CN1863512A - 控释药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种每天施用一次的三药物抗逆转录病毒药物组合物,其具有控释活性配方和即时释放活性配方的选择性组合。所述组合物提供期望剂量的活性物拉米夫定、齐多夫定或其药学上可接受的衍生物,和即时释放配方,其中即时释放配方包括至少一种选择性非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),优选奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物,以及药学上可接受的赋形剂。每天一次的组合物将有利于患者依从性和有效治疗。减轻患有HIV感染和/或获得性免疫缺陷综合征的患者中药丸负担的方法,包括施用每天一次剂量的所述三药物抗逆转录病毒药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及抗逆转录病毒药物组合物。本发明具体涉及每天施用一次的抗逆转录病毒药物组合物,其具有控释活性配方和即时释放活性配方的选择性组合。本发明还涉及制备这种每天施用一次的抗逆转录病毒药物组合物的方法。
发明背景
由人免疫缺陷病毒(HIV)导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是人类一直在努力寻找治愈方法的少数疾病之一。
在过去几年里,已经发现了后来用于治疗AIDS的许多抗逆转录病毒药。目前批准用于抗HIV治疗的药物大致分为三类,即:
1.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI),包括拉米夫定、齐多夫定、地达诺新、阿波卡韦、司他夫定和扎西胞苷。
2.非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),包括奈韦拉平、依非韦伦和地拉韦定。
3.蛋白酶抑制剂(PI),包括吲哚那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦和安泼那韦。
对于由微生物导致的任何疾病的成功治疗,用于治疗的药物都应完全消除诱因性生物,而不允许它们经历突变。突变可以导致抗性株,使治疗更加困难。当在治疗中仅使用单一药剂或属于单一类别的药物时,通常观察到这种抗性株的产生。对于由微生物导致的多数疾病而言,已经发现组合两种或多种药物,优选组合来自不同类别的两种或多种药物,导致更大的成功率。
用于高活性抗逆转录病毒治疗的药物最初作为两种或三种药物的松散组合而被处方。这被合理化为每天施用两次的固定给药组合。在我们的同时待决的申请号PCT/IN02/00110中,我们描述了进一步将药丸负担(pill burden)减小至每天一次的配方。但是至今没有包含三种药物组合的每天一次的配方的报道。
三种已知的替代方案如下:
1)3NRTIs
2)2NRTIs+1NNRTI
3)2NRTIs+1PI
基于核苷的逆转录酶抑制剂(NRTI)是作为抗逆转录病毒药而被给予的第一种药物,它们保留抗HIV感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)治疗的骨架。
虽然如上所述已经尝试了多种治疗方案,已经报道包含三种NRTI的药物组合不如其他组合那样有效。形成治疗骨架的两种NRTI:拉米夫定和齐多夫定以及一种NNRTI如奈韦拉平或依非韦伦的组合是理想的。拉米夫定的血清半寿期是约3-6小时,而齐多夫定的血清半寿期是1.1小时。奈韦拉平具有超过25小时的长半寿期,目前每天给药两次200mg。依非韦伦经批准为每天给药一次600mg。
我们提出每天一次使用作为与拉米夫定和齐多夫定的固定剂量组合而给药400mg奈韦拉平。对于依非韦伦,依非韦伦或其药学上可接受的衍生物的量优选是600-800mg。
抗病毒情况下的多药治疗具有优点,即这样使用时,药物具有不同的作用机制,在病毒生命周期的不同阶段发挥作用,并且它们可以表现出协同作用。但是,这种治疗使患者必须每天多次服用多个药丸,这已知导致遵照治疗方案中的依从性问题。已经进行了多种尝试来减小药丸负担,以增强患者依从性。
拉米夫定150mg和齐多夫定300mg是每天给药两次的NRTI。已经开发了拉米夫定150mg和齐多夫定300mg的固定剂量组合(COMBIVIR),其将这种组合的药丸负担减小至2。类似的,还已经开发了拉米夫定150mg、齐多夫定300mg和阿波卡韦300mg的三药物固定剂量组合(TRIZIVIR)。但是,已经报道存在与阿波卡韦相关的毒性。另外,两种和三种药物组合的给药频次仍是每天两次。
美国专利No.6,113,920公开了一种膜包衣片剂形式的药物组合物,其包含两个活性药物成分,即拉米夫定和齐多夫定,以及选自胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸金属盐、碳酸钙及其组合的药学上可接受的助流剂成分。组合物含有拉米夫定的量是15-1500mg/片,含有齐多夫定的量是30-1000mg/片。该组合每天给药两次。
美国专利No.4,917,900公开了用于口服的药物配方,其中向包含齐多夫定的离散单元提供控释包衣,所述控释包衣由丙烯酸与甲基丙烯酸的烷基酯和乙基纤维素以1∶3~3∶1的重量比组成。这些类球体含有至少80%的齐多夫定、作为成芯剂的微晶纤维素和甘露醇。
如上所讨论的,虽然两药物组合产品可以将药丸负担减小至一半,但仍必须每天给药两次,当与第三种药物联用时,药丸负担大大增加。
发明目的
因此本发明的基本目的是提供三药物抗逆转录病毒药物组合物,其能够减小药丸负担和药物施用的频次,从而有利于患者依从性和有效治疗。
另一个目的是提供适于每天施用一次的拉米夫定、齐多夫定和至少一种NNRTI药物的固定剂量组合,其能够将药丸负担减小至一,将频次减少到每天一次。
本发明的另一个目的旨在开发一种适合于每天给药一次的三药物固定剂量组合,其实质上包含抗逆转录药物拉米夫定、齐多夫定和优选选自奈韦拉平和依非韦伦的至少一种NNRTI药物,其中拉米夫定和齐多夫定将是受控释放,而奈韦拉平/依非韦伦将是即时释放。
本发明的另一个目的涉及增加拉米夫定和齐多夫定体内半寿期而不影响奈韦拉平或依非韦伦的半寿期、从而减小患有HIV感染和/或获得性免疫缺陷综合征的患者的药丸负担的方法,包括施用包含拉米夫定和齐多夫定作为控释组分、奈韦拉平或依非韦伦作为即时释放组分的三药物抗逆转录病毒组合物。
本发明还有一个目的是提供制备上述抗逆转录病毒药物组合物的方法,所述药物组合物能减小药丸负担和药物施用频次,从而有利于患者依从性和有效治疗。
发明内容
因此,根据本发明,提供了一种抗逆转录病毒的药物组合物,其包含下列配方的选择性组合:
i.控释配方,其含有:
a.拉米夫定或其药学上可接受的衍生物,
b.齐多夫定或其药学上可接受的衍生物,和
c.亲水性聚合物的混合物,所述聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸和药学上可接受的胶或其混合物,以及
d.药学上可接受的钙盐;
ii.即时释放配方,其含有至少一种选择性非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)药物或其药学上可接受的衍生物,以及药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的另一个方面,提供了制备药物组合物的方法,包括:
(i)通过将活性成分和亲水性聚合物以及药学上可接受的钙盐、任选的稀释剂与润滑剂混合在一起,提供控释配方,所述活性成分选自拉米夫定、齐多夫定或其药学上可接受的衍生物或其混合物,所述亲水性聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸、药学上可接受的胶或其混合物;
(ii)提供将至少一种NNRTI或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的赋形剂共混而得到的即时释放配方;和
(iii)通过将所得的共混物压成双层片,或通过将作为外包衣的所述即时释放配方涂覆到所述控释配方上,从而获得组合物。
发明详述
所述药物组合物优选是具有包含一层的控释和包含第二层的即时释放的双层片剂形式。作为替代方案,控释组分可以是芯的形式,第二即时释放层可以包覆在芯的外面。
所述药物组合物的控释层包含拉米夫定和齐多夫定或其药学上可接受的衍生物,以及选自纤维素醚、多糖醛酸、药学上可接受的胶或其混合物的亲水性聚合物的混合物。
此外,该层还包含药学上可接受的钙盐和任选的一种或多种水溶性或水分散性药学上可接受的赋形剂。
根据本发明使用的纤维素醚选自本领域公知的纤维素醚,如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等。其存在量为控释层重量的约2%-约12%,优选为控释层重量的约3%-约8%。
根据本发明使用的多糖醛酸选自藻酸、藻酸钠、藻酸钙、藻酸钠钙、藻酸钾、藻酸铵、藻酸镁等。其存在量为控释层重量的约0.5%-约10%,优选为控释层重量的约1%-约6%。
用于本发明组合物的药学上可接受的胶选自本领域公知的那些,如瓜尔胶、黄原胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、阿拉伯胶等。其存在量是控释层重量的约0.1%-约10%,优选是控释层重量的约0.5%-约6%。
当与某些聚合物一同使用时,钙盐尤其是藻酸盐已知可稳定基质。根据这一点,在一个优选的实施方案中,组合物的所述控释层还含有药学上可接受的钙盐。
钙盐选自硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙和氯化钙。其存在量是控释层重量的约0.1%-约2.5%,优选是控释层重量的约0.1%-约2%。
组合物的控释层还可包含一种或多种药学上可接受的其他赋形剂,选自水溶性的或水分散性的稀释剂与润滑剂。
水分散的或水溶性的稀释剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、乳糖、粉末化纤维素、淀粉、甘露醇等。它们的存在量为控释层重量的约1%-约28%。
当稀释剂是微晶纤维素时,其存在量为控释层重量的约5%-约20%。
当稀释剂是磷酸氢钙时,其存在量为控释层重量的约1%-约5%。
即时释放层包含至少一种NNRTI,选自奈韦拉平和依非韦伦或其药学上可接受的衍生物。
即时释放层还可以包含药学上可接受的赋形剂,选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等。
稀释剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、乳糖、粉末化纤维素、淀粉、甘露醇等。稀释剂的存在量为即时释放层重量的约2%-约15%。
粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮(povidone)、预糊化淀粉、明胶等。粘合剂存在量为即时释放层重量的约1%-约10%。
崩解剂选自交联聚维酮(crospovidone)、乙醇酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)、淀粉等。其存在量为即时释放层重量的约0.5%-约15%。
每个层还可以含有选自本领域公知的那些润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石等。其存在量为每层重量的约0.1%-约3%。
根据本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员公知的程序制备。根据制备用于每层的颗粒共混物的便利方法,所有的活性成分和必要的赋形剂混合在一起,然后压缩。继而粉碎压缩的物质,以得到颗粒。作为替代方案,也可以通过使用合适造粒剂的湿法造粒工艺来制备颗粒。
两层的最终颗粒共混物或者在适于这一目的的压缩机上压制成双层片剂,或者控释层可作为芯存在,而即时释放层作为包围芯的包衣存在。如此得到的片剂还可以使用水溶性聚合物包覆。
上述方法产生在一个片中含有三种抗逆转录病毒药剂的适于每天施用一次的药物组合物。可以施用的治疗有效剂量的活性成分包括300mg拉米夫定、600mg齐多夫定和400mg奈韦拉平/600mg依非韦伦的组合。
本发明的组合物及其优点在下文中参照下面非限制性的实施例进行更详细描述。
实施例1
成分 | 重量(mg/片) |
控释层 | |
拉米夫定 | 300.0 |
齐多夫定 | 600.0 |
微晶纤维素 | 187.0 |
羟丙基甲基纤维素 | 62.5 |
藻酸钠 | 31.25 |
瓜尔胶 | 12.5 |
硫酸钙 | 3.75 |
磷酸氢钙 | 40.0 |
硬脂酸镁 | 13.0 |
即时释放层 | |
奈韦拉平 | 400.0 |
粉末化纤维素 | 52.5 |
聚维酮K30 | 20.0 |
乙醇酸淀粉钠 | 15.0 |
硬脂酸镁 | 3.75 |
乙醇酸淀粉钠 | 5.0 |
胶体二氧化硅 | 2.5 |
硬脂酸镁 | 1.25 |
控释层共混物:拉米夫定、齐多夫定、亲水性聚合物、硫酸钙、磷酸氢钙和微晶纤维素通过30号筛进行筛分,并与硬脂酸镁混合。将共混物压实,并将所得的块磨碎,以形成颗粒。将筛过的颗粒与细料共混,并润滑。
即时释放层共混物:奈韦拉平、纤维素、聚维酮和乙醇酸淀粉钠的第一部分通过40号筛进行筛分,并与硬脂酸镁混合。将共混物压实,并将所得的块磨碎,以形成颗粒。将颗粒与乙醇酸淀粉钠的第二部分、胶体二氧化硅混合,并润滑。
双层片剂:使用双层片剂压制机将上述两种共混物压制成双层片剂。
药物释放:使用USP 1型溶解装置在100 RPM下检测片剂中所有三种活性成分的释放,前2小时先用900mL的0.1N HCl,之后用pH 6.8的磷酸盐缓冲液。
时间 | %药物释放 | ||
拉米夫定 | 齐多夫定 | 奈韦拉平 | |
1小时 | 29.1 | 17.1 | 87.1 |
2小时 | 42.7 | 25.9 | |
4小时 | 55.5 | 42.3 | |
8小时 | 70.4 | 67.6 | |
10小时 | 79.4 | 80.1 | |
12小时 | 85.3 | 88.2 |
实施例2
成分 | 重量(mg/片) |
控释层 | |
拉米夫定 | 300.0 |
齐多夫定 | 600.0 |
微晶纤维素 | 187.0 |
羟丙基甲基纤维素 | 62.5 |
藻酸钠 | 31.25 |
瓜尔胶 | 12.5 |
硫酸钙 | 3.75 |
磷酸氢钙 | 40.0 |
硬脂酸镁 | 13.0 |
即时释放层 | |
奈韦拉平 | 400.0 |
粉末化纤维素 | 35.0 |
聚维酮K30 | 20.0 |
交联聚维酮 | 15.0 |
乙醇酸淀粉钠 | 20.0 |
日落黄FCF | 2.5 |
硬脂酸镁 | 5.0 |
胶体二氧化硅 | 2.5 |
按照实施例1的制备方法。
所获得药物释放如下:
时间 | %药物释放 | ||
拉米夫定 | 齐多夫定 | 奈韦拉平 | |
1小时 | - | - | 94.2 |
2小时 | 47.0 | 26.8 | |
4小时 | 61.7 | 43.0 | |
8小时 | 71.3 | 64.8 | |
10小时 | 79.1 | 75.4 | |
12小时 | 86.6 | 76.7 | |
14小时 | 90.5 | 89.2 |
实施例3
成分 | 重量(mg/片) |
控释层 | |
拉米夫定 | 300.0 |
齐多夫定 | 600.0 |
微晶纤维素 | 187.0 |
羟丙基甲基纤维素 | 62.5 |
藻酸钠 | 31.25 |
瓜尔胶 | 12.5 |
硫酸钙 | 3.75 |
磷酸氢钙 | 40.0 |
硬脂酸镁 | 13.0 |
即时释放层 | |
奈韦拉平 | 400.0 |
粉末化纤维素 | 42.5 |
聚维酮K30 | 10.0 |
交联聚维酮 | 20.0 |
乙醇酸淀粉钠 | 15.0 |
硬脂酸镁 | 3.75 |
乙醇酸淀粉钠 | 5.0 |
胶体二氧化硅 | 2.5 |
硬脂酸镁 | 1.25 |
按照实施例1的制备程序。
所获得的药物释放如下:
时间 | %药物释放 | ||
拉米夫定 | 齐多夫定 | 奈韦拉平 | |
1小时 | 33.8 | 21.3 | 97.1 |
2小时 | 50.5 | 31.0 | |
4小时 | 67.8 | 49.5 | |
8小时 | 79.2 | 74.0 | |
10小时 | 86.2 | 83.7 | |
12小时 | 90.6 | 90.1 |
实施例4
成分 | 重量(mg/片) |
芯 | |
拉米夫定 | 300.0 |
齐多夫定 | 600.0 |
微晶纤维素 | 187.0 |
羟丙基甲基纤维素 | 62.5 |
藻酸钠 | 31.25 |
瓜尔胶 | 12.5 |
硫酸钙 | 3.75 |
磷酸氢钙 | 40.0 |
硬脂酸镁 | 13.0 |
包衣 | |
奈韦拉平 | 400.0 |
粉末化纤维素 | 32.5 |
聚维酮K30 | 20.0 |
交联聚维酮 | 20.0 |
乙醇酸淀粉钠 | 15.0 |
硬脂酸镁 | 3.75 |
乙醇酸淀粉钠 | 5.0 |
胶体二氧化硅 | 2.5 |
硬脂酸镁 | 1.25 |
日落黄FCF | 2.5 |
芯:将拉米夫定、齐多夫定、亲水性聚合物、硫酸钙、磷酸氢钙和微晶纤维素通过30号筛进行筛分,并与硬脂酸镁混合。将筛分的颗粒与细料共混,润滑并压制成片剂。
包衣:将奈韦拉平、纤维素、聚维酮和乙醇酸淀粉钠的第一部分通过40号筛进行筛分,并与硬脂酸镁混合。将共混物压实,并将所得的块磨碎,以形成颗粒。将颗粒与乙醇酸淀粉钠的第二部分、胶体二氧化硅混合,润滑,并压缩包被在核心片上。
所获得的药物释放如下:
时间 | %药物释放 | ||
拉米夫定 | 齐多夫定 | 奈韦拉平 | |
1小时 | 37.4 | 22.8 | 80.8 |
2小时 | 54.1 | 32.1 | |
4小时 | 66.5 | 47.5 | |
8小时 | 82.5 | 76.8 | |
10小时 | 92 | 87.3 | |
12小时 | 97.3 | 93.7 |
使用实施例1的片剂与可购得的所述三种药物的即时释放组合比较进行单剂量给药研究。研究结果列于表1中。
测试:拉米天定300mg(as ER)+齐多夫定600mg(as ER)+奈韦拉平400mg(OD)片剂 | 参照:拉米夫定150mg+齐多夫定300mg+奈韦拉平200mg(IR/BD)片剂 | |||||
拉米夫定 | 齐多夫定 | 奈韦拉平 | 拉米夫定 | 齐多夫定 | 奈韦拉平 | |
Cmax(mcg/ml) | 1.79 | 1.54 | 5.17 | 1.51 | 1.49 | 2.88 |
AUC(0-t)(mcg.hr/ml) | 12.18 | 7.45 | 36.37 | 5.84 | 3.12 | 18.55 |
t1/2(hr) | 5.67 | 2.74 | 29.34 | 2.98 | 0.72 | 17.82 |
结果表明:本发明的组合物获得的Cmax与以即时释放剂型施用拉米夫定和齐多夫定时获得的Cmax相当。但是,本发明还成功地增加了所有药物在体内的AUC0-t值和半寿期。
因此从上面的示例性说明可以明显看出本发明的药物组合物可用作每天给药一次的三药物抗逆转录病毒组合用于组合治疗,尤其是NRTI和NNRTI的组合。本发明的每天给药一次的剂量形式简单且节省成本,将用于与有效治疗的期望药物方案一起减小药丸负担和给药频次,并有利于患者依从性。
Claims (54)
1.一种抗逆转录病毒药物组合物,包括下列配方的选择性组合:
i.控释配方,其含有:
a.拉米夫定或其药学上可接受的衍生物,
b.齐多夫定或其药学上可接受的衍生物,和
c.亲水性聚合物的混合物,所述聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸和药学上可接受的胶或其混合物,以及
d.药学上可接受的钙盐;
ii.即时释放配方,其含有至少一种选择性非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)药物或其药学上可接受的衍生物,以及药学上可接受的赋形剂。
2.权利要求1所述的抗逆转录病毒药物组合物,其中所述NNRTI药物选自奈韦拉平和依非韦伦。
3.权利要求1所述的抗逆转录病毒药物组合物,其形式是所述控释和即时释放配方的两个分离层。
4.权利要求1所述的抗逆转录病毒药物组合物,其形式是所述控释配方为芯,即时释放配方为外包衣。
5.权利要求1所述的抗逆转录病毒药物组合物,其包含下列配方的双层选择性组合:
i.控释配方的第一层,其含有:
a.拉米夫定或其药学上可接受的衍生物,
b.齐多夫定或其药学上可接受的衍生物,和
c.亲水性聚合物的混合物,所述聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸和药学上可接受的胶或其混合物,以及
d.药学上可接受的钙盐;
ii.即时释放配方的第二层,其中所述NNRTI是奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物,以及药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1所述的抗逆转录病毒药物组合物,其包含下列配方的选择性组合:
i.具有控释配方的芯,其含有:
a.拉米夫定或其药学上可接受的衍生物,
b.齐多夫定或其药学上可接受的衍生物,和
c.亲水性聚合物的混合物,所述聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸和药学上可接受的胶或其混合物,以及
d.药学上可接受的钙盐;
ii.即时释放配方的外包衣,其中所述NNRTI是奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物,以及药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求1所述的抗逆转录病毒药物组合物,其包含下列配方的选择性双层组合:
i.控释配方的第一层,其含有:
a.拉米夫定或其药学上可接受的衍生物,
b.齐多夫定或其药学上可接受的衍生物,和
c.亲水性聚合物的混合物,所述聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸和药学上可接受的胶或其混合物,以及
d.药学上可接受的钙盐;
ii.即时释放配方的第二层,其中所述NNRTI是依非韦伦或其药学上可接受的衍生物,以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1所述的抗逆转录病毒药物组合物,其包含下列配方的选择性组合:
i.控释配方的芯,其含有:
a.拉米夫定或其药学上可接受的衍生物,
b.齐多夫定或其药学上可接受的衍生物,和
c.亲水性聚合物的混合物,所述聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸和药学上可接受的胶或其混合物,以及
d.药学上可接受的钙盐;
ii.即时释放配方的外包衣,其中所述NNRTI是依非韦伦或其药学上可接受的衍生物,以及药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1-8中任意一项所述的组合物,其中拉米夫定或其药学上可接受的衍生物的量是约50mg-约500mg。
10.权利要求9所述的组合物,其中拉米夫定或其药学上可接受的衍生物的量是约300mg。
11.权利要求1-8中任意一项所述的组合物,其中齐多夫定或其药学上可接受的衍生物的量是约100mg-约1000mg。
12.权利要求11中所述的组合物,其中齐多夫定或其药学上可接受的衍生物的量是600mg。
13.权利要求1-12中任意一项所述的组合物,其中奈韦拉平/依非韦伦或其药学上可接受的衍生物的量是约100mg-约1000mg。
14.权利要求13所述的组合物,其中奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物的量是约400mg。
15.权利要求13所述的组合物,其中依非韦伦或其药学上可接受的衍生物的量是约600mg。
16.权利要求1-15中任意一项所述的组合物,其中纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
17.权利要求16所述的组合物,其中纤维素醚是羟丙基甲基纤维素,存在量为控释配方重量的约2%-约12%。
18.权利要求17所述的组合物,其中纤维素醚是羟丙基甲基纤维素,存在量为控释配方重量的约3%-约8%。
19.权利要求1-18中任意一项所述的组合物,其中多糖醛酸选自藻酸、藻酸钠、藻酸钙、藻酸钠钙、藻酸钾、藻酸铵、藻酸镁等。
20.权利要求19所述的组合物,其中多糖醛酸是藻酸钠,存在量为控释配方重量的约0.5%-约10%。
21.权利要求20所述的组合物,其中多糖醛酸是藻酸钠,存在量为控释配方重量的约1%-约6%。
22.权利要求1-21中任意一项所述的组合物,其中药学上可接受的胶选自瓜尔胶、黄原胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、阿拉伯胶等。
23.权利要求22所述的组合物,其中药学上可接受的胶是瓜尔胶,存在量是控释配方重量的约0.1%-约10%。
24.权利要求23所述的组合物,其中药学上可接受的胶是瓜尔胶,存在量是控释配方重量的约0.5%-约6%。
25.权利要求1-24中任意一项所述的组合物,其中药学上可接受的钙盐选自硫酸钙、磷酸钙、碳酸钙和氯化钙。
26.权利要求25所述的组合物,其中药学上可接受的钙盐是硫酸钙,存在量是控释配方重量的约0.1%-约2.5%。
27.权利要求26所述的组合物,其中药学上可接受的钙盐是硫酸钙,存在量是控释配方重量的约0.1%-约2%。
28.权利要求1-27中任意一项所述的组合物,其中控释配方还含有至少一种水分散性或水溶性的稀释剂,选自微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、乳糖、粉末化纤维素、淀粉、甘露醇等。
29.权利要求28所述的组合物,其中所述的稀释剂的存在量为控释配方重量的约1%-约28%。
30.权利要求29所述的组合物,其中所述的稀释剂是微晶纤维素。
31.权利要求30所述的组合物,其中微晶纤维素的量为约5重量%-约20重量%。
32.权利要求29所述的组合物,其中所述的稀释剂是磷酸氢钙。
33.权利要求32所述的组合物,其中磷酸氢钙的量为约1重量%-约5重量%。
34.权利要求1-33中任意一项所述的组合物,其中控释配方还含有至少一种润滑剂,选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石等。
35.权利要求34所述的组合物,其中润滑剂的存在量为约0.1重量%-3重量%。
36.权利要求1-35中任意一项所述的组合物,其中即时释放配方含有约10重量-约95重量%的奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物,以及选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
37.权利要求36所述的组合物,其中稀释剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、乳糖、粉末化纤维素、淀粉、甘露醇等。
38.权利要求37所述的组合物,其中稀释剂是粉末化纤维素,存在量是即时释放配方重量的约2%-约15%。
39.权利要求36所述的组合物,其中粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、预糊化淀粉、明胶或其混合物。
40.权利要求39所述的组合物,其中粘合剂的存在量为即时释放配方重量的约1%-约10%。
41.权利要求36所述的组合物,其中崩解剂选自交联聚维酮、乙醇酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、淀粉及其混合物。
42.权利要求41所述的组合物,其中崩解剂的存在量为即时释放配方重量的约0.5%-约15%。
43.权利要求36所述的组合物,其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石等。
44.权利要求43所述的组合物,其中润滑剂的存在量为约0.1重量%-3重量%。
45.制备抗逆转录病毒药物组合物的方法,包括:(i)通过将活性成分和亲水性聚合物以及药学上可接受的钙盐、任选的稀释剂与润滑剂混合在一起而提供控释配方,其中所述活性成分选自拉米夫定、齐多夫定或其混合物,所述亲水性聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸、药学上可接受的胶或其混合物;(ii)共混将至少NNRTI与药学上可接受的赋形剂混合而得到的即时释放配方;和(iii)通过将所得的共混物压缩成双层片而从中获得组合物。
46.制备抗逆转录病毒药物组合物的方法,包括:(i)通过将活性成分和亲水性聚合物以及药学上可接受的钙盐、任选的稀释剂与润滑剂混合在一起,提供所述控释配方的芯,其中所述活性成分选自拉米夫定、齐多夫定或其混合物,所述亲水性聚合物选自纤维素醚、多糖醛酸、药学上可接受的胶或其混合物;(ii)提供将至少选自奈韦拉平和依非韦伦的NNRTI和药学上可接受的赋形剂混合而获得的即时释放配方的外包衣;和(iii)通过压缩包覆将所述外包衣施加到所述芯上,从中获得组合物。
47.权利要求45或46所述的方法,其中每种共混物在压缩之前进行干法造粒。
48.权利要求45或46所述的方法,其中每种共混物在压缩之前进行湿法造粒。
49.减轻患有HIV感染和/或获得性免疫缺陷综合征的患者药丸负担的方法,包括施用三药物抗逆转录病毒药物组合物,该组合物包含拉米夫定和齐多夫定的组合作为控释组分,并包含奈韦拉平或依非韦伦作为即时释放组分。
50.减轻患有HIV感染和/或获得性免疫缺陷综合征的患者药丸负担的方法,包括施用三药物抗逆转录病毒药物组合物,该组合物包含拉米夫定和齐多夫定作为控释组分,并包含奈韦拉平或依非韦伦作为即时释放组分,其中所述组合物施用于所述患者时,对拉米夫定提供约1.2-2.0mcg/ml的Cmax,对齐多夫定提供约1.0-2.0mcg/ml的Cmax,对奈韦拉平提供约4.5-5.5mcg/ml的Cmax。
51.减轻患有HIV感染和/或获得性免疫缺陷综合征的患者药丸负担的方法,包括施用三药物抗逆转录病毒药物组合物,该组合物包含拉米夫定和齐多夫定作为控释组分,并包含奈韦拉平或依非韦伦作为即时释放组分,其中所述组合物施用于所述患者时,对拉米夫定提供约8-14mcg.hr/ml的AUC0-t,对齐多夫定提供约5-9mcg.hr/ml的AUC0-t,对奈韦拉平提供约32-40mcg.hr/ml的AUC0-t。
52.增加拉米夫定和齐多夫定的体内半寿期、同时不影响奈韦拉平的半寿期、从而减轻患有HIV感染和/或获得性免疫缺陷综合征的患者药丸负担的方法,包括施用三药物抗逆转录病毒组合物,该组合物包含拉米夫定和齐多夫定作为控释组分,并包含奈韦拉平或依非韦伦作为即时释放组分。
53.权利要求51的方法,其中所述组合物施用于所述患者时,对拉米夫定提供约5hr的t1/2,对齐多夫定提供约2hr的t1/2,对奈韦拉平提供约29hr的t1/2。
54.减轻患有HIV感染和/或获得性免疫缺陷综合征的患者药丸负担的方法,包括施用三药物抗逆转录病毒组合物,该组合物包含拉米夫定和齐多夫定作为控释组分,包含奈韦拉平或依非韦伦作为即时释放组分,其中所述组合物施用于所述患者时,同时、依次或协同服用时,提供的控释组分中所述药物的Cmax与所述药物的即时释放组分所提供的Cmax基本相似。
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