JP4172820B2 - 速溶性臭化水素酸ガランタミン錠剤 - Google Patents
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Description
ガランタミン、第三級アルカロイドは、コーカサス地方のユキノハナ(the caucasian snowdrops)(Galantanus woronowi)の球根から単離された(Proskurnina,N.F.and Yakoleva,A.P.,1952,コーカサス地方のユキノハナ(Galantanus woronowi)のアルカロイド,II.新規なアルカロイドの単離,(ロシア語)Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22,1899−1902)。それはまたユキノハナ(the common snowdrop)(Galanthus nivalis)からも単離された(Boit,1954)。ガランタミンの化学名は[4aS−(4aα,6β,8aR*)]−4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ[3−a,3,2−ef][2]ベンゾアゼピン−6−オールであり;塩基化合物およびその臭化水素酸塩の両方は左旋性である。ガランタミンは良く知られたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、それはニコチン性受容体部位に活性であるが、ムスカリン性受容体部位には活性ではない。それはヒトの血液脳関門を通過することができ、そして治療的有効用量では重篤な副作用を与えない。
ガランタミンは東欧ブロック諸国において麻酔処置のクラーレ逆転剤として広く使用され(Paskowの総説,1986を参照)そしてまた西欧諸国において実験的に使用された(Bretagne and Valetta,1965;Wislicki,1967;Consanitis,1971を参照)。
ガランタミンは、ドイツおよびオーストリアにおいて1970年代以来、顔面神経痛のような適応症のためにNivalin(商標)としてWaldheim(Sanochemia Gruppe)から市販された。
アルツハイマー痴呆(AD)および関連痴呆を治療するための薬剤の製造のためにガランタミンもしくは類似体またはそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を使用することは欧州特許第0,236,684号明細書(米国特許第4,663,318号明細書)に記載された。この特許のみがガランタミンの可能な剤形について包括的に開示している。
アルコール症を治療するためのガランタミンの使用並びに経皮性輸送システム(TTS)による投与即ち貼布は欧州特許第0.449,247号明細書に開示されている。同様に、経皮性輸送システム(TTS)による投与即ち貼布を使用してニコチン依存症を治療するためにガランタミンを使用することは国際公開第94/16708号明細書に開示されている。
E.Snorrasonによる多数の出願は、躁病(米国特許第5,336,675号明細書)、慢性疲労症候群(CFS)(欧州特許第0,515,302号明細書;米国特許第5,312,817号明細書)、およびベンゾジアゼピン処理の負の効果(欧州特許第0,515,301号明細書)を治療するための薬剤の製造のためにガランタミン、それらの類似体および薬学的に許容できるそれらの塩を使用することを開示している。これらの出願および特許では、例えば、米国特許第5,312,817号明細書では、臭化水素酸ガランタミンの多数の特定の錠製剤が与えられている。特に、これらの製剤は以下の通りである:
1mgの臭化水素酸ガランタミンを含有する1錠剤(60mg)の組成
臭化水素酸ガランタミン 0.001g
リン酸カルシウム 0.032g
ラクトース 0.005g
小麦澱粉 0.0056g
微結晶性セルロース 0.015g
タルク 0.0007g
ステアリン酸マグネシウム 0.0007g
5mgの臭化水素酸ガランタミン;未知のフィルムコーティング組成物[Nivalin(商標),Waldheim,Ltd,Vienna,Austria]を含有する1錠剤(80mg)の組成(F3)
臭化水素酸ガランタミン 0.005g
リン酸カルシウム 0.024g
ラクトース 0.004g
小麦澱粉 0.004g
微結晶性セルロース 0.04g
タルク 0.002g
ステアリン酸マグネシウム 0.001g
10mgの臭化水素酸ガランタミンを含有する1錠剤(120mg)の組成
臭化水素酸ガランタミン 0.010g
ラクトース 0.040g
小麦澱粉 0.0234g
微結晶性セルロース 0.0374g
タルク 0.0036g
ステアリン酸マグネシウム 0.0012g
ゼラチン 0.0044g
これらの錠製剤は湿式造粒法を使用して製造することができる。
市販のNivalin(商標)5mgフィルムコーティング錠剤(F3)の溶解性(USP23,<711>溶解性,第1791−1793頁,装置2(かい,50rpm;37℃の500mlの水または緩衝水))は以下の通りである:
薬物を市販する政府の認可を得るためには、有効成分が記載の活性を有しそして安全に使用できることを示さねばならないだけではなく、有効成分の製剤が種々の患者で再現性のある結果を与えることを示す必要もある。例えば、錠剤として成形された固体製剤の場合、錠剤が特定の時間内に特定の程度まで崩壊および溶解することが必要条件である。本発明の場合、30分後に少なくとも80%の溶解性(30分後のQ=80%)(USP23,<711>溶解性,第1791−1793頁,装置2(かい,50rpm;37℃の500mlの精製水))を有する新規な臭化水素酸ガランタミン錠剤が提供される。この溶解規格の順守は、崩壊剤および第二崩壊剤を含有する特定の希釈剤を使用することによってのみ満たされる。
従って、本発明は、有効成分として治療的有効量の臭化水素酸ガランタミン(1:1)および薬学的に許容できる担体を含んでなる錠剤であって、前記担体が希釈剤としてラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物(75:25)、および崩壊剤を含んでなることを特徴とする錠剤に関する。前記錠剤は、30分後に少なくとも80%の溶解性(30分後のQ=80%)(USP23,<711>溶解性,第1791−1793頁,装置2(かい,50rpm))を有する。
初期の実験は、希釈剤として無水ラクトースまたはラクトース一水和物のいづれか、および崩壊剤として粉末セルロースまたは微結晶性セルロースのいづれかを使用して開始した(実験の部の錠製剤F1およびF2を参照)。直接圧縮のための錠剤プレス中に乾燥配合物を供給する際に起こる特定の問題は、錠剤の賦形剤が分離して、その結果錠剤が変動する組成を有するようになることであった。さらに、錠製剤F1およびF2は段階1で30分後のQ=80%の溶解規格に従わない。理解された問題点を解決するために、希釈剤は、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物(75:25)、Microcelac(商標)として市販されている、に置き換えられた。錠剤プレス中に供給する際に分離する傾向が低下することの外に、上記の希釈剤を含んでなる乾燥配合物はさらに、優れた流動学的特性(流動性)を有し、並びに有効成分および他の錠剤賦形剤と容易に混和することが見出された。しかし、大きい膨脹率を有する崩壊剤を使用しない限り、さらに特に、例えば、クロスポリビドンまたはクロスカルメロースのような不溶性または難溶性の架橋ポリマーが使用されなかった場合、溶解規格は満たされなかった。本発明による速溶性錠剤中の前記崩壊剤の量は便宜的には、約3〜約8%(w/w)、好適には約5%(w/w)の範囲内である。
配合法および直接圧縮法を行い易くするために、担体はさらにグライデント(glidant)および滑沢剤を含んでなる。好適には、グライデントはコロイド状無水シリカでありそして滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。初期実験(F1およびF2を参照)では、タルクはグライデントとして使用されそしてラウリル硫酸ナトリウムは湿潤剤/滑沢剤として使用された。前者は錠剤の溶解特性に逆作用する(有効成分の溶解を遅延する)ことが見出され、そして後者は完全に余分なものでありそして錠製剤から省略し易いことが見出された。
本発明による速溶性錠剤は、錠剤コアの全重量に基づく重量%で、
(a)2〜10%の臭化水素酸ガランタミン(1:1);
(b)83〜93%のラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物(75:25);
(c)0.1〜0.4%のグライデント;
(d)3〜8%の不溶性架橋重合体崩壊剤;および
(e)0.2〜1%の滑沢剤、
を含んでなる。
特に、錠剤は、
(a)約2〜10%の臭化水素酸ガランタミン(1:1);
(b)約83〜93%のラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物(75:25);
(c)約0.2%のコロイド状無水シリカ;
(d)約5%のクロスポリビドン;および
(e)約0.5%のステアリン酸マグネシウム、
を含んでなる。
本発明による速溶性臭化水素酸ガランタミン(1:1)はさらに、例えば、香味剤、甘味剤および着色剤のような他の場合による賦形剤を含んでもよい。
臭化水素酸ガランタミン(1:1)の錠剤は便宜的には技術的に既知のコーティング操作法に従ってフィルムコーティングされる。フィルムコーティング錠剤は未コーティング錠剤コアよりも膨潤し易く、通常−特にフィルムコーティングが染料または顔料を含有する場合−他の錠剤から識別し易く、そしてさらに安定性(貯蔵寿命)が改良されていてもよい。本発明の場合、フィルム形成ポリマーおよび可塑剤、特にヒドロオキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール、例えば、macrogel6000を含んでなる混合物は、本明細書で前記した通り、錠剤コアをフィルムコーティングするために使用されてもよい。速溶性錠剤の場合、フィルムコーティングが崩壊および有効成分の錠剤からの溶解に逆作用してはならないと言う要件は特に重要である。それ故、フィルムコーティングの重量は便宜的には、未コーティング錠剤コアの3〜8%、特に4〜7.5%の範囲内にある。実験の部で説明するように、未コーティング錠剤コアおよび本発明によるフィルムコーティング錠剤(F5、F5、F7)は両方とも30分後のQ=80%の溶解要件(USP)に従う。
本発明による錠剤は、ガランタミン治療が必要な患者えの経口投与のための単位剤形として適している。錠剤は便宜的には、2〜20mgのガランタミン(2.563〜25.63mgの臭化水素酸ガランタミン(1:1))、特に4〜16mgのガランタミン(5.026〜20.506mgの臭化水素酸ガランタミン(1:1))を含んでなる。それらは最良には、1日3回(t.i.d)、ほぼ8時間毎、または1日2回(b.i.d)、ほぼ12時間毎に投与され、これらの養生法は1日を通じて有効成分の治療的血漿中濃度を与える。
本発明はまた、
(i)有効成分、崩壊剤および場合によりグライデントを希釈剤と乾燥配合し;
(ii)場合により滑沢剤をステップ(i)で得た混合物と混合し;
(iii)乾燥状態でステップ(i)またはステップ(ii)で得た混合物を錠剤に圧縮し;そして
(iv)場合によりステップ(iii)で得た錠剤をフィルムコーティングする、
諸ステップを含んでなる、速溶性臭化水素酸ガランタミン(1:1)錠剤の製造方法に関する。
乾燥配合は便宜的には惑星型混合機中で;直接圧縮は錠剤プレスで;フィルムコーティングはコーティングパン中で行うことができる。
実験の部
実施例1:直接圧縮錠製剤(F1)
成分:
臭化水素酸ガランタミン 5mg
ラクトース(無水) 70mg
粉末セルロース 19mg
タルク 4mg
ラウリル硫酸ナトリウム 1mg
コロイド状無水シリカ 0.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
全重量 100mg
製造:
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして各100mgの錠剤を製造する。
実施例2:直接圧縮フィルムコーティング錠製剤(F2)
成分:
臭化水素酸ガランタミン 5.13mg(4mgガランタミン)
ラクトース一水和物 55.11mg
微結晶性セルロース 15.2mg
タルク 3.2mg
ラウリル硫酸ナトリウム 0.8mg
コロイド状無水シリカ 0.16mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
コア重量 80mg
hyromellose2910 1.8mg
5mPa.s
タルク 0.8mg
二酸化チタン(E171) 0.1mg
Macrogol6000 0.3mg
精製水* 17mg
フィルムコーティング重量 3mg
全重量 83mg
*この成分は最終生成物中には存在しない。
製造:
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして各80mgの錠剤を製造する。次いで錠剤コアをコーティングパン中でフィルムコーティングする。
実施例3:直接圧縮フィルムコーティング錠製剤(F5)
成分:
臭化水素酸ガランタミン 5.126mg(4mgガランタミン)
ラクトース一水和物と微結晶性セルロ 221.194mg
ースとの噴霧混合物(75:25)
クロスポリビドン 12mg
コロイド状無水シリカ 0.48mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
コア全重量 240mg
hyromellose2910 5.4mg
5mPa.s
タルク 2.4mg
二酸化チタン(E171) 0.3mg
Macrogol6000 0.9mg
精製水* 51mg
フィルムコーティング重量 9mg
全重量 249mg
*この成分は最終生成物中には存在しない。
製造:
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして各240mgの錠剤を製造する。次いで錠剤コアをコーティングパン中でフィルムコーティングする。
実施例4:直接圧縮フィルムコーティング錠製剤(F6)
成分:
臭化水素酸ガランタミン 23.069mg(18mgガランタミン)
ラクトース一水和物と微結晶性セルロ 203.251mg
ースとの噴霧混合物(75:25)
クロスポリビドン 12mg
コロイド状無水シリカ 0.48mg
ステアリン酸マグネシウム 1.2mg
コア全重量 240mg
hyromellose2910 5.4mg
5mPa.s
タルク 2.4mg
二酸化チタン(E171) 0.3mg
Macrogol6000 0.9mg
精製水* 51mg
フィルムコーティング重量 9mg
全重量 249mg
*この成分は最終生成物中には存在しない。
製造:
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして各240mgの錠剤を製造する。次いで錠剤コアをコーティングパン中でフィルムコーティングする。
実施例5:各種濃度の直接圧縮フィルムコーティング錠製剤(F7a、F7b、F7c、F7d)
製造:
成分を惑星型混合機中で均質に混合し、打錠機中で圧縮し、その様にして60、120、180、および240mgの錠剤を製造する。次いで錠剤コアをコーティングパン中でフィルムコーティングする。
実施例6
比較試験管内溶解試験を錠製剤F1、F2、F5(未コーティング)、F5(フィルムコーティング)、F6(未コーティング)、F6(フィルムコーティング)およびF7a−d(フィルムコーティング)について行った。媒体は装置2中の37℃の500mlの精製水であった(USP23、<711>溶解性、第1791−1793頁)(かい、50rpm)。
以下の結果を得た。
F1およびF2のいづれも、段階1で、溶解規格30分のQ=80%に従わない;F5(未コーティング)、F5(フィルムコーティング)、F6(未コーティング)、F6(フィルムコーティング)およびF7a−d(フィルムコーティング)は段階1で溶解規格30分のQ=80%に従う。
Claims (10)
- 有効成分として治療的有効量の臭化水素酸ガランタミン(1:1)および薬学的に許容できる担体を含んでなる経口投与のための速溶解用錠剤であって、前記担体が希釈剤としてラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの噴霧乾燥混合物(75:25)、並びに水不溶性もしくは難溶性の架橋ポリマー崩壊剤としてクロスポリビドンまたはクロスカルメロースを含むが、但し、グライデントとしてタルクを含まないことを特徴とする錠剤。
- 担体がグライデントとしてコロイド状無水シリカをさらに含んでなる請求項1に記載の錠剤。
- 担体が滑沢剤をさらに含んでなる請求項1又は2に記載の錠剤。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項3に記載の錠剤。
- 全量に基づく重量で、
(a)2〜10%の臭素化水素酸ガランタミン(1:1);
(b)83〜93%のラクトース一水和物と微結晶セルロースとの噴霧乾燥物(75:25);
(c)0.1〜0.4%のグライデント;
(d)3〜8%の水不溶性もしくは難溶性の架橋ポリマー崩壊剤;および
(e)0.2〜1%の滑沢剤、
を含んでなる請求項1〜4のいずれか一項に記載の錠剤。 - (a)2〜10%の臭素化水素酸ガランタミン(1:1);
(b)83〜93%のラクトース一水和物と微結晶セルロースとの噴霧乾燥物(75:25);
(c)0.2%のコロイド状無水シリカ;
(d)5%のクロスポリビドン;および
(e)0.5%のステアリン酸マグネシウム、
を含んでなる請求項5に記載の錠剤。 - フィルムコーティングされている請求項1〜6のいずれか一項に記載の錠剤。
- フィルムコーティングがフィルム形成ポリマーおよび可塑剤を含んでなる請求項7に記載の錠剤。
- フィルムコーティングが未コーティング錠剤コアの3重量%〜8重量%である請求項8に記載の錠剤。
- (i)有効成分、崩壊剤および場合によりグライデントを希釈剤と乾式配合し;
(ii)場合により滑沢剤をステップ(i)で得た混合物と混合し;
(iii)乾燥状態でステップ(i)またはステップ(ii)で得た混合物を錠剤に圧縮し;そして
(iv)場合によりステップ(iii)で得た錠剤をフィルムコーティングする、
諸ステップを含んでなる請求項1〜9のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
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