ES2272082T3 - Formulaciones farmaceuticas de liberacion controlada que contienen un inhibidor de pde-5 de gmpc. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica de liberación sostenida para administración oral para el tratamiento o la prevención de disfunción sexual, que contiene un inhibidor de PDE-5 de GMPc, en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPc constituye hasta 5-50% en peso de la formulación, en la que se libera hasta 75% en peso del inhibidor de PDE-5 de GMPc de la formulación al tracto gastrointestinal después de un periodo de tiempo en el intervalo de 1-24 horas después de la administración y: (a) en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPc está presente en un núcleo multiparticulado recubierto con una membrana controladora de la velocidad de liberación, o (b) en la que el inhibidor de PDE-5 de GMPC está presente en un núcleo multiparticulado dotado de con un recubrimiento externo impermeable al inhibidor de PDE-5 de GMPc, teniendo el recubrimiento externo una abertura para liberar el inhibidor de PDE-5 de GMPc; con la condición de que la composición no consista esencialmente en sildenafilo, poli(óxido de etileno)de bajo peso molecular, hidroxipropilmetilcelulosa, excipientes de formación de comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos.
Description
Formulaciones farmacéuticas de liberación
controlada que contienen un inhibidor de PDE-5 de
GMPc.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas orales de liberación controlada de inhibidores de
PDE-5 de GMPc y a procedimientos de tratamiento que
las implican.
Son conocidas formulaciones farmacéuticas orales
de liberación controlada. Su fin es modificar la velocidad de
liberación de fármaco, por ejemplo, para producir una velocidad de
liberación constante de un fármaco en el tracto gastrointestinal de
un paciente, o para retardar la liberación de un fármaco en el
tracto gastrointestinal de un paciente (véase "Sustained and
Controlled Release Drug Delivery Systems", pág.
3-6, editado por J.R. Robinson, publicado por Marcel
Dekker Inc.).
Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos
(PDE) son una familia de enzimas que catalizan la degradación de
nucleótidos cíclicos. Los nucleótidos cíclicos, particularmente AMPc
(concretamente, 3',5'-monofosfato de adenosina
cíclico), son segundos mensajeros intracelulares importantes. Las
PDE son un componente celular que regula la concentración de
nucleótidos cíclicos. En los últimos años, se han definido al menos
siete enzimas PDE (tales como PDE-1 a
PDE-7), así como muchos subtipos de estas enzimas,
basándose en la afinidad de sustrato y los requisitos de cofactor
(J.A. Beavo y D.H. Reifsnyder, Trends Pharmacol. Sci. 11: 150
(1990) y J. Beavo en "Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases:
Structure, Regulation and Drug Action", (Editores J. Beavo y M.D.
Housley), Wiley, Chichester, pág. 3-15 (1990)).
La PDE-5 es una PDE específica
de GMPc (concretamente, 3',5'-monofosfato de
guanosina cíclico). Se ha mostrado que la PDE-5 es
una enzima importante en la regulación de la respuesta fisiológica a
la estimulación sexual, y que los inhibidores de la enzima son
útiles en el tratamiento de la disfunción sexual.
En machos, la disfunción sexual puede definirse
como la incapacidad de obtener o sostener una erección del pene
adecuada para un intercambio sexual satisfactorio. En hembras, la
disfunción sexual puede definirse como una respuesta fisiológica
deficiente a la estimulación sexual y/o un sentimiento subjetivo de
excitación deficiente.
Es un inhibidor de PDE-5 de GMPc
el sildenafilo
{5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-3-propilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona},
que tiene la siguiente estructura:
El compuesto se dio a conocer por primera vez en
la solicitud de patente europea 463756, y se ha dado a conocer su
uso en el tratamiento de la disfunción sexual en la solicitud de
patente internacional WO 94/28902. Se puso a disposición una
formulación de la sal citrato (VIAGRA™) para el tratamiento de la
disfunción sexual masculina en una serie de países, incluyendo los
EE.UU., en 1998. VIAGRA™ es un comprimido de liberación inmediata
que se administra aproximadamente 1 hora antes de ser necesario el
efecto, y la semivida del fármaco en el plasma humano es de
aproximadamente 4 horas después de la administración.
El principal interés en la técnica ha sido hasta
ahora proporcionar un tratamiento de acción rápida de la disfunción
sexual que pueda proporcionar un efecto lo más pronto posible
después de la administración. Por ejemplo, la solicitud de patente
internacional WO 98/30209 da a conocer una formulación de citrato de
sildenafilo de liberación rápida.
La solicitud de patente internacional WO
97/18814 da a conocer formulaciones farmacéuticas de liberación
controlada para administración oral constituidas esencialmente por
un ingrediente activo, poli(óxido de etileno) de bajo peso
molecular, hidroxipropilmetilcelulosa, excipientes de formación de
comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos. Se
sugiere en la misma que el sildenafilo podría suministrarse
utilizando las formulaciones dadas a conocer. Sin embargo, no se
citaron las ventajas dadas a continuación para formulaciones de
liberación controlada de inhibidores de PDE-5 de
GMPc.
La solicitud de patente internacional WO
98/48781 (publicada el 5 de noviembre de 1998, después de la fecha
de prioridad de la presente solicitud) da a conocer composiciones
que proporcionan "una liberación relativamente lenta" de
compuestos que incluyen apomorfina (que no es un inhibidor de
PDE-5 de GMPc). Las formulaciones están indicadas en
el tratamiento de disfunciones sexuales.
Según la presente invención, se proporciona una
formulación de liberación sostenida para administración oral que
contiene un inhibidor de PDE-5 de GMPc; a condición
de que la formulación no consista esencialmente en sildenafilo,
poli(óxido de etileno) de bajo peso molecular,
hidroxipropilmetilcelulosa, excipientes de formación de comprimidos
y, opcionalmente, uno o más polímeros entéricos.
Habitualmente, las formulaciones según la
invención serán comprimidos o cápsulas que se tragan. Sin embargo,
la invención incluye también formulaciones bucales (que pueden ser
comprimidos, ungüentos, geles o parches).
Las formas de dosificación de liberación
sostenida liberan su ingrediente activo en el tracto
gastrointestinal de un paciente durante un periodo sostenido de
tiempo después de la administración de la forma de dosificación al
paciente. Las formas de dosificación particulares incluyen:
(a) aquellas en las que el ingrediente
activo está presente en un núcleo que está recubierto con una
membrana controladora de la velocidad de liberación (véase el
ejemplo 1 siguiente);
(b) aquellas en las que el ingrediente
activo está presente en un núcleo dotado de un recubrimiento externo
impermeable al ingrediente activo, teniendo el recubrimiento
exterior una abertura (que puede estar taladrada) para la liberación
del ingrediente activo.
Cuando están presentes varios núcleos en las
formas de dosificación citadas en (a) y (b), dichas formulaciones se
designan a veces como "multiparticuladas".
Las formulaciones de liberación dual pueden
combinar el ingrediente activo en forma de liberación inmediata con
ingrediente activo adicional en forma de liberación sostenida. Por
ejemplo, pueden combinarse una o más perlas de liberación inmediata
con una o más perlas que están recubiertas con una membrana
controladora de la velocidad de liberación en una cápsula,
proporcionando una formulación de liberación dual. Las formulaciones
de liberación sostenida en las que está presente el ingrediente
activo en un núcleo dotado de un recubrimiento externo impermeable
al ingrediente activo, teniendo el recubrimiento externo una
abertura (que puede estar taladrada) para la liberación del
ingrediente activo, pueden estar recubiertas con fármaco en forma de
liberación inmediata, proporcionando una formulación de liberación
dual.
Por tanto, según la invención, se proporciona
adicionalmente una formulación de liberación dual para
administración oral que tiene una primera porción que comprende una
formulación de liberación sostenida como se define anteriormente,
pero sin condiciones, y una segunda porción que comprende un
inhibidor de PDE-5 de GMPc en forma de liberación
inmediata.
Las formulaciones según la presente invención
son formulaciones de liberación sostenida. Por ejemplo, se prefiere
que hasta el 75% en peso del ingrediente activo se libere de la
formulación en el tracto gastrointestinal (o en un modelo del
tracto GI) después de un periodo de tiempo en el intervalo de
1-24 horas después de la administración, por
ejemplo, 6-18 horas. Se describe un modelo adecuado
de tracto GI en el ejemplo de trabajo 2 siguiente.
Es una ventaja de las formulaciones de
liberación sostenida según la presente invención que un paciente que
las recibe tendría una función sexual mejorada durante un periodo
de tiempo sostenido después de la administración (tal como
6-24 horas, por ejemplo 12-18
horas), y así estaría preparado para actividad sexual casi en
cualquier momento. Esto permitiría seguir una vida sexual más
espontánea.
Además, se cree que en pacientes masculinos con
riesgo de desarrollar disfunción sexual (por ejemplo, pacientes
diabéticos o pacientes que hayan experimentado prostatectomía
radical no preservadora del nervio), disminuye la prevalencia de
erecciones nocturnas. Las erecciones nocturnas pueden desempeñar un
papel importante en la conservación de la función eréctil normal al
proporcionar una oxigenación de tejidos regular, evitando así la
fibrosis de tejidos y degeneración eréctil. Por tanto, un inhibidor
de PDE-5 de GMPc suministrado a un paciente durante
el sueño aumentará la capacidad de tener erecciones nocturnas de
individuos con riesgo, aumentará la oxigenación de tejidos, evitará
la fibrosis de pene y conservará así la función eréctil o retardará
su decadencia. Las formulaciones de liberación sostenida pueden ser
de uso particular en este caso, proporcionando inhibición de
PDE-5 de GMPc a lo largo del periodo de sueño.
Una ventaja adicional de las formulaciones según
la presente invención es que pueden reducirse los efectos
secundarios. Por ejemplo, aunque el sildenafilo ofrece un
tratamiento oral seguro, eficaz y generalmente muy bien tolerado
para disfunción eréctil masculina, los efectos secundarios
reversibles relacionados con la dosis tales como dolor de cabeza o
alteraciones visuales a alta dosificación pueden limitar su uso en
una minoría de pacientes. Dichos efectos están mediados por la
exposición sistémica a sildenafilo después de administración oral:
por tanto, una formulación con un perfil de liberación sostenida,
que evita concentraciones plasmáticas altas iniciales, podría ser de
gran valor para estos pacientes.
\newpage
Preferiblemente, el inhibidor de
PDE-5 de GMPc es sildenafilo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo (tal como la sal citrato).
Otros inhibidores de PDE-5 de
GMPc (citados anteriormente en el documento WO 94/28902) que pueden
citarse incluyen:
5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-[2-aliloxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-
7-ona;
7-ona;
5-(2-etoxi-5-[4-(2-propil)-1-piperazinilsulfonil]fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-
din-7-ona;
din-7-ona;
5-{2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil]fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri-
midin-7-ona;
midin-7-ona;
5-{5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil]-2-n-propoxifenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]
pirimidin-7-ona;
pirimidin-7-ona;
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilcarbonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona; y
ona; y
5-[2-etoxi-5-(1-metil-2-imidazolil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
Pueden citarse también los siguientes
inhibidores de PDE-5 de GMPc (citados anteriormente
en el documento WO 97/03675 de Laboratoire Glaxo Wellcome SA):
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona; y
diona; y
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxi-fenil)pirazino[2'.1':6,1]pirido[3,4-b]
indol-1,4-diona.
indol-1,4-diona.
Las formulaciones de la presente invención
pueden incluir excipientes de formación de comprimidos, por ejemplo,
sílice anhidra coloidal, polivinilpirrolidona, lactosa y estearato
de magnesio. La lactosa es de interés particular, y cuando está
presente constituye típicamente hasta 10-40% en peso
de la formulación.
Las formulaciones según la invención pueden
dotarse adicionalmente de un recubrimiento cosmético, por ejemplo,
un recubrimiento que comprende un pigmento, un plastificante y un
polímero tal como OPADRY™ (fabricado por Colorcon), o un
recubrimiento de azúcar. Dichos recubrimientos no afectan
sustancialmente a la actividad de la formulación, pero potencian su
presentación. Dichos recubrimientos pueden aplicarse mediante
pulverización de núcleos de comprimido con una solución de los
componentes utilizando técnicas convencionales.
Cuando la formulación tiene un núcleo que
comprende el ingrediente activo que está recubierto con una membrana
controladora de la velocidad de liberación, están presentes varios
de dichos núcleos recubiertos (concretamente, la formulación es
multiparticulada). Por ejemplo, puede rellenarse una cápsula con 100
o más núcleos reticulados. Preferiblemente, el núcleo incluye
también un agente de tamponación (tal como ácido succínico). La
membrana controladora de la velocidad de liberación puede comprender
un copolímero de amoniaco-metacrilato y un
plastificante.
Preferiblemente, en formulaciones según la
presente invención, el inhibidor de PDE-5 de GMPc
constituye hasta 5-50% en peso de la
formulación.
Preferiblemente, en formulaciones según la
presente invención, la velocidad a la que se libera el
PDE-5 de GMPc de las mismas es sustancialmente
independiente del pH de los alrededores.
La presente invención proporciona también
procedimientos para la producción de las formulaciones farmacéuticas
de liberación sostenida indicadas en (a) y (b) anteriormente, que
incluyen las etapas de:
(a) formar un núcleo que comprenda el
inhibidor de PDE-5 de GMPc y recubrir después el
núcleo con una membrana controladora de la velocidad de liberación;
o
(b) formar un núcleo que contiene el
inhibidor de PDE-5 de GMPc y recubrir después el
núcleo con un recubrimiento impermeable al inhibidor de
PDE-5 de GMPc,
respectivamente.
Habitualmente, el mamífero será un ser humano,
pero está contemplada la administración a otros mamíferos, tales
como caballos.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
las formulaciones de la presente solicitud pueden administrarse
también a pacientes que padecen o que tienen riesgo de padecer
trastornos distintos de disfunción sexual, pero en los que los
inhibidores de PDE-5 de GMPc pueden ser
terapéuticamente útiles.
La invención proporciona adicionalmente un
procedimiento para aumentar la probabilidad de una erección nocturna
en un mamífero masculino, que comprende administrar una formulación
de liberación controlada, como se define anteriormente, pero sin
condiciones, al mamífero masculino.
Las formulaciones según la invención se
administrarán habitualmente una vez al día, o posiblemente dos veces
al día. La dosificación diaria total de un inhibidor de
PDE-5 de GMPc (tal como citrato de sildenafilo) está
habitualmente en el intervalo de 25-400 mg,
preferiblemente 50-200 mg. Por tanto, una
formulación de una vez al día según la invención contendrá
habitualmente 25-400 mg de sustancia fármaco (tal
como citrato de sildenafilo), preferiblemente 50-200
mg.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos con referencia al dibujo adjunto, en el que la Figura 1
muestra el porcentaje de compuesto fármaco liberado frente al tiempo
de una formulación preparada según el ejemplo de trabajo 1 en tres
condiciones de pH diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de trabajo
1
(Fuera del alcance de las
reivindicaciones)
| Componente | Peso por comprimido matriz de 450 mg (mg) |
| Citrato de sildenafilo | 144,72^{a} |
| Ácido L-aspártico | 100 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa^{b} | 67,5 (15%) |
| Lactosa^{c} | 133,28 |
| Estearato de magnesio | 4,5 |
| ^{a} fármaco equivalente a 100 mg de sustancia activa basado en la actividad real de 69,1% | |
| ^{b} Methocel™ pureza K4M | |
| ^{c} Lactosa Fastflo |
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar los componentes, menos estearato de magnesio, durante 10 minutos en un Turbula
- 2.
- Tamizar a través de un tamiz de 500 \mum
- 3.
- Añadir 26% de agua (en peso) con mezclado
- 4.
- Tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm
- 5.
- Secar los gránulos resultantes en una estufa a vacío a 40ºC, 2070 kPa, hasta que el nivel de humedad vuelva al valor original
- 6.
- Tamizar a través de un tamiz de 1,0 mm
- 7.
- Añadir estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos
- 8.
- Comprimir en comprimidos utilizando herramientas de formación de comprimidos cóncavas normales de 11 mm.
\newpage
Ejemplo de trabajo
2
Se disolvieron las formulaciones preparadas en
el ejemplo de trabajo 1 utilizando el aparato 1 (cestos) descrito en
la Farmacopea de Estados Unidos 23 (1995), pág. 1791, en un tampón
acuoso a pH 2 (composición HCl 0,01 M y NaCl 0,12 M), un tampón
acuoso a pH 4,5 (composición KCl 0,06 M, NaCl 0,03 M y
KH_{2}PO_{4} 0,006 M) y en un tampón acuoso a pH 7,5
(composición KCl 0,06 M, NaCl 0,03 M, KH_{2}PO_{4} 0,006 M y
NaOH 0,005 M). El volumen de fluido de disolución fue de 1 l en el
caso de pH 2 y pH 4,5, pero de 5 l en el caso de pH 7,5 (también
reemplazado periódicamente), la temperatura fue de 37ºC, la
velocidad de rotación de los cestos fue de 100 rpm y el compuesto
fármaco liberado se detectó mediante espectroscopía UV. El
porcentaje de compuesto fármaco liberado frente al tiempo se muestra
en la Figura 1.
Puede observarse que los perfiles de liberación
a los tres valores de pH son casi idénticos, indicando que la
formulación es probable que proporcione una velocidad de liberación
constante sostenida de fármaco durante un periodo de tiempo
sostenido cuando se administra por vía oral a un paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara la formulación aplicando una capa de
polímero sobre perlas núcleo. Éstas se encapsulan después.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
| Ingrediente | Composición |
| mg/dosis de 50 mg | |
| Citrato de sildenafilo | 71,9^{a} |
| Celulosa microcristalina^{b} | 73,5 |
| Lactosa^{c} | 73,5 |
| Ácido succínico | 93,8 |
| (Agua)^{d} | (109,5) |
| Total | \overline{312.7} |
| ^{a} Fármaco equivalente a 50 mg de sustancia activa basado en una actividad teórica de 69,5% | |
| ^{b} Avicel™ PH101 | |
| ^{c} Lactosa Fastflo | |
| ^{d} Retirada durante el secado. La cantidad variaba con el tamaño del lote. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan conjuntamente todos los ingredientes
secos en un mezclador Turbula durante 20 minutos. Se tamiza después
la mezcla utilizando un tamiz de 500 \mum (malla 30) seguido de
remezclado durante 20 minutos adicionales. Se realiza la
granulación en húmedo en un mezclador planetario añadiendo
cuidadosamente agua a la mezcla y mezclando continuamente a baja
velocidad. Se producen los núcleos a partir de los gránulos húmedos
mediante un proceso convencional de extrusión y esferonización. Los
núcleos formados se secan después en un secador de lecho fluidizado
estándar.
\newpage
Etapa
2
| Ingrediente | Composición |
| mg/dosis de 50 mg | |
| Núcleos de la etapa 1 | 312,70 |
| Copolímero de amoniaco-metacrilato de tipo B^{a} | 31,27 |
| Copolímero de amoniaco-metacrilato de tipo A^{b} | 7,82 |
| Citrato de trietilo | 7,82 |
| Talco | 19,55 |
| (Agua)^{d} | (332,30) |
| Total | \overline{379.16} |
| ^{a} Eudragit™ RS 30D | |
| ^{b} Eudragit™ RL 30D. |
Para preparar el recubrimiento, se mezclan
conjuntamente todos los ingredientes excepto los núcleos activos
formando una dispersión uniforme. Se aplica la mezcla a los núcleos
mediante una técnica de recubrimiento por pulverización en lecho
fluidizado convencional, proporcionando los núcleos recubiertos
finales. Típicamente, estos núcleos recubiertos pueden curarse
después a 40ºC durante 18 horas. Se rellenan después cápsulas de
gelatina utilizando un equipo de encapsulamiento convencional.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica de liberación
sostenida para administración oral para el tratamiento o la
prevención de disfunción sexual, que contiene un inhibidor de
PDE-5 de GMPc, en la que el inhibidor de
PDE-5 de GMPc constituye hasta 5-50%
en peso de la formulación, en la que se libera hasta 75% en peso del
inhibidor de PDE-5 de GMPc de la formulación al
tracto gastrointestinal después de un periodo de tiempo en el
intervalo de 1-24 horas después de la administración
y:
(a) en la que el inhibidor de
PDE-5 de GMPc está presente en un núcleo
multiparticulado recubierto con una membrana controladora de la
velocidad de liberación, o
(b) en la que el inhibidor de
PDE-5 de GMPC está presente en un núcleo
multiparticulado dotado de con un recubrimiento externo impermeable
al inhibidor de PDE-5 de GMPc, teniendo el
recubrimiento externo una abertura para liberar el inhibidor de
PDE-5 de GMPc;
con la condición de que la composición no
consista esencialmente en sildenafilo, poli(óxido de etileno) de
bajo peso molecular, hidroxipropilmetilcelulosa, excipientes de
formación de comprimidos y, opcionalmente, uno o más polímeros
entéricos.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el núcleo contiene también un agente
tamponador.
3. Una composición farmacéutica según
las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la membrana controladora de la
velocidad de liberación comprende un copolímero de
amoniaco-metacrilato y un plastificante.
4. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el inhibidor de PDE-5
de GMPc es sildenafilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que el inhibidor de PDE-5
de GMPc es citrato de sildenafilo.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la velocidad a la que se libera el
inhibidor de PDE-5 de GMPc es sustancialmente
independiente del pH de los alrededores.
7. Un procedimiento para la producción
de una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que
incluye la etapa de:
(a) formar un núcleo que comprende el
inhibidor de PDE-5 de GMPc y recubrir después el
núcleo con una membrana controladora de la velocidad de liberación;
o
(b) formar un núcleo que contiene el
inhibidor de PDE-5 de GMPc y recubrir después el
núcleo con un recubrimiento impermeable al inhibidor de
PDE-5 de GMPc y formar una abertura en dicho
recubrimiento.
8. Una formulación de liberación dual
para administración oral que tiene una primera porción que comprende
una composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, y
una segunda porción que comprende un inhibidor de
PDE-5 de GMPc en forma de liberación inmediata.
9. Uso de un inhibidor de
PDE-5 de GMPc en la fabricación de una composición
farmacéutica como se define en la reivindicación 1 para aumentar la
probabilidad de una erección nocturna en un mamífero masculino.
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