ES2271514T3 - Formulacion de liberacion sostenida para clorhidrato de venlafaxina. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una formulación de liberación prolongada de la sustancia farmacológica soluble en agua venlafaxina HCl, que comprende una cápsula de gelatina dura que contiene un número terapéuticamente eficaz de minicomprimidos que comprenden un núcleo funcional preparado por granulación en húmedo, secado y procedimiento de compresión y una capa de recubrimiento o película de recubrimiento funcional de forma que se limita la liberación inicial rápida de la sustancia farmacológica a partir del núcleo.
Description
Formulación de liberación sostenida para
clorhidrato de venlafaxina.
La rápida liberación inicial de las sustancias
farmacológicas solubles en agua a partir de sistemas de suministro
de matriz es un fenómeno bien conocido. El venlafaxina HCL es una
sustancia farmacológica que es muy soluble en agua (en 1 ml de agua
se disuelven más de 1000 mg), de forma que se observa el dicho
fenómeno cuando se estudia la liberación de esta sustancia
farmacológica a partir de sistemas de matriz simples.
Otro parámetro muy importante para la industria
farmacéutica es alcanzar una linealidad entre la potencia y la
formulación. Es bien sabido que el suministro de fármacos a partir
de sistemas de matriz que son comprimidos se ve afectado en gran
medida por las características geométricas del comprimido matriz.
Este fenómeno impide el logro de la linealidad entre las diferentes
potencias de un producto de fármaco y el peso total de dicha forma
de dosificación. Según aumenta la potencia y se incrementa el tamaño
de la matriz, se retrasa la tasa de disolución, de forma que las
formas de dosificación que se refieren a diferentes potencias del
mismo producto farmacológico no exhiben el mismo perfil de
dilución. La linealidad entre la potencia y la formulación de una
forma de dosificación sin que se vean influidas las características
de liberación es muy deseada en la industria farmacéutica por
razones de fabricación, farmacocinéticas y económicas.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación de liberación sostenida que esté exenta
del aumento de la liberación del fármaco que se observa en los
estadios iniciales de liberación que se da en sistemas de
liberación sostenida que contienen fármacos solubles en agua tales
como venlafaxina HCL, conocido como fenómeno de "absorción
rápida" ("burst phenomenon").
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación de liberación sostenida capaz de
suministrar la sustancia farmacológica al cabo de 24 horas y es por
lo tanto adecuada para la administración diaria de dicha sustancia
farmacológica.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una formulación de liberación sostenida que exhibe
linealidad entre la potencia de la formulación de fármaco y la masa
total de la formulación, a un incremento proporcional de las
cantidades de la sustancia farmacológica y los excipientes en la
formulación.
La forma de dosificación descrita en la presente
invención se puede dividir en dosis más pequeñas. Esto es deseable
en tratamientos con medicación antidepresiva, en los que la terapia
se adapta a los requerimientos de cada paciente individual.
Se ha llevado a cabo escaso trabajo de
formulación hasta la fecha para superar tanto este problema de
liberación que afecta a sustancias farmacológicas solubles en agua
tales como venlafaxina HCL como al mismo tiempo para alcanzar la
linealidad entre la potencia y la formulación como se ha descrito
anteriormente. Las cinéticas de orden cero se consideran una tasa
óptima para el suministro de fármacos a partir de sistemas de
liberación sostenida. Es muy habitual sin embargo que se observe
una liberación rápida del fármaco durante las primeras horas de
liberación. Esta liberación inicial rápida da como resultado una
desviación significativa de la cinética de orden cero deseada. Esta
desviación afecta a las concentraciones de fármaco en plasma dando
como resultado un mayor riesgo de aparición de efectos secundarios,
mientras que se deteriora la eficacia.
El documento EP700289 describe un tipo de
comprimido conocido como bomba osmótica.
El documento EP1253910 también describe una
bomba osmótica.
El documento EP1178780 describe una formulación
de inhibidor de la reabsorción de serotonina (SSRI) multiparticulada
de liberación controlada para administración por vía oral, que
comprende pellets recubiertos con polímero controlador de la tasa
que permite la liberación controlada del SSRI durante un periodo de
no menos de 12 horas.
El documento WO0224160 describe una formulación
de Micropartículas Antidepresivas de Acción Duradera.
Los documentos EP1028718 y EP0797991 describen
formulaciones encapsuladas de partículas esferoides como formulación
de liberación sostenida que contiene venlafaxina.
El documento EP1157690 describe una composición
farmacéutica de liberación sostenida exenta del efecto de
alimentos. La composición reivindicada en esta patente es un
comprimido simple con doble recubrimiento hecho de gránulos
comprimidos. Se menciona venlafaxina como un ejemplo de sustancia
farmacológica cuya absorción se sabe que se ve influida por la
ingesta de alimentos. S. Troy y col., Current Therapeutic Research,
Vol. 58, pág. 504-514 realizaron estudios
farmacocinéticas para evaluar el efecto de la ingesta de alimentos
sobre la disposición farmacocinética de venlafaxina y su metabolito
activo O-desmetoxivenlaaxina (ODV). En dos estudios
se administraron formulaciones de liberación sostenida de
venlafaxina de 75 y 150 mg a sujetos sanos en ayunas o tras una
comida rica en grasas. Los estudios se realizaron con un diseño de
estudio de dos periodos cruzados. La administración de cápsulas de
liberación sostenida de 75 ó 150 mg de venlafaxina con una comida
rica en grasas no afectó a la tasa o a la magnitud de la absorción
de venlafaxina en comparación con la administración en el estado en
ayunas.
En todas las patentes anteriormente mencionadas
se sugieren las formulaciones de tipo bomba osmótica hechas a
partir de micropartículas o esferoides. No obstante, estos tipos de
formulaciones requieren tanto mayor coste de producción como un
equipamiento más sofisticado en relación a tipos más convencionales
(por ejemplo comprimidos) y al mismo tiempo un procedimiento de
producción más complicado y por ello más lento. Por otro lado, no
siempre se alcanza la cinética de orden cero deseada.
El documento WO9847491 describe una composición
de dosificación de liberación prolongada en forma de una matriz de
comprimido, que comprende una sustancia farmacológica y una
combinación de un polímero hidrófilo e hidrófobo de grupos bien
conocidos usados para formulaciones de fármacos controladas. En este
documento se usan diferentes proporciones del polímero
hidrófilo-hidrófobo, así como agentes de
canalización y tensioactivos para modificar la humectabilidad de la
matriz descrita, para combinarla con una sustancia farmacológica con
una solubilidad dada en sistemas acuosos. Esta patente no está
específicamente desarrollada para venlafaxina HCl y la forma de
dosificación descrita no puede proporcionar linealidad entre la
potencia y la formulación de la forma de dosificación sin afectar a
las características de liberación de la sustancia farmacológica.
Ninguno de los anteriores documentos enseña o
sugiere la presente invención.
La presente invención proporciona un
procedimiento para reducir la liberación inicial rápida de la
sustancia farmacológica soluble en agua venlafaxina HCl a partir de
una formulación según la presente invención, usando uno o más
núcleos funcionales recubiertos con una capa o película de
recubrimiento funcional que limita la superficie del (de los)
núcleo(s) que está disponible para la liberación del fármaco
durante los estadios iniciales de la liberación del fármaco.
La figura 1 muestra una descripción de la
aplicación de la capa de recubrimiento funcional.
La figura 2 muestra la disolución comparativa de
los núcleos de los ejemplos 2.1 a 2.6.
La presente invención consiste en un sistema de
suministro de cápsula multicomprimido.
Cada cápsula de dicho sistema de suministro
contiene 1-6 mini comprimidos, que contienen una
sustancia soluble en agua farmacológicamente activa, venlafaxina
HCl.
Cada uno de dichos comprimidos comprende un
núcleo funcional, que está parcial o totalmente recubierto con un
agente de recubrimiento apropiado de forma que la superficie del
núcleo que está disponible inicialmente para el suministro de
fármaco es limitada.
El núcleo comprende:
i. La sustancia farmacológica, venlafaxina HCl,
en una proporción que varía entre 10-40% en
peso.
ii. 40-80% de un agente
gelificante. Este agente gelificante se puede escoger entre
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxicelulosa, poli(óxido de etileno), poli(ácido láctico), goma
xantana, alginatos, carboximetilcelulosa de sodio y calcio,
carragenina, carbomer, carbopol (uso oral),
metilhidroxietilcelulosa, propilhidroxietilcelulosa, polihema,
metilcelulosa, alginatos y otros polímeros hinchables. El agente de
hinchamiento usado en la formulación debería ser preferiblemente de
alta viscosidad, dado que la sustancia farmacológica incorporada es
altamente soluble en agua y la tasa de difusión a través del agente
gelificante debería ser limitada, sin retener la sustancia
farmacológica después del marco temporal deseado.
iii. 30-60% de un agente no
hinchable (también caracterizado como un monolito o
plástico)o sistema que comprenda uno o una mezcla de
polímeros insolubles en agua no hinchables tales como: etilcelulosa,
acetato propionato de celulosa, acetato de celulosa,
poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de
metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1, comercializado como
Eudragit RS 100®, copolímero de poli(acrilato de etilo,
metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de
trimetilamonioetilo) 1:2:0,2, disponible comercialmente como
Eudragit RL®, acetato de polivinilpirrolidona, cloruro de
polivinilo, acetato de polivinilo, polietileno y otros. La función
de estos compuestos es limitar la tasa de hinchamiento del agente
gelificante y reducir la penetración de agua a través de los poros
que se forman por el hinchamiento del agente gelificante y la
difusión de la sustancia farmacológica a partir del
núcleo.
núcleo.
iv. Un agente de conjugación, un tensioactivo o
un polímero que forma enlaces entre el agente gelificante y el
agente no hinchable, o entre la sustancia farmacológica y el agente
gelificante o no hinchable, provocando interacciones entre los
constituyentes del núcleo que limitan sus propiedades de
hinchamiento. Tensioactivos que se usan como agentes de conjugación
son normalmente aniónicos, como laurilsulfato sódico, docusato
sódico, cetoestearilsulfato sódico y laurilsulfato de
trietanolamina, en proporciones de 2-12% en peso.
Los compuestos no iónicos tales como polisorbatos exhiben una débil
capacidad de conjunción, mientras que los tensioactivos catiónicos
no tienen tales propiedades. Los polímeros usados como agentes de
unión entre el agente gelificante y la sustancia farmacológica son
polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y acetato de
polivinilpirrolidona, en proporciones de 10-30% en
peso.
v. 1-30% en peso de excipientes
clásicos, tales como:
- a.
- Lubricantes y deslizantes como estearato de Mg, Ca y Zn, dióxido de silicio, talco y ácido esteárico, o cualquier otro lubricante o deslizante insoluble en agua.
- b.
- Aglutinantes: los aglutinantes adoptados para la invención no deberían ser libremente solubles en agua. Por ejemplo, se prefiere acetato de polivinilpirrolidona sobre polivinilpirrolidona dado que obtiene propiedades de liberación sostenida y potencia el comportamiento relevante del núcleo.
- c.
- Diluyentes: se pueden adoptar cualesquiera diluyentes exentos de propiedades desintegrantes, tales como talco, fosfato dicálcico y sulfato de calcio dihidrato.
Los excipientes clásicos usados para la
preparación del núcleo deberían exhibir baja solubilidad en agua y
estar exentos de propiedades desintegrantes.
El núcleo se puede obtener mediante un
procedimiento de compresión directo o mediante un procedimiento de
granulación en húmedo y compresión.
Para optimizar la cohesividad del núcleo resulta
esencial una etapa de procedimiento de granulación en húmedo.
El(los) agente(s) gelificante(s), el
ingrediente activo, los polímeros no hinchables y el(los)
agente(s) de conjugación se mezclan entre sí comprendiendo
la fase interna que se va someter a la etapa de granulación en
húmedo. El disolvente usado para la etapa de granulación en húmedo
puede ser cualquier disolvente adecuado para su uso en la
fabricación de formas de dosificación orales. El disolvente o mezcla
de disolventes debería ser capaz de diluir o dispersar la sustancia
farmacológica, los polímeros hinchables, los polímeros no hinchables
y el agente de conjugación, de forma que se puedan desarrollar
interacciones entre los compuestos anteriores. Tales disolventes
son etanol, acetona, alcohol isopropílico, agua y mezclas de dichos
disolventes. Alternativamente, el compuesto no hinchable se
disuelve en un codisolvente apropiado preparando una solución al
5-40% o dispersión uniforme que se usa para la
etapa de granulación en húmedo del resto de los constituyentes de la
fase interna. El agente de conjugación también se puede diluir o
dispersar en el líquido de granulación. Se pueden añadir
cualesquiera diluyentes o aglutinantes en la fase
interna.
interna.
Después del secado, la masa de gránulos se
mezcla con los excipientes que comprenden la fase externa
(deslizantes, lubricantes y aglutinantes) y la mezcla granular/en
polvo se comprime en comprimidos.
El núcleo se recubre parcial o totalmente con
una capa de recubrimiento o película de recubrimiento que reduce la
liberación inicial rápida de la sustancia farmacológica soluble en
agua a partir del núcleo, por medio de dos mecanismos:
i. Reduciendo la superficie del núcleo que está
inicialmente disponible para la liberación de la sustancia
farmacológica, durante los estadios iniciales de la humectación de
la forma de dosificación de la formulación.
ii. Suprimiendo el núcleo y en particular los
agentes gelificantes hinchables. De esta forma se limita la
penetración de agua a través del núcleo que provoca la difusión de
la sustancia farmacológica y su liberación rápida durante las
etapas iniciales de la humectación del núcleo y se restringe el
fenómeno de "liberación rápida".
La capa de recubrimiento se aplica sobre (como
se describe en la figura 1):
i. Una superficie del núcleo con un espesor que
varía entre 3-30% del diámetro del núcleo,
proporcionando un comprimido bicapa.
ii. Dos superficies del núcleo con un espesor
que varía entre 3-30% del diámetro el núcleo,
proporcionando un comprimido tricapa.
iii. Una superficie y el perímetro del núcleo
con un espesor que varía entre 3-30% del diámetro
del núcleo, formando una "tapa" que cubre la mayor parte del
núcleo, dejando sólo una superficie plana para la liberación de la
sustancia farmacológica.
La capa de recubrimiento comprende un polímero y
un compuesto soluble en agua. El polímero puede ser un agente
hinchable o un agente no hinchable, similar a los que se usan para
el núcleo. El compuesto soluble en agua puede ser:
i. Una sal soluble en agua tal como cloruro de
sodio, bicarbonato de sodio, o cualquier otra sal soluble que se
pueda usar como un excipiente en una formulación farmacéutica sólida
oral.
\newpage
ii. Un compuesto orgánico pequeño soluble en
agua, tal como manitol, lactosa, sacarosa, sorbitol, ácido cítrico
o cualquier otro compuesto soluble en agua orgánico de peso
molecular relativamente pequeño que se pueda usar como un
excipiente en una formulación farmacéutica sólida oral.
iii. Un polímero soluble en agua como
polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico,
hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad, o cualquier otro
polímero soluble en agua que se pueda usar como un excipiente en una
formulación farmacéutica sólida oral.
Durante los estadios iniciales de la humectación
de la capa de recubrimiento, los compuestos solubles en agua se
disuelven rápidamente, creando poros a través de los cuales se puede
difundir y liberar la sustancia farmacológica.
El polímero reduce la difusión de la sustancia
farmacológica reduciendo la superficie del núcleo que está
disponible para la disolución de la sustancia farmacológica.
La función de la capa de recubrimiento está
limitada en el tiempo con una duración óptima desde 0 hasta
2-4 horas de la liberación del fármaco.
La función de la capa de recubrimiento se
realiza y termina mediante dos mecanismos diferentes, dependiendo
del tipo de polímero que se facilita:
i. En el caso de polímeros hinchables, la
humectación del polímero provoca la formación de barreras móviles
que delimitan diferentes condiciones físicas en el interior de la
matriz de la capa de recubrimiento (material de recubrimiento seco,
polímero hinchado, polímero disuelto/sin disolver). El polímero se
hincha a través de un frente de hinchamiento que está seguido de un
frente de difusión, a través del cual se pueden difundir los
compuestos solubles a través de la masa del polímero y liberar y un
frente de erosión a través del cual el polímero se disuelve en los
líquidos circundantes. El final de la función de la capa de
recubrimiento constituida por polímeros hinchables coincide con la
extensión de la capa de difusión hasta la superficie del núcleo.
Tras ese estadio, la superficie del núcleo que estaba cubierta por
la capa polimérica se puede hidratar y la sustancia farmacológica
se puede difundir a través del polímero hinchado.
ii. En el caso de polímeros no hinchables, el
final de la función de la capa de recubrimiento se alcanza mediante
la rotura de la capa de recubrimiento inelástica debido al
hinchamiento del núcleo conforme se hidrata el núcleo a través de
las superficies libres y los poros que se crean después de que se
disuelva el compuesto soluble de la capa de recubrimiento.
La duración de la función de la capa de
recubrimiento depende de:
i. La composición de la capa de recubrimiento, y
más específicamente la proporción de polímero a compuesto soluble.
El polímero se añade normalmente en una proporción de 1:1 a 1:9 al
compuesto soluble en agua.
ii. El espesor de la capa de recubrimiento.
iii. El tipo de polímero y el tipo de compuesto
soluble.
iv. En el caso de polímeros no hinchables, la
resistencia de la capa de recubrimiento también depende de la
presencia y el porcentaje de plastificantes. Los plastificantes se
usan en un porcentaje que varía entre 0-10% e
incrementan la elasticidad y, en consecuencia, la resistencia de la
capa de recubrimiento. De esta forma, el periodo de tiempo en el
que la capa de recubrimiento es funcional se puede controlar por
medio de otro parámetro, el porcentaje del plastificante. Son
plastificantes usados en tales formulaciones polietilenglicol,
citrato de trietilo, glicerol, 1,2 propilenglicol.
La capa de recubrimiento se aplica sobre el
núcleo por medio de un procedimiento de compresión, después de
mezclar los excipientes que la componen. Como resultado, la capa de
recubrimiento puede contener excipientes clásicos usados en
procedimientos de compresión directos, tales como deslizantes,
lubricantes, diluyentes y aglutinantes. En contraste con la
formulación de los núcleos, la capa de recubrimiento puede contener
agentes desintegrantes (tales como celulosa microcristalina,
almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón y
carboximetilcelulosa cálcica) en proporción entre
0-5%, siempre que estos agentes potencien la
formación de poros a través de la masa de polímero y no afecten a
la continuidad de la capa de recubrimiento durante los estadios
tempranos de la liberación de
fármaco.
fármaco.
Los núcleos también se pueden recubrir mediante
películas. De forma similar a la capa de recubrimiento, el material
de recubrimiento es funcional durante un periodo de tiempo
determinado que no excede las 4 primeras horas de la liberación del
fármaco a partir del núcleo. El recubrimiento de película
normalmente representa de 1,5 a 18% en peso del peso del
minicomprimido.
El material del recubrimiento de película
contiene un polímero en una proporción que varía entre
10-80% de la masa seca del material de
recubrimiento. Dicho polímero crea una película que cubre el núcleo,
reduciendo la superficie del núcleo que está inicialmente
disponible para la disolución de la sustancia farmacológica.
El suministro de la sustancia farmacológica en
los estadios iniciales de la humectación de los minicomprimidos
recubiertos es a través de poros que se crean por la disolución de
compuestos solubles en agua que contiene la película de
recubrimiento en una proporción que normalmente varía de
20-50% en peso.
Los polímeros que se pueden usar son:
i. Polímeros hinchables tales como aquellos
mencionados anteriormente respecto a la formulación del núcleo.
ii. No hinchables tales como aquellos
mencionados anteriormente respecto a la formulación del núcleo.
iii. Polímeros dependientes del pH que son
insolubles en un ambiente ácido (como los líquidos gástricos),
mientras que se disuelven a pH ligeramente ácido (pH
4,5-5,5), neutro o ligeramente básico (pH
6,0-8,0). Tales polímeros
son:
son:
- a)
- Acetato-ftalato de celulosa, un polímero que se disuelve a valores de pH superiores a 6,4.
- b)
- Copolímero de poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) 1:2:1, disponible comercialmente como Eudragit E®, que se disuelve a valores de pH inferiores a 5.
- c)
- Copolímero de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1, disponible comercialmente como Eudragit 30D® que se disuelve a valores de pH de aproximadamente 5,5.
- d)
- Copolímero de poli(ácido matacrílico, metacrilato de metilo) 1:1 disponible comercialmente como Eudragit L® que se disuelve a valores de pH de aproximadamente 6,7.
- e)
- Copolímero de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, disponible comercialmente como Eudragit S® que se disuelve a valores de pH de aproximadamente 6,7.
El compuesto soluble en agua puede ser el mismo
que los anteriormente mencionados respecto a los compuestos
solubles en agua de la capa de recubrimiento.
El material de recubrimiento puede contener
también excipientes clásicos como aquellos mencionados anteriormente
respecto a la formulación del núcleo, así como plastificantes (como
aquellos mencionados anteriormente respecto a la formulación de la
capa de recubrimiento), colorantes (por ejemplo, amarillo de
quinolina, indigotina, amarillo ocaso), opacificantes (normalmente
dióxido de titanio), agentes adhesivos (tales como
hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad,
hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona), en una proporción
total que varía entre 10-50% en peso del peso total
del material de recubrimiento seco.
Se pueden usar etanol, acetona, agua, alcohol
isopropílico, cloruro de metileno, cloroformo o cualquier otro
disolvente farmacéuticamente adecuado, así como mezclas de dichos
disolventes, siempre que puedan disolver o dispersar uniformemente
los constituyentes de la mezcla de recubrimiento. El contenido en
sólidos de la solución o dispersión de recubrimiento varía
típicamente entre 3-40% en peso. La disolución o
dispersión del contenido en sólidos del material de recubrimiento
puede optimizarse usando polietilenglicol en una cantidad de 0 a
10% en peso del material de recubrimiento.
En el caso del recubrimiento de película, la
función del recubrimiento finaliza en un periodo de tiempo óptimo
como se ha mencionado anteriormente. Los mecanismos que provocan el
final de la función del recubrimiento de película son:
i. En el caso de películas de recubrimiento
constituidas por polímeros hinchables, la función del recubrimiento
finaliza cuando la capa de difusión alcanza la superficie del
núcleo. Tras ese estadio, la superficie del núcleo que estaba
cubierta por la capa polimérica se puede hidratar y la sustancia
farmacológica puede difundirse a través del polímero hinchado, de
forma similar al procedimiento mencionado anteriormente para las
capas de recubrimiento.
ii. En el caso de películas de recubrimiento
constituidas por polímeros no hinchables, la función del
recubrimiento finaliza cuando el hinchamiento del núcleo rompe la
capa polimérica, de forma similar al procedimiento mencionado
anteriormente para las capas de recubrimiento. La difusión del
compuesto soluble crea poros a través de los cuales se puede
hidratar e hinchar el núcleo.
iii. En el caso de películas de polímeros
dependientes del pH, la función del recubrimiento finaliza mediante
dos mecanismos potenciales: en primer lugar, el mismo mecanismo que
se produce cuando se facilitan los polímeros no hinchables y en
segundo lugar, el cambio del pH del medio acuoso a lo largo del
tracto gastrointestinal.
Una realización preferida es una cápsula que
contiene un número apropiado de minicomprimidos, de forma que se
alcance la linealidad entre la potencia y el peso total de la forma
de dosificación (1 a 6 minicomprimidos por cápsula).
Cada cápsula comprende:
- i.
- Un núcleo funcional que comprende venlafaxina HCl, uno o más agentes gelificantes, uno o más agentes no hinchables, uno o más agentes de conjugación y cantidades apropiadas de excipientes clásicos.
- ii.
- Un recubrimiento funcional que comprende un recubrimiento de película entérica que contiene compuesto soluble en agua.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
- Ejemplo 1.1: una cápsula de tamaño 0 ó 00 que
contiene 1-6 minicomprimidos recubiertos de 25 mg de
venlafaxina.
- Ejemplo 1.2: una cápsula de tamaño 0 ó 00 que
contiene 1-4 minicomprimidos recubiertos de 37,5 mg
de venlafaxina.
- Ejemplo 1.3: una cápsula de tamaño 0 ó 00 que
contiene 1-3 minicomprimidos recubiertos de 50 mg de
venlafaxina.
- Ejemplo 1.4: una cápsula de tamaño 0 ó 00 que
contiene 1-2 minicomprimidos recubiertos de 75 mg de
venlafaxina.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 2.1: se preparó la siguiente
formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: se tamizan
venlafaxina HCl, Methocel K 100M® y SLS (laurilsulfato de sodio) a
través de un tamiz de malla 30 y se mezclan durante un tiempo
apropiado hasta que se forma una mezcla homogénea. Esta mezcla
comprende la fase interna de la formulación. Se disuelve Eudragit RS
100® en acetona, preparando un líquido de granulación en húmedo.
Los constituyentes de la fase interna se granulan en húmedo usando
el líquido de granulación en húmedo. La mezcla granular se seca
hasta peso constante en un horno a 40ºC (el contenido total en
disolventes se estima usando el procedimiento de pérdida al secado
descrito en la 3ª edición de la Farmacopea Europea y debería ser
inferior al 1,5%).
El gránulo seco se mezcla con el resto de los
excipientes en un mezclador de tambor y la mezcla resultante se
prensa en comprimidos biconvexos (de forma casi esférica) de masa
apropiada en relación con la potencia y resistencia usando una
máquina para hacer comprimidos Killian®. Para los núcleos de 25 mg
de venlafaxina, se usaron punzones de 5 mm, para los núcleos de
37,5 y 50 mg se usaron punzones de 6 mm, mientras que para los
núcleos de 75 mg se usaron punzones de 7 mm. Estos minicomprimidos
se colocan en cápsulas de tamaño 00.
\newpage
- Ejemplo 2.2: se preparó la siguiente
formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto al núcleo del ejemplo 2.1. Kollidon SR® es un nombre
comercial para acetato de polivinilpirrolidona y se añadió en la
fase interna.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 2.3: se preparó la siguiente
formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto al núcleo del ejemplo 2.1. Kollidon SR® es un nombre
comercial para acetato de polivinilpirrolidona y se añadió en la
fase interna.
\newpage
- Ejemplo 2.4: se preparó la siguiente
formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto al núcleo del ejemplo 2.1. Kollidon SR® es un nombre
comercial para acetato de polivinilpirrolidona y se añadió en la
fase interna.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 2.5: se preparó la siguiente
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto al núcleo del ejemplo 2.1. Kollidon SR® es un nombre
comercial para acetato de polivinilpirrolidona y se añadió en la
fase interna.
\newpage
- Ejemplo 2.6: se preparó la siguiente
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto al núcleo del ejemplo 2.1. Kollidon SR® es un nombre
comercial para acetato de polivinilpirrolidona y se añadió en la
fase interna.
Los perfiles de liberación de las formulaciones
anteriores se probaron usando un aparato de disolución con paletas
a 100 rpm usando 500 ml de una solución de pH 1,2 durante las dos
primeras horas y 1000 ml de una solución tamponada con fosfato
durante el resto de la prueba (duración total 24 h). Los resultados
de las pruebas de disolución se presentan en la siguiente tabla 1 y
figura 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se observaron resultados similares cuando se
probaron las otras potencias para la liberación de la sustancia
farmacológica, así como cuando se probaron combinaciones de los
núcleos anteriores.
Los núcleos que contenían un agente de
conjugación exhibían una liberación inicial menor de la sustancia
farmacológica venlafaxina HCl en un grado que varía entre
3-10%.
Hay una proporción óptima entre las cantidades
del polímero hinchable, el polímero no hinchable y el agente de
conjugación. A esta proporción, la liberación inicial de venlafaxina
HCl a partir de la formulación es reducida, mientras que la
sustancia farmacológica se libera cuantitativamente a partir del
núcleo al final de la prueba (fijada en 24 horas).
Los siguientes ejemplos de la capa de
recubrimiento se aplican usando el núcleo descrito en el ejemplo 2.1
como un núcleo modelo, de forma que se puede evaluar el efecto de
la capa de recubrimiento sobre la formulación. El núcleo de 75 mg
se facilitó como el peor caso dado que es el núcleo con la mayor
superficie.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 3.1: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la capa
de recubrimiento:
Los constituyentes de la capa de recubrimiento
se mezclan hasta que se prepara una mezcla en polvo uniforme.
Entonces se aplica la capa de recubrimiento por compresión sobre el
núcleo previamente comprimido. Para los comprimidos bicapa y
tricapa, la capa de recubrimiento se aplica usando los mismos
punzones que los que se usaron para la compresión del núcleo. En
caso de que se recubran el perímetro y un lado del comprimido, el
punzón que se usa para la aplicación de la capa de recubrimiento es
de mayor diámetro (normalmente 1 a 4 mm mayor que el diámetro del
núcleo). Se probaron dos niveles de espesor de la capa de
recubrimiento, 1,0 y 2,0 mm para el efecto de la capa de
recubrimiento sobre el perfil de disolución de comprimidos
complejos.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 3.2: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la capa
de recubrimiento:
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a las capas de recubrimiento del ejemplo 3.1.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 3.3: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la capa de
recubrimiento:
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a las capas de recubrimiento del ejemplo 3.1.
- Ejemplo 3.4: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la capa
de recubrimiento:
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a las capas de recubrimiento del ejemplo 3.1.
- Ejemplo 3.5: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la capa
de recubrimiento:
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a las capas de recubrimiento del ejemplo 3.1.
- Ejemplo 3.6: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la capa de
recubrimiento:
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a las capas de recubrimiento del ejemplo 3.1.
- Ejemplo 3.7: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la capa de
recubrimiento:
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a las capas de recubrimiento del ejemplo 3.1.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 3.8: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la capa
de recubrimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a las capas de recubrimiento del ejemplo 3.1.
Los perfiles de liberación de los sistemas
complejos anteriores se probaron usando un aparato de disolución
con paletas a 100 rpm usando 500 ml de una solución de pH 1,2
durante las dos primeras horas y 1000 ml de solución tamponada con
fosfato durante el resto de la prueba (duración total 24 h).
Los resultados de las pruebas de disolución
realizadas para los sistemas más típicos de los anteriores se
presentan en las siguientes tablas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores muestran que dichos
sistemas complejos se pueden aplicar con gran flexibilidad y
provocar una amplia reducción de la liberación inicial de fármaco.
Esta reducción varía desde 2 hasta 13,5%, mientras que la duración
de la función de la capa de recubrimiento también se puede controlar
y manipular.
Los siguientes ejemplos de películas de
recubrimiento se aplican sobre el núcleo descrito en el ejemplo 2.1
como un núcleo modelo, de forma que se puede evaluar el efecto de la
película de recubrimiento sobre la formulación. Se facilitó el
núcleo de 75 mg como el peor caso dado que es el núcleo con la mayor
superficie.
- Ejemplo 4.1: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la
película de recubrimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: se dispersan los
constituyentes de la película de recubrimiento en la mezcla de
disolventes preparando una dispersión homogénea de
5-15% de contenido en sólidos. Después se recubre
por pulverización la película de recubrimiento sobre los núcleos
que se habían calentado previamente a 70ºC. El procedimiento de
recubrimiento se completó cuando el recubrimiento de película de
cada núcleo alcanzó un peso del 7-10% del peso del
núcleo. Los núcleos recubiertos con película se secaron durante 2
horas a 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 4.2: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la
película de recubrimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a la película de recubrimiento del ejemplo 4.1.
\newpage
- Ejemplo 4.3: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la
película de recubrimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a la película de recubrimiento del ejemplo 4.1.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 4.4: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la
película de recubrimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a la película de recubrimiento del ejemplo 4.1.
\newpage
- Ejemplo 4.5: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la
película de recubrimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a la película de recubrimiento del ejemplo 4.1.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 4.6: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la
película de recubrimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a la película de recubrimiento del ejemplo 4.1.
\newpage
- Ejemplo 4.7: basado en el núcleo descrito en
el ejemplo 2.1 y se preparó la siguiente formulación para la
película de recubrimiento:
Procedimiento de fabricación: el mismo
procedimiento de fabricación que el mencionado anteriormente
respecto a la película de recubrimiento del ejemplo 4.1
Los resultados anteriores muestran que las
películas de recubrimiento se pueden aplicar con gran flexibilidad
y provocan una amplia reducción de la liberación inicial del
fármaco. Esta reducción varía de aproximadamente 3 a
aproximadamente 13%, mientras que la duración de la función de la
película de recubrimiento también se puede controlar y
manipular.
Claims (23)
1. Una forma de dosificación farmacéutica que
comprende una formulación de liberación prolongada de la sustancia
farmacológica soluble en agua venlafaxina HCl, que comprende una
cápsula de gelatina dura que contiene un número terapéuticamente
eficaz de minicomprimidos que comprenden un núcleo funcional
preparado por granulación en húmedo, secado y procedimiento de
compresión y una capa de recubrimiento o película de recubrimiento
funcional de forma que se limita la liberación inicial rápida de la
sustancia farmacológica a partir del núcleo.
2. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación 1, en la que los núcleos de los minicomprimidos
están compuestos de 10-40% en peso de venlafaxina
HCl, 40-80% en peso de un agente gelificante,
30-60% en peso de un agente no hinchable,
2-12% en peso de un agente de conjugación y
1-30% de excipientes clásicos exceptuando
excipientes que exhiben propiedades desintegrantes.
3. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación 2, en la que el agente gelificante es un polímero
seleccionado entre el grupo constituido por
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxicelulosa, poli(óxido de etileno), poli(ácido láctico), goma
xantana, alginatos, carboximetilcelulosa de sodio y calcio,
carragenina, carbomer, carbopol para uso oral,
metilhidroxietilcelulosa, propilhidroxietilcelulosa, polihema,
metilcelulosa y alginatos.
4. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación 2, en la que el polímero no hinchable se
selecciona entre un grupo que comprende etilcelulosa, acetato
propionato de celulosa, acetato de celulosa, poli(acrilato
de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de
trimetilamonioetilo) 1:2:0,1, comercializado como Eudragit RS 100®,
copolímero de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo,
cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2, disponible
comercialmente como Eudragit RL®, acetato de polivinilpirrolidona,
cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo o polietileno.
5. Una forma de dosificación farmacéutica según
la reivindicación 2, en la que los polímeros del núcleo se conjugan
mediante un agente de conjugación farmacéuticamente aceptado, tal
como laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, cetoestearilsulfato
de sodio y laurilsulfato de trietanolamina, que provoca la
disminución de las propiedades del hinchamiento del núcleo.
6. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que los núcleos están
parcialmente recubiertos por una capa de recubrimiento funcional,
cubriendo una o dos superficies del núcleo, o una superficie y el
perímetro del núcleo y variando el espesor de la capa de
recubrimiento entre 3-30% del diámetro del
núcleo.
7. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 6, en la que la capa de
recubrimiento funcional está comprendida por un polímero y un
compuesto soluble en agua, en la que dicho polímero y dicho
compuesto soluble en agua están presentes en una proporción en peso
de 1:1 a 9:1.
8. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 6, en la que el polímero se
selecciona del grupo constituido por polímeros hinchables como los
que se han mencionado anteriormente en la reivindicación 3, o del
grupo constituido por polímeros no hinchables como los que se han
mencionado anteriormente en la reivindicación 4.
9. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 6, en la que el compuesto
soluble en agua se selecciona del grupo de sales solubles en agua,
tales como cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, o el grupo de
excipientes orgánicos sólidos de bajo peso molecular relativo, tales
como manitol, lactosa, sacarosa, sorbitol o ácido cítrico o del
grupo de polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona,
alcohol polivinílico o hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso
molecular.
10. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que los núcleos se
recubren con películas con una película de recubrimiento funcional,
que representa 1,5 a 18% en peso del peso del núcleo, aplicada con
un espesor suficiente para reducir la liberación inicial de la
sustancia farmacológica a partir de la formulación.
11. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 10, en la que la película de
recubrimiento funcional está comprendida por un polímero en una
proporción de 10-80% del material de recubrimiento
seco y un compuesto soluble en agua, en una proporción de
20-50% del material de recubrimiento seco.
12. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 11, en la que el polímero se
selecciona entre el grupo constituido por polímeros hinchables como
los que se han mencionado en la reivindicación 3, o del grupo
constituido por polímeros no hinchables tales como los que se han
mencionado en la reivindicación 4, o del grupo de polímeros
dependientes de pH que son insolubles en entornos ácidos mientras
que se ablandan o se disuelven en entornos neutros o básicos, tales
como acetato ftalato de celulosa, copolímero de
poli(metacrilato de butilo, metacrilato de
(2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) 1:2:1,
disponible comercialmente como Eudragit E®, copolímero de
poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1,
disponible comercialmente como Eudragit 30D®, copolímero de
poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, disponible
comercialmente como Eudragit L®, copolímero de poli(ácido
metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, disponible comercialmente
como Eudragit S®.
13. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 11, en la que el compuesto
soluble en agua se selecciona de los grupos mencionados
anteriormente en la reivindicación 9.
14. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que la capa de
recubrimiento de la película de recubrimiento comprende
adicionalmente un plastificante farmacéuticamente aceptado.
15. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que la capa de
recubrimiento comprende adicionalmente excipientes clásicos
seleccionados del grupo de aglutinantes, diluyentes, deslizantes,
lubricantes, agentes adhesivos, opacificantes y colorantes.
16. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que la película de
recubrimiento comprende adicionalmente excipientes clásicos
seleccionados de los grupos de y colorantes.
17. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que la película de
recubrimiento se aplica a partir de una solución o dispersión de
dicho polímero y dicho compuesto soluble en agua y un disolvente
farmacéuticamente aceptable o mezclas de disolventes
farmacéuticamente aceptables en las que los constituyentes
seleccionados de la película de recubrimiento se pueden disolver o
dispersar de forma uniforme.
18. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 2, en la que la sustancia
farmacológica, el agente gelificante, el polímero no hinchable y el
agente de conjugación se granulan en húmedo usando un disolvente o
una mezcla de disolventes farmacéuticamente aceptables.
19. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que la cápsula
comprende de uno a seis de dichos minicomprimidos, conteniendo cada
uno 25 a 75 mg de la sustancia farmacológica.
20. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que se alcanza una
linealidad entre el peso total de los minicomprimidos y la potencia
de la forma de dosificación.
21. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, en la que la dosis se puede
dividir reduciendo el número de comprimidos en cada cápsula.
22. Una forma de dosificación farmacéutica como
se ha definido en la reivindicación 1, que comprende una formulación
de liberación prolongada para administración diaria, que comprende
minicomprimidos parcial o totalmente recubiertos por una capa de
recubrimiento o película de recubrimiento que es funcional
únicamente durante las primeras 2-4 horas de
liberación del fármaco.
23. Un procedimiento para la preparación de un
sistema de suministro de fármaco para venlafaxina, que comprende:
a) preparar los núcleos que contienen venlafaxina HCl según la
reivindicación 5 mediante un procedimiento de granulación en
húmedo, secado y compresión, b) aplicar una capa de recubrimiento
funcional sobre los núcleos según la reivindicación 9, usando un
procedimiento de compresión directa o aplicando una película de
recubrimiento funcional sobre los núcleos usando un procedimiento
de pulverización, c) encapsular los minicomprimidos usando un
dispositivo de encapsulación apropiado
.
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