SK286473B6 - Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovanímalebo dvojitým režimom uvoľňovania obsahujúca inhibítor cGMP PDE-5, spôsob jej prípravy a použitie inhibítora cGMP PDE-5 - Google Patents

Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovanímalebo dvojitým režimom uvoľňovania obsahujúca inhibítor cGMP PDE-5, spôsob jej prípravy a použitie inhibítora cGMP PDE-5 Download PDF

Info

Publication number
SK286473B6
SK286473B6 SK519-2001A SK5192001A SK286473B6 SK 286473 B6 SK286473 B6 SK 286473B6 SK 5192001 A SK5192001 A SK 5192001A SK 286473 B6 SK286473 B6 SK 286473B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
inhibitor
cgmp pde
pharmaceutical composition
release
composition according
Prior art date
Application number
SK519-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5192001A3 (en
Inventor
Elizabeth King
Ross James Macrae
Original Assignee
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269526&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286473(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9823192.1A external-priority patent/GB9823192D0/en
Priority claimed from GBGB9825117.6A external-priority patent/GB9825117D0/en
Priority claimed from GBGB9826392.4A external-priority patent/GB9826392D0/en
Application filed by Pfizer Ireland Pharmaceuticals filed Critical Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Publication of SK5192001A3 publication Critical patent/SK5192001A3/sk
Publication of SK286473B6 publication Critical patent/SK286473B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovanímobsahujúca inhibítor cGMP PDE-5, v ktorej inhibítor cGMP PDE-5 tvorí 5 až 50 % hmotn. kompozície, aaž 75 % hmotn. inhibítora cGMP PDE-5 sa z kompozície do gastrointestinálneho traktu uvoľní po časovom úseku v rozmedzí 1 až 24 hodín po podaní, pričom inhibítor cGMP PDE-5 je a) uložený v matrici alebo b) obsiahnutý v jadre, ktoré je potiahnuté membránou riadiacou rýchlosť uvoľňovania, alebo c) obsiahnutý v jadre, ktoré je vybavené vonkajším poťahom nepriepustným pre inhibítor cGMP PDE-5, pričom vonkajší poťah obsahuje otvor na jeho uvoľňovaní.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície s predĺženým uvoľňovaním alebo dvojitým režimom uvoľňovania obsahujúcej inhibítor cGMP PDE-5, spôsob jej prípravy a použitia inhibítora cGMP PDE-5 na výrobu farmaceutickej kompozície.
Doterajší stav techniky
Orálne liečivé prípravky s riadeným uvoľňovaním sú známe v odbore. Ich účelom je modifikovať rýchlosť uvoľňovania liečiv, napríklad poskytnutím konštantnej rýchlosti uvoľňovania v gastrointestinálnom trakte pacienta alebo oddialiť uvoľňovanie v gastrointestinálnom trakte pacienta (pozri „Sustained and Controlled Rclease Drug Delivery Systems, str. 3 - 6, editor J. R. Robinson, Marcel Dekker Inc.).
Cyklický nukleotidfosfodiesterázy (PDE) patria do rodiny enzýmov katalyzujúcich degradáciu cyklických nukleotidov. Cyklické nukleotidy, najmä cAMP (t. j. cyklický adenozin-3',5'-monofosfát), sú dôležitými vnútrobunkovými sekundárnymi poslami. PDE sú jednou z bunkových zložiek, ktoré regulujú koncentráciu cyklických nukleotidov. V posledných rokoch sa definovalo na základe afinity k substrátu a potrebných ko-faktorov najmenej sedem enzýmov PDE (ako PDE-1 - PDE-1) a mnoho ich subtypov (J. A. Beavo a D. H. Reifsnyder, Trends Pharmacol. Sci. 11:150 (1990) a J. Beavo, „Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Structurc, Regulation and Drug Action“ (editori J. Beavo a M. D. Housley), Wiley, Chichester, str. 3 - 15 (1990)).
PDE-5 je cGMP (t. j. cyklický guanozín-3',5'-monofosfát) špecifická PDE. Zistilo sa, že PDE-5 je enzým dôležitý pri regulácii fyziologickej odpovede na sexuálnu stimuláciu a že inhibítory tohto enzýmu sú vhodné na liečbu sexuálnej dysfunkcie.
Sexuálnu dysfunkciu mužov možno opísať ako neschopnosť dosiahnuť alebo udržať erekciu penisu dostatočnú na uspokojivú súlož. U žien možno sexuálnu dysfunkciu opísať ako nedostatočnú fyziologickú odpoveď na sexuálnu stimuláciu a/alebo nedostatočný pocit vzrušenia.
Obzvlášť významným inhibítorom cGMP PDE-5 je sildenafil {5-[2-etoxy-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-l,6-dihydro-l-metyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón}, ktorý má nasledovný štruktúrny vzorec:
Táto zlúčenina bola prvý raz zverejnená v európskej patentovej prihláške 463756 a jej použitie na liečbu sexuálnej dysfunkcie bolo zverejnené v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/28902. Prípravok obsahujúci citrátovú soľ uvedenej zlúčeniny (VIAGRA™) bol schválený na liečbu erektilnej dysfunkcie mužov vo viacerých krajinách vrátane USA v roku 1998. VIAGRA™ sú tablety s okamžitým uvoľnením, ktoré sú určené na podanie asi 1 hodinu pred požadovaným účinkom a polčas liečiva v plazme je asi 4 hodiny po podaní.
Hlavný záujem v odbore bol doteraz zameraný na rýchlo pôsobiacu liečbu sexuálnej dysfunkcie umožňujúcu docieliť potrebný účinok čo najrýchlejšie po podaní, ak je to možné. V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/30209 je napríklad uvedený prípravok s rýchlym uvoľnením obsahujúci sildenafilcitrát.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/18814 sú opísané liečivé prípravky s riadeným uvoľňovaním na orálne podanie obsahujúce v podstate účinnú zložku, polyetylénoxid s nízkou molekulovou hmotnosťou, hydroxypropylmetylcelulózu, prísady na prípravu tabliet a prípadne jeden alebo viac enterických polymérov. Tieto prípravky sú navrhnuté na podanie sildenafilu. Ale v opise týchto prípravkov nie sú uvedené výhody uvedené neskôr pre prípravky s riadeným uvoľňovaním obsahujúce inhibítory cGMP PDE-5.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/48781 (zverejnenej 5. novembra 1998, po dátume priority predloženej prihlášky) sa uvádzajú kompozície poskytujúce „relatívne pomalé uvoľnenie“ zlúčenín obsahujúcich apomorfin (čo nie je inhibítor cGMP PDE-5). Uvedené prípravky sú určené na liečbu sexuálnej dysfunkcie.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca inhibítor cGMP PDE-5, podstata ktorej spočíva v tom, že inhibítor cGMP PDE-5 tvorí 5 až 50 % hmotnostných kompozície, a až 75 % hmotnostných inhibítora cGMP PDE-5 sa z kompozície do gastrointestinálneho traktu uvoľni po časovom úseku v rozmedzí 1 až 24 hodín po podaní, pričom inhibítor cGMP PDE-5 je
a) uložený v matrici, alebo
b) obsiahnutý v jadre, ktoré je potiahnuté membránou riadiacou rýchlosť uvoľňovania, alebo
c) obsiahnutý v jadre, ktoré je vybavené vonkajším poťahom nepriepustným pre inhibítor cGMP PDE-5, pričom vonkajší poťah obsahuje otvor na jeho uvoľňovaní.
Tento aspekt vynálezu zahŕňa okrem iných nasledujúce prednostné prevedenia:
i) matrica obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, pričom hydroxypropylmetylcelulóza tvorí 10 až 50 % hmotnostných kompozície;
ii) kompozícia podľa prevedenia i) rovnako obsahuje tlmiaci prostriedok;
iii) v kompozícii podľa prevedenia i) alebo ii) má hydroxypropylmetylcelulóza číselnú strednú molekulovú hmotnosť v rozmedzí od 80 000 do 250 000;
iv) v kompozícii podľa prevedenia i) alebo ii) má hydroxypropylmetylcelulóza stupeň substitúcie metylovou skupinou v rozmedzí od 19 do 30 %;
v) v kompozícii podľa prevedenia i) alebo ii) má hydroxypropylmetylcelulóza stupeň substitúcie hydroxylovou skupinou v rozmedzí od 7 do 12 %;
vi) kompozícia podľa hlavného prevedenia obsahuje viacej potiahnutých jadier;
vii) kompozícia podľa prevedenia vi) rovnako obsahuje tlmiaci prostriedok;
viii) v kompozícii podľa hlavného prevedenia a prevedenia vi) alebo vii) membrána riadiaca rýchlosť uvoľňovania obsahuje kopolymér metakrylánu amónneho a zmäkčovädlo;
ix) v kompozícii podľa ktoréhokoľvek uvedeného prevedenia je inhibítorom cGMP PDE-5 je sildenafil alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, výhodne sildenafil citrát; a
x) z kompozície podľa ktoréhokoľvek uvedeného prevedenia sa inhibítor cGMP PDE-5 uvoľňuje v podstate nezávisle od pH prostredia.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy uvedenej farmaceutickej kompozície, ktorý zahŕňa nasledujúce stupne:
a) miešame inhibítora cGMP PDE-5 s materiálom tvoriacim matricu a následné lisovanie do tabliet; alebo
b) vytvorenie jadra obsahujúceho inhibítor cGMP PDE-5 a následné potiahnutie jadra membránou riadiacou rýchlosť uvoľňovania; alebo
c) vytvorenie jadra obsahujúceho inhibítor cGMP PDE-5, potiahnutie jadra poťahom nepriepustným pre inhibítor cGMP PDE-5 a následné vytvorenie otvoru v poťahu.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia s dvojitým režimom uvoľňovania na orálne podávanie, ktorá obsahuje prvú časť zahŕňajúcu kompozíciu na predĺžené uvoľňovanie opísanú skôr, a druhú časť obsahujúcu inhibítor cGMP PDE-5 vo forme s okamžitým uvoľňovaním.
Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie inhibítora cGMP PDE-5 na výrobu farmaceutickej kompozície s predĺženým uvoľňovaním definovanej skôr na zvýšenie pravdepodobnosti nočnej erekcie u cicavčieho samca.
Prípravky podľa vynálezu sú zvyčajne vo forme tabliet alebo toboliek určeným na prehítanie. Ale vynález zahŕňa aj prípravky na bukálnu aplikáciu (ktoré môžu byť vo forme tabliet, mastí, gélov alebo náplastí).
Liekové formy s riadeným uvoľňovaním možno rozdeliť na formy s predĺženým uvoľňovaním a na formy s pulzným uvoľnením (označovaných aj ako formy s oddialeným uvoľnením). Všeobecne sú uvedené liekové formy pracovníkom v odbore známe alebo sú dostupné s použitím obvyklých spôsobov.
Liekové formy s predĺženým uvoľňovaním uvoľňujú účinnú zložku do gastrointestinálneho traktu pacienta v predĺženom časovom úseku po podaní prípravku pacientovi. Jednotlivé liekové formy zahŕňajú:
a) formy, v ktorých sa účinná zložka nachádza v matrici, z ktorej sa uvoľňuje difúziou alebo eróziou (pozri príklad 1 uvedený neskôr);
b) formy, v ktorých sa účinná zložka nachádza v jadre, ktoré je obalené membránou riadiacou rýchlosť uvoľňovania (pozri príklad 3 uvedený neskôr);
c) formy, v ktorých sa účinná zložka nachádza v jadre s vonkajším obalom nepriepustným pre účinnú zložku, kde vonkajší obal obsahuje otvor (ktorý môže byť vyvŕtaný) umožňujúci uvoľňovanie účinnej zložky;
d) formy, v ktorých sa účinná zložka uvoľňuje cez polopriepustnú membránu umožňujúcu difúziu liečiva cez membránu alebo cez póry v membráne naplnené kvapalinou; a
e) formy, v ktorých sa účinná zložka nachádza v ionexovom komplexe.
Obzvlášť významné sú formy uvedené pod bodmi a), b) a c).
V prípade, že prípravok obsahuje viac jadier, napríklad pri obalených jadrách vo formách b) a c), označujú sa také formy ako „multipartikuláme“.
Pracovníkom v odbore bude jasné, že vyššie uvedené riadené uvoľňovanie sa môže dosiahnuť kombinovaným spôsobom, napríklad spracovaním matrice obsahujúcej účinnú zložku do viacerých častíc a/alebo obalením nepriepustnou vrstvou s otvorom.
Formy s pulzným uvoľňovaním uvoľňujú účinnú zložku za určitý čas po podaní danej liekovej formy pacientovi. Uvoľnenie potom môže byť okamžité alebo môže prebiehať v predĺženom čase. Uvoľnenie liečiva po určitom čase potom môže prebehnúť v určitej oblasti gastrointestinálneho traktu alebo za určitý, vopred určený čas. Prípravky s pulzným uvoľňovaním môžu byť vo forme multipartikulámych prípravkov alebo ich kombinácii. Jednotlivé liekové formy zahŕňajú:
1. formu, ktorej uvoľňovanie je riadené osmotickým potenciálom (pozri US patent č. 3 952 741);
2. dvojvrstvové obalené tablety spracované lisovaním (pozri US patent č. 5 464 633);
3. tobolky obsahujúce vložku podliehajúcu erózii (pozri US patent č. 5 474 784);
4. pelety so sigmoidným priebehom uvoľňovania (pozri US patent č. 5 112 621);
5. prípravky, ktoré majú obaly alebo obsahujú polyméry citlivé na pH, zahŕňajúce šelak, ftalátové deriváty, deriváty kyseliny polyakrylovej a kopolyméry kyseliny krotónovej.
Ďalej sú známe prípravky s duálnym uvoľňovaním, obsahujúce účinnú zložku vo forme s okamžitým uvoľnením a ďalší podiel účinnej zložky vo forme s riadeným uvoľňovaním. Možno napríklad pripraviť dvojvrstvové tablety s jednou vrstvou, z ktorej sa účinná zložka uvoľňuje okamžite, a s druhou vrstvou, v ktorej sa účinná zložka nachádza v matrici a uvoľňuje sa z nej difúziou alebo eróziou. Alternatívnou možnosťou je tobolka obsahujúca kombináciu peliet s okamžitým uvoľnením s jedným alebo viacerými typmi paliet obalených membránou riadiacou uvoľňovanie a získanie tak typu prípravku s duálnym uvoľňovaním. Prípravky s riadeným uvoľňovaním, v ktorých sa účinná zložka nachádza v jadre s vonkajším obalom nepriepustným pre účinnú zložku, kde tento vonkajší obal má otvor (môže byť vyvŕtaný) na uvoľnenie účinnej zložky, môžu byť obalené vrstvou obsahujúcou účinnú zložku vo forme s okamžitým uvoľnením a získať tak formu s duálnym uvoľňovaním. Prípravky s duálnym uvoľňovaním môžu obsahovať aj kombináciu liečiva s okamžitým uvoľnením s ďalším liečivom vo forme s pulzným uvoľnením. Napríklad z tobolky obsahujúcej vložku podliehajúcu erózii sa môže liečivo uvoľniť ihneď a potom, za stanovený čas sa uvoľní ďalšie liečivo buď ihneď alebo riadeným spôsobom.
Vynález týmto ďalej poskytuje prípravok s duálnym uvoľňovaním určeným na orálne podanie, obsahujúci prvý podiel vo forme s riadeným uvoľňovaním, ako sa opisuje vyššie, ale bez uvedenej výhrady, a druhý podiel obsahujúci inhibítor cGMP PDE-5 vo forme s okamžitým uvoľnením. Vynález poskytuje aj produkty zahŕňajúce formu s riadeným uvoľňovaním, ako sa opisuje vyššie, ale bez uvedenej výhrady, a inhibítor cGMP PDE-5 vo forme s okamžitým uvoľnením ako kombinovaný prípravok na súčasné, samostatné alebo sekvenčné použitie pri liečbe alebo prevencii sexuálnej dysfunkcie.
Výhodne sú prípravky podľa vynálezu vo forme s predĺženým uvoľňovaním. Výhodné je napríklad to, aby sa až 75 % hmotn. účinnej zložky uvoľnilo z prípravku do gastrointestinálneho traktu (alebo v modeli GI traktu) po čase v rozpätí 1 až 24 hodín po podaní, napríklad za 6 až 18 hodín. Vhodný model GI je opísaný nižšie v príklade 2.
Veľký význam majú aj prípravky s duálnym uvoľňovaním. Výhodné je, keď prvý podiel v týchto prípravkoch sa uvoľňuje spôsobom s predĺženým uvoľňovaním.
Výhodou prípravkov s riadeným uvoľňovaním, najmä s predĺženým uvoľňovaním podľa vynálezu je to, že ich podávanie pacientovi umožňuje zlepšiť jeho sexuálnu funkciu v predĺženom čase po podaní (ako 6 až 24 hodín, napríklad 12 až 18 hodín) a umožňuje pacientovi, aby bol pripravený k sexuálnej aktivite v ktoromkoľvek čase. Uvedený spôsob terapie tak umožňuje pacientovi viesť spontánnejší sexuálny život.
Okrem toho sa predpokladá, že u pacientov, mužov, u ktorých je riziko vývoja sexuálnej dysfunkcie (napríklad u diabetikov alebo u pacientov po radikálnej prostatektómii zachovávajúcej nervovú sústavu) je menší výskyt nočných erekcií. Nočné erekcie môžu mať dôležitú úlohu pri zachovaní normálnej erektivity tým, že zaisťujú pravidelné okysličovanie tkaniva, a tým zabraňujú fibróze tkaniva a erektilnej degenerácii. Inhibítor cGMP PDE-5 podaný pacientovi v priebehu spánku tak môže zvýšiť schopnosť rizikových jedincov mať nočné erekcie, dosiahnuť zvýšenie okysličovania tkaniva, zabrániť fibróze tkaniva penisu, a tak zachovať erektivitu alebo spomaliť jej úbytok. V tomto prípade môžu byť prípravky s riadeným uvoľňovaním osobitne vhodné, pretože poskytujú inhibíciu cGMP PDE-5 počas spánku.
Ďalšou výhodou prípravkov podľa vynálezu je to, že s ich použitím možno znížiť vedľajšie účinky. Aj keď napríklad sildenafil poskytuje bezpečnú, účinnú a všeobecne dobre tolerovanú orálnu liečbu erektilnej dysfunkcie mužov, reverzibilné vedľajšie účinky vysokých dávok závislé od dávky vyskytujúce sa u minority pacientov, zahŕňajúce bolesť hlavy alebo poruchy videnia, môžu obmedzovať jeho použitie. Tieto účinky sú vyvolané systémovou expozíciou sildenafilu po jeho orálnom podaní; prípravky s riadeným uvoľňovaním, ktorých profil uvoľňovania nevykazuje počiatočné vysoké hodnoty koncentrácie v plazme, môžu byť pre týchto pacientov veľmi vhodné.
Inhibítorom cGMP PDE-5 je výhodne sildenafil alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ (ako je citrát).
Ďalej možno uviesť cGMP PDE- inhibítory (predtým zverejnené vo WO 94/28902) zahŕňajúce: 5-(2-etoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-l-metyl-3-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón; 5-(5-morfolinoacetyl-2-propoxyfenyl)-l-metyl-3-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón; 5-[2-alyloxy-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón;
5-{2-etoxy-5-[4-(2-propyl)-l-piperazinylsulfonyl]fenyl}-l-metyl-3-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón;
5-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinylsulfonyl]fenyl}-l-metyl-3-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón;
5-{5-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinylsulfonyl]-2-propoxyfenyl}-l-metyl-3-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón;
5-[2-etoxy-5-(4-metyl-1 -piperazinylkarbonyľjfenyl]-1 -metyl-3 -propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón;
5-[2-etoxy-5-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyl]-l-metyl-3-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidm-7-ón.
Ďalej možno uviesť nasledujúce inhibítory cGMP PDE-5 (už zverejnené vo WO 97/03675, Laboratoire Glaxo Wellcome SA):
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazino[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión; a (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimetyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazino[2',l':6,l]pyrido[3,4-bjindol-1,4-dión.
V prípade, keď prípravok obsahuje matricu obsahujúcu účinnú zložku (ako sú matricové tablety), potom výhodne obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu. Použitá hydroxypropylmetylcelulóza má číselne strednú molekulovú hmotnosť v rozpätí 80 000 až 250 000. Stupeň substitúcie metylovou skupinou má uvedená hydroxypropylmetylcelulóza v rozpätí 19 až 30 %. Stupeň substitúcie hydroxylovou skupinou má uvedená hydroxypropylmetylcelulóza v rozpätí 7 až 12 %. Polyméme hydroxypropylmetylcelulózy sú obchodne dostupné vo viacerých druhoch pod širším označením Methocel™ a niektoré z nich, vhodné na použitie v prípravkoch podľa vynálezu, sú opísané v uvedenej tabuľke.
Methocel™ typ: Číselná stredná molekulová hmotnosť Stupeň substitúcie metylskupinou Stupeň substitúcie hydroxyskupinou Nominálna viskozita 2 % vodného roztoku Označenie podľa USP
K4M 89 000 19-24% 7-12% 4000 cP (= = 4000 mPa.s) 2208
K15M 125 000 II 11 15 000 cP 11
K100M 215 000 11 11 100 000 cP 11
E4M 93 000 28 - 30 % 7 - 12 % 4000 cP 2910
E10M 113 000 11 lOOOOcP 11
F4M 90 000 27 - 30 % 4 - 7,5 % 4 000 cP 2906
Osobitne výhodné sú parametre Methocelu™ K4M.
Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že hydroxypropylmetylcelulóza môže obsahovať molekuly s rôznymi dĺžkami reťazca, pričom však stredná dĺžka reťazca poskytne molekulovú hmotnosť v uvedenom rozpätí.
Výhodne sa prípravky podľa vynálezu pripravia tak, aby rýchlosť uvoľňovania inhibítora cGMP PDE-5 z uvedených prípravkov bola v podstate nezávislá od pH prostredia.
Vynález poskytuje aj spôsob prípravy liečivých prípravkov s predĺženým uvoľňovaním uvedených v odsekoch a), b) a c), ktorý zahŕňa nasledujúce stupne:
a) miešanie inhibítora cGMP PDE-5 so zložkami tvoriacimi matricu a lisovanie na tablety;
b) prípravu jadra obsahujúceho inhibítor cGMP PDE-5 a následné obalenie jadra membránou riadiacou rýchlosť uvoľňovania; alebo prípadne
c) prípravu jadra obsahujúceho inhibítor cGMP PDE-5 a následné obalenie jadra membránou nepriepustnou pre inhibítor cGMP PDE-5.
Vynález ďalej zahŕňa použitie inhibítora cGMP PDE-5 pri príprave prípravku na liečbu alebo prevenciu sexuálnej dysfunkcie, charakterizovaného tým, že inhibítor sa z prípravku uvoľňuje v priebehu predĺženého časového úseku. Následkom podania prípravku sa sexuálna funkcia cicavca významne zlepší v tomto časovom úseku alebo po ňom.
Uvedeným cicavcom je zvyčajne človek, ale predpokladá sa podávanie aj ďalším cicavcom, ako napríklad koňom.
„Predĺžený časový úsek“ týkajúci sa zlepšenia sexuálnej funkcie znamená čas, ako je 6 až 24 hodín, napríklad 12 až 18 hodín.
Pracovníkom v odbore bude iste jasné, že prípravky podľa vynálezu možno podávať aj pacientom trpiacim inými chorobami alebo ohrozeným inými chorobami ako sexuálna dysfunkcia, ale kde inhibítory cGMP PDE-5 môžu mať terapeutický účinok.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby alebo prevencie sexuálnej dysfunkcie, ktorý zahŕňa podávanie prípravku s riadeným uvoľňovaním inhibítora cGMP PDE-5, ako je opísaný, ale bez uvedenej výhrady, cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť, alebo na prevenciu ochorenia uvedeného cicavca. Následkom tejto liečby sa sexuálna funkcia cicavca významne zlepší v predĺženom časovom úseku alebo po ňom.
Vynález ďalej poskytuje spôsob zlepšenia sexuálnej funkcie cicavca (netrpiaceho dysfunkciou), ktorý zahŕňa podávanie prípravku s riadeným uvoľňovaním inhibítora cGMP PDE-5, ako je opísaný, ale bez uvedenej výhrady, uvedenému cicavcovi. Následkom tejto liečby sa sexuálna funkcia cicavca významne zlepší v predĺženom časovom úseku alebo po ňom.
Vynález ďalej poskytuje spôsob zvýšenia pravdepodobnosti nočnej erekcie cicavca samčieho pohlavia, ktorý zahŕňa podávanie prípravku s riadeným uvoľňovaním, ale bez uvedenej výhrady, cicavcovi samčieho pohlavia.
Prípravky podľa vynálezu sa zvyčajne podávajú raz denne alebo ich možno podávať aj dvakrát denne. Celková denná dávka inhibítora cGMP PDE-5 (ako je sildenafil-citrát) je zvyčajne v rozpätí 25 až 400 mg, výhodne v rozpätí 50 až 200 mg. Podľa toho obsah účinnej zložky v prípravku podľa vynálezu v dávke určenej na denné podanie je zvyčajne 25 až 400 mg (ako napríklad síldenafil-citrátu), výhodne 50 až 200 mg.
Vynález sa ďalej objasňuje pomocou nasledujúcich príkladov s ohľadom na priložený nákres, kde na obr. 1 je znázornené percentuálne množstvo uvoľnenej liečivej látky z prípravku pripraveného podľa príkladu 1 v závislosti od času pri troch rôznych hodnotách pH.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Prípravok s predĺženým uvoľňovaním obsahujúci sildenafílcitrát
Zložka Hmotnosť zložky v matricovej tablete s hmotnosťou 450 ing v mg
Sildenafil-citrát 144,72a
Kyselina L-asparágová 100
Hydroxypropylmetylcelul óza 67,5(15%)
Laktóza2 133,28
Stearan horečnatý 4,5
a) Množstvo liečiva je ekvivalentné 100 mg účinnej zložky na základe skutočnej účinnosti 69,1 %. M Methocel™ typu K4M.
c) Laktóza „fastflo.
Spôsob prípravy:
1. Zložky bez stearanu horečnatého sa miešajú 10 minút v turbulentnej miešačke.
2. Zmes sa preoseje cez 500 pm sito.
3. Za miešania sa pridá 26 % (hmotn.) vody.
4. Zmes sa preoseje cez 1,7 mm sito.
5. Získané granuly sa sušia vo vákuovej sušiarni pri 40 °C a tlaku 2070 kPa až do získania pôvodného obsahu vlhkosti.
6. Zmes sa preoseje cez 1,0 mm sito.
7. Pridá sa stearan horečnatý a zmes sa mieša 5 minút.
8. Zmes sa použitím obvyklých prostriedkov na lisovanie konkávnych tabliet zlísuje na tablety s priemerom 11 mm.
Príklad 2
Skúšky rozpustnosti
Prípravky pripravené podľa príkladu 1 boli hodnotené v skúškach rozpustnosti použitím zariadenia 1 (košíky) spôsobom opísaným v liekopise USA, USP 23 (1995), str. 1791, vo vodnom tlmivom roztoku pH 2 (zmes 0,01 M HC1 a 0,12 M NaCl), vo vodnom tlmivom roztoku 4,5 (zmes 0,06 M KC1, 0,03 M NaCl a 0,006 M K2HPO4) a vo vodnom tlmivom roztoku pH 7,5 (zmes 0,6 M KC1, 0,03 M NaCl, 0,006 M K2HPO4 a
0,005 M NaOH). Objem disolučnej kvapaliny bol 11 v prípade pH 2 a pH 4,5, ale v prípade pH 7,5 (kde kvapalina sa opäť postupne nahrádza) 5 1, teplota sa udržiavala na 37 °C a rýchlosť rotácie košíkov bola 100 ot./min. a množstvo uvoľneného liečiva bolo hodnotené UV spektroskopiou. Percentuálne množstvo uvoľnenej liečivej látky v závislosti od časuje znázornené na obr. 1.
Z uvedených troch disolučných profilov, ktoré sú pri všetkých troch hodnotených hodnotách pH takmer totožné, vyplýva, že je pravdepodobné, že prípravok poskytuje stabilné riadené uvoľňovanie účinnej zložky v predĺženom čase po orálnom podaní pacientovi.
Príklad 3
Prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci sildenafil-citrát v multipartikulámom jadre
Tento prípravok sa pripraví aplikáciou polymémeho obalu na pelety tvoriace jadro. Potom sa uskutočňuje zapuzdrenie do tobolky.
Stupeň 1: príprava multipartikulámych jadier
Zložka Zloženie: mg/na formu s 50 mg účinnej zložky
Sildenafil-citrát 71,9a
Mikrokryštalická celulóza 73,5
Laktózac 73,5
Kyselina jantárová 93,8
(Voda)“ (109,5)
Celkom: 312,7
a) Množstvo liečiva je ekvivalentné 100 mg účinnej zložky na základe skutočnej účinnosti 69,5 %.
b) Avicel™ PH101.
c) Laktóza „fastflo.
d) Odstráni sa počas sušenia. Množstvo sa pohybuje od šarži k šarži.
Všetky suché zložky sa spoločne miešajú v turbulentnej miešačke 20 minút. Potom sa zmes preoseje cez sito 500 μιη (30 mesh) a znovu sa mieša 20 minút. Granulácia za mokra sa uskutoční v planetárnom mixéri s opatrným pridávaním vody za miešania pri nízkej rýchlosti. Pelety sa získajú z granulátu získaného za mokra obvyklými spôsobmi extrúzie a sféronizácie. Pripravené pelety sa potom sušia v bežnej sušiarni za sušenia vo fluidnej vrstve.
Stupeň 2: obaľovanie multipartikulámych jadier
Zložka Zloženie: mg/na formu s 50 mg účinnej zložky
Jadrá zo stupňa 1 312,7
Amóniový metakrylátový kopolymér typu Ba 31,27
Amóniový metakrylátový kopolymér typu Ab 7,82
Trietylcitrát 7,82
Mastenec 19,55
(Voda)“ (332,3)
Celkom: 379,16
a) Eudragit™ RS 30 D.
1,1 Eudragit™ RL 30 D.
Pri príprave obalu sa všetky zložky s výnimkou jadier obsahujúcich účinnú zložku zmiešajú na homogénnu disperziu. Táto zmes sa aplikuje na jadrá obvyklými spôsobmi obaľovania postrekom vo fluidnej vrstve a pripravia sa tak konečné jadrá. Jadrá sa potom obvykle vytvrdzujú 18 hodín pri 40 °C. Potom sa plnia do želatínovej tobolky obvyklým spôsobom v zariadení na plnenie toboliek.

Claims (15)

1. Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca inhibítor cGMP PDE-5, vyznačujúca sa tým, že inhibítor cGMP PDE-5 tvorí 5 až 50 % hmotnostných kompozície, a až 75 % hmotnostných inhibítora cGMP PDE-5 sa z kompozície do gastrointestinálneho traktu uvoľní po časovom úseku v rozmedzí 1 až 24 hodín po podaní, pričom inhibítor cGMP PDE-5 je
a) uložený v matrici, alebo
b) obsiahnutý v jadre, ktoré je potiahnuté membránou riadiacou rýchlosť uvoľňovania, alebo
c) obsiahnutý v jadre, ktoré je vybavené vonkajším poťahom nepriepustným pre inhibítor cGMP PDE-5, pričom vonkajší poťah obsahuje otvor na jeho uvoľňovaní.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že matrica obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, pričom hydroxypropylmetylcelulóza tvorí 10 až 50 % hmotnostných kompozície.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že rovnako obsahuje tlmiaci prostriedok.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že hydroxypropylmetylcelulóza má číselnú strednú molekulovú hmotnosť v rozmedzí od 80 000 do 250 000.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že hydroxypropylmetylcelulóza má stupeň substitúcie metylovou skupinou v rozmedzí od 19 do 30 %.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že hydroxypropylmetylcelulóza má stupeň substitúcie hydroxylovou skupinou v rozmedzí od 7 do 12 %.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, uskutočnenia b) alebo c), vyznačujúca sa tým, že obsahuje viacej potiahnutých jadier.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že rovnako obsahuje tlmiaci prostriedok.
9. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1, 7 alebo 8, vyznačujúca sa tým, že membrána riadiaca rýchlosť uvoľňovania obsahuje kopolymér metakrylánu amónneho a zmäkčovadlo.
10. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom cGMP PDE-5 je sildenafil alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom cGMP PDE-5 je sildenafil citrát.
12. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že inhibítor cGMP PDE-5 sa z neho uvoľňuje v podstate nezávisle od pH prostredia.
13. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce stupne:
a) miešanie inhibítora cGMP PDE-5 s materiálom tvoriacim matricu a následné lisovanie do tabliet; alebo
b) vytvorenie jadra obsahujúceho inhibítor cGMP PDE-5 a následné potiahnutie jadra membránou riadiacou rýchlosť uvoľňovania; alebo
c) vytvorenie jadra obsahujúceho inhibítor cGMP PDE-5, potiahnutie jadra poťahom nepriepustným pre inhibítor cGMP PDE-5 a následné vytvorenie otvoru v poťahu.
14. Farmaceutická kompozícia s dvojitým režimom uvoľňovania na orálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje prvú časť zahŕňajúcu kompozíciu na predĺžené uvoľňovanie podľa niektorého z nárokov 1 až 12, a druhú časť obsahujúcu inhibítor cGMP PDE-5 vo forme s okamžitým uvoľňovaním.
15. Použitie inhibítora cGMP PDE-5 na výrobu farmaceutickej kompozície definovanej v nároku 1 na zvýšenie pravdepodobnosti nočnej erekcie u cicavčieho samca.
SK519-2001A 1998-10-23 1999-10-04 Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovanímalebo dvojitým režimom uvoľňovania obsahujúca inhibítor cGMP PDE-5, spôsob jej prípravy a použitie inhibítora cGMP PDE-5 SK286473B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9823192.1A GB9823192D0 (en) 1998-10-23 1998-10-23 Pharmaceutical formulations
GBGB9825117.6A GB9825117D0 (en) 1998-11-16 1998-11-16 Pharmaceutical formulations
GBGB9826392.4A GB9826392D0 (en) 1998-11-27 1998-11-27 Pharmaceutical formulations
PCT/IB1999/001619 WO2000024383A1 (en) 1998-10-23 1999-10-04 Controlled-release pharmaceutical formulations containing a cgmp pde-5 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5192001A3 SK5192001A3 (en) 2002-09-10
SK286473B6 true SK286473B6 (sk) 2008-11-06

Family

ID=27269526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK519-2001A SK286473B6 (sk) 1998-10-23 1999-10-04 Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovanímalebo dvojitým režimom uvoľňovania obsahujúca inhibítor cGMP PDE-5, spôsob jej prípravy a použitie inhibítora cGMP PDE-5

Country Status (44)

Country Link
US (1) US6964780B1 (sk)
EP (1) EP1123088B1 (sk)
JP (1) JP2002528408A (sk)
KR (1) KR20010075659A (sk)
CN (1) CN1324233A (sk)
AP (1) AP2001002125A0 (sk)
AT (1) ATE340562T1 (sk)
AU (1) AU756509B2 (sk)
BG (1) BG65323B1 (sk)
BR (1) BR9914718A (sk)
CA (1) CA2348086C (sk)
CO (1) CO5160262A1 (sk)
CR (1) CR6326A (sk)
CY (1) CY1106239T1 (sk)
CZ (1) CZ20011427A3 (sk)
DE (1) DE69933383T2 (sk)
DK (1) DK1123088T3 (sk)
DZ (1) DZ2923A1 (sk)
EA (1) EA004068B1 (sk)
EE (1) EE200100235A (sk)
ES (1) ES2272082T3 (sk)
GT (1) GT199900184A (sk)
HK (1) HK1041818A1 (sk)
HR (1) HRP20010285A2 (sk)
HU (1) HUP0104318A3 (sk)
ID (1) ID28232A (sk)
IL (1) IL141764A (sk)
IS (1) IS5865A (sk)
MA (1) MA26700A1 (sk)
MX (1) MXPA01004011A (sk)
MY (1) MY130727A (sk)
NO (1) NO20011933L (sk)
NZ (1) NZ510275A (sk)
OA (1) OA11664A (sk)
PA (1) PA8484301A1 (sk)
PE (1) PE20001286A1 (sk)
PL (1) PL195789B1 (sk)
PT (1) PT1123088E (sk)
SK (1) SK286473B6 (sk)
TR (1) TR200101103T2 (sk)
TW (1) TW577756B (sk)
UA (1) UA67802C2 (sk)
UY (1) UY25765A1 (sk)
WO (1) WO2000024383A1 (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2172945T3 (es) * 1997-11-12 2002-10-01 Bayer Ag Imidazotriazinonas sustituidas en 2 con fenilo como inhibidores de fosfodiesterasas.
RU2236847C2 (ru) 1998-11-02 2004-09-27 Илан Корпорейшн, Плк. Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением
CN1407884B (zh) 1999-10-29 2012-06-20 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP1316316B1 (en) * 2000-09-06 2012-04-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparations for oral administration
CN100518827C (zh) 2000-10-30 2009-07-29 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
AU2002230217B2 (en) * 2001-02-15 2005-02-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tablets quickly disintegrated in oral cavity
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
ITMI20020515A1 (it) * 2002-03-12 2003-09-12 Jagotec Ag Sistema per il rilasco controllato di uno o piu' principi attivi
GB0318824D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition
DE102004023069A1 (de) 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
PL1750766T3 (pl) * 2004-05-11 2013-12-31 Eb Ip Lybrido B V Preparaty farmaceutyczne i ich zastosowania do leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet
GB0421121D0 (en) * 2004-09-22 2004-10-27 Natrocell Technologies Ltd Composite rodenticide
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
EP1896076A2 (en) * 2005-06-27 2008-03-12 Daniel Drai Compositions and methods for enhancement of sexual function
EP1912650B8 (en) 2005-08-03 2017-10-18 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
KR20080056250A (ko) * 2005-09-29 2008-06-20 바이엘 헬스케어 아게 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP2037927B1 (en) 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
AU2007286288A1 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
EA200900270A1 (ru) 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
US20080226715A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Albert Cha Therapeutic compositions and methods
US20100184769A1 (en) * 2007-06-13 2010-07-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20110033506A1 (en) * 2008-02-08 2011-02-10 Adel Penhasi Combination dosage form of low-dose modafinil and low-dose sildenafil
US20110244050A1 (en) 2008-12-12 2011-10-06 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Pulsed-release sildenafil composition and method for preparing said composition
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
EA015250B9 (ru) * 2010-11-19 2013-10-30 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Таблетка силденафила, обеспечивающая модифицированную фармакокинетику, и способ ее изготовления
JP6121990B2 (ja) 2011-05-13 2017-04-26 イービー アイピー ハイブリタブス ビー．ブイ． 薬物送達システム
US20140328911A1 (en) * 2011-07-22 2014-11-06 Pom Wonderful. Llc Compositions comprising pomegranate polyphenols in combination with erectile dysfunction-treating compounds, and methods of treating erectile dysfunction therewith
WO2017168174A1 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN113995727B (zh) * 2021-11-08 2023-04-07 山东鲁抗医药股份有限公司 一种5型磷酸二酯酶抑制剂片剂及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3952741A (en) 1975-01-09 1976-04-27 Bend Research Inc. Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism
JPS54119021A (en) * 1978-03-06 1979-09-14 Nippon Kayaku Co Ltd Carcinostatic agent
CH648754A5 (en) * 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
JPS5748908A (en) * 1980-09-08 1982-03-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Prolonged release type nicomol pharmaceutical
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
MC2025A1 (fr) * 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
IT1229856B (it) * 1989-04-20 1991-09-13 Recordati Chem Pharm Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato.
US5474784A (en) 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE69425453T2 (de) * 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US5464633A (en) 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US5888534A (en) 1995-06-13 1999-03-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
GB9523752D0 (en) * 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JPH1067657A (ja) * 1996-06-18 1998-03-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd マルチプルユニット型持続性製剤
AU2976897A (en) * 1996-06-18 1998-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Multiple-unit type prolonged action drug preparation
KR20000069899A (ko) * 1997-01-06 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6277884B1 (en) * 1998-06-01 2001-08-21 Nitromed, Inc. Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds
CA2342830C (en) * 1998-09-04 2008-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104318A2 (hu) 2002-03-28
EA200100298A1 (ru) 2001-08-27
DZ2923A1 (fr) 2004-03-01
IL141764A (en) 2008-06-05
TW577756B (en) 2004-03-01
KR20010075659A (ko) 2001-08-09
IL141764A0 (en) 2002-03-10
BG65323B1 (bg) 2008-02-29
BR9914718A (pt) 2001-07-10
DE69933383T2 (de) 2007-02-01
ATE340562T1 (de) 2006-10-15
EP1123088A1 (en) 2001-08-16
CO5160262A1 (es) 2002-05-30
OA11664A (en) 2005-01-07
MY130727A (en) 2007-07-31
HK1041818A1 (zh) 2002-07-26
UY25765A1 (es) 2001-08-27
EE200100235A (et) 2002-08-15
HUP0104318A3 (en) 2003-12-29
DK1123088T3 (da) 2007-01-02
SK5192001A3 (en) 2002-09-10
US6964780B1 (en) 2005-11-15
GT199900184A (es) 2001-04-14
NO20011933L (no) 2001-06-25
NO20011933D0 (no) 2001-04-19
PL195789B1 (pl) 2007-10-31
EP1123088B1 (en) 2006-09-27
ID28232A (id) 2001-05-10
NZ510275A (en) 2003-07-25
JP2002528408A (ja) 2002-09-03
PL347476A1 (en) 2002-04-08
MA26700A1 (fr) 2004-12-20
HRP20010285A2 (en) 2002-06-30
CN1324233A (zh) 2001-11-28
CA2348086C (en) 2007-01-23
ES2272082T3 (es) 2007-04-16
UA67802C2 (uk) 2004-07-15
PE20001286A1 (es) 2000-11-22
PA8484301A1 (es) 2000-09-29
CA2348086A1 (en) 2000-05-04
BG105465A (bg) 2001-12-29
CR6326A (es) 2004-02-23
AP2001002125A0 (en) 2001-04-04
EA004068B1 (ru) 2003-12-25
CZ20011427A3 (cs) 2001-10-17
AU5878799A (en) 2000-05-15
AU756509B2 (en) 2003-01-16
DE69933383D1 (de) 2006-11-09
IS5865A (is) 2001-02-27
TR200101103T2 (tr) 2001-09-21
PT1123088E (pt) 2007-01-31
MXPA01004011A (es) 2003-03-10
CY1106239T1 (el) 2011-06-08
WO2000024383A1 (en) 2000-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286473B6 (sk) Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovanímalebo dvojitým režimom uvoľňovania obsahujúca inhibítor cGMP PDE-5, spôsob jej prípravy a použitie inhibítora cGMP PDE-5
KR100767928B1 (ko) 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법
US7674479B2 (en) Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets
RU2361574C2 (ru) Составы пантопразола, состоящие из множества частиц
EP2018158B1 (fr) Nouvelle forme d'administration du racecadotril
PL188919B1 (pl) Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu
US20050038042A1 (en) Modified release composition comprising a short-acting hypnotic for treatment of sleep disorders
US20030224045A1 (en) Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms
US7157095B2 (en) Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
CZ20021315A3 (cs) Jednotka dávkování
EP2010158B1 (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
CN110913843A (zh) 药物组合物
ZA200102957B (en) Controlled-release pharmaceutical formulations containing a cGMP PDE-5 inhibitor.
TW202313072A (zh) 檸檬酸鐵之兒科調配物
WO2023089553A1 (en) Controlled release formulations of flavoxate and process for preparation thereof
US20040192706A1 (en) Method and compositions for treating anxiety
WO2008102235A1 (en) Controlled release formulations of alfuzosin