CN113995727B - 一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂及其制备方法，包括以下步骤：(1)将pH缓冲剂与水进行第一混合，得到润湿剂溶液；(2)将CMS203、填充剂、黏合剂、崩解剂进行第二混合，得到预混料；(3)将润湿剂溶液喷洒到预混料中，对所得混合物进行制粒，得到CMS203湿颗粒；(4)将CMS203湿颗粒干燥后与润滑剂进行第三混合，得到中间体物料；(5)对中间体物料依次进行压片和包衣材料包衣，得到5型磷酸二酯酶抑制剂片剂。本发明将润湿剂溶液喷洒到预混料，能够保证pH缓冲剂充分分布于预混料中；通过控制润湿剂与CMS203的质量比以及制粒时间，使目的药物快速溶出，有利于增强口服吸收，缩短药物的起效时间。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂及其制备方法。
背景技术
CMS203，化学名称：5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-硫羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮甲磺酸盐一水合物，分子式C23H30N6OS2·CH4O3S·H2O，相对分子量584.77。其结构式如下：
西地那非是一种一磷酸二酯酶抑制剂。CMS203作为西地那非类似物，能够用作治疗男性勃起功能障碍(ED)的口服药，对于勃起功能减退与早泄有非常显著的改善。CMS203对5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制活性高于西地那非，对PDE6抑制活性低于西地那非，CMS203对PDE5、PDE6以外的PDEs无显著的抑制作用，是一个具有较高的作用选择性的PDE5抑制剂。CMS203能显著促进硝普钠所致的舒张作用，且具有一定剂量依赖性。CMS203促进硝普钠舒张海绵体条的作用强度优于同等浓度的西地那非。
CMS203的剂型多为片剂。目前，在制备CMS203片剂时，普遍的制备方式是将CMS203与其他药用辅料直接混合，制粒后进行包衣。但是此法所得CMS203片剂药物溶出速率慢，导致药物的起效时间慢。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂及其制备方法。本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂能够快速溶出。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂，包括以下质量份的组分：
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
优选的，包括以下质量份的组分：
优选的，所述填充剂为糊精、乳糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇中的一种或几种。
优选的，所述pH缓冲剂为酒石酸、磷酸氢二钠、无水碳酸钠、枸橼酸和冰醋酸中的一种或几种。
优选的，所述黏合剂为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素和预胶化淀粉中的一种或几种。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅胶中的一种或几种。
本发明提供了上述5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将pH缓冲剂与水进行第一混合，得到润湿剂溶液；
(2)将CMS203、填充剂、黏合剂、崩解剂进行第二混合，得到预混料；
(3)将所述润湿剂溶液喷洒到预混料中，对所得混合物进行制粒，得到CMS203湿颗粒；所述制粒的时间为1.0～5.0min；
(4)将所述CMS203湿颗粒干燥后与润滑剂进行第三混合，得到中间体物料；
(5)对所述中间体物料依次进行压片和包衣材料包衣，得到5型磷酸二酯酶抑制剂片剂；
所述步骤(1)、(2)间没有时间顺序的限制；
所述pH缓冲剂与水的质量比为1:4～5。
优选的，所述第二混合在搅拌和剪切的条件下进行，所述第二混合的搅拌速率为80～150rpm，剪切速率为1000～1500rpm；所述第二混合的时间为3～5min。
优选的，所述润湿剂溶液的喷洒速度为0.03～0.1L/min。
优选的，所述第三混合的时间为5～8min。
本发明提供了一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂，包括以下质量份的组分：CMS203 7～20份；填充剂35～50份；pH缓冲剂12～15份；黏合剂20～30份；崩解剂2～6份；润滑剂0.5～2份；包衣材料1～4份；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。本发明以交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种作为崩解剂，并通过控制5型磷酸二酯酶抑制剂片剂中各组分的用量，能够促进CMS203快速溶出，有利于增强口服吸收，提高生物利用度，缩短药物的起效时间。
本发明提供了一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将pH缓冲剂与水进行第一混合，得到润湿剂溶液；(2)将CMS203、填充剂、黏合剂、崩解剂进行第二混合，得到预混料；(3)将所述润湿剂溶液喷洒到预混料中，对所得混合物进行制粒，得到CMS203湿颗粒；(4)将所述CMS203湿颗粒干燥后与润滑剂进行第三混合，得到中间体物料；(5)对所述中间体物料依次进行压片和包衣材料包衣，得到5型磷酸二酯酶抑制剂片剂。本发明采用pH缓冲剂与水配制润湿剂溶液，再将润湿剂溶液喷洒到预混料的方式，能够保证pH缓冲剂充分分布于预混料中；本发明通过控制润湿剂与CMS203的质量比以及制粒时间，能够使目的药物达到快速溶出效果，有利于增强口服吸收，提高生物利用度，缩短药物的起效时间。
附图说明
图1为市售CMS203片、实施例1～4所得5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的溶出曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂，包括以下质量份的组分：
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
如无特殊说明，本发明所用原料均为市售。
在本发明中，所述5型磷酸二酯酶抑制剂片剂优选为片剂。
以质量份数计，本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂包括7～20份的CMS203，优选为10～15份，进一步优选为12～14份。
以所述CMS203的质量份数为基准，本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂包括35～50份的填充剂，优选为40～45份，进一步优选为42～44份。在本发明中，所述填充剂优选为糊精、乳糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇中的一种或几种。在本发明中，所述填充剂的粒径优选为50～90μm，更优选为60～80μm。
以所述CMS203的质量份数为基准，本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂包括12～15份的pH缓冲剂，更优选为13～14份。在本发明中，所述pH缓冲剂优选为酒石酸、磷酸氢二钠、无水碳酸钠、枸橼酸和冰醋酸中的一种或几种。在本发明中，所述pH缓冲剂不仅提供缓冲剂效果，还有使原料快速溶解的作用。
以所述CMS203的质量份数为基准，本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂包括20～30份的黏合剂，优选为22～28份，更优选为25份。在本发明中，所述黏合剂优选为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素和预胶化淀粉中的一种或几种。
以所述CMS203的质量份数为基准，本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂包括2～6份的崩解剂，优选为3～5份，更优选为4份。在本发明中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或几种。在本发明中，所述崩解剂能够促进CMS203快速溶出。
以所述CMS203的质量份数为基准，本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂包括0.5～2份的润滑剂，更优选为1～1.5份。在本发明中，所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅胶中的一种或几种。本发明对所述润滑剂的粒径没有特殊的要求。
以所述CMS203的质量份数为基准，本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂包括1～4份的包衣材料，优选为2～3份。本发明对所述包衣材料的种类没有特殊的要求，使用本领域熟知的包衣材料即可，具体的如胃溶型薄膜包衣预混剂。
本发明提供了上述5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将pH缓冲剂与水进行第一混合，得到润湿剂溶液；
(2)将CMS203、填充剂、黏合剂、崩解剂进行第二混合，得到预混料；
(3)将所述润湿剂溶液喷洒到预混料中，对所得混合物进行制粒，得到CMS203湿颗粒；所述制粒的时间为1.0～5.0min；
(4)将所述CMS203湿颗粒干燥后与润滑剂进行第三混合，得到中间体物料；
(5)对所述中间体物料依次进行压片和包衣材料包衣，得到5型磷酸二酯酶抑制剂片剂；
所述步骤(1)、(2)间没有时间顺序的限制。
本发明将pH缓冲剂与水进行第一混合，得到润湿剂溶液，在本发明中，所述pH缓冲剂与水的质量比为1:4～5，更优选为1:4.5。在本发明中，所述第一混合优选为搅拌混合；本发明对所述搅拌混合的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的搅拌方式将上述成分搅拌均匀即可。
本发明将CMS203、填充剂、黏合剂、崩解剂进行第二混合，得到预混料。在本发明中，所述第二混合优选在湿法制粒机中进行。在本发明中，所述第二混合在搅拌和剪切的条件下进行，所述第二混合的搅拌速率优选为80～150rpm，更优选为100～120rpm；剪切速率优选为1000～1500rpm，更优选为1200～1400rpm；所述第二混合的时间优选为3～5min，更优选为4min。
得到所述润湿剂溶液和预混料后，本发明将所述润湿剂溶液喷洒到预混料中，对所得混合物进行制粒，得到CMS203湿颗粒。在本发明中，所述润湿剂溶液的喷洒速度为0.03～0.1L/min，优选为0.05～0.08L/min。在本发明中，所述制粒的时间为1.0～5.0min，优选为2.0～4.0min。
得到所述CMS203湿颗粒后，本发明将所述CMS203湿颗粒干燥后与润滑剂进行第三混合，得到中间体物料。在本发明中，所述干燥优选在流化床中进行，所述干燥的温度优选为55～75℃，更优选为65℃。
在本发明中，所述第三混合优选为搅拌混合，所述第三混合的时间优选为5～8min，更优选为6～7min。
得到所述中间体物料后，本发明对所述中间体物料依次进行压片和包衣材料包衣，得到5型磷酸二酯酶抑制剂片剂。本发明对所述压片的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的压片方式即可。
本发明优选将所述包衣材料配制成包衣液进行所述包衣。在本发明中，所述包衣液的固含量优选为10～15wt％。
在本发明中，所述包衣时的进风温度优选为50～60℃，更优选为55℃。
下面结合实施例对本发明提供的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的处方：
制备方法：
(1)在搅拌下向纯化水中加入枸橼酸，搅拌溶解至澄清溶液；
(2)预混：将CMS203、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中开启搅拌桨转速100rpm，剪切转速1200rpm，混合5min；
(3)制粒：预混结束后，将润湿剂溶液通过蠕动泵泵入湿法制粒机喷枪，喷液速度0.05L/min，制粒时间2.0min。
(4)干燥：多功能沸腾制粒机进行干燥，控制进风温度为65℃；
(5)总混：将所得颗粒与硬脂酸镁混合8min；
(6)压片：使用异形冲，将总混后物料进行压片；
(7)包衣：配置固含量为10％的包衣液，进风温度50～60℃，主机转速8rpm，包衣增重2.6％。
实施例2
5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的处方：
制备方法：
(1)在搅拌下向纯化水中加入枸橼酸，搅拌溶解至澄清溶液；
(2)预混：将CMS203、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中开启搅拌桨转速100rpm，剪切转速1200rpm，混合4min；
(3)制粒：预混结束后，将润湿剂溶液通过蠕动泵泵入湿法制粒机喷枪，喷液速度0.1L/min，制粒时间1.5min。
(4)干燥：多功能沸腾制粒机进行干燥，控制进风温度为65℃；
(5)总混：将所得颗粒与硬脂酸镁混合7min；
(6)压片：使用异形冲，将总混后物料进行压片；
(7)包衣：配置固含量为10％的包衣液，进风温度50～60℃，主机转速6rpm，包衣增重2.4％。
实施例3
5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的处方：
制备方法：
(1)在搅拌下向纯化水中加入枸橼酸，搅拌溶解至澄清溶液；
(2)预混：将CMS203、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中开启搅拌桨转速100rpm，剪切转速1200rpm，混合3min；
(3)制粒：预混结束后，将润湿剂溶液通过蠕动泵泵入湿法制粒机喷枪，喷液速度0.03L/min，制粒时间3.0min。
(4)干燥：多功能沸腾制粒机进行干燥，控制进风温度为65℃；
(5)总混：将所得颗粒与硬脂酸镁混合6min；
(6)压片：使用异形冲，将总混后物料进行压片；
(7)包衣：配置固含量为10％的包衣液，进风温度50～60℃，主机转速5rpm，包衣增重2.2％。
实施例4
5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的处方：
制备方法：
(1)在搅拌下向纯化水中加入枸橼酸，搅拌溶解至澄清溶液；
(2)预混：将CMS203、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中开启搅拌桨转速100rpm，剪切转速1200rpm，混合5min；
(3)制粒：预混结束后，将润湿剂溶液通过蠕动泵泵入湿法制粒机喷枪，喷液速度0.08L/min，制粒时间2.2min。
(4)干燥：多功能沸腾制粒机进行干燥，控制进风温度为65℃；
(5)总混：将所得颗粒与硬脂酸镁混合5min；
(6)压片：使用异形冲，将总混后物料进行压片；
(7)包衣：配置固含量为10％的包衣液，进风温度50-60℃，主机转速7rpm，包衣增重2.2％。
性能测试
测定上述实施例1～4制备的CMS203片含量均匀度、体外释放结果及释放曲线。其中均匀度的测试方法为将CMS203片整片溶解，采用高效液相检测法测试含量均匀度。
各实施例含量均匀度A+2.2S均小于3.0，结果见表1。
表1实施例含量均匀度结果
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| 1 | 100.8％ | 100.1％ | 100.3％ | 100.6％ |
| 2 | 100.2％ | 101.8％ | 101.1％ | 100.1％ |
| 3 | 101.2％ | 100.4％ | 100.5％ | 101.2％ |
| 4 | 101.5％ | 101.3％ | 101.4％ | 100.7％ |
| 5 | 100.3％ | 100.6％ | 100.5％ | 100.3％ |
| 6 | 100.5％ | 100.7％ | 100.2％ | 100.5％ |
| A+2.2S | 1.89 | 2.19 | 1.71 | 1.40 |
以购自Pfizer Inc的市售产品枸橼酸西地那非片为参比制剂，商品名：万艾可，规格：25mg为参考；自制样品实施例1～4的CMS203片设置为12.5mg。
溶出曲线检测方法：按照《中国药典》2020版四部通则0931第二法：桨法进行。取样品，以盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转/min，取样时间：5、10、15、20、30、45min。分别于取样时间点作为供试品溶液，配制CMS203对照品溶液，样品采用HPLC法进行测定，色谱条件为：色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18 75mm*4.6mm，3.5μm或效能相当色谱柱，检测波长：248nm，流速：1.0ml/min，柱温：30℃，流动相：(磷酸二氢钾缓冲液(pH5.5)-乙腈(90:10))-乙腈＝25：75。按外标法以峰面积计算溶出量。结果见表2和图1。
表2溶出曲线测定结果
| 时间 | 市售 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 0min | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5min | 52.1％ | 61.1％ | 62.8％ | 63.1％ | 65.5％ |
| 10min | 86.3％ | 88.9％ | 91.2％ | 87.7％ | 92.1％ |
| 15min | 93.8％ | 95.1％ | 96.5％ | 94.3％ | 97.8％ |
| 20min | 96.0％ | 97.9％ | 98.4％ | 97.1％ | 98.1％ |
| 30min | 97.5％ | 98.2％ | 99.6％ | 98.3％ | 98.4％ |
| 45min | 97.6％ | 98.5％ | 99.8％ | 98.4％ | 98.7％ |
从表1、2和图1中可以得出，本发明提供了所述5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的制备方法，优化阶段湿润剂比例和制粒时间，使目的药物达到快速溶出效果，同时提高了片剂的含量均匀度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂，包括以下质量份的组分：
CMS203 7~20份；
填充剂 35~50份；
pH缓冲剂 12~15份；
黏合剂 20~30份；
崩解剂 2~6份；
润滑剂 0.5~2份；
包衣材料 1~4份；
所述填充剂为微晶纤维素；
所述pH缓冲剂为枸橼酸；
所述黏合剂为预胶化淀粉；
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将pH缓冲剂与水进行第一混合，得到润湿剂溶液；
（2）将CMS203、填充剂、黏合剂、崩解剂进行第二混合，得到预混料；
（3）将所述润湿剂溶液喷洒到预混料中，对所得混合物进行制粒，得到CMS203湿颗粒；所述制粒的时间为1.0~5.0min；
（4）将所述CMS203湿颗粒干燥后与润滑剂进行第三混合，得到中间体物料；
（5）对所述中间体物料依次进行压片和包衣材料包衣，得到5型磷酸二酯酶抑制剂片剂；
所述步骤（1）、（2）间没有时间顺序的限制；
所述pH缓冲剂与水的质量比为1:4~5；
所述润湿剂溶液的喷洒速度为0.03~0.1L/min。
2.根据权利要求1所述的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂，其特征在于，包括以下质量份的组分：
CMS203 10~15份；
填充剂 40~45份；
pH缓冲剂 13~14份；
黏合剂 22~28份；
崩解剂 3~5份；
润滑剂 1~1.5份；
包衣材料 2~3份。
3.权利要求1~2任意一项所述的5型磷酸二酯酶抑制剂片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将pH缓冲剂与水进行第一混合，得到润湿剂溶液；
（2）将CMS203、填充剂、黏合剂、崩解剂进行第二混合，得到预混料；
（3）将所述润湿剂溶液喷洒到预混料中，对所得混合物进行制粒，得到CMS203湿颗粒；所述制粒的时间为1.0~5.0min；
（4）将所述CMS203湿颗粒干燥后与润滑剂进行第三混合，得到中间体物料；
（5）对所述中间体物料依次进行压片和包衣材料包衣，得到5型磷酸二酯酶抑制剂片剂；
所述步骤（1）、（2）间没有时间顺序的限制；
所述pH缓冲剂与水的质量比为1:4~5；
所述润湿剂溶液的喷洒速度为0.03~0.1L/min。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第二混合在搅拌和剪切的条件下进行，所述第二混合的搅拌速率为80~150rpm，剪切速率为1000~1500rpm；所述第二混合的时间为3~5min。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第三混合的时间为5~8min。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20231229 Address after: 272000 No.88, Deyuan Road, high tech Zone, Jining City, Shandong Province Patentee after: Shandong Lukang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 272000 No.88, Deyuan Road, high tech Zone, Jining City, Shandong Province Patentee before: Shandong Lukang Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: Jinan Meiruwei Biotechnology Co.,Ltd. |
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