PL207998B1 - Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku wenlafaksyny - Google Patents
Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku wenlafaksynyInfo
- Publication number
- PL207998B1 PL207998B1 PL379465A PL37946504A PL207998B1 PL 207998 B1 PL207998 B1 PL 207998B1 PL 379465 A PL379465 A PL 379465A PL 37946504 A PL37946504 A PL 37946504A PL 207998 B1 PL207998 B1 PL 207998B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- core
- dosage form
- coating
- pharmaceutical dosage
- form according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 16
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 94
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 76
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 74
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 74
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 38
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 31
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- -1 oral grade) Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 9
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LIFHMKCDDVTICL-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 LIFHMKCDDVTICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- VGWSECAZSRHNCT-UHFFFAOYSA-N hexadecyl octadecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC VGWSECAZSRHNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 claims description 2
- CZSWPTDFGFHVTR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(O)=O.C=CN1CCCC1=O CZSWPTDFGFHVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 claims 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 claims 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 51
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 21
- 239000000306 component Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940070916 venlafaxine 50 mg Drugs 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003101 Methocel™ E50 LV Polymers 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku wenlafaksyny.
Gwałtowne początkowe uwalnianie rozpuszczalnych w wodzie substancji leczniczych z matrycowych systemów dostarczania jest dobrze znanym zjawiskiem. Chlorowodorek wenlafaksyny stanowi substancję leczniczą o dobrej rozpuszczalności w wodzie (w 1 ml wody rozpuszcza się ponad 1000 mg), a zatem powyż sze zjawisko obserwuje się przy badaniu uwalniania tej substancji leczniczej z prostych systemów matrycowych.
Inny bardzo ważny dla przemysłu farmaceutycznego parametr stanowi uzyskanie liniowej zależności pomiędzy mocą dawki a masą preparatu. Dobrze wiadomo, że dostarczanie leku z systemów matrycowych, jakie stanowią tabletki, w wysokim stopniu zależy od charakterystyki geometrycznej matrycy tabletki. Zjawisko to przeszkadza uzyskaniu liniowej zależności między różnymi mocami produktu leczniczego a masą całkowitą tej postaci dawkowania. Im większa jest moc dawki i wielkość matrycy, tym bardziej maleje szybkość rozpuszczania, w związku z czym postaci dawkowania odnoszące się do różnych mocy dawki tego samego produktu leczniczego nie wykazują takiego samego profilu rozpuszczania. Liniowa zależność między mocą i formulacją postaci dawkowania, niewykazująca ulegającej wpływom charakterystyki uwalniania, jest bardzo pożądana w przemyśle farmaceutycznym z przyczyn produkcyjnych, farmakokinetycznych i ekonomicznych.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie formulacji o przedłużonym uwalnianiu, która nie wykazywałaby zjawiska zwiększonego uwalniania leku, jakie obserwuje się w początkowych fazach uwalniania w systemach przedłużonego uwalniania zawierających leki rozpuszczalne w wodzie, takie jak chlorowodorek wenlafaksyny, znanego jako zjawisko rozsadzania (ang. burst phenomenon).
Innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie formulacji o przedłużonym uwalnianiu, zdolnej do dostarczania substancji leczniczej w ciągu 24 godzin i w związku z tym odpowiedniej do podawania raz dziennie tej substancji leczniczej.
Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie formulacji o przedłużonym uwalnianiu, która wykazywałaby liniową zależność między mocą dawki leku i masą całkowitą preparatu, przez proporcjonalny wzrost ilości substancji leczniczej i substancji pomocniczych w formulacji.
Postać dawkowania opisana w niniejszym wynalazku może być dzielona na mniejsze dawki. Jest to celowe w przypadku leczenia lekami przeciwdepresyjnymi, gdzie terapia jest dostosowana do wymagań każdego pacjenta indywidualnie.
Dotychczas wykonano niewiele prac badawczych mających na celu przezwyciężenie zarówno problemu dotyczącego uwalniania rozpuszczalnych w wodzie substancji, takich jak chlorowodorek wenlafaksyny, jak i uzyskania równocześnie liniowej zależności między mocą dawki a składem, opisanych powyżej. Kinetyka rzędu zerowego jest uważana za optymalną szybkość dostarczania leku z systemów o przedłużonym uwalnianiu. Bardzo często obserwuje się szybkie uwalnianie leku w czasie pierwszych godzin uwalniania. To gwałtowne początkowe uwalnianie powoduje znaczące odchylenia od pożądanej kinetyki rzędu zerowego. Odchylenia te mają wpływ na stężenia leku w osoczu, powodują c podwyż szone ryzyko powstawania dział a ń ubocznych, podczas gdy skuteczność pogarsza się.
W EP 700289 opisano typ tabletki znanej jako pompa osmotyczna.
W EP 1253910 również opisano pompę osmotyczną. w EP 1178780 opisano skł adają c ą się z wielu cząstek formulację o kontrolowanym uwalnianiu selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) do podawania doustnego, która zawiera peletki powlekane polimerem kontrolującym szybkość uwalniania, umożliwiając kontrolowane uwalnianie SSRI w czasie nie krótszym niż 12 godzin.
W WO 0224160 opisano preparat w postaci mikrocząstek długo działającej substancji antydepresyjnej.
W EP 1028718 i EP 0797991 opisano zamknięte w kapsułkach preparaty sferoidalnych cząstek jako preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający wenlafaksynę.
W EP 1157690 opisano kompozycję farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu wolną od wpływu pokarmu. Kompozycja zastrzeżona w tym patencie stanowi pojedynczą, tabletkę podwójnie powlekaną wykonaną ze sprasowanych granulek. Wenlafaksyna jest wymieniona jako przykład substancji leczniczej, o której wiadomo, że na jej absorbcję ma wpływ spożycie pokarmu. S. Troy i in., Current Therapeutic Research, vol. 58, nr 8, str. 504-514, przeprowadzili badania farmakokinetyczne
PL 207 998 B1 mające ocenić wpływ spożycia pokarmu na dystrybucję farmakokinetyczną wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu O-desmetoksywenlafaksyny (ODV). W dwóch badaniach preparaty 75 lub 150 mg wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu podawano zdrowym ochotnikom będącym na czczo lub po spożyciu posiłku wysokotłuszczowego. Badania były zaprojektowane jako dwuokresowe krzyżowe. Podawanie kapsułek 75 lub 150 mg wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu z tłustym posiłkiem nie miało wpływu na szybkość ani stopień absorpcji wenlafaksyny w porównaniu z podawaniem na czczo.
We wszystkich wyżej wymienionych opisach patentowych sugerowane są preparaty typu pompy osmotycznej lub preparaty otrzymane z mikrocząstek lub kuleczek. Jednakże, te typy preparatów wymagają zarówno wysokich kosztów produkcji jak i bardziej skomplikowanego wyposażenia w stosunku do typów tradycyjnych (np. tabletki), a tym samym proces produkcyjny jest bardziej skomplikowany i czasochł onny. Z drugiej strony, żądana kinetyka rzę du zerowego nie zawsze jest osi ą galna.
W WO 9847491 opisano kompozycje dawkowania o przedłuż onym uwalnianiu w postaci tabletek matrycowych, obejmujące substancję leczniczą i kombinację polimeru hydrofilowego i hydrofobowego z dobrze znanych grup, stosowane w preparatach o kontrolowanym dostarczaniu leku. W dokumencie tym stosowane są różne proporcje polimeru hydrofilowego-hydrofobowego, jak również środków tworzących kanaliki i środków powierzchniowo czynnych, dla zmodyfikowania zwilżalności opisanej matrycy, mające na celu połączenie jej z substancją leczniczą o danej rozpuszczalności w systemach wodnych. Opis patentowy nie jest opracowany konkretnie dla chlorowodorku wenlafaksyny, a opisana postać dawkowania nie jest w stanie zapewnić liniowej zależności między mocą i składem postaci dawkowania, nie wpływając na charakterystykę uwalniania substancji leczniczej.
Żaden z powyższych dokumentów nie daje wskazówek ani nie sugeruje niniejszego wynalazku.
Wynalazek dotyczy farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu rozpuszczalnego w wodzie chlorowodorku wenlafaksyny, która obejmuje twardą kapsułkę żelatynową zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość mini-tabletek zawierających funkcjonalny rdzeń wytworzony albo przez bezpośrednie tabletkowanie albo przez granulację na mokro, suszenie i proces tabletkowania i funkcjonalną warstwę powlekającą lub błonę powlekającą, dzięki czemu ograniczone jest gwałtowne początkowe uwalnianie substancji leczniczej z rdzenia.
Korzystnie rdzenie mini-tabletek składają się z około 10-40% wagowych chlorowodorku wenlafaksyny, około 40-80% wagowych środka żelującego, około 30-60% wagowych środka niepęczniejącego, 2-12% wagowych środka integrującego i 1-30% wagowych tradycyjnych substancji pomocniczych, z wyjątkiem substancji wykazujących własności rozsadzające.
Korzystnie środek żelujący jest polimerem wybranym z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, ftalan hydroksycelulozy, poli(tlenek etylenu), poli(kwas mlekowy), gumę ksantanową, alginiany, sól sodową i wapniową karboksymetylocelulozy, karagen, karbomer, karbopol o gatunku do stosowania doustnego, metylohydroksyetylocelulozę, propylohydroksyetylocelulozę, polihema (polimetakrylan hydroksyetylu), metylocelulozę i alginiany.
Korzystnie niepęczniejący polimer jest wybrany z grupy obejmującej etylocelulozę, octanopropionian celulozy, octan celulozy, poli(akrylan etylu, metakrylan metylu, chlorek trimetyloamoniowy, metakrylanu etylu) 1: 2:0,1, dostępny w handlu jako Eudragit® RS 100, kopolimer poli(akrylan etylu, metakrylan metylu, chlorek trimetyloamoniowy metakrylanu etylu) 1:2:0,2, dostępny w handlu jako Eudragit RL®, poli(octan winylopirolidonu), polichlorek winylu, polioctan winylu i polietylen.
Korzystnie polimery rdzenia są połączone przez farmaceutycznie dopuszczalny środek integrujący, taki jak laurylosiarczan sodu, dokuzan sodu, siarczan cetylostearylowy i laurylosiarczan trietanoloaminy, który powoduje zmniejszenie własności pęczniejących rdzenia.
Korzystnie w farmaceutycznej postaci dawkowania substancję leczniczą, środek żelujący, niepęczniejący polimer i środek integrujący granuluje się na mokro, stosując farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników.
Korzystnie rdzenie są częściowo powleczone przez funkcjonalną powłoczkę powlekającą, pokrywającą jedną lub dwie powierzchnie rdzenia, lub jedną powierzchnię i obwód rdzenia, a grubość warstwy powlekającej mieści się w zakresie 3-30% średnicy rdzenia.
Bardziej korzystnie funkcjonalna warstwa powlekająca składa się z polimeru i rozpuszczalnego w wodzie związku, przy czym polimer ten i rozpuszczalny w wodzie związek występują w stosunku wagowym około 1:1 do 9:1.
Korzystnie polimer jest wybrany albo z grupy składającej się z pęczniejących polimerów jak określone powyżej jako środek żelujący, albo z grupy składającej się z niepęczniejących polimerów jak określone powyżej.
PL 207 998 B1
Korzystnie rozpuszczalny w wodzie związek jest w funkcjonalnej warstwie powlekającej wybrany albo z grupy rozpuszczalnych w wodzie soli, takich jak chlorek sodu, węglan sodu albo z grupy stosunkowo niskocząsteczkowych organicznych stałych substancji pomocniczych, takich jak mannitol, laktoza, sacharoza, sorbitol, kwas cytrynowy, lub z grupy rozpuszczalnych w wodzie polimerów, takich jak poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy lub hydroksypropylometyloceluloza o niskiej lepkości.
Korzystnie rdzenie są powlekane funkcjonalną błoną powlekającą, która stanowi około 1,5 do 18% wagowych masy rdzenia, nanoszoną w grubości wystarczającej do zmniejszenia początkowego uwalniania substancji leczniczej z preparatu.
Korzystnie funkcjonalna błona powlekająca składa się z polimeru stanowiącego 10-80% suchego materiału powlekającego i rozpuszczalnego w wodzie związku stanowiącego 20-50% suchego materiału powlekającego.
Korzystnie polimer jest wybrany z grupy składającej się z pęczniejących polimerów jak określone powyżej, lub z grupy składającej się z niepęczniejących polimerów jak określone powyżej lub z grupy polimerów zależnych od pH, które są nierozpuszczalne w ś rodowisku kwaśnym, ale mię kną lub rozpuszczają się w środowisku obojętnym lub zasadowym, takich jak octanoftalan celulozy, kopolimer poli(metakrylan butylu, metakrylan (2-dimetyloaminoetylu), metakrylan metylu) 1:2:1, dostępny w handlu jako Eudragit E®, kopolimer poli(akrylan etylu, metakrylan metylu) 2:1, dostę pny w handlu jako Eudragit30D®, kopolimer poli(kwas metakrylowy, metakrylan metylu) 1:1, dostępny w handlu jako Eudragit L®, kopolimer poli(kwas metakrylowy, metakrylan metylu) 1:2, dostępny w handlu jako Eudragit S®.
Korzystnie rozpuszczalny w wodzie związek, który jest składnikiem funkcjonalnej błony powlekającej, jest wybrany z grupy określonej powyżej.
Korzystnie warstwa powlekająca lub błona powlekająca dodatkowo zawiera farmaceutycznie dopuszczalny plastyfikator.
Korzystnie również warstwa powlekająca dodatkowo zawiera tradycyjne substancje pomocnicze wybrane z grupy substancji wiążących, rozcieńczalników, substancji poślizgowych, smarujących, spoiw, substancji zmętniających i barwników.
Korzystnie warstwę powlekającą nanosi się z roztworu lub dyspersji polimeru i rozpuszczalnego w wodzie związku i farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika lub mieszaniny farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, w którym wybrane składniki błony powlekającej mogą być jednorodnie rozpuszczone lub zdyspergowane.
Korzystnie w farmaceutycznej postaci dawkowania substancję leczniczą, środek żelujący, niepęczniejący polimer i środek integrujący granuluje się na mokro, stosując farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników.
Korzystnie kapsułka zawiera jedną do sześciu mini-tabletek, z których każda zawiera 25 do 75 mg substancji leczniczej.
Korzystnie w farmaceutycznej postaci dawkowania uzyskuje się liniową zależność między masą całkowitą mini-tabletek i mocą dawki osiągniętą przez postać dawkowania.
Korzystnie dawka może być dzielona przez zmniejszenie ilości tabletek w każdej kapsułce.
Korzystnie farmaceutyczna postać dawkowania stanowi preparat o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz dziennie, który zawiera mini-tabletki częściowo lub całkowicie powleczone warstwą powlekającą lub błoną powlekającą, funkcjonującą jedynie w czasie pierwszych 2-4 godzin uwalniania leku. Obecny wynalazek zapewnia zmniejszenie początkowego gwałtownego uwalniania rozpuszczalnej w wodzie substancji leczniczej chlorowodorku wenlafaksyny z proponowanej formulacji, przy użyciu jednego lub większej ilości funkcjonalnych rdzeni powlekanych funkcjonalną warstwą powlekającą lub błoną, która ogranicza powierzchnię rdzenia (i) dostępną dla uwalniania leku w początkowym okresie dostarczania leku.
Na Fig. 1 przedstawiono sposób nanoszenia funkcjonalnej warstwy powlekającej.
Na Fig. 2 przedstawiono porównawcze uwalnianie rdzeni z przykładów 2.1 do 2.6.
Obecny wynalazek stanowi farmaceutyczna postać dawkowania składająca się z wielu tabletek w kapsuł ce.
Każda kapsułka zawiera 1-6 mini-tabletek, zawierających farmakologicznie aktywną rozpuszczalną w wodzie substancję chlorowodorek wenlafaksyny.
Każda z tych tabletek zawiera funkcjonalny rdzeń, który jest częściowo lub całkowicie powleczony odpowiednim środkiem powlekającym, tak że początkowo dostępna dla dostarczania leku powierzchnia rdzenia jest ograniczona.
PL 207 998 B1
Rdzeń zawiera:
(i) substancję leczniczą, chlorowodorek wenlafaksyny, w ilości w zakresie około 10-40% wagowych;
(ii) około 40-80% środka żelującego. Środek żelujący może być wybrany spośród: hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, ftalanu hydroksycelulozy, poli(tlenku etylenu), poli(kwasu mlekowego), gumy ksantanowej, alginianów, soli sodowej i wapniowej karboksymetylocelulozy, karagenu, karbomeru, karbopolu (gatunek do stosowania doustnego), metylohydroksyetylocelulozy, propylohydroksyetylocelulozy, polihema (polimetakrylan hydroksyetylenu), metylocelulozy, alginianów i innych pęczniejących polimerów. Środek pęczniejący stosowany w formulacji korzystnie powinien mieć wysoką lepkość, ponieważ inkorporowana substancja lecznicza rozpuszczalna w wodzie i szybkość dyfundowania przez ś rodek żelujący powinna być ograniczona, bez obserwowania substancji leczniczej po żądanym okienku czasowym.
(iii) Około 30-60% środka niepęczniejącego (charakteryzowanego także jako monolityczny lub plastyczny) lub układu zawierającego jeden lub mieszaninę kilku nierozpuszczalnych w wodzie, niepęczniejących polimerów, takich jak: etyloceluloza, octanopropionian celulozy, octan celulozy, poli(akrylan etylu, metakrylan metylu, chlorek trimetyloamoniowy metakrylanu etylu) 1:2:0,1, dostępny w handlu jako Eudragit® RS 100, kopolimer poli(akrylan etylu, metakrylan metylu, chlorek trimetyloamoniowy metakrylanu etylu) 1:2:0,2, dostępny w handlu jako Eudragit RL®, taki jak polioctan winylopirolidonu, polichlorek winylu, polioctan winylu, polietylen i inne. Działanie tych związków polega na ograniczaniu szybkości spęczniania środka żelującego i zmniejszaniu penetracji wody przez pory tworzące się w wyniku pęcznienia środka żelującego i dyfuzji substancji leczniczej z rdzenia.
(iv) Środek integrujący, surfaktant lub polimer, który tworzy wią zania między środkiem żelującym i środkiem niepęczniejącym, lub między substancją leczniczą i środkiem żelującym lub niepęczniejącym, powodując oddziaływania między składnikami rdzenia, co ogranicza jego własności pęcznienia. Surfaktanty stosowane jako środki wiążące są zazwyczaj anionowe, jak laurylosiarczan sodu, dokuzan sodu, siarczan cetastearylosiarczan sodu i laurylosiarczan trietanoloaminy, w iloś ciach 2-12% wagowych. Zwią zki niejonowe, takie jak polisorbaty, wykazują słabą zdolność integracji, natomiast surfaktanty kationowe w ogóle nie mają takich właściwości. Polimery stosowane jako środki wiążące środek żelujący i substancję leczniczą stanowią poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy i poli(octan winylopirolidonu), w proporcjach 10-30% wagowych.
(v) 1-30% wagowych klasycznych substancji pomocniczych, takich jak:
a. substancje smarujące i poślizgowe, jak stearynian magnezu, wapnia i cynku, ditlenek krzemu, talk i kwas stearynowy, lub dowolna inna nierozpuszczalna w wodzie substancja smarująca lub poślizgowa;
b. substancje wiążące: substancje wiążące przystosowane do stosowania zgodnie z wynalazkiem nie powinny być łatwo rozpuszczalne w wodzie; na przykład, octan poliwinylopirolidonu jest korzystniejszy niż poliwinylopirolidon, gdyż ma własności podtrzymujące uwalnianie i wzmacnia odpowiednie zachowanie rdzenia;
c. rozcieńczalniki: mogą być stosowane dowolne rozcieńczalniki pozbawione własności rozsadzających, takie jak talk, fosforan diwapnia i dihydrat siarczanu wapnia.
Klasyczne substancje pomocnicze stosowane do sporządzania rdzenia powinny wykazywać słabą rozpuszczalność w wodzie i nie mieć własności rozsadzających.
Rdzeń można otrzymać w procesie tabletkowania bezpośredniego, albo w procesie granulacji na mokro i tabletkowania.
W celu zoptymalizowania dla lepszej spoistości rdzenia niezbędny jest etap granulacji na mokro. Środek(ki) żelujący(e), substancję aktywną, polimery niepęczniejące i środek(ki) integrujący(e) miesza się razem i stanowią one fazę wewnętrzną poddawaną operacji granulacji na mokro. Rozpuszczalnik stosowany w procesie granulacji na mokro może stanowić dowolny rozpuszczalnik stosowany do wytwarzania doustnych postaci dawkowania. Rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników powinna mieć zdolność rozcieńczania lub dyspergowania substancji leczniczej, pęczniejących polimerów, niepęczniejących polimerów i środka integrującego, tak aby mogły powstać oddziaływania między nimi. Rozpuszczalnikami takimi są etanol, aceton, alkohol izopropylowy, woda i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Alternatywnie, związek niepęczniejący rozpuszcza się w odpowiednim korozpuszczalniku, wytwarzając 5-40% roztwór lub jednorodną dyspersję, która jest stosowana w etapie granulacji na mokro pozostałych składników fazy wewnętrznej. Środek integrujący może być również rozcieńczany lub
PL 207 998 B1 dyspergowany w cieczy granulującej. Do fazy wewnętrznej można dodawać dowolne rozcieńczalniki lub substancje wiążące.
Po wysuszeniu masę granulatu miesza się z substancjami pomocniczymi stanowiącymi fazę zewnętrzną (substancje poślizgowe, smarujące i wiążące) i zgranulowaną, sproszkowaną mieszankę prasuje się na tabletki.
Rdzeń powleka się częściowo lub całkowicie warstwą powlekającą lub błoną powlekającą, która zmniejsza początkowe gwałtowne uwalnianie rozpuszczalnej w wodzie substancji leczniczej z rdzenia, za pośrednictwem dwóch mechanizmów:
(i). przez zmniejszenie powierzchni rdzenia początkowo dostępnej dla uwalniania substancji leczniczej, w początkowych stadiach zwilżania postaci dawkowania powyższego preparatu;
(ii). przez tłumienie rdzenia, a w szczególności pęczniejących środków żelujących i w ten sposób penetracja wody przez rdzeń, która powoduje dyfuzję substancji leczniczej i jej gwałtowne uwalnianie w początkowych etapach zwilżania rdzenia, jest ograniczona i zmniejszeniu ulega zjawisko rozsadzania.
Warstwę powlekającą nanosi się (jak opisano na Fig. 1) na:
(i). jedną powierzchnię rdzenia o grubości mieszczącej się w zakresie 3-30% średnicy rdzenia, uzyskując tabletkę dwuwarstwową;
(ii). dwie powierzchnie rdzenia o grubości mieszczącej się w zakresie 3-30% średnicy rdzenia, uzyskując tabletkę trójwarstwową;
(iii). jedną powierzchnię i obwód rdzenia o grubości mieszczącej się w zakresie między 3-30% średnicy rdzenia, formując kołpak, który zakrywa większą część rdzenia, pozostawiając jedynie jedną płaską powierzchnię dostępną dla uwalniania substancji leku.
Warstwa powlekająca zawiera polimer i związek rozpuszczalny w wodzie. Polimer może stanowić środek pęczniejący lub niepęczniejący, podobny do stosowanych w rdzeniu.
Związek rozpuszczalny w wodzie może stanowić:
(i). rozpuszczalna w wodzie sól, taka jak chlorek sodu wodorowęglan sól sodowa, węglan sodu lub dowolna inna rozpuszczalna w wodzie sól, która może być stosowana jako substancja pomocnicza w stałej formulacji farmaceutycznej, (ii). rozpuszczalny w wodzie niskocząsteczkowy związek organiczny, taki jak mannitol, laktoza, sacharoza, sorbitol, kwas cytrynowy lub inny rozpuszczalny w wodzie związek organiczny o stosunkowo niskiej masie czą steczkowej, który może być stosowany jako substancja pomocnicza w stałej farmaceutycznej formulacji doustnej;
(iii). rozpuszczalny w wodzie polimer, taki jak poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, hydroksypropylometyloceluloza o niskiej lepkości, lub inny rozpuszczalny w wodzie polimer, który może być stosowany jako substancja pomocnicza w stałej farmaceutycznej formulacji doustnej.
W począ tkowych stadiach zwilż ania warstwy powlekają cej, rozpuszczalne w wodzie zwią zki ulegają gwałtownemu rozpuszczaniu, tworząc pory, przez które może dyfundować i uwalniać się substancja lecznicza.
Polimer zmniejsza dyfuzję substancji leczniczej przez zmniejszenie powierzchni rdzenia dostępnej dla uwalniania substancji leczniczej.
Funkcjonowanie warstwy powlekającej jest ograniczone w czasie, a optymalny czas trwania wynosi od 0 do 2-4 godzin uwalniania leku.
Funkcjonowanie warstwy powlekającej przebiega i kończy się na drodze dwóch mechanizmów, w zależności od rodzaju polimeru, jaki jest dostępny.
W przypadku polimerów pę cznieją cych, zwilż anie polimeru powoduje powstawanie ruchomych granic wyznaczających różne warunki fizyczne wewnątrz matrycy warstwy powlekającej (suchy materiał powlekający, spęczniały polimer, rozpuszczony/nie- rozpuszczony polimer). Polimer pęcznieje przez czoło pęcznienia, po czym następuje czoło dyfuzji, przez co rozpuszczalne związki mogą dyfundować przez masę polimeru i ulegać uwalnianiu, oraz czoło erozji, przez które polimer ulega rozpuszczaniu do otaczających cieczy. Zakończeniu funkcjonowania warstwy powlekającej składającej się z pęczniejących polimerów towarzyszy rozszerzenie warstwy dyfuzyjnej w stronę powierzchni rdzenia. Po tym etapie, powierzchnia rdzenia, która była pokryta warstwą polimeru, może ulegać hydratacji, a substancja lecznicza może dyfundować przez pęczniejący polimer.
W przypadku polimerów niepęcznieją cych, zakoń czenie funkcjonowania warstwy powlekającej osiąga się przez przerwanie nieelastycznej warstwy powlekającej w wyniku pęcznienia rdzePL 207 998 B1 nia, ponieważ rdzeń jest hydratowany przez wolne powierzchnie, a pory tworzą się po rozpuszczeniu się rozpuszczalnego związku warstwy powlekającej.
Czas funkcjonowania warstwy powlekającej zależy od:
(i) składu warstwy powlekającej, a bardziej konkretnie proporcji polimer - związek rozpuszczalny. Polimer zazwyczaj dodaje się w stosunku 1:1 do 9:1 do związku rozpuszczalnego w wodzie;
(ii) grubości warstwy powlekającej;
(iii) rodzaju polimeru i rodzaju związku rozpuszczalnego w wodzie.
(iv) W przypadku polimerów niepęczniejących, odporność warstwy powlekającej zależy również od obecności i udziału procentowego plastyfikatorów. Plastyfikatory są stosowane w ilości procentowej mieszczącej się w zakresie 0-10% i zwiększają elastyczność, a w konsekwencji wytrzymałość warstwy powlekającej. W ten sposób czas, w jakim funkcjonuje warstwa powlekająca, może być kontrolowany przez inny parametr, procentowy udział plastyfikatora. Plastyfikatorami stosowanymi w takich formulacjach są glikol polietylenowy, cytrynian trietylu, glicerol, glikol 1,2-propylenowy.
Warstwę powlekającą nanosi się na rdzeń w procesie tabletkowania, po wymieszaniu tworzących ją substancji pomocniczych. Warstwa powlekająca może zawierać klasyczne substancje pomocnicze stosowane w procesie bezpośredniego tabletkowania, takie jak substancje poślizgowe, smarujące, rozcieńczalniki i substancje wiążące.
W przeciwieństwie do składu rdzenia, warstwa powlekająca moż e zawierać substancje rozsadzające (takie jak celuloza mikrokrystaliczna, pre-żelatynizowana skrobia, sól sodowa glikolanu skrobi i sól wapniowa karboksymetylocelulozy) w ilości 0-5%, o ile środki te potęgują powstawanie porów w masie polimeru i nie wpływają na ciągłość warstwy powlekającej we wczesnych stadiach uwalniania leku.
Rdzenie mogą być również powlekane błoną. Podobnie jak w przypadku warstwy powlekającej, materiał powlekający funkcjonuje przez określony czas, który nie przekracza pierwszych 4 godzin uwalniania leku z rdzenia. Błona powlekająca zazwyczaj stanowi od 1,5 do 18% wagowych masy mini-tabletki.
Materiał błony powlekającej zawiera polimer w ilości 10-80% suchej masy materiału powlekającego. Polimer ten tworzy błonę, która pokrywa rdzeń, zmniejszając powierzchnię rdzenia początkowo dostępną dla uwalniania substancji leczniczej. Dostarczanie substancji leczniczej w początkowych stadiach zwilżania powlekanych mini-tabletek zachodzi przez pory, które powstają w wyniku rozpuszczania rozpuszczalnych w wodzie związków, zawartych w błonie w ilości zazwyczaj wynoszącej 20-50% wagowych.
Polimerami, które można stosować są:
(i). polimery pęczniejące, takie jak te wymienione powyżej w odniesieniu do składu rdzenia;
(ii). polimery niepęczniejące, takie jak te wymienione powyżej w odniesieniu do składu rdzenia;
(iii). polimery zależne od pH, które są nierozpuszczalne w środowisku kwaśnym (jak płyny żołądkowe), ale rozpuszczalne w słabo kwaśnym (pH 4,-5,5), obojętnym lub słabo zasadowym pH (6,0-8,0).
Takimi polimerami są:
a) octanoftalan celulozy, polimer rozpuszczający się przy wartościach pH powyżej 6,4.
b) kopolimer poli(metakrylan butylu, metakrylan (2-dimetyloaminoetylu), metakrylan metylu)
1: 2:1, dostępny w handlu jako Eudragit E®, który rozpuszcza się przy wartościach pH poniżej 5;
c) kopolimer poli(akrylan etylu, metakrylan metylu) 2:1, dostępny w handlu jako Eudragit 30D®, który rozpuszcza się przy wartościach pH około 5,5;
d) kopolimer poli(kwas metakrylowy, metakrylan metylu) 1:1, dostępny w handlu jako Eudragit L®, który rozpuszcza się przy wartościach pH około 6,7;
e) kopolimer poli(kwas metakrylowy, metakrylan metylu) 1:2, dostępny w handlu jako Eudragit S®, który rozpuszcza się przy wartościach pH około 6,7.
Rozpuszczalny w wodzie związek może być tym samym, który wymieniono powyżej w odniesieniu do rozpuszczalnych w wodzie związków warstwy powlekającej.
Materiał powlekający może również zawierać klasyczne substancje pomocnicze, takie jak wymienione powyżej w odniesieniu do składu rdzenia, jak również plastyfikatory (takie jak wymienione powyżej w odniesieniu do składu warstwy powlekającej), barwniki (np. żółcień chinolinowa, indygotyna, żółcień zachodzącego słońca), substancje zmętniające (zazwyczaj ditlenek tytanu), spoiwa (takie jak hydroksypropylometyloceluloza o niskiej lepkości, hydroksypropyloceluloza
PL 207 998 B1 i poliwinylopirolidon), w iloś ci cał kowitej mieszczą cej się w zakresie 10-50% wagowych masy całkowitej materiału suchej powłoczki.
Może być stosowany etanol, aceton, uwodniony alkohol izopropylowy, chlorek metylenu, chloroform lub dowolny inny farmaceutycznie odpowiedni rozpuszczalnik, jak również mieszaniny takich rozpuszczalników, pod warunkiem, że może rozpuszczać lub jednorodnie dyspergować składniki mieszaniny powlekającej. Zawartość suchej masy roztworu lub dyspersji powlekającej zazwyczaj mieści się w zakresie 3-40% wagowych. Rozpuszczanie lub dyspergowanie suchej masy materiału powlekającego można zoptymalizować stosując glikol polietylenowy w ilości od 0 do 10% wagowych materiału powlekającego.
W przypadku bł ony powlekają cej, funkcjonowanie powł oczki koń czy się w optymalnym okresie, jak wspomniano powyżej. Zakończenie funkcjonowania błony powłoczki zachodzi według następujących mechanizmów:
(i). W przypadku błony powlekającej składającej się z polimerów pęczniejących, funkcjonowanie powłoczki kończy się, gdy warstwa dyfuzyjna osiągnie powierzchnię rdzenia. Po tym etapie powierzchnia rdzenia, która była pokryta warstwą polimeru może być uwodniona, a substancja lecznicza może dyfundować przez spęczniały polimer, podobnie jak w procesie opisanym powyżej dla warstw powlekających.
(ii). W przypadku błon powlekających składających się z polimerów niepęczniejących, funkcjonowanie powłoczki kończy się, gdy pęcznienie rdzenia przerywa warstwę polimeru, podobnie jak w procesie opisanym powyżej dla warstw powlekających. Dyfuzja rozpuszczalnego związku powoduje powstawanie porów, przez które rdzeń może ulegać hydratacji i pęcznieniu.
(iii). W przypadku błon polimerów zależnych od pH, funkcjonowanie powłoczki kończy się w wyniku dwóch moż liwych mechanizmów: po pierwsze, tego samego mechanizmu, który występuje w przypadku użycia polimerów niepęczniejących, i po drugie, zmiany pH środowiska wodnego w układzie żołądkowo-jelitowym.
Korzystne wykonania
Jedno korzystne wykonanie stanowi kapsułka zawierająca odpowiednią ilość mini-tabletek, zapewniająca liniową zależność między mocą i masą całkowitą postaci dawkowania (1 do 6 mini-tabletek w kapsułce).
Każda tabletka obejmuje:
(i). rdzeń funkcjonalny zawierający chlorowodorek wenlafaksyny, jeden lub więcej środków żelujących, jeden lub więcej środków niepęczniejących, jeden lub więcej środków integrujących i odpowiednią ilość klasycznych substancji pomocniczych;
(ii). powłoczkę funkcjonalną obejmującą powłoczkę dojelitową zawierającą związek rozpuszczalny w wodzie.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, niestanowiące jego ograniczenia.
Przykłady ilustrujące wynalazek makroskopowo
P r z y k ł a d 1.1: kapsuł ka o rozmiarze 0 lub 00 zawierająca tabletek po 25 mg wenlafaksyny.
P r z y k ł a d 1.2: kapsułka o rozmiarze 0 lub 00 zawierająca tabletek po 37,5 mg wenlafaksyny.
P r z y k ł a d 1.3: kapsułka o rozmiarze 0 lub 00 zawierająca tabletek po 50 mg wenlafaksyny.
P r z y k ł a d 1.4: kapsułka o rozmiarze 0 lub 00 zawierająca tabletek po 75mg wenlafaksyny.
2) Przykłady ilustrujące rdzeń:
P r z y k ł a d 2.1. Sporządzono następującą formulację:
1-6 powlekanych mini1-4 powlekanych mini1-3 powlekanych mini1-2 powlekanych miniPL 207 998 B1
| Składnik | Rdzeń 25 mg wenlafaksyny | Rdzeń 37,5 mg wenlafaksyny | Rdzeń 50 mg wenlafaksyny | Rdzeń 75 mg wenlafaksyny | Udział w rdzeniu (%) |
| Wenlafaksyna HCl (równoważny 1:1,132 zasady wenlafaksyny) | 28,30 | 42,45 | 56,60 | 84,90 | 26,87 |
| Laurylosiarczan sodu | 7,37 | 11,06 | 14,75 | 22,12 | 7,00 |
| Eudragit RS 100 | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
| Methocel K100M | 62,06 | 93,09 | 124,12 | 186,18 | 58,92 |
| Stearynian magnezu | 0,53 | 0,79 | 1,05 | 1,58 | 0,50 |
| Suma | 105,33 | 158,00 | 210,67 | 316,00 | 100,00 |
Proces wytwarzania: Wenlafaksynę HCl, Methocel K 100M® i SLS przesiewa się przez sito 30 mesh i miesza przez określony czas, aż do utworzenia jednorodnej mieszanki. Mieszanka ta obejmuje fazę wewnętrzną formulacji. Eudragit RS 100® rozpuszcza się w acetonie, przygotowując ciecz do granulacji na mokro. Składniki fazy wewnętrznej poddaje się granulacji na mokro przy pomocy cieczy do granulacji na mokro. Zgranulowaną mieszankę suszy się do stałej wagi w piecu o temperaturze 40°C (zawartość całkowita rozpuszczalników jest określana metodą ubytku masy, opisaną w European Pharmacopoeia, wyd. 3, i powinna być niższa niż 1,5%). Suchy granulat miesza się z pozostałą ilością substancji pomocniczych w mieszadle bębnowym i otrzymaną mieszankę prasuje się w dwuwypukłe tabletki (o kształcie zbliżonym do kulistego) o masie odpowiedniej do mocy i twardości, przy pomocy tabletkarki Killian®. Do rdzeni zawierających 25 mg wenlafaksyny stosowano stemple 5 mm, do rdzeni 37,5 i 50 mg stosowano stemple 6 mm, natomiast do rdzeni 75 mg stemple 7 mm. Mini-tabletki umieszcza się w kapsułkach o rozmiarze 00.
P r z y k ł a d 2.2. Sporządzono następującą formulację:
| Składnik | Rdzeń 25 mg wenlafaksyny | Rdzeń 37,5 mg wenlafaksyny | Rdzeń 50 mg wenlafaksyny | Rdzeń 75 mg wenlafaksyny | Udział w rdzeniu (%) |
| Wenlafaksyna HCl (równoważny 1:1,132 zasady wenlafaksyny) | 28,30 | 42,45 | 56,60 | 84,90 | 26,87 |
| Laurylosiarczan sodu | 5,00 | 7,50 | 10,00 | 15,00 | 4,75 |
| Eudragit RS 100 | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
| Methocel K100 M. | 57,36 | 86,04 | 114,72 | 172,08 | 54,46 |
| Kollidon SR | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
| Stearynian magnezu | 0,53 | 0,79 | 1,05 | 1,58 | 0,50 |
| Suma | 105,33 | 158,00 | 210,67 | 316,00 | 100,00 |
Proces wytwarzania: zastosowano analogiczny sposób wytwarzania jak opisany w odniesieniu do rdzeni z przykładu 2.1. KollidonSR®, który stanowi nazwę handlową octanu poliwinylopirolidonu, został dodany do fazy wewnętrznej.
P r z y k ł a d 2.3. Sporządzono następującą formulację:
| Składnik | Rdzeń 25 mg wenlafaksyny | Rdzeń 37,5 mg wenlafaksyny | Rdzeń 50 mg wenlafaksyny | Rdzeń 75 mg wenlafaksyny | Udział w rdzeniu (%) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Wenlafaksyna HCl (równoważny 1:1,132 zasady wenlafaksyny) | 28,30 | 42,45 | 56,60 | 84,90 | 26,87 |
| Laurylosiarczan sodu | 6,32 | 9,48 | 12,64 | 18,96 | 6,00 |
| Eudragit RS 100 | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
PL 207 998 B1 cd. przykładu 2.3.
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Methocel K100 M. | 56,04 | 84,06 | 112,08 | 168,12 | 53,20 |
| Kollidon SR | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
| Stearynian magnezu | 0,53 | 0,79 | 1,05 | 1,58 | 0,50 |
| Suma | 105,33 | 158,00 | 210,67 | 316,00 | 100,00 |
Proces wytwarzania: zastosowano analogiczny sposób wytwarzania jak opisany w odniesieniu do rdzeni z przykładu 2.1. KollidonSR®, który stanowi nazwę handlową octanu poliwinylopirolidonu, został dodany do fazy wewnętrznej.
P r z y k ł a d 2.4. Sporządzono następującą formulację:
| Składnik | Rdzeń 25 mg wenlafaksyny | Rdzeń 37,5 mg wenlafaksyny | Rdzeń 50 mg wenlafaksyny | Rdzeń 75 mg wenlafaksyny | Udział w rdzeniu (%) |
| Wenlafaksyna HCl (równoważny 1:1,132 zasady wenlafaksyny) | 28,30 | 42,45 | 56,60 | 84,90 | 26,87 |
| Laurylosiarczan sodu | 8,43 | 12,64 | 16,85 | 25,28 | 8,00 |
| Eudragit RS 100 | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
| Methocel K100 M. | 53,93 | 80,90 | 107,87 | 161,80 | 51,20 |
| Kollidon SR | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
| Stearynian magnezu | 0,53 | 0,79 | 1,05 | 1,58 | 0,50 |
| Suma | 105,33 | 158,00 | 210,67 | 316,00 | 100,00 |
Proces wytwarzania: zastosowano analogiczny sposób wytwarzania jak opisany w odniesieniu do rdzeni z przykładu 2.1. KollidonSR®, który stanowi nazwę handlową octanu poliwinylopirolidonu, został dodany do fazy wewnętrznej.
P r z y k ł a d 2.5. Sporządzono następującą formulację:
| Składnik | Rdzeń 25 mg wenlafaksyny | Rdzeń 37,5 mg wenlafaksyny | Rdzeń 50 mg wenlafaksyny | Rdzeń 75 mg wenlafaksyny | Udział w rdzeniu (%) |
| Wenlafaksyna HCl (równoważny 1:1,132 zasady wenlafaksyny) | 28,30 | 42,45 | 56,60 | 84,90 | 26,87 |
| Laurylosiarczan sodu | 8.43 | 12,64 | 16,85 | 25,28 | 8,00 |
| Eudragit RS 100 | 14,15 | 21,22 | 28,29 | 42,44 | 13,43 |
| Methocel K100 M. | 35,57 | 53,36 | 71,15 | 106,72 | 33,77 |
| Kollidon SR | 14,15 | 21,22 | 28,29 | 42,44 | 13,43 |
| Stearynian magnezu | 0,53 | 0,79 | 1,05 | 1,58 | 0,50 |
| Talk | 4,21 | 6,32 | 8,43 | 12,64 | 4,00 |
| Suma | 105,33 | 158,00 | 210,67 | 316,00 | 100,00 |
Proces wytwarzania: zastosowano analogiczny sposób wytwarzania jak opisany w odniesieniu do rdzeni z przykładu 2.1. KollidonSR®, który stanowi nazwę handlową octanu poliwinylopirolidonu, został dodany do fazy wewnętrznej.
PL 207 998 B1
P r z y k ł a d 2.6. Sporządzono następującą formulację:
| Składnik | Rdzeń 25 mg wenlafaksyny | Rdzeń 37,5 mg wenlafaksyny | Rdzeń 50 mg wenlafaksyny | Rdzeń 75 mg wenlafaksyny | Udział w rdzeniu (%) |
| Wenlafaksyna HCl (równoważny 1:1,132 zasady wenlafaksyny) | 28,30 | 42,45 | 56,60 | 84,90 | 26,87 |
| Laurylosiarczan sodowy | 5,00 | 7,50 | 10,00 | 15,00 | 4,75 |
| Eudragit RS 100 | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
| Methocel K100M. | 57,36 | 86,04 | 114,72 | 172,08 | 54,46 |
| Kollidon SR | 7,07 | 10,61 | 14,15 | 21,22 | 6,72 |
| Stearynian magnezu | 0,53 | 0,79 | 1,05 | 1,58 | 0,50 |
| Suma | 105,33 | 158,00 | 210,67 | 316,00 | 100,00 |
Proces wytwarzania: zastosowano analogiczny sposób wytwarzania jak opisany w odniesieniu do rdzeni z przykładu 2.1. Kollidon SR®, który stanowi nazwę handlową octanu poliwinylopirolidonu, został dodany do fazy wewnętrznej.
Profile uwalniania powyższych formulacji badano stosując aparat łopatkowy przy szybkości obrotowej 100 Obr/min, stosując 500 ml roztworu o pH 1,2 przez pierwsze dwie godziny i 1000 ml roztworu buforu fosforanowego przez pozostały okres testu (całkowity czas trwania 24 godziny).
Rezultaty testu uwalniania przedstawia poniższa tabela 1 i figura 2:
| Czas | Tabela 1: test uwalniania dla rdzeni opisanych w przykładach 2.1-2.6 (% uwalniania) | |||||
| rdzeń z przykł. 2.1 | rdzeń z przykł. 2.2 | rdzeń z przykł. 2.3 | rdzeń z przykł. 2.4 | rdzeń z przykł. 2.5 | rdzeń z przykł. 2.6 | |
| 1 | 17,2 | 25,5 | 19,7 | 19,1 | 19,2 | 27,5 |
| 2 | 32,1 | 36,0 | 28,9 | 26,6 | 27,8 | 37,1 |
| 4 | 41,2 | 44,0 | 35,9 | 33,2 | 33,5 | 46,1 |
| 6 | 49,7 | 52,2 | 43,2 | 40,1 | 39,8 | 54,4 |
| 8 | 63,5 | 66,0 | 53,9 | 51,7 | 48,0 | 67,9 |
| 10 | 72,7 | 75,0 | 63,4 | 60,2 | 55,6 | 77,7 |
| 12 | 79,5 | 81,8 | 71,1 | 68,2 | 64,5 | 85,8 |
| 16 | 84,6 | 86,2 | 74,5 | 71,7 | 66,1 | 87,8 |
| 20 | 89,9 | 91,3 | 80,7 | 76,0 | 71,9 | 93,5 |
| 24 | 95,6 | 100,0 | 83,9 | 80,7 | 76,3 | 102,0 |
Podobne wyniki odnotowano testując inne moce dawki pod kątem uwalniania substancji leczniczej, jak również badając kombinacje powyższych rdzeni. Rdzenie zawierające środek integrujący wykazywały niższe uwalnianie początkowe substancji leczniczej - chlorowodorku wenlafaksyny w zakresie 3-10%.
Występuje optymalna proporcja między ilościami polimeru pęczniejącego, polimeru niepęczniejącego i środka integrującego. Przy tej proporcji, uwalnianie początkowe chlorowodorku wenlafaksyny z formulacji ulega zmniejszeniu, natomiast substancja lecznicza jest uwalniana iloś ciowo z rdzenia do zakończenia testu (ustalonego na 24 godziny).
3) Przykłady ilustrujące warstwę powlekającą
Zastosowano następujące przykładowe warstwy powlekające, stosując rdzeń opisany w przykładzie 2.1 jako rdzeń modelowy, w ten sposób oceniając wpływ warstwy powlekającej na formulację. Rdzeń 75 mg przyjęto za przypadek najgorszy, ponieważ miał największą powierzchnię.
PL 207 998 B1
P r z y k ł a d 3.1. Opierając się na rdzeniu opisanym w przykładzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 3.1 | |
| Składniki warstwy powlekającej | % |
| Octanopropionian celulozy | 99,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
Składniki warstwy powlekającej mieszano aż do utworzenia jednorodnej mieszanki proszkowej. Następnie nanoszono warstwę powlekającą na wstępnie sprasowane rdzenie.
W przypadku tabletek dwuwarstwowych i trój warstwowych warstwę powlekającą nanoszono stosując te same stemple jak stosowane do tabletkowania rdzenia. W przypadku powlekania obwodu i jednego końca rdzenia, stempel do nanoszenia warstwy powlekającej ma większą średnicę (zazwyczaj 1 do 4 mm większą od średnicy rdzenia). Badano dwa stopnie grubości warstwy powlekającej, 1,0 i 2,0 mm, aby określić wpływ warstwy powlekającej na profil uwalniania tabletek złożonych.
P r z y k ł a d 3.2. Opierając się na rdzeniu opisanym w przykładzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 3.2 | |
| Składniki warstwy powlekającej | % |
| Methocel E 50LV | 99,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
Sposób wytwarzania analogiczny jak proces wytwarzania dla rdzeni powyżej w odniesieniu do warstw powlekających z przykładu 3.1.
P r z y k ł a d 3.3. Opierając się na rdzeniu opisanym przykładzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 3.3 | |
| Składniki warstwy powlekającej | % |
| POLYOX 900000 | 99,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
Sposób wytwarzania analogiczny jak proces wytwarzania dla rdzeni powyżej w odniesieniu do warstw powlekających z przykładu 3.1.
P r z y k ł a d 3.4. Opierając się na rdzeniu opisanym w przykładzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 3.4 | |
| Składniki warstwy powlekającej | % |
| Octanopropionian celulozy | 79,0 |
| PVP | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
Sposób wytwarzania analogiczny jak proces wytwarzania dla rdzeni powyżej w odniesieniu do warstw powlekających z przykładu 3.1.
P r z y k ł a d 3.5. Opierając się na rdzeniu opisanym w przykładzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 3.5 | |
| Składniki warstwy powlekającej | % |
| Octanopropionian celulozy | 74,0 |
| PVP | 20,0 |
| PEG | 5,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
PL 207 998 B1
Sposób wytwarzania analogiczny jak proces wytwarzania dla rdzeni powyżej w odniesieniu do warstw powlekających z przykładu 3.1.
P r z y k ł a d 3.6. Opierają c się na rdzeniu opisanym w przykł adzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 3.6 | |
| Składniki warstwy powlekającej | % |
| Octanopropionian celulozy | 71,5 |
| PVP | 17,5 |
| PEG | 10,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
Sposób wytwarzania analogiczny jak proces wytwarzania dla rdzeni powyżej w odniesieniu do warstw powlekających z przykładu 3.1.
P r z y k ł a d 3.7. Opierając się na rdzeniu opisanym w przykładzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 3.7 | |
| Składniki warstwy powlekającej | % |
| Methocel E 50LV | 79,0 |
| PVP | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
Sposób wytwarzania analogiczny jak proces wytwarzania dla rdzeni powyżej w odniesieniu do warstw powlekających z przykładu 3.1.
P r z y k ł a d 3.8. Opierają c się na rdzeniu opisanym w przykł adzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 3.8 | |
| Składniki warstwy powlekającej | % |
| Methocel E 50LV | 79,0 |
| Laktoza | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
Sposób wytwarzania: analogiczny jak proces wytwarzania dla rdzeni powyżej w odniesieniu do warstw powlekających z przykładu 3.1.
Profile uwalniania powyższych złożonych systemów badano stosując aparat łopatkowy przy szybkości obrotowej 100 obr/min, stosując 500 ml roztworu o pH 1,2 przez pierwsze dwie godziny i 1000 ml roztworu buforu fosforanowego przez pozostał y czas trwania testu (czas trwania cał kowity 24 godziny).
Wyniki testów uwalniania przeprowadzonych dla najbardziej typowych z powyższych systemów przedstawiają poniższe tabele:
T a b e l a 2: Profil uwalniania z zastosowaniem warstwy powlekającej opisanej w przykładzie 3.1
| Warstwa powlekająca | Rodzaj systemu kompleksowego | Grubość warstwy powlekającej | % uwalniania wenlafaksyny HCl | |||||
| 1 godz. | 2 godz. | 4 godz. | 10 godz. | 16 godz. | 24 godz. | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Przykład 3.1 | Tabletka dwuwarstwowa | 1 mm | 15,0 | 28,7 | 38,1 | 70,9 | 82,3 | 96,1 |
| 2 mm | 14,2 | 28,0 | 37,6 | 70,1 | 81,4 | 95,4 |
PL 207 998 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Tabletka trójwarstwowa | 1 mm | 10,9 | 26,3 | 33,4 | 68,9 | 80,5 | 93,4 | |
| 2 mm | 11,1 | 26,7 | 32,8 | 67,7 | 80,2 | 93,1 | ||
| Powłoczka | 1 mm | 5,4 | 23,7 | 31,8 | 67,5 | 81,0 | 94,2 | |
| 2 mm | 5,2 | 22,3 | 30,7 | 66,7 | 80,2 | 93,7 |
| T a b e l a 3: Profil uwalniania z zastosowaniem warstwy powlekającej opisanej w przykładzie 3.2 | ||||||||
| Warstwa powlekająca | Rodzaj systemu kompleksowego | Grubość warstwy powlekającej | % uwalniania wenlafaksyny HCl | |||||
| 1 godz. | 2 godz. | 4 godz. | 10 godz. | 16 godz. | 24 godz | |||
| Przykład 3.2 | Tabletka dwuwarstwowa | 1 mm | 14,5 | 26,5 | 35,3 | 70,5 | 83,6 | 97,1 |
| 2 mm | 13,9 | 26,9 | 34,9 | 70,1 | 71,7 | 98,1 | ||
| T abletka trójwarstwowa | 1 mm | 9,8 | 25,3 | 32,7 | 68,9 | 72,3 | 99,1 | |
| 2 mm | 9,6 | 24,9 | 30,1 | 67,4 | 72,1 | 99,2 | ||
| Powłoczka na obwodzie i jednej stronie rdzenia | 1 mm | 5,5 | 20,4 | 29,4 | 65,3 | 78,9 | 93,7 | |
| 2 mm | 5,2 | 18,0 | 25,3 | 59,8 | 72,3 | 91,7 |
| T a b e l a 4: Profil uwalniania z zastosowaniem warstwy powlekającej opisanej w przykładzie 3.4 | ||||||||
| Warstwa powlekająca | Rodzaj systemu kompleksowego | Grubość warstwy powlekającej | % uwalniania wenlafaksyny HCl | |||||
| 1 godz. | 2 godz. | 4 godz. | 10 godz. | 16 godz. | 24 godz | |||
| Przykład 3.4 | Tabletka dwuwarstwowa | 1 mm | 16,2 | 30,1 | 38,7 | 72,4 | 85,1 | 96,7 |
| 2 mm | 16,1 | 29,4 | 38,4 | 71,0 | 84,2 | 96,4 | ||
| Tabletka trójwarstwowa | 1 mm | 12,1 | 28,3 | 35,6 | 70,3 | 85,6 | 97,8 | |
| 2 mm | 10,1 | 27,2 | 33,9 | 67,9 | 84,7 | 96,8 | ||
| Powłoczka na obwodzie i jednej stronie rdzenia | 1 mm | 4,9 | 21,3 | 28,4 | 64,3 | 79,8 | 94,3 | |
| 2 mm | 4,6 | 18,9 | 27,6 | 63,2 | 76,6 | 92,5 |
| T a b e l a 5: Profil uwalniania z zastosowaniem warstwy powlekającej opisanej w przykładzie 3.6 | ||||||||
| Warstwa powlekająca | Rodzaj systemu kompleksowego | Grubość warstwy powlekającej | % uwalniania wenlafaksyny HCl | |||||
| 1 godz. | 2 godz. | 4 godz. | 10 godz. | 16 godz. | 24 godz | |||
| Przykład 3.6 | Tabletka dwuwarstwowa | 1 mm | 15,9 | 24,6 | 36,2 | 70,9 | 84,2 | 95,8 |
| 2 mm | 16,1 | 24,3 | 31,2 | 68,4 | 82,1 | 96,7 | ||
| Tabletka trójwarstwowa | 1 mm | 12,3 | 22,1 | 34,1 | 70,2 | 82,6 | 96,8 | |
| 2 mm | 10,1 | 22,3 | 28,9 | 65,2 | 79,8 | 92,3 | ||
| Powłoczka na obwodzie i jednej stronie rdzenia | 1 mm | 5,2 | 16,4 | 24,3 | 59,8 | 74,5 | 89,1 | |
| 2 mm | 4,9 | 16,2 | 23,2 | 57,9 | 73,2 | 88,1 |
PL 207 998 B1
| T a b e l a 6: Profil uwalniania z zastosowaniem warstwy powlekającej opisanej w przykładzie 3.8 | ||||||||
| Warstwa powlekająca | Rodzaj systemu kompleksowego | Grubość warstwy powlekającej | % uwalniania wenlafaksyny HCl | |||||
| 1 godz. | 2 godz. | 4 godz. | 10 godz. | 16 godz. | 24 godz | |||
| Przykład 3.8 | Tabletka dwuwarstwowa | 1 mm | 16,2 | 29,7 | 39,5 | 79,0 | 93,6 | 98,9 |
| 2 mm | 15,6 | 30,1 | 39,1 | 78,5 | 80,3 | 99,1 | ||
| Tabletka trójwarstwowa | 1 mm | 11,0 | 28,3 | 36,6 | 77,2 | 81,0 | 97,8 | |
| 2 mm | 10,8 | 27,9 | 33,7 | 75,5 | 80,8 | 96,3 | ||
| Powłoczka na obwodzie i jednej stronie rdzenia | 1 mm | 6,2 | 22,8 | 32,9 | 73,1 | 88,4 | 99,7 | |
| 2 mm | 5,8 | 20,2 | 28,3 | 67,0 | 81,0 | 98,1 |
Jak widać z powyższych wyników, powyższe kompleksowe systemy mogą być stosowane w sposób elastyczny i mogą powodować znaczące zmniejszenie początkowego uwalniania leku, wynoszące od 2 do 13,5%, natomiast czas funkcjonowania warstwy powlekającej może być kontrolowany i sterowany.
4. Przykłady ilustrujące błonę powlekającą
Następujące przykładowe błony powlekające nanoszone są na rdzeń opisany w przykładzie 2.1 jako rdzeń modelowy, w celu dokonania oceny wpływu błony powlekającej na formulację. Rdzeń 75 mg uznano za przypadek najgorszy, ponieważ jest to rdzeń o największej powierzchni.
P r z y k ł a d 4.1. W oparciu o rdzeń opisany w przykładzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 4.1 | |
| Składniki błony powlekającej | % |
| Eudragit RS | 50,0 |
| PEG | 5,0 |
| Talk | 15,0 |
| Laktoza | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 10,0 |
| Rozpuszczalniki: aceton, aceton:etanol 1:1 |
Sposób wytwarzania: składniki błony powlekającej dysperguje się w mieszaninie rozpuszczalnika wytwarzając jednorodną zawiesinę o zawartości 5-15% suchej masy. Następnie błonę powłoczki nanosi się natryskując na rdzenie wstępnie ogrzane do 70°C. Proces powlekania jest zakończony, gdy błona powlekająca każdego rdzenia osiąga masę 7-10% masy rdzenia. Rdzenie powlekane błoną suszy się przez 2 godziny w 40°C.
P r z y k ł a d 4.3. Opierają c się na rdzeniu opisanym w przykł adzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 4.2 | |
| Składniki błony powlekającej | % |
| Etyloceluloza | 30,0 |
| HPMC 50 cp | 20,0 |
| PEG | 5,0 |
| Talk | 15,0 |
| PVP | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 10 |
| Rozpuszczalniki: aceton:izopropanol 1:1 |
PL 207 998 B1
Sposób wytwarzania analogiczny do sposobu wytwarzania przytoczonego powyżej w odniesieniu do błony powlekającej z przykładu 4.1.
P r z y k ł a d 4.3. Opierają c się na rdzeniu opisanym w przykł adzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 4.3 | |
| Składniki błony powlekającej | % |
| Octanopropionian celulozy | 30,0 |
| HPMC 50 cp | 10,0 |
| PEG | 15,0 |
| Talk | 15,0 |
| PVP | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 10,0 |
| Rozpuszczalniki: aceton:izopropanol 1:1 |
Sposób wytwarzania analogiczny do sposobu wytwarzania przytoczonego powyżej w odniesieniu do błony powlekającej z przykładu 4.1.
P r z y k ł a d 4.4. Opierają c się na rdzeniu opisanym w przykł adzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 4.4 | |
| Składniki błony powlekającej | % |
| Octanoftalan celulozy | 30,0 |
| Etyloceluloza | 10,0 |
| PEG | 15,0 |
| Talk | 15,0 |
| PVP | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 10,0 |
| Rozpuszczalniki: aceton:etanol 1:1, aceton, aceton:woda 97:3 |
Sposób wytwarzania analogiczny do sposobu wytwarzania przytoczonego powyżej w odniesieniu do błony powlekającej z przykładu 4.1.
P r z y k ł a d 4.5. Opierają c się na rdzeniu opisanym w przykł adzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 4.5 | |
| Składniki błony powlekającej | % |
| Kollicoat SR 30D | 60,0 |
| Glikol propylenowy | 12,5 |
| Talk | 7,5 |
| PVP | 10,0 |
| Stearynian magnezu | 10,0 |
| Woda |
Sposób wytwarzania analogiczny do sposobu wytwarzania przytoczonego powyżej w odniesieniu do błony powlekającej z przykładu 4.1.
PL 207 998 B1
P r z y k ł a d 4.6. Opierając się na rdzeniu opisanym w przykładzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 4.6 | |
| Składniki błony powlekającej | % |
| Eudragit L | 12,5 |
| Eudragit S | 37,5 |
| Sebacynian dibutylu | 5,0 |
| Talk | 15,0 |
| laktoza | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 10,0 |
| Rozpuszczalniki: aceton:izopropanol 1:1 |
Sposób wytwarzania analogiczny do sposobu wytwarzania przytoczonego powyżej w odniesieniu do błony powlekającej z przykładu 4.1.
P r z y k ł a d 4.7. Opierają c się na rdzeniu opisanym w przykł adzie 2.1 wytworzono warstwę powlekającą o składzie:
| P r z y k ł a d 4.7 | |
| Składniki błony powlekającej | % |
| Eudragit L | 37,5 |
| Eudragit S | 12,5 |
| Sebacynian dibutylu | 5,0 |
| Talk | 15,0 |
| PVP | 20,0 |
| Stearynian magnezu | 10,0 |
| Rozpuszczalniki: aceton:izopropanol 1:1 |
Sposób wytwarzania analogiczny do sposobu wytwarzania przytoczonego powyżej w odniesieniu do błony powlekającej z przykładu 4.1.
T a b e l a 7. Profile uwalniania rdzeni powlekanych błoną (rdzeń 75 mg opisany w przykładzie 2.1)
| Rodzaj warstwy powlekającej | Masa błony powlekającej wyrażona jako % masy rdzenia | % uwalniania wenlafaksyny HCl | |||||
| 1 godz. | 2 godz. | 4 godz. | 10 godz. | 16 godz. | 24 godz. | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Przykład 4.1 | 4% | 9,9 | 26,8 | 33,4 | 71,3 | 83,8 | 95,2 |
| 8% | 6,5 | 24,1 | 34,7 | 75,6 | 88,9 | 102,1 | |
| Przykład 4.2 | 4% | 13,8 | 26,6 | 34,5 | 69,4 | 71,0 | 97,1 |
| 8% | 8,0 | 24,3 | 35,0 | 76,1 | 85,6 | 100,1 | |
| Przykład 4.3 | 4% | 12,2 | 29,5 | 33,9 | 71,5 | 83,4 | 95,6 |
| 8% | 5,6 | 18,5 | 26,4 | 66,0 | 84,5 | 100,4 | |
| Przykład 4.4 | 4% | 10,4 | 20,9 | 28,9 | 64,8 | 79,4 | 94,0 |
| 8% | 4,6 | 18,9 | 27,6 | 63,2 | 76,6 | 92,5 | |
| Przykład 4.5 | 4% | 12,3 | 27,1 | 35,9 | 73,3 | 87,2 | 103,9 |
| 8% | 8,9 | 23,7 | 32,6 | 69,3 | 83,1 | 98,8 |
PL 207 998 B1 cd. tabeli 7
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Przykład 4.6 | 4% | 12,6 | 29,4 | 37,0 | 73,1 | 89,0 | 101,7 |
| 8% | 8,7 | 26,8 | 34,5 | 72,0 | 85,1 | 102,3 | |
| Przykład 4.7 | 4% | 15,6 | 28,9 | 37,2 | 69,5 | 82,6 | 97,4 |
| 8% | 7,6 | 25,1 | 32,8 | 66,9 | 81,2 | 95,9 |
Jak widać z powyższych wyników błony powlekające mogą być nanoszone z dużą elastycznością i powodują znaczące zmniejszenie początkowego uwalniania leku, wynoszące około 3 do około 13%, natomiast czas funkcjonowania błony powłoczki może być kontrolowany i sterowany.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu rozpuszczalnego w wodzie chlorowodorku wenlafaksyny, znamienna tym, że obejmuje twardą kapsułkę żelatynową zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość mini-tabletek zawierających funkcjonalny rdzeń wytworzony albo przez bezpośrednie tabletkowanie albo przez granulację na mokro, suszenie i proces tabletkowania i funkcjonalną warstwę powlekającą lub błonę powlekającą, dzięki czemu ograniczone jest gwałtowne początkowe uwalnianie substancji leczniczej z rdzenia.
- 2. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzenie mini-tabletek składają się z około 10-40% wagowych chlorowodorku wenlafaksyny, około 40-80% wagowych środka żelującego, około 30-60% wagowych środka niepęczniejącego, 2-12% wagowych środka integrującego i 1-30% wagowych tradycyjnych substancji pomocniczych, z wyjątkiem substancji wykazujących własności rozsadzające.
- 3. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że środek żelujący jest polimerem wybranym z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, ftalan hydroksycelulozy, poli(tlenek etylenu), poli(kwas mlekowy), gumę ksantanową, alginiany, sól sodową i wapniową karboksymetylocelulozy, karagen, karbomer, karbopol (gatunek do stosowania doustnego), metylohydroksyetylocelulozę, propylohydroksyetylocelulozę, polihema(polimetakrylan hydroksyetylu), metylocelulozę i alginiany.
- 4. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że niepęczniejący polimer jest wybrany z grupy obejmującej etylocelulozę, octanopropionian celulozy, octan celulozy, poli(akrylan etylu, metakrylan metylu, chlorek trimetyloamoniowy metakrylanu etylu) 1: 2:0,1, dostępny w handlu jako Eudragit® RS ®100, kopolimer poli(akrylan etylu, metakrylan metylu, chlorek trimetyloamoniowy metakrylanu etylu) 1:2:0,2, dostępny w handlu jako Eudragit® RL, poli(octan winylopirolidonu), polichlorek winylu, polioctan winylu i polietylen.
- 5. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że polimery rdzenia są połączone przez farmaceutycznie dopuszczalny środek integrujący, taki jak laurylosiarczan sodu, dokuzan sodu, siarczan cetylostearylowy i laurylosiarczan trietanoloaminy, który powoduje zmniejszenie własności pęczniejących rdzenia.
- 6. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że substancję leczniczą, środek żelujący, niepęczniejący polimer i środek integrujący granuluje się na mokro, stosując farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników.
- 7. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzenie są częściowo powleczone przez funkcjonalną powłoczkę powlekającą, pokrywającą jedną lub dwie powierzchnie rdzenia, lub jedną powierzchnię i obwód rdzenia, a grubość warstwy powlekającej mieści się w zakresie 3-30% średnicy rdzenia.
- 8. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 7, znamienna tym, że funkcjonalna warstwa powlekająca składa się z polimeru i rozpuszczalnego w wodzie związku, przy czym ów polimer i rozpuszczalny w wodzie związek występują w stosunku wagowym około 1:1 do 9:1.
- 9. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 7, znamienna tym, że polimer jest wybrany albo z grupy składającej się z pęczniejących polimerów jak określone w zastrzeżeniu 3, albo z grupy składającej się z niepęczniejących polimerów jak określone w zastrzeżeniu 4.PL 207 998 B1
- 10. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 7, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie związek jest wybrany albo z grupy rozpuszczalnych w wodzie soli, takich jak chlorek sodu, węglan sodu albo z grupy stosunkowo niskocząsteczkowych organicznych stałych substancji pomocniczych, takich jak mannitol, laktoza, sacharoza, sorbitol, kwas cytrynowy, lub z grupy rozpuszczalnych w wodzie polimerów, takich jak poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy lub hydroksypropylometyloceluloza o niskiej lepkości.
- 11. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzenie są powlekane funkcjonalną błoną powlekającą, która stanowi około 1,5 do 18% wagowych masy rdzenia, nanoszoną w grubości wystarczającej do zmniejszenia początkowego uwalniania substancji leczniczej z preparatu.
- 12. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 11, znamienna tym, że funkcjonalna błona powlekająca składa się z polimeru stanowiącego 10-80% suchego materiału powlekającego i rozpuszczalnego w wodzie związku stanowiącego 20-50% suchego materiału powlekającego.
- 13. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 12, znamienna tym, że polimer jest wybrany z grupy składającej się z pęczniejących polimerów jak określone w zastrz. 3, lub z grupy składają cej się z niepę czniejących polimerów jak okreś lone w zastrz. 4 lub z grupy polimerów zależnych od pH, które są nierozpuszczalne w środowisku kwaśnym, ale miękną lub rozpuszczają się w środowisku obojętnym lub zasadowym, takich jak octanoftalan celulozy, kopolimer poli(metakrylan butylu, metakrylan (2-dimetyloaminoetylu), metakrylan metylu) 1:2:1, dostępny w handlu jako Eudragit E® kopolimer poli(akrylan etylu, metakrylan metylu) 2:1, dostępny w handlu jako Eudragit 30D®, kopolimer poli(kwas metakrylowy, metakrylan metylu) 1:1, dostę pny w handlu jako Eudragit L®, kopolimer poli(kwas metakrylowy, metakrylan metylu) 1:2, dostę pny w handlu jako Eudragit S®.
- 14. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 12, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie związek jest wybrany z grupy określonej w zastrz. 9.
- 15. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa powlekająca lub błona powlekająca dodatkowo zawiera farmaceutycznie dopuszczalny plastyfikator.
- 16. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa powlekająca dodatkowo zawiera tradycyjne substancje pomocnicze wybrane z grupy substancji wiążących, rozcieńczalników, substancji poślizgowych, smarujących, spoiw, substancji zmętniających i barwników.
- 17. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwę powlekającą nanosi się z roztworu lub dyspersji polimeru i rozpuszczalnego w wodzie związku i farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika lub mieszaniny farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalników, w którym wybrane składniki błony powlekającej mogą być jednorodnie rozpuszczone lub zdyspergowane.
- 18. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że kapsułka zawiera jedną do sześciu mini-tabletek, z których każda zawiera 25 do 75 mg substancji leczniczej.
- 19. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że uzyskuje się liniową zależność między masą całkowitą mini-tabletek i mocą dawki osiągniętą przez postać dawkowania.
- 20. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że dawka może być dzielona przez zmniejszenie ilości tabletek w każdej kapsułce.
- 21. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi preparat o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz dziennie, który zawiera mini-tabletki częściowo lub całkowicie powleczone warstwą powlekającą lub błoną powlekającą, funkcjonującą jedynie w czasie pierwszych 2-4 godzin uwalniania leku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03386019A EP1502587B1 (en) | 2003-07-30 | 2003-07-30 | Sustained release formulation for Venlafaxine hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379465A1 PL379465A1 (pl) | 2006-09-18 |
| PL207998B1 true PL207998B1 (pl) | 2011-02-28 |
Family
ID=33522496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379465A PL207998B1 (pl) | 2003-07-30 | 2004-07-23 | Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku wenlafaksyny |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060182797A1 (pl) |
| EP (1) | EP1502587B1 (pl) |
| AT (1) | ATE336988T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004258732B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0412354A (pl) |
| CA (1) | CA2529393C (pl) |
| CY (1) | CY1107576T1 (pl) |
| DE (1) | DE60307819T2 (pl) |
| DK (1) | DK1502587T3 (pl) |
| ES (1) | ES2271514T3 (pl) |
| PL (1) | PL207998B1 (pl) |
| PT (1) | PT1502587E (pl) |
| SI (1) | SI1502587T1 (pl) |
| WO (1) | WO2005009414A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200600790B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL146462A (en) | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
| WO2004047718A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Themis Laboratories Private Limited | Process for manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine hci |
| WO2005048979A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-06-02 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets |
| CA2555295C (en) * | 2004-02-04 | 2011-01-18 | Alembic Limited | Extended release coated mini-tablets of venlafaxine hydrochloride |
| WO2006136927A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Extended release formulations comprising venlafaxine |
| EP1898886B1 (en) * | 2005-07-01 | 2019-09-04 | Rubicon Research Pvt Ltd. | Novel sustained release dosage form |
| US7427414B2 (en) * | 2006-01-18 | 2008-09-23 | Astron Research Limited | Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate |
| WO2007102169A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Jubilant Organosys Limited | Extended release pharmaceutical formulation of venlafaxine and method of manufacturing the same |
| WO2007112574A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Extended release composition of venlafaxine |
| AU2007242077B2 (en) | 2006-04-26 | 2013-11-14 | Alphapharm Pty Ltd | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix |
| WO2008140461A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
| CA2702664A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Alphapharm Pty Ltd | Controlled-release pharmaceutical formulation |
| WO2010100657A2 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Fdc Limited | A novel oral controlled release dosage forms for water soluble drugs |
| WO2012170488A1 (en) * | 2011-06-07 | 2012-12-13 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate s-adenosylmethionine compositions and related methods |
| CN103948557A (zh) * | 2014-04-08 | 2014-07-30 | 闻晓光 | 一种新型控释片 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE57198A1 (es) | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| US6274171B1 (en) * | 1996-03-25 | 2001-08-14 | American Home Products Corporation | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride |
| UA77145C2 (en) * | 1997-11-05 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Extended release dosage formulation |
| CA2698347A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-11-30 | Elan Pharma International Limited | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations |
| BR0100334A (pt) | 2001-01-17 | 2002-09-24 | Diffucap Chemobras Quimica E F | Processo para a preparação de composições de liberação programada contendo venlafaxina e o produto resultante |
| EP1385486A4 (en) * | 2001-04-18 | 2006-05-17 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| WO2003013480A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved enteric formulation of fluoxetin |
| AU2003226751A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Synthon B.V. | Low water-soluble venlafaxine salts |
-
2003
- 2003-07-30 SI SI200330541T patent/SI1502587T1/sl unknown
- 2003-07-30 AT AT03386019T patent/ATE336988T1/de active
- 2003-07-30 PT PT03386019T patent/PT1502587E/pt unknown
- 2003-07-30 DK DK03386019T patent/DK1502587T3/da active
- 2003-07-30 EP EP03386019A patent/EP1502587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-30 DE DE60307819T patent/DE60307819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-30 ES ES03386019T patent/ES2271514T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-23 PL PL379465A patent/PL207998B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2004-07-23 BR BRPI0412354-9A patent/BRPI0412354A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-23 US US10/565,322 patent/US20060182797A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-23 AU AU2004258732A patent/AU2004258732B2/en not_active Ceased
- 2004-07-23 CA CA2529393A patent/CA2529393C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-23 WO PCT/GR2004/000039 patent/WO2005009414A1/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-01-27 ZA ZA200600790A patent/ZA200600790B/en unknown
- 2006-11-10 CY CY20061101625T patent/CY1107576T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-23 US US13/069,795 patent/US20110171297A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2529393A1 (en) | 2005-02-03 |
| CA2529393C (en) | 2010-08-17 |
| ZA200600790B (en) | 2007-04-25 |
| PT1502587E (pt) | 2007-01-31 |
| ES2271514T3 (es) | 2007-04-16 |
| DE60307819D1 (de) | 2006-10-05 |
| ATE336988T1 (de) | 2006-09-15 |
| AU2004258732B2 (en) | 2009-06-11 |
| EP1502587B1 (en) | 2006-08-23 |
| US20110171297A1 (en) | 2011-07-14 |
| AU2004258732A1 (en) | 2005-02-03 |
| DE60307819T2 (de) | 2007-10-04 |
| US20060182797A1 (en) | 2006-08-17 |
| SI1502587T1 (sl) | 2007-02-28 |
| EP1502587A1 (en) | 2005-02-02 |
| BRPI0412354A (pt) | 2006-09-05 |
| DK1502587T3 (da) | 2007-01-02 |
| PL379465A1 (pl) | 2006-09-18 |
| WO2005009414A1 (en) | 2005-02-03 |
| CY1107576T1 (el) | 2013-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110171297A1 (en) | Sustained release formulation for venlafaxine hydrochloride | |
| AU2003264002B2 (en) | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride | |
| KR101575679B1 (ko) | 코어 및 하나 이상의 배리어 층을 포함하는 방출 제어형 경구 투여 제제 | |
| US6251430B1 (en) | Water insoluble polymer based sustained release formulation | |
| AU741361B2 (en) | Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| US20030133982A1 (en) | Zero-order sustained release dosage forms and method of making same | |
| US20090208572A1 (en) | Oral controlled release tablet | |
| PL216535B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny oraz tabletka | |
| US9700508B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| WO2006094083A1 (en) | Controlled release venlafaxine formulations | |
| JP2001507359A (ja) | 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤 | |
| WO2011069076A2 (en) | Sustained release donepezil formulations | |
| WO2011039686A1 (en) | Latrepirdine oral sustained release dosage forms | |
| CA2555295C (en) | Extended release coated mini-tablets of venlafaxine hydrochloride | |
| CN101128190A (zh) | 含盐酸坦索罗辛的控释制剂 | |
| EP2010158B1 (en) | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix | |
| KR100705210B1 (ko) | 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제 | |
| WO2009087663A2 (en) | Oral controlled release coated tablet | |
| CA2503380A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing venlafaxine | |
| US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist | |
| WO2025242589A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms for deferiprone and deferasirox combined therapy | |
| TW201609196A (zh) | 控制釋放製劑及其製備方法 | |
| GB2334212A (en) | Modified release matrix formulation for cefaclor and cephalexin | |
| ZA200509051B (en) | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130723 |