DE60307819T2

DE60307819T2 - Venlafaxine Hydrochloridformulierungen mit verzögerter Freisetzung

Info

Publication number: DE60307819T2
Application number: DE60307819T
Authority: DE
Inventors: Evangelos Karavas; Konstantinos Lioumis; Stavros Politis
Original assignee: Pharmathen SA
Current assignee: Pharmathen SA
Priority date: 2003-07-30
Filing date: 2003-07-30
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2023-07-31
Also published as: CY1107576T1; CA2529393C; ES2271514T3; ATE336988T1; EP1502587B1; WO2005009414A1; ZA200600790B; PT1502587E; PL207998B1; EP1502587A1; DE60307819D1; US20110171297A1; AU2004258732A1; BRPI0412354A; CA2529393A1; SI1502587T1; US20060182797A1; DK1502587T3; PL379465A1; AU2004258732B2

Description

Die schnelle anfängliche Freisetzung der wasserlöslichen Wirkstoffe aus Matrixabgabesystemen ist ein bekanntes Phänomen. Venlafaxine HCL ist ein Wirkstoff, der in Wasser sehr gut löslich ist (mehr als 1000 mg lösen sich in 1 ml Wasser), so wird dieses Phänomen beobachtet, wenn die Freisetzung dieses Wirkstoffs aus einfachen Matrixsystemen untersucht wird.
Ein weiterer Parameter, der für die pharmazeutische Industrie sehr wichtig ist, ist das Erreichen einer Linearität zwischen der Stärke und der Formulierung. Es ist bekannt, dass die Arzneimittelfreisetzung aus Matrixsystemen, die Tabletten sind, in hohem Maße von den geometrischen Merkmalen der Tablettenmatrix beeinflusst wird. Dieses Phänomen verhindert das Erreichen von Linearität zwischen den unterschiedlichen Stärken eines Arzneimittelprodukts und dem Gesamtgewicht der Arzneiform. In dem Maße, wie die Stärke größer wird und die Größe der Matrix zunimmt, verzögert sich die Auflösungsgeschwindigkeit, so zeigen die Arzneiformen, die sich auf unterschiedliche Stärken desselben Arzneimittelprodukts beziehen, nicht dasselbe Auflösungsprofil. Linearität zwischen der Stärke und der Formulierung einer Arzneiform, ohne dass die Freisetzungsmerkmale beeinflusst werden, ist in der pharmazeutischen Industrie aus Herstellungs-, pharmakokinetischen und ökonomischen Gründen hochgradig erwünscht.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung bereitzustellen, die frei von der erhöhten Freisetzung des Arzneimittels ist, die in den Anfangsstadien der Freisetzung beobachtet wird, die bei Systemen zur anhaltenden Freisetzung auftritt, die wasserlösliche Arzneimittel enthalten, wie Venlafaxine HCl, was als Ausbruchphänomen bekannt ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Formulierung zur anhaltenden Freisetzung bereitzustellen, die in der Lage ist, den Wirkstoff innerhalb von 24 Stunden freizusetzen, und deshalb für die Verabreichung einmal täglich des Wirkstoffs geeignet ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Formulierung zur anhaltenden Freisetzung bereitzustellen, die Linearität zwischen der Stärke der Arzneimittelformulierung und der Gesamtmasse der Formulierung durch proportionale Erhöhung der Mengen an dem Wirkstoff und den Exzipienten in der Formulierung zeigt.
Die Arzneiform, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, kann in kleinere Dosen geteilt werden. Dies ist bei Behandlungen mit Antidepressiva erwünscht, wo die Therapie auf die Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten zugeschnitten wird.
Wenig Arbeit an Formulierungen ist bislang durchgeführt worden, um sowohl dieses Freisetzungsproblem, das wasserlösliche Wirkstoffe betrifft, wie Venlafaxine HCl, zu überwinden und gleichzeitig Linearität zwischen Stärke und Formulierung zu erreichen, wie vorstehend beschrieben. Kinetiken der nullten Ordnung werden als eine optimale Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung aus Systemen mit anhaltender Freisetzung angesehen. Es ist aber sehr üblich, dass eine schnelle Freisetzung des Arzneimittels während der ersten Stunden der Freisetzung beobachtet wird. Diese schnelle anfängliche Arzneimittelfreisetzung führt zu deutlichem Abweichen von der gewünschten Kinetik der nullten Ordnung. Dieses Abweichen beeinflusst die Konzentrationen des Arzneimittels im Plasma, was zu einem höheren Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen führt, während sich die Wirksamkeit verschlechtert.
EP 0 700 289 beschreibt einen Typ von Tabletten, der als osmotische Pumpe bekannt ist.
EP 1 253 910 beschreibt auch eine osmotische Pumpe.
EP 1 178 780 beschreibt eine aus vielen Teilchen bestehende Formulierung zur kontrollierten Freisetzung von selektivem Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor (SSRI) für die orale Verabreichung, welche Pellets umfasst, die mit geschwindigkeitsbestimmendem Polymer beschichtet sind, was die kontrollierte Freisetzung des SSRI innerhalb eines Zeitraums von wenigstens 12 h ermöglicht.
WO 0224160 beschreibt eine Formulierung von lang wirkenden Antidepressiva-Mikroteilchen.
EP 1 028 718 und EP 0 797 991 beschreiben eingekapselte Formulierungen von sphäroiden Teilchen als Formulierung mit anhaltender Freisetzung, die Venlafaxine enthält.
EP 1 157 690 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, die frei vom Nahrungsmitteleffekt ist. Die Zusammensetzung, die in diesem Patent beansprucht wird, ist eine einzelne, doppelt beschichtete Tablette, die aus komprimierten Körnchen hergestellt wird. Venlafaxine wird als ein Beispiel für einen Wirkstoff erwähnt, von dessen Absorption bekannt ist, dass sie durch Nahrungsmittelaufnahme beeinflusst wird. S. Troy et al., Current Therapeutic Research, Bd. 58, Nr. 8, S. 504–514 führten pharmakokinetische Untersuchungen durch, um die Wirkung der Nahrungsmittelaufnahme auf die pharmakokinetische Disposition von Venlafaxine und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethoxyvenlafaxine (ODV) zu beurteilen. In zwei Untersuchungen wurden Formulierungen mit 75 und 150 mg Venlafaxine zur anhaltenden Freisetzung an gesunde Patienten in einem Zustand des Fastens oder bei einer sehr fettreichen Mahlzeit verabreicht. Die Untersuchungen wurden nach einem Crossover-Untersuchungsplan in zwei Zeiträumen durchgeführt. Die Verabreichung von Kapseln zur anhaltenden Freisetzung von 75 oder 150 mg Venlafaxine bei einer fettreichen Mahlzeit beeinflusste die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Venlafaxineabsorption, verglichen mit der Verabreichung im Zustand des Fastens, nicht.
Bei allen den vorstehend erwähnten Patenten werden der Typ der osmotischen Pumpe oder Formulierungen, die aus Mikroteilchen oder Sphäroiden hergestellt sind, empfohlen. Jedoch erfordern diese Typen von Formulierungen sowohl höhere Herstellungskosten als auch höher entwickelte Ausrüstung im Verhältnis zu herkömmlicheren Typen (z. B. Tabletten) und gleichzeitig kompliziertere und somit zeitaufwändigere Herstellungsverfahren. Andererseits wird nicht immer die Freisetzungskinetik der nullten Ordnung erreicht.
WO 9847491 beschreibt eine Arzneizusammensetzung mit verlängerter Freisetzung in Form einer Tablettenmatrix, umfassend einen Wirkstoff und eine Kombination aus einem hydrophilen und hydrophoben Polymer aus bekannten Gruppen, die für Formulierungen zur kontrollierten Arzneimittelfreisetzung verwendet werden. In diesem Dokument werden unterschiedliche Verhältnisse des hydrophil-hydrophoben Polymers ebenso wie Kanalbildungsmittel und Surfactanten verwendet, damit die Benetzbarkeit der beschriebenen Matrix modifiziert wird, um sie mit einem Wirkstoff von gegebener Löslichkeit in wässrigen Systemen zu kombinieren. Dieses Patent ist nicht speziell für Venlafaxine HCl entwickelt worden, und die beschriebene Arzneiform kann keine Linearität zwischen der Stärke und der Formulierung der Arzneiform bereitstellen, ohne die Freisetzungsmerkmale des Wirkstoffs zu beeinflussen.
Keines der vorstehenden Dokumente lehrt die vorliegende Erfindung oder legt sie nahe.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG:
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Verringern der anfänglichen schnellen Freisetzung des wasserlöslichen Wirkstoffs Venlafaxine HCl aus einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung bereit, wobei ein oder mehrere funktionelle Kerne verwendet werden, die mit einer funktionellen Überzugsschicht oder -film beschichtet sind, die die Oberfläche des (der) Kern(s/e) begrenzt, die für die Arzneimittelfreisetzung während der Anfangsstadien der Arzneimittelfreisetzung verfügbar ist.
1 zeigt eine Beschreibung des Auftragens der funktionellen Überzugsschicht.
2 zeigt das relative Auflösen der Kerne aus den Beispielen 2.1 bis 2.6.
Ausführliche Beschreibung:
Die vorliegende Erfindung besteht aus einem Freisetzungssystem für viele Tabletten aus einer Kapsel.
Jede Kapsel dieses Freisetzungssystems enthält 1 bis 6 Minitabletten, die eine pharmakologisch wirksame wasserlösliche Substanz Venlafaxine HCl enthalten.
Jede einzelne dieser Tabletten umfasst einen funktionellen Kern, der teilweise oder vollständig mit einem passenden Überzugsmittel beschichtet ist, so dass die Oberfläche des Kerns, die anfangs für die Arzneimittelfreisetzung verfügbar ist, begrenzt ist.
Der Kern umfasst

i. den Wirkstoff Venlafaxine HCl in einem Anteil, der zwischen 10 und 40 Gew.-% schwankt
ii. 40 bis 80% eines Geliermittels. Dieses Geliermittel kann gewählt werden aus: Hydroxypropylmethyl cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxycellulosephthalat, Poly(ethylenoxid), Polymilchsäure, Xanthangummi, Alginaten, Natrium- und Calciumcarboxymethylcellulose, Carrageen, Carbomer, Carbopol (orale Verwendung), Methylhydroxyethylcellulose, Propylhydroxyethylcellulose, Polyhema, Methylcellulose, Alginaten und anderen quellbaren Polymeren. Das quellende Mittel, das in der Formulierung verwendet wird, sollte vorzugsweise eine hohe Viskosität aufweisen, da der eingebrachte Wirkstoff in Wasser hochgradig löslich ist und die Diffusionsgeschwindigkeit durch das Geliermittel begrenzt sein sollte, ohne den Wirkstoff nach dem erwünschten Zeitfenster zu betrachten.
iii. 30 bis 60% eines nicht quellbaren (auch gekennzeichnet als monolithisches oder plastisches) Mittels oder Systems, umfassend eines oder ein Gemisch aus wasserunlöslichen, nicht quellenden Polymeren, wie: Ethylcellulose, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetat, Poly(ethylacrylat-Methylmethacrylat-Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0,1, vertrieben als Eudragit RS 100^®, Poly(ethylacrylat-Methylmethacrylat-Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid-Copolymer) 1:2: 0,2, im Handel erhältlich als Eudragit RL^®, Polyvinylpyrrolidonacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Polyethylen und andere. Die Funktion dieser Verbindungen ist es, die Quellgeschwindigkeit des Geliermittels zu begrenzen und das Eindringen von Wasser durch die Poren zu verringern, die sich durch das Quellen des Geliermittels und die Diffusion des Wirkstoffs aus dem Kern bilden.
iv. Ein Konjugationsmittel, ein Surfactant oder ein Polymer, das Bindungen zwischen dem Geliermittel und dem nicht quellbaren Mittel oder zwischen dem Wirkstoff und dem Gelier- oder dem nicht quellbaren Mittel bildet, was Wechselwirkungen zwischen den Bestandteilen des Kerns bewirkt, die seine Quelleigenschaften begrenzen. Surfactanten, die als Konjugationsmittel verwendet werden, sind üblicherweise anionisch, wie Natriumlaurylsulphat, Natriumdocusat, Natriumcetostearylsulphat und Triethanolaminlaurylsulphat, in Anteilen von 2 bis 12 Gew.-%. Nicht ionische Verbindungen, wie Polysorbate, zeigen eine schwache Verbindungsfähigkeit, während kationische Surfactanten keine derartigen Eigenschaften aufweisen. Polymere, die als Bindemittel zwischen dem Geliermittel und dem Wirkstoff verwendet werden, sind Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidonacetat in Anteilen von 10 bis 30 Gew.-%.
v. 1 bis 30 Gew.-% klassische Exzipienten, wie:
a. Gleitmittel und Fließhilfsstoffe, wie Mg-, Ca- und Zn-Stearat, Siliciumdioxid, Talkum und Stearinsäure, oder jedes andere, in Wasser unlösliche Gleitmittel oder Fließhilfsstoff.
b. Bindemittel: die Bindemittel, die für die Erfindung übernommen werden, sollten in Wasser nicht frei löslich sein. Beispielsweise wird Polyvinylpyrrolidonacetat gegenüber Polyvinylpyrrolidon bevorzugt, da es Eigenschaften der anhaltenden Freisetzung erlangt und das wichtige Verhalten des Kerns verbessert.
c. Verdünnungsmittel: alle Verdünnungsmittel, die frei von zersetzenden Eigenschaften sind, wie Talkum, Dicalciumphosphat und Calciumsulphatdihydrat, können übernommen werden.

Die klassischen Exzipienten, die zur Herstellung des Kerns verwendet werden, weisen eine geringe Löslichkeit in Wasser auf und sind frei von zersetzenden Eigenschaften.
Der Kern kann entweder mit einem direkten Kompressionsvorgang oder durch einen Feuchtgranulierungs- und Kompressionsvorgang erhalten werden.
Um die Kohäsionskraft des Kerns zu optimieren, ist ein Schritt des Feuchtgranulierungsvorgangs wichtig. Das (die) Geliermittel, der Wirkbestandteil, die nicht quellenden Polymere und das (die) Konjugationsmittel werden zusammen gemischt, welche die innere Phase umfassen, mit der der Feuchtgranulierungsschritt durchgeführt werden soll. Das Lösemittel, das für den Feuchtgranulierungsschritt verwendet wird, kann jedes Lösemittel sein, das zur Verwendung bei der Herstellung von oralen Arzneiformen geeignet ist. Das Lösemittel oder Gemisch von Lösemitteln sollte in der Lage sein, den Wirkstoff, die quellbaren Polymere, die nicht quellbaren Polymere und das Konjunktionsmittel zu verdünnen oder zu dispergieren, so dass sich die Wechselwirkungen zwischen den vorstehenden Verbindungen entwickeln können. Derartige Lösemittel sind Ethanol, Aceton, Isopropylalkohol, Wasser und Gemische dieser Lösemittel. In einer anderen Ausführungsform wird die nicht quellende Verbindung in einem passenden Colösemittel gelöst, wobei eine 5- bis 40%ige Lösung oder gleichförmige Dispersion hergestellt wird, die für den Feuchtgranulierungsschritt des Rests der Bestandteile der inneren Phase verwendet wird. Das Konjunktionsmittel kann auch im Granulierungsfluid verdünnt oder dispergiert werden. Beliebige Verdünnungsmittel oder Bindemittel können zu der inneren Phase gegeben werden.
Nach dem Trocknen wird die Körnchenmasse mit den Exzipienten gemischt, die die äußere Phase (Fließhilfsstoffe, Gleitmittel und Bindemittel) umfassen, und das Körnchen/Pulver-Gemisch wird zu Tabletten komprimmiert.
Der Kern wird teilweise oder vollständig mit einer Überzugsschicht oder einem Überzugsfilm beschichtet, der die anfängliche schnelle Freisetzung des wasserlöslichen Wirkstoffs aus dem Kern über zwei Mechanismen verringert.

i. Durch Verringern der Oberfläche des Kerns, die anfangs für die Freisetzung des Wirkstoffs während der Anfangsstadien der Benetzung der Arzneiform aus der Formulierung verfügbar ist.
ii. Durch Unterdrücken des Kerns und insbesondere der quellbaren Geliermittel. Auf diese Weise wird das Durchdringen von Wasser durch den Kern, das die Diffusion des Wirkstoffs und seine schnelle Freisetzung während der Anfangsschritte der Benetzung des Kerns verursacht, begrenzt, und das „Ausbruch"phänomen wird eingeschränkt.

Die Überzugsschicht wird (wie in 1 beschrieben) aufgetragen auf:

i. Eine Oberfläche des Kerns mit einer Dicke, die im Bereich von 3 bis 30% des Durchmessers des Kerns liegt, wodurch eine zweischichtige Tablette bereitgestellt wird.
ii. Zwei Oberflächen des Kerns mit einer Dicke, die im Bereich von 3 bis 30% des Durchmessers des Kerns liegt, wodurch eine dreischichtige Tablette bereitgestellt wird.
iii. Eine Oberfläche und der Umfang des Kerns mit einer Dicke, die im Bereich von 3 bis 30% des Durchmessers des Kerns liegt, wodurch eine „Kappe" gebildet wird, die den größeren Teil des Kerns bedeckt, so dass lediglich eine ebene Oberfläche für die Freisetzung des Wirkstoffs bleibt.

Die Überzugsschicht umfasst ein Polymer und eine wasserlösliche Verbindung. Das Polymer kann ein quellendes Mittel oder ein nicht quellendes Mittel sein, das denjenigen ähnlich ist, die für den Kern verwendet werden. Die wasserlösliche Verbindung kann sein:

i. Ein wasserlösliches Salz, wie Natriumchlorid, Natriumbicarbonat oder jedes andere wasserlösliche Salz, das als ein Exzipient in einer festen oralen pharmazeutischen Formulierung verwendet werden kann.
ii. Eine wasserlösliche kleine organische Verbindung, wie Mannitol, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Zitronensäure oder jede andere, wasserlösliche organische Verbindung mit relativ geringer Molekularmasse, die als ein Exzipient in einer festen oralen pharmazeutischen Formulierung verwendet werden kann.
iii. Ein wasserlösliches Polymer, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, niederviskose Hydroxypropylmethylcellulose oder jedes andere wasserlösliche Polymer, das als ein Exzipient in einer festen oralen pharmazeutischen Formulierung verwendet werden kann.

Während der Anfangsstadien der Benetzung der Überzugsschicht lösen sich die wasserlöslichen Verbindungen schnell, wobei sie Poren erzeugen, durch die der Wirkstoff diffundieren und freigesetzt werden kann.
Das Polymer verringert die Diffusion des Wirkstoffs, indem es die Oberfläche des Kerns verringert, die für das Auflösen des Wirkstoffs verfügbar ist.
Die Funktion der Überzugsschicht ist zeitlich begrenzt bei einer optimalen Dauer der Arzneimittelfreisetzung von 0 bis zu 2 bis 4 Stunden.
Die Funktion der Überzugsschicht wird durch zwei unterschiedliche Mechanismen in Abhängigkeit von der Art des Polymers, das zum Einsatz kommt, gefördert und beendet:

i. Im Fall von quellbaren Polymeren verursacht das Benetzen des Polymers die Bildung von sich bewegenden Grenzen, die unterschiedliche physikalische Zustände im Inneren der Matrix der Überzugsschicht (trockenes Überzugsmaterial, gequollenes Polymer, gelöstes/ungelöstes Polymer) abgrenzen. Das Polymer quillt durch eine quellende Front, auf die eine Diffusionsfront, durch die lösliche Verbindungen durch die Masse des Polymers diffundieren und freigesetzt werden können, und eine erodierende Front folgt, durch die sich das Polymer in den umgebenden Fluiden auflöst. Das Ende der Funktion der Überzugsschicht, die aus quellbaren Polymeren besteht, fällt mit der Ausdehnung der Diffusionsschicht bis an die Oberfläche des Kerns zusammen. Nach diesem Stadium kann die Oberfläche des Kerns, die mit der Polymerschicht bedeckt war, hydratisiert werden, und der Wirkstoff kann durch das gequollene Polymer diffundieren.
ii. Im Fall von nicht quellbaren Polymeren wird das Ende der Funktion der Überzugsschicht durch das Aufbrechen der unelastischen Überzugsschicht auf Grund des Quellens des Kerns erreicht, da der Kern durch die freien Oberflächen und die Poren, die sich bilden, nachdem die lösliche Verbindung der Überzugsschicht gelöst ist, hydratisiert wird.

Die Dauer der Funktion der Überzugsschicht ist abhängig von:

i. Der Zusammensetzung der Überzugsschicht und genauer gesagt dem Verhältnis von Polymer zu löslicher Verbindung. Das Polymer wird üblicherweise im Verhältnis 1:1 bis 9:1 zu der wasserlöslichen Verbindung gegeben.
ii. Der Dicke der Überzugsschicht.
iii. Der Art des Polymers und der Art der löslichen Verbindung.
iv. Im Fall von nicht quellbaren Polymeren hängt die Beständigkeit der Überzugsschicht auch vom Vorhanden sein und dem Prozentsatz an Weichmachern ab. Die Weichmacher werden in einem Prozentsatz verwendet, der im Bereich von 0 bis 10% liegt, und erhöhen die Elastizität und folglich die Haltbarkeit der Überzugsschicht. Auf diese Weise kann die Zeitdauer, während der die Überzugsschicht funktionell ist, durch einen weiteren Parameter, den Prozentsatz an Weichmacher, reguliert werden. Weichmacher, die in derartigen Formulierungen verwendet werden, sind Polyethylenglykol, Triethylcitrat, Glycerin, 1,2-Propylenglykol.

Die Überzugsschicht wird nach dem Mischen der Exzipienten, aus denen sie besteht, mit einem Kompressionsvorgang auf den Kern aufgetragen. Als Folge kann die Überzugsschicht klassische Exzipienten enthalten, die in direkten Kompressionsvorgängen verwendet werden, wie Fließhilfsstoffe, Gleitmittel, Verdünnungsmittel und Bindemittel. Im Gegensatz zu der Formulierung der Kerne kann die Überzugsschicht Sprengmittel (wie mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Stärke, Natriumstärkeglycolat und Calciumcarboxymethylcellulose) in einem Anteil von 0 bis 5% enthalten, solange diese Mittel die Bildung von Poren durch die Polymermasse verbessern und nicht die Kontinuität der Überzugsschicht während der frühen Stadien der Arzneimittelfreisetzung beeinflussen.
Die Kerne können auch mit einem Film beschichtet sein. In ähnlicher Weise wie Überzugsschicht ist das Überzugsmaterial für eine bestimmte Zeitdauer funktionell, die die ersten 4 Stunden der Arzneimittelfreisetzung aus dem Kern nicht übersteigt. Der Filmüberzug stellt üblicherweise 1,5 bis 18 Gew.-% des Gewichts der Minitablette dar.
Das Filmüberzugsmaterial enthält ein Polymer in einem Anteil, der im Bereich von 10 bis 80% der Trockenmasse des Überzugsmaterials liegt. Das Polymer erzeugt einen Film, der den Kern bedeckt, wodurch die Oberfläche des Kerns verringert wird, die anfangs für das Auflösen des Wirkstoffs verfügbar ist.
Die Freisetzung des Wirkstoffs in den Anfangsstadien der Benetzung der beschichteten Minitabletten geschieht durch Poren, die durch das Auflösen von wasserlöslichen Verbindungen erzeugt werden, die der Überzugsfilm in einem Anteil enthält, der üblicherweise im Bereich von 20 bis 50 Gew.-% liegt.
Die Polymere, die verwendet werden können, sind:

i. Quellbare Polymere, wie diejenigen, die vorstehend im Hinblick auf die Formulierung des Kerns angeführt werden.
ii. Nicht-quellbare, wie diejenigen, die vorstehend im Hinblick auf die Formulierung des Kerns angeführt werden.
iii. pH-Wert-abhängige Polymere, die in saurer Umgebung (wie die Magenflüssigkeiten) unlöslich sind, während sie sich bei leicht saurem (pH 4,5 bis 5,5), neutralem oder leicht basischem pH-Wert (6,0–8,0) lösen. Derartige Polymere sind:
a) Celluloseacetatphthalat, ein Polymer, das sich bei pH-Werten über 6,4 löst.
b) Poly(butylmethacrylat-(2-Dimethylaminoethyl)methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer) 1:2:1, im Handel erhältlich als Eudragit E^®, das sich bei pH-Werten unter 5 löst.
c) Poly(ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer) 2:1, im Handel erhältlich als Eudragit 30D^®, das sich bei pH-Werten von etwa 5,5 löst.
d) Poly(methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer) 1:1, im Handel erhältlich als Eudragit L^®, das sich bei pH-Werten von etwa 6,7 löst.
e) Poly(methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer) 1:2, im Handel erhältlich als Eudragit S^®, das sich bei pH-Werten von etwa 6,7 löst.

Die wasserlösliche Verbindung kann dieselbe sein wie diejenigen, die vorstehend im Hinblick auf die wasserlöslichen Verbindungen der Überzugsschicht angeführt werden.
Das Überzugsmaterial kann auch klassische Exzipienten, wie diejenigen, die vorstehend im Hinblick auf Formulierung des Kerns angeführt werden, ebenso wie Weichmacher (wie diejenigen, die vorstehend im Hinblick auf die Formulierung der Überzugsschicht angeführt werden), Farbstoffe (z. B. Chinolingelb, Indigotin, Sonnenuntergangsgelb), Trübungsmittel (üblicherweise Titandioxid), Haftmittel (wie niederviskose Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon) in einem Gesamtanteil enthalten, der im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% des Gesamtgewichts des trockenen Überzugsmaterials liegt.
Ethanol, Aceton, Wasser, Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform oder jedes andere pharmazeutisch geeignete Lösemittel kann ebenso wie Gemische der Lösemittel verwendet werden, solange sie die Bestandteile des Überzugsgemischs lösen oder einheitlich dispergieren können. Der Feststoffgehalt der Überzugslösung oder -dispersion liegt typischerweise im Bereich von 3 bis 40 Gew.-%. Das Auflösen oder Dispergieren des Feststoffgehalts des Überzugsmaterials kann durch die Verwendung von Polyethylenglykol in einer Menge von 0 bis 10 Gew.-% des Überzugsmaterials optimiert werden.
Im Fall des Filmüberzugs wird die Funktion des Überzugs bei einer optimalen Zeitdauer beendet, wie vorstehend angemerkt. Die Mechanismen, die das Ende der Funktion des Filmüberzugs verursachen, sind:

i. Im Fall von Überzugsfilmen, die aus quellbaren Polymeren bestehen, wird die Funktion des Überzugs beendet, wenn die Diffusionsschicht die Oberfläche des Kerns erreicht. Nach diesem Stadium kann die Oberfläche des Kerns, die mit der Polymerschicht bedeckt war, hydratisiert werden, und der Wirkstoff kann durch das gequollene Polymer diffundieren, ähnlich wie beim Vorgang, der vorstehend für die Überzugsschichten angeführt wird.
ii. Im Fall der Überzugsfilme, die aus nicht quellbaren Polymeren bestehen, wird die Funktion des Überzugs beendet, wenn das Quellen des Kerns die Polymerschicht aufbricht, ähnlich wie beim Vorgang, der vorstehend für die Überzugsschichten angeführt wird. Die Diffusion der löslichen Verbindung erzeugt Poren, durch die der Kern hydratisiert werden und quellen kann.
iii. Im Fall der pH-Wert-abhängigen Polymerfilme wird die Funktion des Überzugs durch zwei potenzielle Mechanismen beendet: erstens derselbe Mechanismus, der auftritt, wenn die nicht quellenden Polymere zum Einsatz kommen, und zweitens die Änderung des pH-Werts der wässrigen Umgebung überall im Magen-Darm-Trakt.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN:
Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Kapsel, die eine passende Zahl von Minitabletten auf eine Weise enthält, dass Linearität zwischen der Stärke und dem Gesamtgewicht der Arzneiform erreicht wird (1 bis 6 Minitabletten pro Kapsel).
Jede Tablette umfasst:

i. Einen funktionellen Kern, umfassend Venlafaxine HCl, ein oder mehrere Geliermittel, ein oder mehrere nicht quellende Mittel, ein oder mehrere Konjugationsmittel und passende Mengen an klassischen Exzipienten
ii. Einen funktionellen Überzug, umfassend einen magensaftresistenten Filmüberzug, der eine wasserlösliche Verbindung enthält.

BEISPIELE: Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
1) BEISPIELE, DIE DIE ERFINDUNG MAKROSKOPISCH VERANSCHAULICHEN
Beispiel 1.1: eine Kapsel der Größe 0 oder 00, die 1 bis 6 beschichtete 25-mg-Venlafaxine-Minitabletten enthält.
Beispiel 1.2: eine Kapsel der Größe 0 oder 00, die 1 bis 4 beschichtete 37,5-mg-Venlafaxine-Minitabletten enthält.
Beispiel 1.3: eine Kapsel der Größe 0 oder 00, die 1 bis 3 beschichtete 50-mg-Venlafaxine-Minitabletten enthält.
Beispiel 1.4: eine Kapsel der Größe 0 oder 00, die 1 bis 2 beschichtete 75-mg-Venlafaxine-Minitabletten enthält.
2) BEISPIELE, DIE DEN KERN VERANSCHAULICHEN:
Beispiel 2.1: die folgende Formulierung wurde hergestellt:
Herstellungsverfahren: Venlafaxine HCl, Methocel K 100 M^® und SLS werden durch ein 30-mesh-Sieb gesiebt und eine passende Zeitdauer gemischt, bis sich ein einheitliches Gemisch bildet. Dieses Gemisch umfasst die innere Phase der Formulierung. Eudragit RS 100^® wird in Aceton gelöst, wodurch ein Feuchtgranulierungsfluid hergestellt wird. Die Bestandteile der inneren Phase werden unter Verwendung des Feuchtgranulierungsfluids feuchtgranuliert. Das Körnchengemisch wird bei 40°C in einem Ofen zu konstantem Gewicht getrocknet (der Gesamtgehalt an Lösemitteln wird unter Verwendung des Verlustes beim Trocknungsverfahren abgeschätzt, wie in European Pharmacopoeia, 3. Auflage, beschrieben, und sollte weniger als 1,5% betragen).
Die trockenen Körnchen werden in einem Trommelmischer mit dem Rest der Exzipienten gemischt, und das resultierende Gemisch wird unter Verwendung einer Killian^®-Tablettiermaschine zu bikonvexen Tabletten (mit nahezu kugelförmiger Gestalt) von passender Masse relativ zu der Stärke und Härte gepresst. Für die 25-mg-Venlafaxine-Kerne wurden 5-mm-Stempel verwendet, für die 37,5- und 50-mg-Kerne wurden 6-mm-Stempel verwendet, während für die 75-mg-Kerne 7-mm-Stempel verwendet wurden. Die Minitabletten werden Kapseln der Größe 00 eingebracht.
Beispiel 2.2: die folgende Formulierung wurde hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Kern aus Beispiel 2.1 angeführt wird. Kollidon SR^® ist ein kommerzieller Name für Polyvinylpyrrolidonacetat, und es wurde zu der inneren Phase zugegeben.
Beispiel 2.3: die folgende Formulierung wurde hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Kern aus Beispiel 2.1 angeführt wird. Kollidon SR^® ist ein kommerzieller Name für Polyvinylpyrrolidonacetat, und es wurde zu der inneren Phase zugegeben.
Beispiel 2.4: die folgende Formulierung wurde hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Kern aus Beispiel 2.1 angeführt wird. Kollidon SR^® ist ein kommerzieller Name für Polyvinylpyrrolidonacetat, und es wurde zu der inneren Phase zugegeben.
Beispiel 2.5: die folgende Formulierung wurde hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Kern aus Beispiel 2.1 angeführt wird. Kollidon SR^® ist ein kommerzieller Name für Polyvinylpyrrolidonacetat, und es wurde zu der inneren Phase zugegeben.
Beispiel 2.6: die folgende Formulierung wurde hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Kern aus Beispiel 2.1 angeführt wird. Kollidon SR^® ist ein kommerzieller Name für Polyvinylpyrrolidonacetat, und es wurde zu der inneren Phase zugegeben.
Die Freisetzungsprofile der vorstehenden Formulierungen wurden unter Verwendung eines Auflösungsgeräts mit Paddeln bei 100 Upm untersucht, wobei in den ersten zwei Stunden 500 ml einer Lösung mit pH-Wert 1,2 und für den Rest der Untersuchung 1000 ml Phosphatpufferlösung (Gesamtdauer 24 h) verwendet wurden. Die Ergebnisse des Auflösungstests werden in der folgenden Tabelle 1 und 2 dargestellt:
Ähnliche Ergebnisse wurden sowohl beobachtet, wenn die anderen Stärken auf die Freisetzung des Wirkstoffs untersucht wurden, als auch wenn Kombinationen der vorstehenden Kerne untersucht wurden.
Die Kerne, die ein Konjugationsmittel enthielten, zeigten eine niedrigere anfängliche Freisetzung des Wirkstoffs Venlafaxine HCl in einem Ausmaß, das im Bereich von 3 bis 10% liegt.
Es gibt ein optimales Verhältnis zwischen den Mengen an dem quellenden Polymer, dem nicht quellenden Polymer und dem Konjugationsmittel. Bei diesem Verhältnis ist die anfängliche Freisetzung Venlafaxine HCl aus der Formulierung verringert, während der Wirkstoff am Ende der Untersuchung (auf 24 Stunden festgesetzt) quantitativ aus dem Kern freigesetzt ist.
3) BEISPIELE, DIE DIE ÜBERZUGSSCHICHT VERANSCHAULICHEN:
Die folgenden Beispiele für die Überzugsschicht werden unter Verwendung des Kerns, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, als ein Modellkern angewendet, so dass die Wirkung der Überzugsschicht auf der Formulierung bewertet werden kann. Der 75-mg-Kern kam als ungünstigster Fall zum Einsatz, da es der Kern mit der größten Oberfläche ist.
Beispiel 3.1: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für die Überzugsschicht hergestellt:
Die Bestandteile der Überzugsschicht werden gemischt, bis ein einheitliches Pulvergemisch hergestellt ist. Dann wird die Überzugsschicht mittels Kompression auf den vorkomprimierten Kern aufgetragen. Bei den zweischichtigen und den dreischichtigen Tabletten wird die Überzugsschicht unter Verwendung derselben Stempel aufgetragen, wie diejenigen, die für die Kompression des Kerns verwendet werden. Im Fall, dass der Umfang und eine Seite des Kerns beschichtet werden, hat der Stempel, der zum Auftragen der Überzugsschicht verwendet wird, einen größeren Durchmesser (üblicherweise 1 bis 4 mm größer als der Durchmesser des Kerns). Zwei Niveaus der Dicke der Überzugsschicht, 1,0 und 2,0 mm, wurden untersucht, was die Wirkung der Überzugsschicht auf das Auflösungsprofil der komplexen Tabletten angeht.
Beispiel 3.2: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für die Überzugsschicht hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf die Überzugsschichten aus Beispiel 3.1 angeführt wird.
Beispiel 3.3: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für die Überzugsschicht hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf die Überzugsschichten aus Beispiel 3.1 angeführt wird.
Beispiel 3.4: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für die Überzugsschicht hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf die Überzugsschichten aus Beispiel 3.1 angeführt wird.
Beispiel 3.5: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für die Überzugsschicht hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf die Überzugsschichten aus Beispiel 3.1 angeführt wird.
Beispiel 3.6: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für die Überzugsschicht hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf die Überzugsschichten aus Beispiel 3.1 angeführt wird.
Beispiel 3.7: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für die Überzugsschicht hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf die Überzugsschichten aus Beispiel 3.1 angeführt wird.
Beispiel 3.8: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für die Überzugsschicht hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf die Überzugsschichten aus Beispiel 3.1 angeführt wird.
Die Freisetzungsprofile der vorstehenden komplexen Systeme wurden unter Verwendung eines Auflösungsgeräts mit Paddeln bei 100 Upm untersucht, wobei in den ersten zwei Stunden 500 ml einer Lösung mit pH-Wert 1,2 und für den Rest der Untersuchung 1000 ml Phosphatpufferlösung (Gesamtdauer 24 h) verwendet wurden.
Die Ergebnisse der Auflösungstests, die mit den typischsten der vorstehenden Systeme durchgeführt wurden, werden in den folgenden Tabellen dargeboten:
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die komplexen Systeme mit großer Flexibilität angewendet werden können und eine beträchtliche Verringerung der anfänglichen Arzneimittelfreisetzung bewirken. Diese Verrin gerung liegt im Bereich von 2 bis 13,5%, während auch die Dauer der Funktion der Überzugsschicht reguliert und beeinflusst werden kann.
4) BEISPIELE, DIE DEN ÜBERZUGSFILM VERANSCHAULICHEN:
Die folgenden Beispiele für die Überzugsfilme werden auf den Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, als ein Modellkern angewendet, so dass die Wirkung des Überzugsfilms auf der Formulierung bewertet werden kann. Der 75-mg-Kern kam als ungünstigster Fall zum Einsatz, da es der Kern mit der größten Oberfläche ist.
Beispiel 4.1: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für den Überzugsfilm hergestellt:
Herstellungsverfahren: Die Bestandteile des Überzugsfilms werden im Lösemittelgemisch dispergiert, wodurch eine homogene Dispersion mit einem Feststoffgehalt von 5 bis 15% hergestellt wurde. Dann wird der Überzugsfilm auf die Kerne, die auf 70°C vorerhitzt waren, sprühbeschichtet. Der Überzugsvorgang war beendet, als der Filmüberzug jedes Kerns ein Gewicht von 7 bis 10% des Gewichts des Kerns erreichte. Die mit Film beschichteten Kerne wurden 2 Stunden bei 40°C getrocknet.
Beispiel 4.2: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für den Überzugsfilm hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Überzugsfilm aus Beispiel 4.1 angeführt wird.
Beispiel 4.3: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für den Überzugsfilm hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Überzugsfilm aus Beispiel 4.1 angeführt wird.
Beispiel 4.4: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für den Überzugsfilm hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Überzugsfilm aus Beispiel 4.1 angeführt wird.
Beispiel 4.5: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für den Überzugsfilm hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Überzugsfilm aus Beispiel 4.1 angeführt wird.
Beispiel 4.6: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für den Überzugsfilm hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Überzugsfilm aus Beispiel 4.1 angeführt wird.
Beispiel 4.7: basierte auf dem Kern, der in Beispiel 2.1 beschrieben wird, und die folgende Formulierung wurde für den Überzugsfilm hergestellt:
Herstellungsverfahren: dasselbe Herstellungsverfahren, wie dasjenige, das vorstehend im Hinblick auf den Überzugsfilm aus Beispiel 4.1 angeführt wird.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die Überzugsfilme mit großer Flexibilität angewendet werden können und eine beträchtliche Verringerung der anfänglichen Arzneimittelfreisetzung bewirken. Diese Verringerung liegt im Bereich von etwa 3 bis etwa 13%, während auch die Dauer der Funktion des Filmüberzugs reguliert und beeinflusst werden kann.

Claims

Pharmazeutische Arzneiform, die eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung des wasserlöslichen Wirkstoffs Venlafaxine HCl umfasst, die eine harte Gelatinekapsel umfasst, die eine therapeutisch wirksame Anzahl von Minitabletten enthält, die einen funktionellen Kern umfassen, der in einem Feuchtgranulierungs-, Trocknungs- und Kompressionsvorgang hergestellt wurde, und eine funktionelle Überzugsschicht oder einen Überzugsfilm umfasst, so dass die anfängliche schnelle Freisetzung des Wirkstoffs aus den Kernen begrenzt ist.
Pharmazeutische Arzneiform nach Anspruch 1, wobei die Kerne der Minitabletten aus 10 bis 40 Gew.-% Venlafaxine HCl, 40 bis 80 Gew.-% eines Geliermittels, 30 bis 60 Gew.-% eines nicht quellenden Mittels, 2 bis 12 Gew.-% eines Konjugationsmittels und 1 bis 30 Gew.-% eines klassischen Exzipienten bestehen, wobei Exzipienten ausgenommen sind, die zersetzende Eigenschaften aufweisen.
Pharmazeutische Arzneiform nach Anspruch 2, wobei das Geliermittel ein Polymer ist, ausgewählt aus der Gruppe aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxycellulosephthalat, Poly(ethylenoxid), Polymilchsäure, Xanthangummi, Alginaten, Natrium- und Calciumcarboxymethylcellulose, Carrageen, Carbomer, Carbopol zur oralen Verwendung, Methylhydroxyethylcellulose, Propylhydroxyethylcellulose, Polyhema, Methylcellulose und Alginaten.
Pharmazeutische Arzneiform nach Anspruch 2, wobei das nicht quellende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ethylcellulose, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetat, Poly(ethylacrylat-Methylmethacrylat-Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0,1, vertrieben als Eudragit RS 100^®, Poly(ethylacrylat-Methylmethacrylat-Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid-Copolymer) 1:2:0,2, im Handel erhältlich als Eudragit RL^®, Polyvinylpyrrolidonacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat oder Polyethylen.
Pharmazeutische Arzneiform nach Anspruch 2, wobei die Polymere des Kerns durch ein pharmazeutisch akzeptiertes Konjugationsmittel, wie etwa Natriumlaurylsulfat, Natriumdocusat, Natriumcetostearylsulfat und Triethanolaminlaurylsulfat konjugiert werden, das zur Abnahme der Quelleigenschaften des Kerns führt.
Pharmazeutische Arzneiform, wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Kerne teilweise mit einer funktionellen Überzugsschicht beschichtet sind, die eine oder zwei Oberflächen des Kerns bedeckt, oder eine Oberfläche und den Umfang des Kerns und wobei die Dicke der Überzugsschicht zwischen 3 und 30% des Kerndurchmessers liegt.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 6 definiert, wobei die funktionelle Überzugsschicht aus einem Polymer und einer wasserlöslichen Verbindung besteht, wobei das Polymer und die wasserlösliche Verbindung in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 9:1 vorhanden sind.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 6 definiert, wobei das Polymer entweder aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus quellbaren Polymeren wie denjenigen, die oben in Anspruch 3 zitiert wurden, oder aus der Gruppe, bestehend aus nicht quellbaren Polymeren, wie denjenigen, die oben in Anspruch 4 zitiert wurden.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 6 definiert, wobei die wasserlösliche Verbindung entweder aus der Gruppe wasserlöslicher Salze ausgewählt ist, wie etwa Natriumchlorid, Natriumbicarbonat oder aus der Gruppe organischer fester Exzipienten mit relativ geringer Molekularmasse, wie etwa Mannitol, Lactose, Saccharose, Sorbitol oder Zitronensäure oder aus der Gruppe der wasserlöslichen Polymere, wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder niederviskoser Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Kerne mit einem Überzugsfilm beschichtet sind, der 1,5 bis 18 Gew.-% des Gewichts des Kerns darstellt, der in ausreichender Dicke aufgebracht ist, um die anfängliche Freisetzung des Wirkstoffs aus der Formulierung zu reduzieren.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 10 definiert, wobei der funktionelle Überzugsfilm aus einem Polymer in einem Verhältnis von 10 bis 80% des trockenen Überzugsmaterials und einer wasserlöslichen Verbindung in einem Verhältnis von 20 bis 50% des trockenen Überzugsmaterials besteht.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 11 definiert, wobei das Polymer entweder aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus quellbaren Polymeren, wie diejenigen, die in Anspruch 3 zitiert wurden, oder aus der Gruppe, bestehend aus nicht quellbaren Polymeren, wie denjenigen, die in Anspruch 4 zitiert wurden, oder aus der Gruppe der pH-abhängigen Polymere, die in sauren Milieus unlöslich sind, während sie in neutralen oder basischen Milieus aufweichen oder sich lösen, wie etwa Celluloseacetatphthalat, Poly(butylmethacrylat-(2-Dimethylaminoethyl)methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer) 1:2:1, im Handel erhältlich als Eudragit E^®, Poly(ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer) 2:1, im Handel erhältlich als Eudragit 30D^®, Poly(methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer) 1:1, im Handel erhältlich als Eudragit L^®, Poly(methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer) 1:2, im Handel erhältlich als Eudragit S^®.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 11 definiert, wobei die wasserlösliche Verbindung aus den Gruppen ausgewählt ist, wie in Anspruch 9 oben angeführt.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Überzugsschicht oder der Überzugsfilm ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Weichmacher umfassen.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Überzugsschicht ferner klassische Exzipienten umfasst, ausgewählt aus der Gruppe von Bindemitteln, Verdünnungsmitteln, Fließhilfsstoffen, Gleitmitteln, Haftmitteln, Trübungsmitteln und Farbstoffen.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, wobei der Überzugsfilm ferner klassische Exzipienten umfasst, die aus der Gruppe der Farbstoffe ausgewählt sind.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, wobei der Überzugsfilm aus einer Lösung oder Dispersion des Polymers und der wasserlöslichen Verbindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel oder einer Mischung aus pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln aufgetragen wird, worin die ausgewählten Bestandteile des Überzugsfilms gleichmäßig gelöst oder dispergiert werden können.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 2 definiert, wobei der Wirkstoff, das Geliermittel, das nicht quellbare Polymer und das Konjugationsmittel unter Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln feuchtgranuliert werden.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Kapsel ein bis sechs der Minitabletten umfasst, wobei jede 25 bis 75 mg des Wirkstoffs enthält.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, wobei eine Linearität zwischen dem Gesamtgewicht der Minitabletten und der Stärke dieser Arzneiform erreicht wird.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, wobei die Dosis geteilt werden kann, indem die Anzahl der Tabletten in jeder Kapsel reduziert wird.
Pharmazeutische Arzneiform wie in Anspruch 1 definiert, die eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung für die Verabreichung einmal täglich umfasst, die teilweise oder vollständig mit einer Überzugsschicht oder einem Überzugsfilm beschichtete Minitabletten umfasst, welcher nur während der ersten 2 bis 4 Stunden der Wirkstofffreisetzung funktionell ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittel freisetzenden Systems für Venlafaxine, das umfasst: a) Herstellen von Kernen, die Venlafaxine HCL enthalten nach Anspruch 5 durch einen Feuchtgranulierungs-, Trocknungs- und Kompressionsvorgang, b) Auftragen einer funktionellen Überzugsschicht auf die Kerne nach Anspruch 9 unter Verwendung eines direkten Kompressionsvorgangs oder Auftragen eines funktionellen Überzugsfilms auf die Kerne unter Verwendung eines Sprayvorgangs, c) Einkapseln der Minitabletten unter Verwendung einer geeigneten Einkapselungsvorrichtung.