KR101528954B1 - 이미다페나신 함유 구강 내 속붕괴성 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 광 안정성이 우수한 이미다페나신 함유 구강 내 속붕괴성 정제를 제공한다.
(1) 포비돈 또는 위용성 고분자로 피복한 이미다페나신을 함유하는 조립물 또는 이미다페나신 입자와, (2) 부형제 및 붕괴제를 포함하는 조성물을 포함하고, 또한, 조성물이 압축 성형되어 있다.

Description

이미다페나신 함유 구강 내 속붕괴성 정제{ORALLY RAPIDLY DISINTEGRATING TABLET COMPRISING IMIDAFENACIN}
본 발명은 이미다페나신을 유효 성분으로서 함유하는 구강 내 속붕정에 관한 것이다.
이미다페나신은, 무스카린 수용체 M3 및 M1 길항 작용을 갖는 화합물로서(특허문헌 1), 과활동 방광 치료약으로서 제공된다(비특허문헌 1). 이미다페나신을 주성분으로 하는 제제 처방으로서는, 이미다페나신을 함유하는 경구 고형 제제나, 경피 흡수제 등이 알려져 있다(특허문헌 2, 3).
특허문헌 2는 이미다페나신 제제가 광에 불안정하기 때문에, 산화티탄 및 삼이산화철을 포함하는 코팅액으로 정제를 피복함으로써 광안정화를 도모하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 2는 광안정화를 위해 이미다페나신의 조립물을 타정하기 전에 코팅을 실시하는 것에 대해서 개시하고 있지 않다.
또한, 특허문헌 3은 경피 흡수형 제제이고, 구강 내 속붕정 제형과는 다르다.
그런데, 특허문헌 4 및 5는 경구형 제제를 개시하고 있다. 그러나, 특허문헌 4 및 5의 제제는 서방성 제형이고, 특허문헌 4의 제형에서는 겔 형성 물질, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 채용하여 약제의 방출을 제어한 제제에 관한 것이며, 또한 특허문헌 5의 제제는 수불용성 고분자 또는 고급 알코올에 의해 방출을 제어한 제제에 관한 것이다.
한편, 환자의 QOL(Quality of Life)의 개선을 목적으로, 제제학적 연구를 집중한 제제 개발이 왕성하고, 구강 내 속붕괴성 정제는 가장 많이 개발되어 있는 제제이다. 구강 내 속붕괴성 정제는 구강 내의 소량의 타액으로도 순간적으로 붕괴되기 때문에 복용이 용이하여, 통상의 정제로는 삼키기가 곤란한 고령자나 소아에게 최적의 제제이다. 또한 물 없이 복용할 수 있기 때문에 복용의 장소나 시간이 제한되지 않는 이점도 갖는다.
그러나, 구강 내 속붕괴성 정제는 붕괴성을 유지한 채로 정제를 산화티탄·삼이산화철 코팅하는 것은 어렵고, 광 안정적인 이미다페나신 함유 구강 내 속붕괴성 정제에 대해서는 지금까지 보고가 없다.
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Bioorg. Med. Chem., 1999년, 제7권, 1151-1161페이지
[특허문헌]
(특허문헌 1) 일본 특허 공개 (평)7-215943호 공보
(특허문헌 2) WO01/34147 A1 공보
(특허문헌 3) WO2006/082888 A1 공보
(특허문헌 4) WO2005/011682 A1 공보
(특허문헌 5) WO2006/0808481 A1 공보
본 발명은 수분을 섭취하지 않고 복용 가능하고, 광 안정성이 우수한 이미다페나신 함유 구강 내 속붕괴성 정제를 제공한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 특정한 코팅제로 피복한 이미다페나신 조립물 또는 이미다페나신 입자를 사용함으로써, 광 안정성이 우수함과 동시에, 외층에 붕괴제를 배합함으로써 붕괴성이 우수한 구강 내 속붕괴성 정제가 얻어지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 (1) 포비돈 또는 위용성 고분자로 피복한 이미다페나신을 함유하는 조립물 또는 이미다페나신 입자와,
(2) 부형제 및 붕괴제를 포함하는 조성물
의 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물이 압축 성형되어 있는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제.
이 구강 내 속붕정은 이미다페나신을 함유하는 조립물 또는 이미다페나신 입자를 포비돈 또는 위용성 고분자로 피복한 후, 부형제 및 붕괴제를 포함하는 조성물과 혼합하고, 이어서 그 혼합물을 압축 성형함으로써 얻어지는 것이다.
본 발명에 의해, 구강 내 붕괴성 및 광 안정성이 우수한 이미다페나신 함유 구강 내 속붕괴성 정제의 제공이 가능해져, 삼키기가 곤란한 고령 및 소아 환자에 대한 투여가 용이해진다.
이하에 본 발명에 대해서 상세히 설명하는데, 본건 명세서에 있어서 구강 내 속붕괴성 정제란 구강 내에서 타액의 존재 하에서, 저작(mastication)없이 약 90초, 바람직하게는 약 60초, 더욱 바람직하게는 40초보다 짧은 시간에 붕괴되는 고형 의약 제제를 말한다. 또한, 본 발명의 바람직한 양태로서, 서방성을 나타내지 않는 구강 내 속붕괴성 정제를 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 사용되는 유효 성분인 이미다페나신은 방광에 선택적인 항콜린 작용을 갖는 빈뇨·요실금 치료약인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드이다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는 이미다페나신 함유 조립물 또는 이미다페나신 입자를 코팅제로 피복한다.
이미다페나신 함유 조립물은 건식 조립법이나, 교반 조립법, 압출 조립법, 유동층 조립법, 전동 유동층 조립법, 분무 조립법 등의 조립 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이들 조립법은 당업자에게 자명하다.
조립법으로서는, 바람직하게는, 유동층 조립법이나 전동 유동층 조립법을 바람직하게 들 수 있다. 조립물의 평균 입경은 후술하는 방법에 의해 측정한 경우에 0.1 내지 350 ㎛인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50 내지 200 ㎛이다.
조립물 또는 분말은 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 의약품 성분 이외의 성분을 배합할 수 있다. 광 안정성 면에서 조립물 중에 배합하는 부형제는 전분이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 부분 알파화 전분이다.
또한, 이미다페나신 함유 조립물은 의약품 성분의 안정성, 정제의 제조 용이성 면에서 조립 후 건조할 수도 있다. 건조법은 의약품 제제의 제조에 사용 가능한 방법이면 특별히 한정은 없다.
이미다페나신 함유 조립물 및 이미다페나신 입자는 광안정화를 위해 코팅제로 피복한다. 본 발명에서 사용되는 코팅제는 포비돈 또는 위용성 고분자이다.
포비돈은 수용성 고분자로서, 약제가 구강 내에서 붕괴하면, 통상, 목구멍으로부터 위에 걸쳐서 용해되는 비서방성 물질로서 사용된다. 이러한 포비돈에서는, 예를 들면, 아이푸택트 K-30(다이이치 고교 세이야꾸), 콜리돈(BASF 재팬), 플라스돈(ISP 재팬), 포비돈(고쿄 산교)을 들 수 있다.
위용성 고분자는 위액에서 용해되는 성질을 갖는 고분자 화합물로서, 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체 E(상품명: 오드라기트 E100(Rohm GmbH & C0. KG),오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG))나, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트(상품명: AEA 「산쿄」(산쿄 라이프텍)) 등을 바람직하게 들 수 있다.
피복 조립물 중의 코팅제(포비돈 또는 위용성 고분자)의 함유량은 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 피복전 조립물 1 질량부에 대하여, 예를 들면, 약 0.001 내지 10 질량부, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 1 질량부, 특히 바람직하게는 약 0.05 내지 0.5 질량부인 것이 바람직하다.
또한, 코팅제를 사용한 피복법은 의약품 제제의 제조에 사용 가능한 방법이면 특별히 한정은 없다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 있어서, 피복 이미다페나신 함유 조립물 또는 이미다페나신 입자와 조합하여, 부형제 및 붕괴제를 함유하는 조성물이 사용된다.
여기서 사용되는 부형제는 의약품 제제의 제조에 사용 가능한 것이면 특별히 한정은 없이 적절하게 사용할 수 있다. 이러한 부형제로서는, 예를 들면, 의약품첨가물 사전[일본 의약품 첨가제 협회, 야꾸지 닛보사(2007년)]에 기재되어 있는 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 예를 들면, 부형제로서는, 젖당이나, 포도당 등의 당류, D-소르비톨이나, 만니톨 등의 당알코올류, 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 부분 알파화 전분, 옥수수 전분 등의 전분류 등을 바람직하게 들 수 있다. 부형제로서는, 바람직하게는 당알코올이다.
본 발명에서 사용되는 붕괴제로서는, 의약품 제제의 제조에 사용 가능한 것이면 특별히 한정은 없이, 각종 붕괴제를 사용할 수 있다. 이러한 붕괴제로서는, 예를 들면, 의약품 첨가물 사전[일본 의약품 첨가제 협회, 야꾸지 닛보사(2007년)]에 기재되어 있는 것을 적절하게 사용할 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘이나, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 크로스포비돈 등을 사용할 수 있고, 빠른 붕괴성 및 음용의 용이성(입으로 느끼는 촉감이 좋은 정도) 면에서 크로스포비돈을 사용하는 것이 바람직하다. 붕괴제의 배합량은 정제 중 1 내지 10 질량％가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 질량％이다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는 필요에 따라 의약품 제제의 제조에 사용 가능한 첨가물을 배합할 수 있다. 구체적으로는, 의약품 첨가물 사전[일본 의약품 첨가제 협회, 야꾸지 닛보사(2007년)]에 기재되어 있는 것을 사용할 수 있고, 예를 들면, 활택제로서 스테아르산 및 그의 금속염류, 및 탈크, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소, 자당지방산에스테르 등, 감미제로서 당류, 당알코올류, 아스파탐, 사카린 및 그의 염류, 글리시리진산 및 그의 염류, 스테비아, 및 아세술팜칼륨 등, 교미제로서 시트르산, 시트르산나트륨, 숙신산, 타르타르산 및 푸마르산 등, 착색제로서 삼이산화철, 황색삼이산화철, 캐러멜, 리보플라빈 및 알루미늄레이크 등, 향료로서 멘톨 및 오렌지유 등을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제의 제조에 있어서, 피복 이미다페나신 함유 조립물 또는 이미다페나신 입자는 부형제 및 붕괴제를 함유하는 조성물과 혼합된다. 부형제 및 붕괴제를 함유하는 조성물의 양은 피복 이미다페나신 함유 조립물 또는 이미다페나신 입자 1 질량부에 대하여, 예를 들면, 1 내지 50 질량부, 바람직하게는, 3 내지 25 질량부가 바람직하다.
피복 이미다페나신 함유 조립물 또는 이미다페나신 입자와, 부형제 및 붕괴제를 함유하는 조성물과의 혼합은 예를 들면 V자형 혼합기나, 다이아몬드 믹서, 드럼 믹서 등의 장치에서 행할 수 있다.
이와 같이 제조된 혼합물은 이어서 압축 성형되어 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제가 제조된다.
압축 성형은 예를 들면 로터리 타정기 등의 타정기로 바람직하게 행할 수 있다. 단, 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제의 형상은 본 발명의 효과에 손상을 주는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않는다. 예를 들면, 중공, 다각형 및 오목형 등의 특수한 형상으로 할 수 있다. 또한, 정제의 혀 위에서의 접촉 면적을 늘려, 구강 내 수분을 신속히 정제 내부에 침투시켜, 구강 내 속붕괴성을 높이기 위해서, 정제 두께를 얇고, 정제 직경을 크게 한 편평상의 정제로 성형할 수도 있다.
압축 성형에 있어서의 압력은 예를 들면 300 내지 2000 kg, 바람직하게는, 600 내지 1000 kg이 바람직하고, 실온, 60％ RH에서 행할 수 있다.
이하에, 본 발명에 대해서 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다.
이미다페나신 함유 조립물 및 코팅 과립의 평가 방법은 이하와 같다.
[입도 분포 측정] 체식 입도 분포 측정기(ATM, 소닉 시프터)로, 메쉬 75, 106, 150, 180, 212, 355 ㎛의 체를 이용하여 측정하였다.
또한, 입도 분포 측정으로부터 평균 입경(50％ 직경)을 산출하였다.
구강 내 속붕괴성 정제의 평가 방법은 이하와 같다.
[경도 시험] 정제 경도계(오카다 세이꼬우사 제조)를 이용하여 측정하였다. 시험은 5정으로 행하고, 그 평균치를 나타낸다.
[붕괴 시험] 붕괴 시험기(도야마 산교사 제조)를 이용하여 측정하였다. 시험은 6정으로 행하고, 그 평균치를 나타낸다. 시험액은 물을 이용하고, 정제가 완전히 붕괴되어 용해되기까지의 시간을 측정하였다.
또한, 이하의 실시예 및 비교예에 이용한 상품명으로 표시되는 화합물은 하기와 같다.
1. 상품명 스타치 1500G(닛본 컬러콘): 부분 α화 전분
2. 상품명 세올루스 PH-301 및 PH-102(아사히 가세이 케미컬즈): 결정 셀룰로오스
3. 상품명 콜리돈 90F(BASF): 포비돈
4. 상품명 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG): 메타아크릴산메틸-메타아크릴산부틸-메타아크릴산디메틸아미노에틸 공중합체 또는 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체 E
5. 상품명 HPC-SSL(니혼 소다): 히드록시프로필셀룰로오스
6. 상품명 노이실린 US2(후지 가가꾸 고교): 메타규산알루민산마그네슘
7. 상품명 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교)
8. 상품명 페어리톨(ROQUETTE JAPAN): D-만니톨
9. 상품명 콜리돈 CL-F(BASF): 크로스포비돈
10. 상품명 폴리플라스돈 XL-10(ISP): 크로스포비돈
11. 상품명 카프렉스 #67(DSL 재팬): 함수 이산화규소
12. 상품명 에토셀 7 프리미엄(Premium)(닛신 가세이): 에틸셀룰로오스
13. 상품명 TC-5RW(신에쯔 가가꾸): 히드록시프로필메틸셀룰로오스
14. 상품명 AEA(산쿄 라이프텍): 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트
15. 상품명 콜리돈 25(BASF): 포비돈
실시예 1
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 2 g을, 정제수 118.2 g, 에탄올 275.8 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 394 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다.
별도로, 위용성 고분자, 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG) 60 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 30 g을 정제수 273 g, 에탄올 637 g의 혼액에 용해하였다.
이미다페나신 함유 조립물 300 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 20 g/분, 분무 공기압 0.15 MPa, 공기 공급 온도 80℃) 코팅 피복 과립을 얻었다.
또한, 이 코팅 피복 과립 5.2 g을, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 63.76 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 2.16 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 0.16 g과 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 0.72 g을 가하여 혼합한 후, 단발 타정기를 이용하여 타정압 670 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 5.1 kg(n=5)을 나타내었다.
실시예 2
이미다페나신 25.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 12.5 g을 정제수 738.75 g, 에탄올 1723.75 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 4962.5 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다(평균 입경: 128 ㎛). 별도로, 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG) 750 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 375 g을 정제수 3412.5 g, 에탄올 7962.5 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 3750 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 80℃) 코팅 과립을 얻었다(평균 입경: 117 ㎛).
또한, 이 코팅 과립 2600 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 14640 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 540 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 40 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 180 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 9 kN으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 5.6 kg(n=5), 붕괴 시간 12초(n=6)를 나타내었다.
실시예 3
이미다페나신 20.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 10.0 g을 정제수 591 g, 에탄올 1379 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 4970 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다(평균 입경: 124 ㎛). 별도로, 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG) 750 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 375 g을 정제수 3412.5 g, 에탄올 7962.5 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 3750 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 80℃) 코팅 과립을 얻었다(평균 입경: 120 ㎛).
또한, 이 코팅 과립 3250 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 13990 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 540 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 40 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 180 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 9 kN으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 4.9 kg(n=5), 붕괴 시간 10초(n=6)를 나타내었다.
실시예 4
이미다페나신 16.7 g, 콜리돈 90F(BASF) 8.3 g을 정제수 483.5 g, 에탄올 1151.5 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 4975 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다(평균 입경: 119 ㎛). 별도로, 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG) 750 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 375 g을 정제수 3412.5 g, 에탄올 7962.5 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 3750 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 80℃) 코팅 과립을 얻었다(평균 입경: 115 ㎛).
또한, 이 코팅 과립 3900 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 13340 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 540 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 40 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 180 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 9 kN으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 5.2 kg(n=5), 붕괴 시간 16초(n=6)를 나타내었다.
실시예 5
이미다페나신 25.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 12.5 g을 정제수 738.75 g, 에탄올 1723.75 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 2500 g 및 세올루스 PH-301(아사히 가세이 케미컬즈) 2462.5 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다(평균 입경: 85 ㎛). 별도로, 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG) 750 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 375 g을 정제수 3412.5 g, 에탄올 7962.5 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 3750 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 80℃) 코팅 과립을 얻었다(평균 입경: 118 ㎛).
또한, 이 코팅 과립 2600 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 14640 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 540 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 40 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 180 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 7.7 kN으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 5.2 kg(n=5), 붕괴 시간 12초(n=6)를 나타내었다.
실시예 6
이미다페나신 25.0 g, 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG) 125 g 및 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 62.5 g을 정제수 915 g, 에탄올 1372.5 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 4787.5 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다(평균 입경: 115 ㎛). 별도로, 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG) 940 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 470 g을 정제수 5702.8 g, 에탄올 8554.2 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물4700 g을 유동층 조립기(후로인트 산교 제조, FL-5)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 100 g/분, 분무 공기압 0.3 MPa, 공기 공급 온도 80℃) 코팅 과립을 얻었다(평균 입경: 123 ㎛).
또한, 이 코팅 과립 2600 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 14640 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 540 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 40 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 180 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 8.6 kN으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 5.6 kg(n=5), 붕괴 시간 12초(n=6)를 나타내었다.
비교예 1
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 2 g을 정제수 197 g, 에탄올 197 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 394 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 50℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다(평균 입경: 134 ㎛).
또한, 이 이미다페나신 함유 조립물 25 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 374.5 g, 폴리플라스돈 XL-10(ISP) 45 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 4.5 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 800 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 4.7 kg(n=5)을 나타내었다.
비교예 2
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 4 g을 정제수 196 g, 에탄올 196 g의 혼액에 용해하였다. 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 392 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 50℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다.
또한, 이 이미다페나신 함유 조립물 25 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 374.5 g, 폴리플라스돈 XL-10(ISP) 45 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 4.5 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 1000 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 7.2 kg(n=5)을 나타내었다.
비교예 3
이미다페나신 2.0 g을 정제수 100 g, 에탄올 100 g의 혼액에 용해하였다. 노이실린 US2(후지 가가꾸 고교) 200 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 50℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다.
또한, 이 이미다페나신 함유 조립물 25 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 374.5 g, 폴리플라스돈 XL-10(ISP) 45 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 4.5 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 700 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 7.2 kg(n=5)을 나타내었다.
비교예 4
이미다페나신 4.0 g, 폴리플라스돈 XL-10(ISP) 40 g을 정제수 178 g, 에탄올 178 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 356 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 50℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다.
또한, 이 이미다페나신 함유 조립물 25 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 374.5 g, 폴리플라스돈 XL-10(ISP) 45 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 4.5 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 850 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 4.8 kg(n=5)을 나타내었다.
비교예 5
이미다페나신 4.0 g, HPC-SSL(니혼 소다) 40 g을 정제수 178 g, 에탄올 178 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 356 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 50℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다.
또한, 이 이미다페나신 함유 조립물 25 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 374.5 g, 폴리플라스돈 XL-10(ISP) 45 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 4.5 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 1000 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 6.7 kg(n=5)을 나타내었다.
비교예 6
이미다페나신 3.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 9 g을 정제수 144 g, 에탄올 144 g의 혼액에 용해하였다. 폴리플라스돈 XL-10(ISP) 288 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 50℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다.
또한, 이 이미다페나신 함유 조립물 25 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 374.5 g, 폴리플라스돈 XL-10(ISP) 45 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 4.5 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 1000 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 6.7 kg(n=5)을 나타내었다.
시험예 1
실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 6의 제제에 대해서 광 안정성 시험을 실시하였다. D65 램프 4500 룩스×약 12일간에 있어서의 분해물의 생성량의 결과를 표 1에 나타내었다. 또, 분해물의 정량은 액체 크로마토그래피법(HPLC법)에 의해 평가하였다.
HPLC법
칼럼: 옥타데실실릴화실리카겔(평균 입경 5 ㎛, 내경 4.6 mm×길이 250 mm) (GL 사이언스 가부시끼가이샤 상품명 이너트실(Inertsil) ODS-3)
A액: 묽게 한 인산(1→200)에 디에틸아민을 가하고, pH를 6.0으로 조정한다.
B액: 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴
C액: 액체 크로마토그래피용 메탄올
송액(carrier liquid): A액, B액 및 C액의 혼합비를 바꿔 농도 경사를 제어함.
검출기: UV
측정 파장: 220 nm
Figure 112010055846148-pct00001
표 1로부터, 이미다페나신 함유 조립물을 피복하지 않은 비교예 1 내지 6의 제제는, 분해물의 생성량이 크고, 개개의 최대의 분해물의 생성량이 1％를 초과하였다. 한편, 오드라기트 EPO로 피복한 조립물을 함유하는 실시예 1 내지 6의 제제는, 개개의 최대의 분해물의 생성량이 1％를 넘지 않았다.
실시예 7
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 2 g을 정제수 157.6 g, 에탄올 236.4 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 794 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 18 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다. 별도로, 오드라기트 EPO(Rohm GmbH & C0. KG) 60 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 30 g을 정제수 364 g, 에탄올 546 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 300 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 20 g/분, 분무 공기압 0.15 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 코팅 과립을 얻었다.
또한, 이 코팅 과립 78.0 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 439.2 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 16.2 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1.2 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 5.4 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 800 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 5.2 kg(n=5)을 나타내었다.
실시예 8
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 2 g을 정제수 157.6 g, 에탄올 236.4 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 794 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 18 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다. 별도로, 위용성 고분자, AEA(산쿄 라이프텍) 60 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 30 g을 정제수 91 g, 에탄올 819 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 300 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 20 g/분, 분무 공기압 0.2 MPa, 공기 공급 온도 60℃) 코팅 과립을 얻었다.
또한, 이 코팅 과립 78.0 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 439.2 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 16.2 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1.2 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 5.4 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 800 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 4.8 kg(n=5)을 나타내었다.
실시예 9
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 2 g을 정제수 157.6 g, 에탄올 236.4 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 794 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 18 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다. 별도로, 콜리돈 25(BASF) 60 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 30 g을 정제수 364 g, 에탄올 546 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 300 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.15 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 코팅 과립을 얻었다.
또한, 이 코팅 과립 78.0 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 439.2 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 16.2 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1.2 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 5.4 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 820 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 4.9 kg(n=5)을 나타내었다.
비교예 7
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 2 g을 정제수 157.6 g, 에탄올 236.4 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 794 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 18 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다. 별도로, 에토셀 7 프리미엄(닛신 가세이) 60 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 30 g을 정제수 91 g, 에탄올 819 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 300 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 20 g/분, 분무 공기압 0.15 MPa, 공기 공급 온도 60℃) 코팅 과립을 얻었다.
또한, 이 코팅 과립 78.0 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 439.2 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 16.2 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1.2 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 5.4 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 830 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 5.5 kg(n=5)을 나타내었다.
비교예 8
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 2 g을 정제수 157.6 g, 에탄올 236.4 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 794 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 18 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다. 별도로, TC-5RW(신에쯔 가가꾸) 60 g, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 30 g을 정제수 364 g, 에탄올 546 g의 혼액에 용해하였다. 이미다페나신 함유 조립물 300 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 사이드스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 15 g/분, 분무 공기압 0.15 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 코팅 과립을 얻었다.
또한, 이 코팅 과립 78.0 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 439.2 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 16.2 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1.2 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 5.4 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 800 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 4.4 kg(n=5)을 나타내었다.
비교예 9
이미다페나신 4.0 g, 콜리돈 90F(BASF) 2 g을 정제수 157.6 g, 에탄올 236.4 g의 혼액에 용해하였다. 스타치 1500G(닛본 컬러콘) 794 g을 전동 유동층 조립기(달톤 제조, NQ-160)에 투입하고, 톱스프레이법으로 이 용액을 코팅하여(분무액량 18 g/분, 분무 공기압 0.1 MPa, 공기 공급 온도 70℃) 이미다페나신 함유 조립물을 얻었다. 또한, 이 이미다페나신 함유 조립물 60.0 g, 페어리톨(ROQUETTE JAPAN) 457.2 g, 콜리돈 CL-F(BASF) 16.2 g 및 카프렉스 #67(DSL 재팬) 1.2 g을 혼합한 후, 스테아르산마그네슘(식물성)(다이헤이 가가꾸 산교) 5.4 g을 가하여 혼합한 후, 로터리 타정기를 이용하여 타정압 790 kg으로 1정당 이미다페나신 0.1 mg을 포함하는 180 mg의 정제를 제조하였다. 얻어진 정제는 경도 4.9 kg(n=5)을 나타내었다.
시험예 2
실시예 7 내지 11 및 비교예 7 내지 9의 제제에 대해서 광 안정성 시험을 실시하였다. D65 램프 2000 내지 4500룩스×약 18일간에 있어서의 분해물의 생성량의 결과를 표 2에 나타내었다. 또한, 분해물의 정량은 액체 크로마토그래피법(HPLC법)에 의해 평가하였다.
HPLC법
칼럼: 옥타데실실릴화실리카겔(평균 입경 5 ㎛, 내경 4.6 mm×길이 150 mm) (GL 사이언스 가부시끼가이샤 상품명 이너트실 ODS-3)
A액: 1-옥탄술폰산나트륨 1.08 g을 묽게 한 인산(1→ 1000)에 녹여 1000 mL로 한 액
B액: 액체 크로마토그래피용 아세토니트릴
송액: A액 및 B액의 혼합비를 바꿔 농도 경사를 제어함
검출기: UV
측정 파장: 220 nm
Figure 112010055846148-pct00002
표 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 7 내지 9의 제제는 분해물의 생성량이 커서, 개개의 최대의 분해물의 생성량이 3％를 초과하였다. 한편, 실시예 7 내지 9의 코팅제를 피복한 제제는 개개의 최대의 분해물의 생성량이 2％를 넘지 않았다.
본 발명에 의해, 광 안정성이 우수한 이미다페나신 함유 구강 내 속붕괴성 정제의 제공이 가능해져, 경구 복용 시의 부담이 경감되어, 환자의 QOL을 개선할 수 있다.

Claims (4)

  1. (1) 포비돈, 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 피복한 이미다페나신을 함유하는 조립물 또는 이미다페나신 입자와,
    (2) 당알코올 및, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 및 크로스포비돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 붕괴제를 포함하는 조성물
    의 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물이 압축 성형되어 있는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 조립물이 전분 및, 포비돈 또는 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  4. 포비돈, 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트로 피복한 이미다페나신을 함유하는 조립물 또는 이미다페나신 입자인 것을 특징으로 하는 코팅 피복 과립.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5658511B2 (ja) * 2009-08-28 2015-01-28 杏林製薬株式会社 イミダフェナシン含有口腔内崩壊錠
IE20100799A1 (en) * 2010-12-22 2012-08-01 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composites of poorly water soluble drugs and polymers
EP2829272B1 (en) * 2012-03-22 2017-05-03 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Transdermal absorption preparation
US20160241444A1 (en) * 2013-10-30 2016-08-18 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Management of the lifecycle of a cloud service modeled as a topology
CN104274422B (zh) * 2014-02-12 2018-01-19 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种含咪达那新的药物组合物
CN105012276A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 天津药物研究院 一种咪达那新口腔速溶膜及其制备方法和用途
WO2017115764A1 (ja) * 2015-12-28 2017-07-06 日本新薬株式会社 圧縮成型製剤
JP6435363B2 (ja) * 2017-03-30 2018-12-05 杏林製薬株式会社 湿式造粒法によるイミダフェナシンを含有する造粒物の製造方法
JP6423035B2 (ja) * 2017-03-30 2018-11-14 杏林製薬株式会社 イミダフェナシン含有造粒物のコーティング顆粒
JP6435362B2 (ja) * 2017-03-30 2018-12-05 杏林製薬株式会社 保存安定性に優れたイミダフェナシンを含有する製剤
JP6303045B1 (ja) * 2017-03-30 2018-03-28 杏林製薬株式会社 攪拌造粒法を用いたイミダフェナシンを含有する製剤の製造方法
JP6423034B2 (ja) * 2017-03-30 2018-11-14 杏林製薬株式会社 イミダフェナシン含有錠剤
JP6303044B1 (ja) * 2017-03-30 2018-03-28 杏林製薬株式会社 押出し造粒法を用いたイミダフェナシンを含有する製剤の製造方法
JP2019019148A (ja) * 2018-11-12 2019-02-07 杏林製薬株式会社 保存安定性に優れたイミダフェナシンを含有する製剤
CN110068623B (zh) * 2019-04-08 2022-04-12 南京海纳医药科技股份有限公司 一种咪达那新中有关物质的检测方法
EP4358747A1 (en) * 2021-06-21 2024-05-01 Nicoventures Trading Limited Oral product tablet and method of manufacture

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030026835A1 (en) * 1999-02-15 2003-02-06 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Tablets disintegrating rapidly in the oral cavity
JP2004339071A (ja) * 2003-05-13 2004-12-02 Towa Yakuhin Kk 苦味を低減した口腔内崩壊錠剤
EP1245232B1 (en) * 1999-11-11 2006-01-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3294961B2 (ja) * 1993-12-10 2002-06-24 杏林製薬株式会社 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
TWI271198B (en) * 1999-02-15 2007-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co Tables disintegrating rapidly in the oral cavity
US20060188554A1 (en) * 2003-08-04 2006-08-24 Katashi Nakashima Transdermal absorption preparation
EP1652522A4 (en) 2003-08-04 2008-11-26 Kyorin Seiyaku Kk PROLONGED RELEASE TABLET FOR ORAL ADMINISTRATION
EP1787640A4 (en) * 2004-04-30 2012-04-11 Astellas Pharma Inc GRAINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH TEMPORARY DELIVERY FOR ORAL ADMINISTRATION AND FAST-DECREASING INTRAORAL TABLET WITH THE COMPOSITION
CA2596548A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Multiple unit oral sustained release preparation and process for production of the same
KR20130069764A (ko) 2005-02-03 2013-06-26 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 경피 흡수형 제제
DK2246051T3 (da) * 2008-01-31 2014-01-13 Kyorin Seiyaku Kk Fremgangsmåde til fremstilling af oralt sig hurtigt opløsende tablet omfattende imidafenacin som aktiv bestanddel
JP2009179604A (ja) * 2008-01-31 2009-08-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 口腔内速崩壊性錠剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030026835A1 (en) * 1999-02-15 2003-02-06 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Tablets disintegrating rapidly in the oral cavity
EP1245232B1 (en) * 1999-11-11 2006-01-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation
JP2004339071A (ja) * 2003-05-13 2004-12-02 Towa Yakuhin Kk 苦味を低減した口腔内崩壊錠剤

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