SK6472000A3

SK6472000A3 - Spheroid core, spheroid with its content, pharmaceutical composition comprising them and method for their producing

Info

Publication number: SK6472000A3
Application number: SK647-2000A
Authority: SK
Inventors: Deborah Marie Sherman; John Clifton Clark; John Ulrick Lamer
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1997-11-05
Filing date: 1998-11-03
Publication date: 2000-11-07
Also published as: TR200001232T2; CL2004001705A1; EP1028718A2; HRP20000213B1; DE69813602D1; NZ504460A; HK1029056A1; UY25234A1; AU1300399A; IL135457A0; GEP20043198B; ES2196620T3; UA77145C2; PL341141A1; AU747978B2; NO20002126L; EA200000487A1; HU225238B1; UY25692A1; BR9813179A

Description

Sféroidné jadro, sféroid s jeho obsahom, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob ich výroby

Oblasť techniky

Vynález sa týka sféroidných jadier, sféroidu s jeho obsahom, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a spôsobu ich výroby.

Doterajší stav techniky

Prípravky s predĺženým uvoľňovaním sa bežne vyrábajú ako komprimované tablety vyrobené hydrogélovou tabletovacou technológiou. Pri výrobe týchto tabletových liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním sa účinná zložka zmieša s étermi celulózy, napr. metylcelulózy, etylcelulózy alebo hydroxypropylmetylcelulózy s alebo bez iných pomocných látok a vzniknutá zmes sa stlačí do tabliet. Ak sú tablety podávané perorálne, étery celulózy v tabletách pod vplyvom hydratácie z vlhkosti v tráviacom systéme nabobtnajú, čím sa ohraničí expozícia účinnej látky vlhkosti. Keďže étery celulózy sa vlhkosťou vymývajú, voda preniká hlbšie do gélovej matrice a účinná látka sa pomaly rozpúšťa a difunduje cez gél, čo umožňuje jej absorpciu do tela. Príkladom takejto tablety s predĺženým uvoľňovaním je analgeticko-protizápalové liečivo etodolac (Lodine®) opísané v US patente 4 966 768. US patent 4 389 393 opisuje liečivo s predĺženým uvoľňovaním komprimované do tuhých jednodávkových foriem účinnej látky a nosičového základu obsahujúceho hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy a alebo iný éter celulózy s vysokou molekulovou hmotnosťou.

Tam, kde sa výroba tabliet nedá uskutočniť, je vo farmaceutickom priemysle bežné, aby sa vyrobili zapuzdrené liekové prípravky, ktoré majú predĺžené alebo spomalené uvoľňovanie. V tomto prípade sa kapsulové dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním môžu vyrobiť zmiešaním liečiva s jednými alebo viacerými väzbovými činidlami, aby sa vytvorila homogénna zmes, ktorá sa potom zvlhčí vodou alebo rozpúšťadlom, ako je napr. etanol, aby sa vytvorila pretláčateľná plastická masa, z ktorej sa vytláčajú cylindrické matrice s menším priemerom, bežne 1 mm, nasekajú sa na vhodné dĺžky a transformujú sa na sféroidné jadrá pomocou sferonizačného zariadenia. Sféroidné jadrá sa po vysušení môžu obaliť filmom, aby sa spomalilo rozpúšťanie. Želatínové kapsuly sa naplnia filmom obalenými sféroidmi v množstve potrebnom na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Sféroidné jadrá uvoľňujúce liečivo rôznymi rýchlosťami možno v želatínovej kapsule kombinovať, aby sa dosiahli požadované rýchlosti uvoľňovania a hladiny v krvi. US patent 4 138 475 opisuje farmaceutický prípravok so spomaleným uvoľňovaním, ktorý sa skladá z tvrdej kapsuly naplnenej filmom obalenými sféroidmi s obsahom propranolu v zmesi s mikrokryštalickou celulózou, pričom sa filmový obal skladá z etylcelulózy, voliteľne s hydroxypropylmetylcelulózou a/alebo plastotvornou látkou.

Venlafaxin, 1-[2-(dimetylamino)-1-(4-metoxyfenyl)etyl]cyklohexanol, je dôležitým liečivom neurofarmakologického radu používaným na liečbu depresie. Venlafaxin a jeho adičné soli s kyselinami sú opísané v US patente 4 535 186. Venlafaxin sa v súčasnosti podáva dospelým vo forme komprimovaných tabliet v dávkach, ktoré sú v rozmedzí od 75 do 350 mg/denne, v rozdelených dávkach dva alebo trikrát denne. Pri terapeutickom dávkovaní tabliet s obsahom hydrochloridu venlafaxinu má rýchle rozpustenie tabliet za následok rýchle zvýšenie hladín účinnej látky v krvnej plazme krátko po podaní, za čím nasleduje zníženie hladín v plazme v priebehu niekoľkých hodín, keďže účinná zlúčenina sa eliminuje alebo metabolizuje, kým subterapeutické hladiny v plazme sú prítomné po asi 12 hodinách po podaní, preto je potrebné ďalšie dávkovanie liečiva. Pri dávkovacom režime viackrát denne je najčastejším vedľajším účinkom napínanie na zvracanie, zaznamenané asi u 45 % pacientov podrobených liečbe hydrochloridom venlafaxinu. Zvracanie sa tiež vyskytuje asi u 17 % pacientov.

EP 0797991 A1 opisuje zapuzdrené tablety venlafaxinu so spomaleným uvoľňovaním, kde pri výrobe sféroidných jadier s obsahom venlafaxinu bola použitá hydroxypropylmetylcelulóza. EP 0797991 A1 uvádza, že sa neočakávalo, že by sa dal získať prípravok s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúci hydrochlorid venlafaxinu, pretože sa dokázalo, že hydrochlorid venlafaxinu je nadmieru rozpustný vo vode. Ďalej, početné množstvo pokusov vyrobiť tablety s predĺženým uvoľňovaním pomocou hydrogélovej technológie sa ukázalo ako bezvýznamné, pretože komprimované tablety boli alebo fyzikálne nestabilné (slabá stlačiteľnosť alebo problémy s kapsulovaním) alebo sa príliš rýchlo rozpúšťali v pokusoch rozpúšťania. Bežne, tablety vyrobené ako hydrogélové prípravky so spomaleným rozpúšťaním mali 40 až 50% rozpustnosť o 2 hodiny, 60 až 70% rozpustnosť po 4 hodinách a 85 až 100% rozpustnosť po 8 hodinách.

EP 0797991 A1 uvádza ďalej, že množstvo prípravkov vo forme sféroidných jadier sa vyrobilo za použitia mikrokryštalickej celulózy a hydroxypropylmetylcelulózy rôzneho stupňa, rôznych pomerov venlafaxinu a plniva, rôznych väzbových činidiel, ako napr. polyvinylpyrolidónu, metylcelulózy, vody a polyetylénglykolu s rôznymi rozmedziami molekulovej hmotností, za účelom, aby sa našiel prípravok, ktorý by mohol byť vo forme vhodnej granulačnej zmesi, ktorá by bola bežne pretláčateľná. V postupe pretláčania sa vyskytlo zvýšenie teploty, ktoré tak vysušilo výlisok, že bolo obtiažne konvertovať vytlačené valčeky na sféroidné jadrá. EP 0797991 A1 potom uvádza, že pridanie zmesi hydroxypropylmetylcelulózy umožnilo sféroidné jadrá vyrobiť.

Cieľom vynálezu je zdokonaliť zapuzdrenú dávkovú formu venlafaxinu s predĺženým uvoľňovaním, opísanú v EP 0797991 A1. Zistilo sa, že rovnako vhodné sféroidné jadrá s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce venlafaxin možno vyrobiť bez použitia hydroxypropylmetylcelulózy, ako je opísané v EP 0797991 A1, najmä sféroidné jadrá obsahujúce menšie množstvá venlafaxinu, ako sú tie, ktoré sú špecificky opísané v EP 0797991 A1. Neprítomnosť hydroxypropylmetylcelulózy vo sféroidných jadrách umožňuje zdokonalený postup pri ich výrobe, najmä pri komerčnej výrobe.

Podstata vynálezu

V súlade s týmto vynálezom sa poskytujú ďalšie zapuzdrené prípravky s predĺženým uvoľňovaním (ER), ktoré v jednej dávke udržujú terapeutickú hladinu v plazme dlhšie ako 24 hodín.

Podávanie prípravkov obsahujúcich venlafaxin podľa tohto vynálezu predstavuje spôsob získania rovnakej koncentrácie liečiva v plazme v časovom úseku, čím sa dosiahne presnejšia regulácia plazmatickej hladiny, ako pri viacnásobnom dávkovaní za deň. Inými slovami, podľa tohto vynálezu sa poskytuje spôsob zmiernenia ostrých vrcholov a poklesov (sínusoida) v plazmatických hladinách liečiva spôsobených viacnásobným dávkovaním za deň u bežných tabliet s okamžitým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxinu. V zásade plazmatické hladiny hydrochloridu venlafaxinu rastú, po podaní prípravkov s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu, asi 5 až 8 h a potom sa začnú znižovať, v podstate lineárne od vrcholu v plazme zvyšnú dobu 24 h, pričom sa udržuje prinajmenšom prahová terapeutická hladina liečiva počas celých 24 h. Na rozdiel od tohoto, bežné tablety hydrochloridu venlafaxinu dosahujú vrchol plazmatických hladín v priebehu 2 až 4 hodín. Preto, použitím tohto vynálezu sa poskytuje spôsob na zmiernenie množstva vrcholov a poklesov plazmatických hladín sprevádzajúcich farmakokinetické využitie viacnásobného dávkovania tabliet s obsahom hydrochloridu venlafaxinu v priebehu dňa, ktorý zahŕňa podávanie hydrochloridu venlafaxinu pacientovi s indikáciou takejto liečby, 1-krát denne v prípravku s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxinu.

Použitie jednodávkových denných prípravkov hydrochloridu venlafaxinu podľa tohto vynálezu prispôsobením hladiny znižuje napínanie na zvracanie, výskyt zvracania, čo sa pri viacnásobnom podávaní za deň vyskytuje. V klinických skúškach hydrochloridu venlafaxinu ER sa pravdepodobnosť napínania na zvracanie v priebehu skúšania výrazne znížila po prvom týždni. Venlafaxin ER bol štatisticky významne lepší ako bežné tablety s obsahom hydrochloridu venlafaxinu v dvoch 8-týždňových a v jednej 12 týždňovej klinickej štúdii. Teda, v súlade s týmto aspektom predkladaného vynálezu sa poskytuje spôsob zníženia prahu napínania na zvracanie a výskytu zvracania sprevádzajúcich podávanie hydrochloridu venlafaxinu, ktorý zahŕňa dávkovanie prípravku s predĺženým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxinu u pacienta s indikáciou, podaním terapeuticky účinného množstva prípravku 1 x denne.

Hydrochlorid 1-[2-(dimetylamino)-1-(4-metoxyfenyl)etyl]cyklohexanolu, t.j. hydrochlorid venlafaxinu, je polymorfný. Forma I sa považuje za kinetický produkt kryštalizácie, ktorá môže zohrievaním v kryštalizačnom rozpúšťadle konvertovať do formy II. Formy I a II nemožno rozlišovať na základe ich teplôt topenia, ale vykazujú určité rozdiely v infračervených spektrách a v RTG difrakčných znakoch.

-5V prípravkoch podľa vynálezu možno použiť ktorúkoľvek z polymorfných foriem I alebo II. Mikrokryštalickou celulózou, ktorá je zložkou jadier sféroidov podľa vynálezu, môže byť mikrokryštalická celulóza, NF, akéhokoľvek farmaceutického stupňa, napr. Avicel® PH101.

Podstatou vynálezu je sféroidné jadro s predĺženým uvoľňovaním, ktoré obsahuje hydrochlorid venlafaxinu a mikrokryštalickú celulózu, a ktoré je výhodne v podstate bez hydroxypropylmetylcelulózy. V jednom uskutočnení sféroidné jadro obsahuje približne 30 až 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a výhodne približne 35 až 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu. V ďalšom uskutočnení sféroidné jadro obsahuje približne 6 až približne 29 % hmotn., výhodne približne 8 až približne 25 % hmotn. a najvýhodnejšie približne 8 až približne 18 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu.

Ďalej sa vynález týka sféroidu, ktorý obsahuje sféroidné jadro a obal, ktorý obsahuje etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu. Obal výhodne obsahuje 80 až 90 % hmotn. etylcelulózy a 10 až 20 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy. V uskutočnení, v ktorom sféroidné jadro obsahuje od asi 30 do asi 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu, obal výhodne predstavuje približne 2 až približne 12 % a výhodnejšie približne 6 až približne 8 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť sféroidu. V uskutočnení, v ktorom sféroidné jadro obsahuje približne 6 až približne 29 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu, obal výhodne tvorí približne 2 až približne 8 % hmotn. a najvýhodnejšie približne 3 až približne 6 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť sféroidu.

Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním obsahujúci terapeuticky účinné množstvo takýchto sféroidov s obsahom hydrochloridu venlafaxinu a mikrokryštalickej celulózy. Ďalej vynález poskytuje zapuzdrené farmaceutické prípravky s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo takýchto sféroidov, ktoré majú nasledovný profil rozpustnosti v prístroji USP 1 (košík) pri 100 otáčkach/minútu v purifikovanej vode pri 37 °C:

-6Tabuľka A

Čas (hodiny)

Priemer. % uvoľneného venlafaxin HCI <30

30-55

55-80

65-90 >80

Pri výhodnom uskutočnení vynálezu sa poskytuje terapeutický sféroid obsahujúci jadro zložené z približne 30 až približne 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a od približne 60 do približne 70 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obalu, ktorý je zložený zo zmesi etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy a tvorí približne 2 až približne 12 % hmotn. vztiahnuté na celkovú hmotnosť sféroidu, pričom jadro je výhodne v podstate bez hydroxypropylmetylcelulózy. Pri tomto uskutočnení jadro výhodne obsahuje približne 35 až približne 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a približne 60 až približne 65 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obal predstavuje približne 6 až približne 8 % hmotn. celkovej hmotnosti. Pri tomto výhodnom uskutočnení vynález tiež poskytuje prípravok s predĺženým uvoľňovaním s obsahom terapeuticky účinného množstva takýchto terapeutických sféroidov a zapuzdrený prípravok s predĺženým uvoľňovaním s obsahom terapeuticky účinného množstva takýchto terapeutických sféroidov, s profilom rozpúšťania uvedeným v tabuľke A.

Pri ďalšom výhodnom uskutočnení sa poskytuje terapeutický sféroid obsahujúci jadro zložené z približne 6 až približne 29 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a od približne 94 do približne 71 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obalu zloženého zo zmesi etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy, pričom obal predstavuje približne 2 až približne 8 % hmotn. vztiahnuté na celkovú hmotnosť, pričom jadro je výhodne v podstate bez hydroxypropylmetylcelulózy. Pri tomto uskutočnení jadro výhodne obsahuje od približne 8 do približne 25 % hmotn., výhodnejšie od približne 8 do približne 18 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a približne od 82 do približne 75 % hmotn. a výhodnejšie od približne 82 do približne % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obal predstavuje približne od 6 do približne 8 % hmotn., výhodnejšie približne od 3 do približne 6 % hmotn. vztiahnuté na celkovú hmotnosť sféroidu. Pri tomto uskutočnení vynález tiež poskytuje prípravok s predĺženým uvoľňovaním s obsahom terapeuticky účinného množstva takýchto sféroidov a zapuzdrený farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním s obsahom terapeuticky účinného množstva takýchto sféroidov, s profilom rozpúšťania uvedeným v tabuľke A.

V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob výroby vyššie opísaných jadier sféroidov, uvedený spôsob zahŕňa pretláčanie zmesi hydrochloridu venlafaxinu a mikrokryštalickej celulózy potom sferoidizáciu výslednej zmesi. V ďalšom kroku sa takéto jadrá sféroidov obalia zmesou etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy, aby vznikli sféroidy s predĺženým uvoľňovaním podľa vynálezu s požadovanými vlastnosťami rýchlosti uvoľňovania. V ďalšom kroku sa sféroidy preosejú a vybrané sféroidy sa použijú na naplnenie kapsúl, aby vznikol prípravok s predĺženým uvoľňovaním podľa vynálezu.

Filmový obal sa skladá z 80 až 90 % z etylcelulózy, NF a 10 až 20 % hydroxypropylmetylcelulózy, USP na báze hmotnostných pomerov. Výhodne je obsah etoxy v etylcelulóze od 44,0 do 51 % a viskozita je 50 cps pre 5% roztok a výhodne hydroxypropylmetylcelulóza je USP s viskozitou 6 cps v 2% vodnom roztoku s obsahom metoxy 28 až 30 % a obsahom hydroxypropoxy od 7 do 12 %. Výhodnou etylcelulózou tu použitou je Aqalon HG 2834. Iné ekvivalenty hydroxypropylmetylcelulózy 2910 USP a etylcelulózy, NF s rovnakými chemickými a fýzikálnymi vlastnosťami, ako aj vlastné produkty menované vyššie, môžu byť v prípravku nahradené bez toho, aby menili zámer vynálezu. (EP 0797991 A1 uviedol, že hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP, K3, Dow, ktorá má viskozitu 3 cps pre 2% vodné roztoky, metoxy obsah 19 až 24 % a hydroxypropoxy obsah 4 až 13 %, bola výhodná na použitie v jadrách sféroidov, z praktických dôvodov uskutočnenia pretláčania).

Tento vynález poskytuje spôsob výroby jadier sféroidov obsahujúcich hydrochlorid venlafaxinu, ktorý zahŕňa vytvorenie jadier sféroidov z prípravku obsahujúceho hydrochlorid venlafaxinu a mikrokryštalickú celulózu, prípravok je v podstate bez hydroxypropylmetylcelulózy. Takýto postup zahŕňa aj ďalší krok obsahujúci vytvorenie sféroidných jadier obaľovaním ich jadier zmesou etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy. Prídavné zahŕňa preosievanie sféroidných jadier a použitie vybraných sféroidných jadier na naplnenie kapsúl. Výhodne sú kroky také, v ktorých sú jadrá sféroidov vytvorené pretláčaním zmesi hydrochloridu venlaxafinu a mikrokryštalickej celulózy a výslednej zmesi.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález z praktického hľadiska, bez toho, aby ho limitovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Kapsuly hydrochloridu venlaxacinu s predĺženým uvoľňovaním s hydroxypropylmetylcelulózou (HPMC)

Príklad 1

Zmes 44,8 častí (88,4 % voľnej bázy) hydrochloridu venlafaxinu, 74,6 častí mikrokryštalickej celulózy, NF a 0,60 častí hydroxymetylpropylmetylcelulózy 2208, USP sa zmiešajú pri pridaní 41,0 častí vody. Plastická masa sa vytlačí, sféronizuje a vysuší sa, aby sa získali neobalené sféroidné jadrá s obsahom liečiva.

Zmieša sa 38,25 častí etylcelulózy, NF, HG2834 a 6,75 častí hydroxypropylmetylcelulózy 2910, USP v zmesi v objemovom pomere 1:1 metylénchloridu a bezvodého metanolu, kým nevznikne filmový obaľovací roztok. Do fluidizačného zariadenia s neobalenými sféroidnými jadrami sa pridá 0,667 dielov obaľovacieho roztoku na 1 diel neobalených sféroidných jadier, aby vznikli filmom obalené sféroidné jadrá, kde obal predstavuje 3 %, ktoré disponujú predĺženým uvoľňovaním.

Sféroidné jadrá sa preosejú, aby obalené sféoridné jadrá mali veľkosť častíc s premerom 0,85 až 1,76 mm. Takéto vybrané sféroidné jadrá sa naplnia do tuhých želatínových kapsúl bežným spôsobom.

Príklad 2

Postup rovnaký ako v príklade 1, s výnimkou toho, že sa použije 1,11 dielov filmového obaľovacieho roztoku na 1 diel, aby sa dosiahol podiel obalu 5 %.

-9Príklad 3

Postup rovnaký ako v príklade 1, s výnimkou toho, že sa použije 1,33 dielov filmového obaľovacieho roztoku na 1 diel, aby sa dosiahol podiel obalu 6 %.

Príklad 4

Postup rovnaký ako v príklade 1, s výnimkou toho, že sa použije 1,55 dielov filmového obaľovacieho roztoku na 1 diel, aby sa dosiahol podiel obalu 7 %.

Odborník v oblasti uvíta, že spôsob výroby podľa vynálezu sa môže uskutočniť v niekoľkých typoch lisov. Avšak, lisy, ktoré majú závitovité gravitačné plnenie a vypúšťacie jednotky s rotačnými valcami (napr. Nica Extruder model č. E140), sú výhodnejšie ako tie, ktoré majú gravitačné plnenie a valcovité vypúšťacie jednotky (napr. Alexanderwerk model č. C1/1605).

Kapsuly hydrochloridu venlafaxinu s predĺženým uvoľňovaním bez HPMC

Príklad 5

Vyrobili sa sféroidné jadrá podľa vynálezu, ktoré obsahujú 8,25 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a zvyšok (91,75 % hmotn.) bola mikrokryštalická celulóza, s obalom, ktorý predstavoval od 3 do 5 % hmotn., výhodne 4 % hmotn. celkovej hmotnosti. Sféroidné jadrá s obsahom hydrochloridu venlafaxinu 8,25 % a 4 % obalu boli naplnené do č. 2 bielych nepriesvitných toboliek s cieľovou napĺňacou hmotnosťou 236 mg.

Príklad 6

Vyrobili sa sféroidné jadrá podľa vynálezu, ktoré obsahujú 16,5 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a zvyšok (83,5 % hmotn.) bola mikrokryštalická celulóza, s obalom, ktorý predstavoval od 4 do 6 % hmotn., výhodne 5 % hmotn. celkovej hmotnosti. Sféroidné jadrá s obsahom hydrochloridu venlafaxinu 16,5 % a 5 % obalu boli naplnené do č. 2 nepriesvitných bielych toboliek s cieľovou napĺňacou hmotnosťou 122 mg.

Stabilita kapsúl s obsahujúcich 16,5 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu (v 18,75 mg dávkovanej kapsli) bez HPMC v jadre sféroidu je rovnaká ako u kapsúl s vyšším podielom hydrochloridu venlafaxinu s HPMC v jadre sféroidu po dobu 6 mesiacov. V obidvoch prípadoch na konci 6. mesiaca ostal podiel venlafaxinu 98 % alebo viac z pôvodného podielu a zistilo sa menej ako 1 % detegovateľných nečistôt. Okrem toho u kapsúl obsahujúcich 16,5 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu bez HPMC v jadre sféroidu bola účinnosť v závislosti od dávky demonštrovaná v klinickom skúšaní u ľudí.

Test prijateľnosti podielu obalu sa uskutočnil analýzou rýchlosti rozpúšťania konečných obalených sféroidných jadier pred zapuzdrením. Postup rozpúšťania sa uskutočnil v prístroji USP 1 (košík) pri 100 otáčkach/minútu v purifikovanej vode pri 37 °C.

Prispôsobenie rýchlosti rozpúšťania v tab. 1 poskytuje 24-hodinové terapeutické hladiny liečivej zložky kapsúl s predĺženým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu. Kde daná dávka obalených sféroidných jadier uvoľňuje liečivo príliš pomaly, aby to bolo v súlade so sledovaním požadovaného rozpúšťania, možno k dávke pridať časť neobalených sféroidných jadier alebo sféroidných jadier s menším podielom obalu, aby sa po dôkladnom zmiešaní dosiahla záťažová dávka pre rýchle zvýšenie hladín liečiva v krvi. Dávka obalených sféroidných jadier, ktorá uvoľňuje liečivo príliš rýchlo, môže byť dodatočne obalená filmovým obalom, aby sa získal požadovaný profil rozpúšťania.

Tabuľka 1

Prijateľné rýchlosti rozpúšťania obalených sféroidných jadier

Čas (hodiny)Priemer. % uvoľneného venlafaxin HCI <30

30-55

55-80

65-90 >80

Dávky obalených sféroidných jadier obsahujúcich hydrochlorid venlafaxinu, ktorých rýchlosť rozpúšťania zodpovedá tab. 1, sa naplnia do tuhých želatínových kapsúl v množstve potrebnom na dosiahnutie jednodávkovej hladiny. Štandardná jednodávková tableta s okamžitým rozpúšťaním (IR), ktorá sa v súčasnosti podáva, poskytuje množstvá hydrochloridu venlafaxinu ekvivalentné 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg a 100 mg venlafaxinu. Kapsuly podľa tohto vynálezu sa naplnia tak, aby poskytli množstvo hydrochloridu venlafaxinu ekvivalentné množstvu liečiva používaného v súčasnosti vtabletovej forme a tiež približne do 150 mg hydrochloridu venlafaxinu.

Rozpúšťanie kapsli s obsahom hydrochloridu venlafaxinu ER sa stanovuje tak, ako to nariaďuje US Liekopis (USP), použitím prístroja 1 pri 100 otáčkach/minútu na 0,9 I vody. Prefiltrovaná vzorka rozpúšťacieho média sa odoberá v určených časových úsekoch. Absorbancia číreho roztoku sa stanovuje pri 240 až 450 nanometroch (nm) proti rozpúšťaciemu médiu. Základná hodnota je určená od 450 nm cez 400 nm a rozšírený na 240 nm. Absorbancia pri vlnovej dĺžke maximálnej absorbancie (približne 274 nm) sa stanovuje vzhľadom k tejto základnej hodnote. Šesť tuhých želatínových kapsúl sa naplní teoretickým množstvom sféroidných jadier hydrochloridu venlafaxinu a meria sa rozpúšťanie. Štandardné vzorky obsahujú roztoky hydrochloridu venlafaxinu a korekčný roztok želatínovej kapsuly.

Percento uvoľneného venlafaxinu sa určí pomocou rovnice (As)(Wr)(S)(V1 )(0,888)(100) % uvoľneného hydrochloridu venlafaxinu =-----------------------(Ar)(V2)(C) kde As je absorbancia vzorky, Wŕ je hmotnosť referenčného štandardu, mg; S je sila referenčného štandardu, decimálna; V1 je objem rozpúšťacieho média použitého na rozpustenie dávkovej formy, ml; 0,884 je percento voľnej bázy, Ar je absorbancia štandardu, V2 je objem roztoku referenčného štandardu, ml; a C je hmotnosť kapsuly v mg.

Tabuľka 2 nižšie je včlenená z EP 0797991 A1 a vyjadruje plazmatické hladiny venlafaxinu vs času na rozpustenie jednej 75 mg tablety s okamžitým uvoľňovaním podávanej každých 12 h, dňoch 75 mg kapsúl s predĺženým uvoľňovaním (ER) podávaných naraz každých 24 h a jednej 150 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním podávanej každých 24 h mužom. Všetci už dostávali hydrochlorid venlafaxinu podľa dávkovacieho protokolu, hladina v plazme v čase 0, kedy sa dávky podali, nie je 0. ER kapsuly sú tie, ktoré sú opísané v EP079991 A1, ktoré vo sférodiných jadrách majú HPMC.

Tabuľka 2

Hladina venlafaxinu v plazme (ng/ml) vs čas, bežná tableta (bez predĺženého uvoľňovania) vs ER kapsula

as (hodiny)	75 mg (ÍR) tableta (interval 12 h)	2 x 75 mg (ER) kapsuly (interval 24 h)	1 x 150 mg (ER) kapsuly (interval 24 h)
0	62,3	55,0	55,8
0,5	76,3
1	135,6	53,3	53,2
2	212,1	69,8	70,9
4	162,0	138,6	133,3
6	114,6	149,0	143,5
8	86,7	129,3	129,5
10		118,4	114,4
12	51,9	105,1	105,8
12,5	74,7
13	127,5
14	161,3	90,5	91,3
16	134,6	78,2	78,5
18	106,2
20	83,6	62,7	63,3
24	57,6	56,0	57,3

Z tabuľky 2 vidno, že hladiny dvoch kapsúl - 75 mg/kapsula hydrochloridu venlafaxinu vplazme a jednej kapsuly 150 mg/kapsula hydrochloridu venlafaxinu v plazme sú veľmi podobné. Dáta tiež ukazujú, hladina v plazme po 24 h je pre každý režim s rozšíreným uvoľňovaním veľmi podobná hladine vzniknutej po podaní dvoch 75 mg tabliet s okamžitým uvoľňovaním hydrochloridu venlafaxinu v 12 h intervaloch.

Okrem toho, plazmatické hladiny získané prípravkom s predĺženým uvoľňovaním nezvyšovali vrcholové hladiny získané bežnými tabletami s s okamžitým uvoľňovaním podávané po 12 hodinách. Vrcholová hladina venlafaxinu z (ER), o niečo nižšia ako 150 ng/ml, sa dosiahne asi po 6 hodinách, plus alebo mínus 2 hodiny, na základe tohto špecifického dávkovania, podaním pacientom, ktorí sú liečení hydrochloridom venlafaxinu (IR). Vrcholová plazmatická hladina venlafaxinu, o niečo vyššia ako 200 ng/ml, po podaní (IR) sa dosiahne po 2 hodinách a potom prudko klesá.

Tabuľka 3 nižšie je včlenená z EP 0797991 A1 a vyjadruje plazmatické hladiny venlafaxinu u mužov, u ktorých počiatočná hladina v plazme bola 0. Vrcholová hladina venlafaxinu v plazme sa opäť dosiahla po približne 6 hodinách po podaní kapsúl s obsahom hydrochloridu venlafaxinu s predĺženým uvoľňovaním v uvedených množstvách. U subjektov, ktorí dostali jednu 50 mg tabletu s okamžitým uvoľňovaním sa vrcholová hladina v plazme vyskytla približne o 4 hodiny. Pre porovnanie, plazmatické hladiny u subjektov, ktorým sa podáva bežne upravená tableta môžu byť vynásobené tromi na aproximáciu hladín očakávaných pre jednotlivú dávku 150 mg v bežnom prípravku. ER kapsuly sú také, ako sú opísané v EP 0797991 A1, vo sféroidných jadrách majú HPMG.

Tabuľka 3

Plazmatické hladiny u mužov, predtým s nulovou hladinou venlafaxinu v krvi

Čas (hodiny)	1 x 50 mg (IR) tableta	2 x 75 mg (ER) kapsuly	1 x 150 mg (ER) kapsula
0	0	0	0
1	27,87	1,3	0
1,5	44,12	6,0	2,2
2	54,83	20,6	12,8

4	66,38	77,0	81,0
6	49,36	96,5	94,4
8	30,06	93,3	86,9
10	21,84	73,2	72,8
12	15,91	61,3	61,4
14	13,73	52,9	51,9
16	10,67	47,5	41,1
20	5,52	35,2	34,0
24	3,56	29,3	28,5
28	2,53	23,4	22,9
36	1,44	11,9	13,5
48	0,66	5,8	5,2

Hladiny venlafaxinu v plazme boli merané podľa nasledovného postupu. Vzorky krvi od subjektov sa do vákuovaných heparinizovaných skúmaviek a skúmavky sa niekoľkokrát jemne obrátili. Tak rýchlo, ako to bolo možné, boli skúmavky centrifugované pri 2500 otáčkach/minútu po dobu 15 min. Plazma sa napipetovala do skúmaviek z plastu a uchovávala sa pri -20 °C, až do uskutočnenia analýzy.

Ku každej 1 ml vzorke plazmy v plastovej skúmavke sa pridalo 150 μΙ zásobného štandardného roztoku (150 pg/ml). Do každej skúmavky sa pridal nasýtený roztok borátu sodného (0,2 ml) a rozvíril sa. Do každej skúmavky sa pridalo 5 ml etyléteru, potom sa skúmavka zavrela a pretrepávala 10 min pri vysokej rýchlosti. Skúmavky boli centrifugované pri 3000 otáčkach/minútu 5 min. Vodná vrstva sa nechala zmraziť suchým ľadom a organická vrstva sa preniesla do čistej zazátkovanej skúmavky. Pridalo sa 0,3 ml 0,01 N roztoku HCI do každej skúmavky a pretrepávalo sa 10 min pri vysokej rýchlosti. Vodná vrstva sa zmrazila a organická vrstva sa odstránila a odložila. Do každej skúmavky sa pridalo 50 μΙ mobilnej fázy (23:27 acetonitril: 0,1 M monobazický amóniumfosfátový pufer, pH 4,4), rozvíril sa a 50 μΙ vzorky sa injikovali na Supelco Supelcoil LC-8-DB, 5 cm x 4,6 mm, 5 μ kolónu prístroja na HPLC (vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiu) vybavenú Waters

-15Lambda Max 481 detektorom alebo ekvivalentom pri 229 nm. Roztoky hydrochloridu venlafaxinu pri rôznych koncentráciách boli použité ako štandardy.

Teda, požadovaná rýchlosť rozpúšťania u dávkových foriem hydrochloridu venlafaxinu so spomaleným rozpúšťaním, ktorú nebolo možné dosiahnuť hydrogélovou tabletovacou technológiou, sa podarilo dosiahnuť pomocou ďalších filmom obalených prípravkov vo forme sféroidných jadier podľa tohto vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sféroidné jadro, vyznačujúce sa tým, že obsahuje hydrochlorid venlafaxinu a mikrokryštalickú celulózu, v podstate bez hydroxypropylmetylcelulózy.
2. Sféroidné jadro podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že obsahuje približne 30 až približne 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu.
3. Sféroidné jadro podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že obsahuje približne 6 až približne 29 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu.
4. Sféroidné jadro podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že obsahuje približne 8 až približne 25 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu.
5. Sféroidné jadro podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že obsahuje približne 8 až približne 18 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu.
6. Sféroid, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje sféroidné jadro podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 a obal obsahujúci etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
7. Sféroid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obal obsahuje 80 až 90 % hmotn. etylcelulózy a 10 až 20 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy.
8. Sféroid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sféroidné jadro podľa nároku 2 a obal predstavuje približne 2 až približne 12 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
9. Sféroid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sféroidné jadro podľa nároku 2 a obal predstavuje približne 6 až približne 8 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
10. Sféroid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sféroidné jadro podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 5 a obal predstavuje približne 2 až približne 8 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
11. Sféroid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sféroidné jadro podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 5 a obal predstavuje približne 3 až približne 6 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
12. Farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 11.
13. Zapuzdrený farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 11, ktorý má nasledovný profil rozpustnosti v prístroji USP 1 (košík) pri 100 otáčkach/minútu v purifikovanej vode pri 37 °C:

Čas (hodiny) Priemer. % uvoľneného venlafaxin HCI

2<30

430-55

855-80

1265-90

24>80
14. Terapeutický sféroid, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje jadro, ktoré obsahuje približne 30 až približne 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a približne 60 až približne 70 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obal obsahuje etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu a predstavuje približne 2 až približne 12 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť a jadro je v podstate bez hydroxypropylmetylcelulózy.
15. Terapeutický sféroid podľa nároku 14, v y z n a č u j ú c i sa tým, že jadro obsahuje približne 35 až približne 40 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a približne 60 až približne 65 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obal obsahuje etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu a predstavuje približne 6 až približne 8 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
16. Farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo terapeutických sféroidov podľa nároku 14 alebo 15.
17. Zapuzdrený farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, v yznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 alebo 15, ktorý má nasledovný profil rozpustnosti v prístroji USP 1 (košík) pri 100 otáčkach/minútu v purifikovanej vode pri 37 °C:

Čas (hodiny)Priemer. % uvoľneného venlafaxin HCI

2<30

430-55

855-80

1265-90

24>80
18. Terapeutický sféroid podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že jadro obsahuje približne 6 až približne 29 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a približne 94 až približne 71 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obal obsahuje etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu a predstavuje približne 2 až približne 8 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť a jadro je v podstate bez hydroxypropylmetylcelulózy.
19. Terapeutický sféroid podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že jadro obsahuje približne 8 až približne 25 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a približne 92 až približne 75 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obal obsahuje etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu a predstavuje približne 3 až približne 6 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
20. Farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa nároku 18 alebo 19.
21. Zapuzdrený farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 alebo 19, ktorý má nasledovný profil rozpustnosti v prístroji USP 1 (košík) pri 100 otáčkach/minútu v purifikovanej vode pri 37 °C:

Čas (hodiny) Priemer. % uvoľneného venlafaxin HCI

2<30

430-55

855-80

1265-90

24>80
22. Sféroidné jadro, vyznačujúce sa tým, že obsahuje od približne 6 do približne 29 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu, od približne 94 do približne 71 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a od približne 0,25 do 1 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy.
23. Sféroidné jadro podľa nároku 22, vyznačujúce sa tým, že obsahuje od približne 8 do približne 25 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu, od približne 92 do približne 76 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a od približne 0,25 do 1 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy.
24. Sféroidné jadro podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúce sa t ý m, že obsahuje od približne 8 do približne 18 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu, od približne 92 do približne 82 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a od približne 0,4 do 0,6 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy.
25. Sféroid, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jadro podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 24 a obal obsahuje zmes etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy.
26. Sféroid podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že obal obsahuje 80 až 90 % hmotn. etylcelulózy a 10 až 20 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy.
27. Sféroid podľa nároku 25 alebo 26, vyznačujúci sa tým, že obal predstavuje približne 2 až približne 8 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
28. Sféroid podľa nároku 25 až 27, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obal predstavuje približne 3 až približne 6 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
29. Farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa nárokov 25 až 28.
30. Zapuzdrený farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 25 až 28, ktorý má nasledovný profil rozpustnosti v prístroji USP 1 (košík) pri 100 otáčkach/minútu v purifikovanej vode pri 37 °C:

Čas (hodiny)

Priemer. % uvoľneného venlafaxin HCI

30-55

55-80

65-90 >80 <30
31. Terapeutický sféroid .vyznačujúci sa tým, že obsahuje jadro, ktoré obsahuje približne 6 až približne 29 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a približne 94 až približne 71 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy, 0,25 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy a obal, ktorý obsahuje etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu a predstavuje približne 2 až približne 8 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
32. Terapeutický sféroid podľa nároku 31,vyznačujúci sa tým, že jadro obsahuje približne 8 až približne 25 % hmotn. hydrochloridu venlafaxinu a približne 92 až približne 75 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy a obal, ktorý obsahuje etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu a predstavuje približne 3 až približne 6 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť.
33. Farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa nároku 31 alebo 32.
34. Zapuzdrený farmaceutický prípravok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sféroidov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 alebo 32, ktorý má nasledovný profil rozpustnosti v prístroji USP 1 (košík) pri 100 otáčkach/minútu v purifikovanej vode pri 37 °C:

Čas (hodiny)Priemer. % uvoľneného venlafaxin HCI

2<30

430-55

855-80

1265-90

24>80
35. Spôsob výroby sféroidného jadra podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje pretláčanie zmesi hydrochloridu venlafaxinu a mikrokryštalickej celulózy a potom sféroidizáciu výslednej zmesi.
36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok obaľovania sféroidných jadier zmesou etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy.
37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok preosievania sféroidov a použitie vybraných sféroidov na naplnenie kapsúl.
38. Spôsob výroby sféroidného jadra podľa ktoréhokoľvek z nárokov 22 až 24, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa pretláčanie zmesi hydrochloridu venlafaxinu a mikrokryštalickej celulózy a potom sféroidizáciu výslednej zmesi.
39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok obaľovania sféroidných jadier zmesou etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy.
40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok preosievania sféroidných jadier a použitie vybraných sféroidov na naplnenie kapsúl.
41. Spôsob výroby sféroidných jadier obsahujúcich hydrochlorid venlafaxinu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa vytvorenie sféroidných jadier zo zmesi, ktorá obsahuje hydrochlorid venlafaxinu a mikrokryštalickú celulózu a zmes je v podstate bez hydroxypropylmetylcelulózy.
42. Spôsob podľa nároku 41,vyznačuj úci sa tým, že obsahuje krok tvorby sféroidov obaľovaním sféroidných jadier zmesou etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy.
43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok preosievania sféroidov a použitie vybraných sféroidov na naplnenie kapsúl.
44. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 41 až 43, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa pretláčanie zmesi hydrochloridu vanlafaxinu a mikrokryštalickej celulózy a potom sféroidozáciu výslednej zmesi.