KR20030076051A - 실데나필 젖산염의 속효제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 실데나필 젖산염의 속효제형에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 발기부전치료제인 실데나필을 젖산염의 형태로 함유시켜 구강내에서 신속하게 용해되는 속효제형으로 제조함으로써, 복용이 간편하고 쓴맛을 나타내지 않아 복약순응도를 높일 수 있으며 구강내에서 용해성이 우수하므로 신속히 약효를 발현시킬 수 있는 실데나필 젖산염의 속효제형에 관한 것이다.

Description

실데나필 젖산염의 속효제형{Fast dissolving formulation of sildenafil lactate}

본 발명은 실데나필 젖산염의 속효제형에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 발기부전치료제인 실데나필을 젖산염의 형태로 함유시켜 구강내에서 신속하게 용해되는 속효제형으로 제조함으로써, 복용이 간편하고 쓴맛을 나타내지 않아 복약순응도를 높일 수 있으며 구강내에서 용해성이 우수하므로 신속히 약효를 발현시킬 수 있는 실데나필 젖산염의 속효제형에 관한 것이다.

일반적으로 실데나필(sildenafil)은 화학명 1[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피퍼라진(1[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine)으로 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제 5형(cGMP PDE5)의 선택적 억제제로 발기부전의 치료에 사용된다. 대한민국 특허 제78931호에서는 상기 물질을 안지나, 고혈압증, 심부전증 및 죽상동맥경화증과 같은 다양한 심혈관 질환의 치료에 사용하고 있으며, 대한민국 특허 제262926호에서는 상기 물질을 발기부전 치료제로 사용함이 개시되어 있다. 또한 상기 물질은 제제화시 신속한 흡수와 양호한 생물학적 이용율을 확보하기 위해 그의 수용성 염인 시트레이트염의 형태로 사용하여 경구용 발기부전치료제로서 정제로 시판되고 있다(비아그라, 화이자사). 그러나 시트레이트염의 형태로 제제화시에도 약효발현시간이 60분에서 90분이 소요되어 성관계시 약효발현시간을 염두해 두어야하는 불편이 따르는 단점이 있다. 이 때문에 구강내에서 신속히 용해되어 빠른 흡수를 나타내어 목적하는 효과를 얻기 위해 다양한 실데나필 함유 속효성 제제에 관한 연구들이 절실히 요구되고 있다.

이외에도 현재까지 알려진 실데나필 함유 속효성 제제의 예로는 실데나필의 시트레이트염을 사용하여 발포정 등의 제제로 제제화한 대한민국 특허공개 제2001-36527호를 들 수 있는데 이 제제에 사용된 시트레이트염은 수용성 염이지만 목적하는 만큼의 수용해성을 가지지 못할 뿐 아니라 구강내에서 용해시켜 먹을 수 없을 정도의 쓴맛을 가진다. 상기와 같은 실데나필의 시트레이트염의 쓴맛을 개선하기 위해 실데나필의 시트레이트염 대신에 쓴맛이 없는 실데나필의 유리염기(freebase)를 사용한 예가 대한민국 특허공개 제1999-0088249호에 개시되어 있다. 그러나 상기 실데나필의 유리염기를 사용한 제제는 구강내에서 쓴맛을 줄일수는 있으나 용해도가 워낙 낮아 본래의 목적인 신속하고 양호한 생체이용율을 나타내는데는 한계가 있는 단점이 있다. 용해도가 극히 저조한 불용성의 물질은 구강내에서 아무리 신속히 붕해되는 제제에 적용되더라도 용해되지 않은 상태로 일단 삼켜져 소화관에 도달하므로 일반 경구투여되는 정제와 큰 차이를 나타내지 못한다.

따라서 이런 단점을 극복하고 신속히 효과를 발휘하면서 높은 생체이용율을 나타내는 실데나필의 새로운 제제를 개발이 절실한 실정이다.

이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 발기부전치료제인 실데나필을 젖산염의 형태로 함유시켜 구강내에서 신속하게 용해되는 속효성 제형으로 제조함으로써, 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 복용이 간편하고 쓴맛을 나타내지 않아 복약순응도를 높일수 있으며 구강내에서 용해성이 좋아 신속히 약효를 발현시킬수 있는 실데나필 젖산염의 속효제형을 제공하는데 그 목적이 있다.

도 1은 본 발명의 실데나필 시트레이트와 실데나필 젖산염의 비교흡수 실험을 한 혈중농도 그래프이다.

도 2는 본 발명에 따른 실데나필 시트레이트염의 투여량 농도에 따른 AUC의 직선성을 나타내는 그래프이다.

본 발명은 유효성분으로 실데나필 젖산염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 실데나필 젖산염의 속효제형을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 유효성분으로 발기부전치료제인 실데나필을 쓴맛이 없으며 용해성이 뛰어난 실데나필 젖산염의 형태로 함유시켜 속효제형으로 제조하여 복용시 쓴맛을 나타내지 않아 복약순응도를 높일수 있으며 구강내에서 용해성이 좋아 신속히 약효를 발현시킬수 있는 실데나필 젖산염의 속효제형에 관한 것이다.

상기와 같은 본 발명을 그 구성성분에 따라 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

먼저, 본 발명에서 유효성분으로 사용하는 실데나필 젖산염은 정제당 실데나필로서 10 내지 100 mg의 양으로 함유시키며, 전체 제형 중에 0.5 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량% 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 유효성분의 함유량이 0.5 중량% 미만이면 원하는 약효 발현이 안되며, 80 중량%를 초과하면 속효성을 나타내지 못하는 문제가 있다.

다음으로, 본 발명의 속효제형은 상기 제형을 제조하기 위한 약제학적으로 허용가능한 담체로 해당분야에서 통상적으로 사용하는 당류, 붕해제, 결합제, 부형제 또는 활택제 등을 함유시킨다.

상기 당류는 입안에서의 단맛, 용해성 및 촉감 등에 영향을 주는 중요한 성분으로, 이러한 효과를 나타내기 위해서는 단맛과 수용해성이 좋아야 한다. 사용가능한 당류로는 유당, 만니톨, 솔비톨, 크실리톨, 에리스리톨, 글루코즈, 수크로즈, 과당, 레불로즈, 말토덱스트린, 파라티노즈 등이 있다. 특히, 상기 당류는 분무건조 등에 의해 다공화된 것을 사용하는 것이 구강내에서 용해성을 증가시킬수 있으므로 바람직하다. 상기 당류는 전체 제형 중에 10 내지 94 중량%, 바람직하게는 20 내지 90 중량% 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 당류의 함유량이 10 중량% 미만이면 단맛과 구강내 촉감이 좋지 못한 문제가 있고, 94 중량%를 초과하면 제형이 부스러지기 쉬워지는 문제가 있다.

상기 붕해제 성분은 본 발명에 따른 속효제형에서 빠르게 붕해하기 위한 가장 중요한 성분으로 필수구성성분이며, 일반적으로 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카르복시메칠 셀룰로오스, 소디움 스타치 글리콜레이트, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 등을 사용할 수 있다. 특히, 상기 붕해제 성분은 본 발명에 따른 속효제형에 다공성 포어를 생성시켜 경구투여시 구강내에서 타액에 의해 쉽게 용해될 수 있도록 하기 위해 포어형성물질을 사용하여 다공성의 제형으로 제조하는 것이 바람직하며, 상기 포어형성 물질은 승화성 물질, 즉 멘톨, 캄파, 치몰, 유기산, 저급 지방산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1 종 이상의 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 멘톨이 좋다. 상기 승화성 물질은 정제로 제제화시 유효 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체와 압축타정된 후 단순한 건조 과정을 거치면서 승화되고 이때 정제에 다공성 포어를 생성한다. 또한, 상기 승화성 물질은 약 40 내지 60 ℃의 건조 조건에서 쉽게 승화될 수 있어야 한다. 상기 붕해제는 전체 제형 중에 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량% 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 붕해제의 함유량이 5 중량% 미만이면 빠른 붕해를 나타내지 못하는 문제가 있고, 50 중량%를 초과하면 너무 다공성으로 너무 쉽게 부서지므로 제형의 형태를 유지할 수 없는 문제가 있다.

상기 결합제 성분은 본 발명에 따른 속효제형에서 강도를 나타내는데 필요한 성분으로 제품의 취급, 보관시 제품의 형상을 유지하는 목적으로 사용되며, 당해분야에서 통상적으로 사용하는 제형에 강도를 부여할 수 있는 것이면 어느것이나 사용가능하며, 예컨데 폴리에칠렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 코폴리머, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 아라비아검, 트라가칸타검, 크산탄검(xanthan gum), 알긴산 나트륨, 펙틴, 한천, 수 분산성 전분 및 그 유도체 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체를 사용하는 것이 좋다. 상기 결합제는 전체 제형 중에 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량% 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 결합제의 함유량이 0.1 중량% 미만이면 속효 제형의 강도가 약해지는 문제가 있고, 15 중량%를 초과하면 구강내 용해성이 나빠지는 문제가 있다.

또한 본 발명에 따른 속효제형은 상기성분외에도 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 탈크, 실리카, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 발린 등의 활택제 성분과, 아스파르탐, 스테비오사이드 등의 감미제, 미세결정 셀룰로오즈와 같은 부형제 성분 등을 제제화를 돕기 위한 약제학적 첨가제로 추가로 포함할 수 있다. 상기 활택제, 부형제 성분은 각각 전체 제형 중에 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10 중량% 함유하는 것이 좋다. 만일, 상기 활택제의 함유량이 0.1 중량% 미만이면 타정이 잘 되지 않는 문제가 있고, 20 중량%를 초과하면 구강내 용해성이 떨어지는 문제가 있다.

상기와 같은 성분을 사용하여 통상의 속효제형을 제조하는 방법으로 본 발명에 따른 실데나필 젖산염의 속효제형을 제조할 수 있다. 상기 속효제형은 정제, 캡슐제, 과립제 등이 있다. 또한, 상기 속효제형은 별도의 물을 먹지 않고도 구강내 타액에 의해 빠르게 붕해 및 용해되므로 경구투여로 용이하게 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 ∼ 4

다음 표 1에 나타낸 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제를 약 50 ℃의 건조기에서 24 시간 동안 건조시키면서, 멘톨의 잔류량이 1 ㎎ 미만인 때에 승화가 완료된 것으로 확인하여 최종 속효성 정제를 얻었다.

비교예 1 ∼ 6

다음 표 2에 나타낸 성분을 혼합하고 타정하여 경구투여용 속효성 정제를 제조하였다.

비교예 7

실데나필 유리염기 25 mg(실데나필로서 함량 25 mg)을 함유시켜 대한민국 특허공개 제1999-0088249호에 개시된 방법에 따라 정제를 제조하였다.

시험예 1: 용해도 비교 시험

실데나필 유리염기, 실데나필 시트레이트염 및 실데나필 젖산염의 포화용해도를 각각 에탄올, 폴리에칠렌글리콜 200, 트란스큐톨, 트윈20, 크레모포어 EL, 정제수에 24시간동안(25 ℃) 용해시켜 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.

상기 표 3에 나타난 바와 같이, 모든 용매에 대하여 실데나필 젖산염의 용해도가 실데나필 유리염기나 실데나필 시트레이트염에 비해 월등히 높아 제형화 하였을 때 양호한 흡수를 나타낼 것을 예상할 수 있었다.

시험예 2: 비교 흡수시험

상기 실시예 1 및 실시예 2와 비교예 1과 비교예 6, 그리고 비교예 7의 정제를 몸무게 3.5 kg정도의 토끼 각각 3마리씩에 경구투여하여 시간에 따른 혈중농도를 HPLC를 이용하여 측정하였으며, 그 결과를 도 1 및 표 4에 나타내었다.

이때, 분석조건은 다음과 같이 하였다.

Column: Cosmosil ODS column(250 X 4.6mm I.D., 5mm particle size)

Pump: Hitachi L-7100, Japan

UV-Detector: L-7400, Japan

Integrator: Hitachi D-7500, Japan

UV wavelength: 258nm

Mobile Phase: 아세토니트릴을 40% 함유하는 pH 7.0 인산 완충액

Flow rate: 1.0 ml/min

Injection volume: 20ul

도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실데나필 젖산염 속효성 정제인 실시예 1과 2는 용해도가 높아 투여시 신속히 효과를 발휘하여 높은 생체이용율을 나타냄을 확인할 수 있었다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실데나필 젖산염 속효성 정제인 실시예 1과 2는 적은 양으로 실데나필 유리염기나 실데나필 시트레이트염과 동일한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

상기 표 4의 파라미터들의 값 중 생체이용율의 지표가 되는 AUC(area under the (plasma concentration-time) curve)를 이용하여 그래프(도 2)로 나타낸 결과, 도 2에 나타난 바와 같이 직선성이 나타나므로 이를 이용하여 유리염기의 양을 기준으로 하여 비교하였다. 비교결과, 비교예 6과 같은 AUC를 나타내는 실데나필 젖산염의 양은 그의 8분의 1 해당양인 약 4.2 mg과 같음을 알 수 있었다. 따라서 기존의 실데나필 유리염기나 시트레이트염에 비해 월등히 향상된 생체이용율을 나타냄을 확인할 수 있었다.

본 발명의 경구투여용 실데나필 젖산염 속효제형은 구강내에서 신속하게 용해되는 속용정으로 제조시 복용이 간편하고 쓴맛을 나타내지 않아 복약순응도를 높일 수 있으며 용해성이 우수하므로 신속히 약효를 발현시킬 수 있으며 향상된 생체이용율을 나타내는 장점을 가진다.

Claims (3)

1. 유효성분으로 실데나필 젖산염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 젖산염의 속효제형.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체가 당류, 붕해제, 결합제, 부형제 및 활택제 중에서 선택된 1 종 이상의 것임을 특징으로 하는 실데나필 젖산염의 속효제형.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 붕해제가 멘톨, 캄파, 치몰, 유기산, 저급 지방산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1 종 이상의 것임을 특징으로 하는 실데나필 젖산염의 속효제형.