Alembic Ltd | formulação de liberação prolongada e processo para a preparação de uma formulação de liberação prolongada |
| US7776358B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-08-17 | Synthon Ip Inc. | Extended release venlafaxine besylate tablets |
| US20190083399A9 (en) * | 2006-04-03 | 2019-03-21 | Isa Odidi | Drug delivery composition |
| WO2007129329A2 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-15 | Jubilant Organosys Limited | Extended release pharmaceutical formulation comprising venlafaxine hydrochloride |
| CN102772390B (zh) * | 2012-08-16 | 2014-01-08 | 乐普药业股份有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 |
| FR3080278B1 (fr) * | 2018-04-11 | 2021-04-30 | Ghs Patents Ltd | Procede de fabrication d'un spheroide de cannabidiol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| ZA97976B (en) * | 1996-04-05 | 1997-08-18 | Alza Corp | Uniform drug delivery theraphy. |
-
1998
- 1998-03-11 UA UA2000063197A patent/UA77145C2/uk unknown
- 1998-10-30 PA PA19988462501A patent/PA8462501A1/es unknown
- 1998-11-02 MA MA25330A patent/MA24691A1/fr unknown
- 1998-11-03 GE GEAP19985388A patent/GEP20043198B/en unknown
- 1998-11-03 CZ CZ20001659A patent/CZ20001659A3/cs unknown
- 1998-11-03 CO CO98064480A patent/CO5011060A1/es unknown
- 1998-11-03 PL PL98341141A patent/PL341141A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 KR KR1020007004865A patent/KR20010031797A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 TW TW086102797A patent/TW555568B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 TR TR2000/01232T patent/TR200001232T2/xx unknown
- 1998-11-03 DE DE69813602T patent/DE69813602T2/de not_active Revoked
- 1998-11-03 CA CA002305242A patent/CA2305242A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-03 IL IL13545798A patent/IL135457A0/xx unknown
- 1998-11-03 BR BR9813179-6A patent/BR9813179A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 EE EEP200000212A patent/EE04577B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 WO PCT/US1998/023338 patent/WO1999022724A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 ID IDW20000834A patent/ID26317A/id unknown
- 1998-11-03 AT AT98956487T patent/ATE237320T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 ES ES98956487T patent/ES2196620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-03 EP EP98956487A patent/EP1028718B1/en not_active Revoked
- 1998-11-03 EA EA200000487A patent/EA200000487A1/ru unknown
- 1998-11-03 PT PT98956487T patent/PT1028718E/pt unknown
- 1998-11-03 HU HU0004287A patent/HU225238B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 NZ NZ504460A patent/NZ504460A/xx unknown
- 1998-11-03 CN CN98810881A patent/CN1278165A/zh active Pending
- 1998-11-03 DK DK98956487T patent/DK1028718T3/da active
- 1998-11-03 AU AU13003/99A patent/AU747978B2/en not_active Ceased
- 1998-11-03 SK SK647-2000A patent/SK6472000A3/sk unknown
- 1998-11-03 JP JP2000518658A patent/JP2001521892A/ja active Pending
- 1998-11-04 PE PE1998001045A patent/PE128699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-04 ZA ZA9810081A patent/ZA9810081B/xx unknown
- 1998-11-04 SV SV1998000131A patent/SV1998000131A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-04 AR ARP980105563A patent/AR014012A1/es unknown
- 1998-11-05 UY UY25234A patent/UY25234A1/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 UY UY25692A patent/UY25692A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-13 HR HR20000213A patent/HRP20000213B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 NO NO20002126A patent/NO20002126L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-04 BG BG104397A patent/BG104397A/xx unknown
- 2000-12-21 HK HK00108358A patent/HK1029056A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-06 CL CL200401705A patent/CL2004001705A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6274171B1 (en) | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride | |
| EP0797991B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxine | |
| HU225238B1 (en) | Extended release pormulation containing venlafaxin hydrochloride and process for producing it | |
| US20030215507A1 (en) | Extended release formulation | |
| EP1331003B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxine | |
| US20060073201A1 (en) | Extended release formulation | |
| AU2003259586B2 (en) | Extended release formulation | |
| MXPA97001873A (en) | Prolong release formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MH4A | Lapse of definitive patent protection due to relinquishment |