ES2235234T3 - Comprimido de rapida disolucion de bromhidrato de galantamina. - Google Patents
Comprimido de rapida disolucion de bromhidrato de galantamina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN COMPRIMIDO DE RAPIDA DISOLUCION PARA ADMINISTRACION ORAL, QUE COMPRENDE COMO INGREDIENTE ACTIVO UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE BROMHIDRATO DE GALANTAMINA (1:1) Y UN VEHICULO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, CARACTERIZADO PORQUE DICHO VEHICULO O EXCIPIENTE COMPRENDE UNA MEZCLA SECADA POR PULVERIZACION DE MONOHIDRATO DE LACTOSA Y CELULOSA MONOCRISTALINA (75:25) COMO DISOLVENTE, Y UN DESINTEGRANTE, ASI COMO UN PROCESO DE COMPRESION DIRECTA PARA LA PREPARACION DE TALES COMPRIMIDOS DE RAPIDA DISOLUCION.
Description
Comprimido de rápida disolución de bromhidrato de
galantamina.
La invención actual se refiere a un comprimido de
rápida disolución para administración oral que comprende como
principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de
bromhidrato de galantamina (1:1) y un excipiente aceptable desde el
punto de vista farmacéutico, que se caracteriza porque el
excipiente comprende una mezcla deshidratada por aspersión de
lactosa monohidratada y celulosa microcristalina (75:25) como
diluyente, crospolividona o croscarmelosa como polímero reticulado
insoluble o poco soluble desintegrante y un deslizante que no
contiene talco; y a un proceso de compresión directa para preparar
dichos comprimidos de rápida disolución.
La galantamina, un alcaloide terciario, ha sido
aislada de los bulbos de las campanillas de invierno caucásicas
Galantanus woronowi (Proskurnina, N. F. y Yakoleva, A. P,
1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a
new alkaloid. (En ruso.) Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.)
22,1899-1902). También ha sido aislada de la
campanilla de invierno común Galanthus nivalis (Boit, 1954).
La galantamina es un inhibidor bien conocido de la
acetilcolinesterasa que es activo en los sitios receptores
nicotínicos pero no en los sitios receptores muscarínicos. Es capaz
de atravesar la barrera hematoencefálica de los humanos, y no
presenta efectos colaterales graves a las dosis terapéuticamente
eficaces.
La galantamina se ha utilizado mucho como agente
de inversión del curare en la práctica anestésica en los países del
bloque del Este (cf. Revisión por Paskow, 1986) y también
experimentalmente en el Oeste (cf. Bretagne y Valetta, 1965:
Wislicki, 1967; Consanitis, 1971).
La galantamina es comercializada por la empresa
Waldheim (Sanochemia Gruppe) como Nivalina™ en Alemania y Austria
desde 1970 para indicaciones como neuralgia facial.
Se ha descrito el uso de galantamina o un análogo
o de una sal de adición de ácido de éstos aceptable desde el punto
de vista farmacéutico, en la preparación de un medicamento para
tratar la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer's Disease, AD) y las
demencias relacionadas, en EP-0,236,684
(US-4,663,318). Esta solicitud de patente sólo
cuenta con una divulgación genérica de las posibles formas
farmacéuticas de la galantamina.
El uso de galantamina para tratar el alcoholismo
y la administración mediante un sistema de transporte transdérmico
(transdermal transport system (TTS) o parche se divulga en
EP-0,449,247. De manera similar, el uso de
galantamina en el tratamiento de la dependencia de la nicotina
utilizando la administración a través de un sistema de transporte
transdérmico (TTS) o parche se divulga en
WO-94/16708.
Varias solicitudes de E. Snorrason divulgan el
uso de la galantamina, análogos de ésta y sales de éstos aceptables
desde el punto de vista farmacéutico, en la preparación de
medicamentos para tratar la manía (US-5,336,675), el
síndrome de fatiga crónica (chronic fatigue syndrome (CFS))
(EP-0,515,302; US-5,312,817), y los
efectos negativos del tratamiento con benzodiazepina
(EP-0,515,301). En estas solicitudes y patentes, p.
ej. en US-5,312,817, se proporcionan una cantidad
de formulaciones específicas de comprimidos de bromhidrato de
galantamina. En particular, dichas formulaciones son las
siguientes:
| Bromhidrato de galantamina | 0,001 g |
| Fosfato de calcio | 0,032 g |
| Lactosa | 0,005 g |
| Almidón de trigo | 0,0056 g |
| Celulosa microcristalina | 0,015 g |
| Talco | 0,0007 g |
| Estearato de magnesio | 0,0007 g |
| Bromhidrato de galantamina | 0,005 g |
| Fosfato de calcio | 0,024 g |
| Lactosa | 0,004 g |
| Almidón de trigo | 0,004 g |
| Celulosa microcristalina | 0,04 g |
| Talco | 0,002 g |
| Estearato de magnesio | 0,001 g |
| Bromhidrato de galantamina | 0,010 g |
| Lactosa | 0,040 g |
| Almidón de trigo | 0,0234 g |
| Celulosa microcristalina | 0,0374 g |
| Talco | 0,0036 g |
| Estearato de magnesio | 0,0012 g |
| Gelatina | 0,0044 g |
Estas formulaciones de comprimidos se pueden
preparar utilizando procesos de granulación húmeda.
La disolución (USP 23, <711> Disolución,
pp. 1.791-1.793, Aparato 2 (paleta, 50 rpm) del
comprimido recubierto de Nivalina™ de 5 mg disponible comercialmente
es la siguiente:
A fin de obtener la aprobación gubernamental para
comercializar un fármaco, no sólo se debe demostrar que el
principio activo tiene la actividad declarada y que su uso es
seguro, sino que también es necesario demostrar que la formulación
del principio activo producirá un resultado reproducible en diversos
pacientes. Por ejemplo, en el caso de las formulaciones sólidas en
forma de comprimidos, es un prerrequisito que los comprimidos se
desintegren y disuelvan en determinada medida dentro de un período
de tiempo en particular. En el caso actual, se proveen comprimidos
de bromhidrato de galantamina que tienen una disolución de al menos
80% a los 30 minutos (Q = 80% a los 30') (USP 23, <711>
Disolución, pp. 1.791-1.793, Aparato 2 (paleta, 50
rpm)). El cumplimiento de esta especificación de disolución sólo se
logra utilizando un diluyente en particular que contenga un
desintegrante, y un segundo desintegrante.
De este modo la invención actual se relaciona con
un comprimido que contiene como principio activo una cantidad
terapéuticamente eficaz de bromhidrato de galantamina (1:1) y un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que se
caracteriza porque el excipiente comprende una mezcla deshidratada
por aspersión de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina
(75:25) como diluyente, crospolividona o croscarmelosa como polímero
reticulado insoluble o poco soluble desintegrante y un deslizante
que no comprende talco. Dichos comprimidos tienen una disolución de
al menos 80% a los 30 minutos (Q = 80% a los 30') (USP 23,
<711> Disolución, pp. 1.791-1.793, Aparato 2
(paleta, 50 rpm)).
Los experimentos iniciales comenzaron utilizando
lactosa anhidra o lactosa monohidratada como diluyente, y celulosa
en polvo o celulosa microcristalina como desintegrante (consulte
las formulaciones F1 y F2 de los comprimidos en la parte
Experimental). Un problema que surgió durante la alimentación de la
mezcla seca en la compresora de compresión directa, fue la
separación de los excipientes de los comprimidos, lo que provocó
que éstos tuvieran una composición variable. Además, las
formulaciones F1 y F2 de los comprimidos no cumplieron en la etapa
1 con la especificación de la disolución de Q = 80% a los 30'. A
fin de solucionar los problemas observados, se sustituyó el
disolvente por una mezcla deshidratada por aspersión de lactosa
monohidratada y celulosa microcristalina (75:25), que se
comercializa como Microcelac^{TM}. Además de tener una reducida
tendencia a separarse durante la alimentación en la compresora, se
encontró que la mezcla que comprende el diluyente antes mencionado
tiene excelentes propiedades reológicas (aptitud para fluir), y que
asimismo es fácilmente miscible con el principio activo y otros
excipientes del comprimido. La especificación de la disolución no
se cumplía, sin embargo, a menos que se empleara un desintegrante
con un gran coeficiente de expansión, más en particular, si no se
empleaba un polímero reticulado insoluble o poco soluble como, por
ejemplo, crospolividona o croscarmelosa. La cantidad de dichos
desintegrantes en los comprimidos de rápida disolución de acuerdo
con la invención actual se encuentra convenientemente en el
intervalo entre aproximadamente 3 y 8% (p/p), preferentemente es de
aproximadamente 5% (p/p).
Para facilitar los procesos de mezclado y de
compresión directa, el excipiente comprende además un deslizante y
un lubricante. Preferentemente, el deslizante es sílice coloidal
anhidra y el lubricante es estearato de magnesio. En los
experimentos iniciales (consulte F1 y F2), se usó talco como
deslizante y lauril sulfato de sodio como humectante/lubricante. Se
encontró que el primero afectaba negativamente a las propiedades de
disolución de los comprimidos (retardando la disolución del
principio activo) y el último era totalmente superfluo y fácil de
omitir en la formulación de los comprimidos.
Los comprimidos de rápida disolución de acuerdo
con la invención actual contienen, en peso, en base al peso total
del núcleo del comprimido:
- (a)
- de 2 a 10% de bromhidrato de galantamina (1:1);
- (b)
- de 83 a 93% de una mezcla deshidratada por aspersión de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina (75:25);
- (c)
- de 0,1 a 0,4% de deslizante;
- (d)
- de 3 a 8% de desintegrantes polimérico reticulado insoluble; y
- (e)
- de 0,2 a 1% de lubricante.
En particular, los comprimidos comprenden:
- (a)
- de aproximadamente 2 a 10% de bromhidrato de galantamina (1:1);
- (b)
- de aproximadamente 83 a 93% de una mezcla deshidratada por aspersión de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina (75:25);
- (c)
- aproximadamente 0,2% de sílice coloidal anhidra;
- (d)
- aproximadamente 5% de crospolividona; y
- (e)
- aproximadamente 0,5% de estearato de magnesio.
Los comprimidos de rápida disolución de
bromhidrato de galantamina (1:1) de acuerdo con la invención actual
pueden además incluir otros excipientes opcionales como, por
ejemplo, saborizantes, edulcorantes y colorantes.
Los comprimidos de bromhidrato de galantamina
(1:1) son recubiertos de manera conveniente mediante los métodos de
recubrimiento conocidos por los técnicos de la profesión. Los
comprimidos recubiertos son más fáciles de tragar que los núcleos
de los comprimidos sin recubrir, son en general más fáciles de
distinguir de otros comprimidos, en particular cuando el
recubrimiento contiene un colorante o pigmento, y además pueden
tener una mayor estabilidad (vida útil). En el caso que nos ocupa,
se puede emplear una mezcla que comprenda un polímero filmógeno y
un plastificante, en particular hidroxipropilmetilcelulosa y un
polietilenglicol, p. ej. macrogol 6000, para el recubrimiento de los
núcleos de los comprimidos como se describió previamente. Es
particularmente importante en el caso de los comprimidos de rápida
disolución, el requisito de que el recubrimiento no afecte
negativamente a la desintegración y la disolución del principio
activo del comprimido. Por lo tanto, el peso del recubrimiento debe
estar convenientemente en el intervalo de 3 a 8%, particularmente
de 4 a 7,5%, del peso del núcleo sin recubrir. Como se ilustró en
la parte experimental tanto los núcleos de los comprimidos sin
recubrir como los comprimidos recubiertos de acuerdo con la
invención actual (F5, F6, F7) cumplen ambos con el requisito de
disolución de Q = 80% a los 30' (USP).
Los comprimidos de acuerdo con la invención
actual son adecuados como formas farmacéuticas unitarias para
administración oral a pacientes que necesitan tratamiento con
galantamina. Los comprimidos contienen de manera conveniente de 2 a
20 mg de galantamina (2,563 a 25,63 mg de bromhidrato de galantamina
(1:1)), en particular de 4 a 16 mg de galantamina (5,026 a 20,506
mg de bromhidrato de galantamina (1:1)). Es mejor si se administran
tres veces al día (t.i.d), aproximadamente cada ocho horas, o dos
veces al día (b.i.d), aproximadamente cada 12 horas, puesto que
estos regímenes de dosificación proporcionan niveles plasmáticos
terapéuticos del principio activo durante todo el día.
La invención actual también se refiere a un
proceso para preparar comprimidos de rápida disolución de
bromhidrato de galantamina (1:1), que comprende los pasos de:
- (i)
- mezclado en seco del principio activo, el desintegrante y el agente de deslizamiento opcional con el diluyente;
- (ii)
- mezclado opcional del lubricante con la mezcla obtenida en el paso (i);
- (iii)
- compresión en un comprimido de la mezcla en estado seco obtenida en el paso (i) o en el paso (ii); y
- (iv)
- recubrimiento opcional del comprimido obtenido en el paso (iii).
El mezclado en seco se puede llevar a cabo
convenientemente en un mezclador planetario; la compresión directa
en una compresora, y el recubrimiento en una cuba de
revestimiento.
| bromhidrato de galantamina | 5,0 mg |
| lactosa (anhidra) | 70,0 mg |
| celulosa en polvo | 19,0 mg |
| talco | 4,0 mg |
| lauril sulfato de sodio | 1,0 mg |
| sílice coloidal anhidra | 0,5 mg |
| estearato de magnesio | 0,5 mg |
| peso total | 100,0 mg |
Los ingredientes se mezclaron íntimamente en un
mezclador planetario y se comprimieron en una compresora, preparando
de este modo comprimidos de 100 mg cada uno.
| bromhidrato de galantamina | 5,13 mg | (4 mg de galantamina) |
| lactosa monohidratada | 55,11 mg | |
| celulosa microcristalina | 15,20 mg | |
| talco | 3,20 mg | |
| lauril sulfato de sodio | 0,80 mg | |
| sílice coloidal anhidra | 0,16 mg | |
| estearato de magnesio | 0,40 mg | |
| peso del núcleo | 80,00 mg | |
| hipromelosa 2910 5 mPa.s | 1,80 mg | |
| talco | 0,80 mg | |
| dióxido de titanio (E 171) | 0,10 mg | |
| Macrogol 6000 | 0,30 mg | |
| agua purificada* | 17,00 mg | |
| peso del recubrimiento | 3,00 mg | |
| peso total | 83,00 mg | |
| *Este componente no está presente en el producto final. |
Los ingredientes se mezclaron íntimamente en un
mezclador planetario y se comprimieron en una compresora, preparando
de este modo comprimidos de 80 mg cada uno. Los núcleos de los
comprimidos se recubrieron después en una cuba de recubrimiento.
| bromhidrato de galantamina | 5,126 mg | (4 mg de galantamina) |
| mezcla deshidratada por aspersión de lactosa monohidratada | ||
| y celulosa microcristalina (75:25) | 221,194 mg | |
| crospolividona | 12,000 mg | |
| sílice coloidal anhidra | 0,480 mg | |
| estearato de magnesio | 1,200 mg | |
| peso total del núcleo | 240,000 mg | |
| hipromelosa 2910 5 mPa.s | 5,400 mg | |
| talco | 2,400 mg | |
| dióxido de titanio (E 171) | 0,300 mg | |
| Macrogol 6000 | 0,900 mg | |
| agua purificada* | 51,000 mg | |
| peso del recubrimiento | 9,000 mg | |
| peso total | 249,000 mg | |
| *Este componente no está presente en el producto final. |
Los ingredientes se mezclaron íntimamente en un
mezclador planetario y se comprimieron en una compresora, preparando
de este modo comprimidos de 240 mg cada uno. Los núcleos de los
comprimidos se recubrieron después en una cuba de recubrimiento.
| bromhidrato de galantamina | 23,069 mg | (18 mg de galantamina) |
| mezcla deshidratada por aspersión de lactosa monohidratada | ||
| y celulosa microcristalina (75:25) | 203,251 mg | |
| crospolividona | 12,000 mg | |
| sílice coloidal anhidra | 0,480 mg | |
| estearato de magnesio | 1,200 mg | |
| peso total del núcleo | 240,000 mg | |
| hipromelosa 2910 5 mPa.s | 5,400 mg | |
| talco | 2,400 mg | |
| dióxido de titanio (E 171) | 0,300 mg | |
| Macrogol 6000 | 0,900 mg | |
| agua purificada* | 51,000 mg | |
| peso del recubrimiento | 9,000 mg | |
| peso total | 249,000 mg | |
| *Este componente no está presente en el producto final. |
Los ingredientes se mezclaron íntimamente en un
mezclador planetario y se comprimieron en una compresora, preparando
de este modo comprimidos de 240 mg cada uno. Los núcleos de los
comprimidos se recubrieron después en una cuba de recubrimiento.
| (en mg a menos que se indique lo contrario): | F7a | F7b | F7c | F7d |
| bromhidrato de galantamina | 5,126 | 10,253 | 15,379 | 20,506 |
| (galantamina) | (4) | (8) | (12) | (16) |
| mezcla deshidratada por aspersión de lactosa | ||||
| monohidratada y celulosa microcristalina (75:25) | 51,454 | 102,907 | 154,361 | 205,814 |
| crospolividona | \, 3 | \, \, 6 | \, \, 9 | \, 12 |
| sílice coloidal anhidra | \, 0,12 | \, \, 0,24 | \, \, 0,36 | \, \, 0,48 |
| estearato de magnesio | \, 0,3 | \, \, 0,6 | \, \, 0,9 | \, \, 1,2 |
| peso total del núcleo | 60 | 120 | 180 | 240 |
| hipromelosa 2910 5 mPa.s | \, 2,5 | \, \, 4 | \, \, 5 | \, \, 6 |
| propilenglicol (\mul) | \, 0,603 | \, \, 0,965 | \, \, 1,207 | \, \, 1,448 |
| talco | \, 0,5 | \, \, 0,8 | \, \, 1 | \, \, 1,2 |
| dióxido de titanio (E 171) | \, 0,75 | \, \, 1,2 | \, \, 1,5 | \, \, 1,8 |
| colorante (s) | \, 0,0032 | \, \, 0,013 | \, \, 0,505 | \, \, 0,130 |
| agua purificada* | 26,875 | \, 43 | \, 53,75 | \, 64,5 |
| peso del recubrimiento | \, 4,3562 | \, \, 6,978 | \, \, 9,212 | \, 10,578 |
| peso total | 64,3562 | 126,978 | 189,212 | 250,578 |
| *Este componente no está presente en el producto final. |
Los ingredientes se mezclaron íntimamente en un
mezclador planetario y se comprimieron en una compresora, preparando
de esa manera comprimidos de 60, 120, 180 y 240 mg. Los núcleos de
los comprimidos se recubrieron después en una cuba de
recubrimiento.
Se llevaron a cabo estudios comparativos de
disoluciones in vitro de las formulaciones F1, F2, F5 (sin
recubrir), F5 (recubiertos), F6 (sin recubrir), F6 (recubiertos) y
F7a-d (recubiertos). El medio fue 500 ml de agua
purificada a 37ºC en el Aparato 2 (USP 23, <711> Disolución,
pp. 1.791-1.793) (paleta, 50 rpm).
Se obtuvieron los resultados siguientes:
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Ninguna de las formulaciones F1 ni F2 cumplió en
la etapa 1 con la especificación de disolución de Q = 80% a los 30
minutos; F5 (sin recubrir), F5 (recubiertos), F6 (sin recubrir) F6
(recubiertos) y F7a-d (recubiertos) cumplieron en
la etapa 1 con la especificación de disolución de Q = 80% a los 30
minutos.
Claims (10)
1. Un comprimido que contiene como principio
activo una cantidad terapéuticamente eficaz de bromhidrato de
galantamina (1:1) y un excipiente aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, que se caracteriza porque dicho excipiente
comprende una mezcla deshidratada por aspersión de lactosa
monohidratada y celulosa microcristalina (75:25) como diluyente,
crospolividona o croscarmelosa como polímero reticulado insoluble o
poco soluble desintegrante y un deslizante que no comprende
talco.
2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
1 donde el deslizante es sílice coloidal anhidra.
3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 donde el excipiente comprende además un lubricante.
4. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
3 donde el lubricante es estearato de magnesio.
5. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 y 4 que contiene, en peso, en base al peso
total:
- (a)
- de 2 a 10% de bromhidrato de galantamina (1:1);
- (b)
- de 83 a 93% de una mezcla deshidratada por aspersión de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina (75:25);
- (c)
- de 0,1 a 0,4% de deslizante;
- (d)
- de 3 a 8% de desintegrantes polimérico reticulado insoluble; y
- (e)
- de 0,2 a 1% de lubricante.
6. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
5 que contiene
- (a)
- de 2 a 10% de bromhidrato de galantamina (1:1);
- (b)
- de 83 a 93% de una mezcla deshidratada por aspersión de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina (75:25);
- (c)
- 0,2% de sílice coloidal anhidra;
- (d)
- 5% de crospolividona; y
- (e)
- 0,5% de estearato de magnesio.
7. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 que es recubierto.
8. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
7 donde el recubrimiento contiene un polímero filmógeno y un
plastificante.
9. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
8 donde el recubrimiento pesa de 3% a 8% del peso del núcleo del
comprimido sin recubrir.
10. Un proceso para preparar un comprimido de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende
los pasos de:
- (i)
- mezclado en seco del principio activo, el desintegrante y el deslizante con el diluyente;
- (ii)
- mezclado opcional del lubricante con la mezcla obtenida en el paso (i);
- (iii)
- compresión en un comprimido de la mezcla en estado seco obtenida en el paso (i) o en el paso (ii); y
- (iv)
- recubrimiento opcional del comprimido obtenido en el paso (iii).
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