PL188919B1 - Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu - Google Patents

Abstract

1 . Doustna, m ultijednostkow a kompozycja preparatu farmaceutycznego o m odyfikowanym uwalnianiu, do podawania skutecznej przeciwbólowo ilosci opioidu z uzyskaniem zarówno relatywnie szybkiego wysta- pienia efektu przeciwbólowego jak i utrzymania skutecznego przeciwbólowo stezenia w osoczu przez rela- tywnie dlugi okres czasu, znam ienna tym , ze w jednostce dawkowania zaw iera co najmniej dwie nastepujace frakcje multijednostek. - pierw sza frakcje powlekanych m ultijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu do relatywnie szyb- kiego uwalniania opioidu in vivo dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stezenia w osoczu w relatywnie krótkim okresie czasu, 1 - druga frakcje pow lekanych m ultijednostek o opóznionym uw alnianiu do opóznionego uw alniania opioidu in vivo dla utrzym ania aktywnego przeciwbólowo stezenia w osoczu przez okres czasu co najmniej 12 godzin, przy czym form a pierwszej 1 drugiej frakcji, pod wzgledem opóznionego uw alniania z nich oraz sto- sunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, ze uzyskuje sie: ( 1) relatywnie szybkie uwolnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji m ultijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu, m ierzone m etoda rozpuszczania z zastosowaniem aparatu lopatkow ego w edlug Farma- kopei USA (USP)/Farm akopei Europejskiej (F E u r) z szybkoscia obrotów m ieszadla 100 obr./m in , w tem pe- raturze 37°C i z zastosowaniem 900 ml 0,1 N H Cl jako plynu rozpuszczajacego; (ii) opóznione uwalnianie in vitro opioidu z drugiej frakcji m ultijednostek o opóznionym uwalnianiu w stosunku do uwalniania in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, mierzone m etoda rozpuszczania okreslona tak jak powyzej, przy czym szybkie uwalnianie 1 opóznione uwalnianie in vitro sa tak dobrane, ze pierw sza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna sie uwalnianie z frakcji drugiej, co odpow iada uwolnieniu co najmniej 50% opioidu zaw artego w pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% opioidu zawartego we frakcji drugiej, mierzone m etoda rozpuszczania okreslona tak jak powyzej PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustna, multijednostkowa kompozycja farmaceutyczna o modyfikowanym uwalnianiu do podawania skutecznej przeciwbólowo ilości opioidu, zapewniająca zarówno relatywnie szybkie wystąpienie działania przeciwbólowego jak i utrzymywanie się skutecznego przeciwbólowo stężenia w osoczu przez stosunkowo długi okres czasu oraz sposób wytwarzania takiej kompozycji. Kompozycja multijednostkowa o modyfikowanym uwalnianiu zawiera co najmniej dwie frakcje, w których pojedyncze jednostki zawierające opioid są powlekane powłoką o przedłużonym uwalnianiu, zaprojektowane tak, aby uwalniały składnik czynny w taki sposób, aby uzyskać zarówno relatywnie szybkie wystąpienie działania przeciwbólowego jak i utrzymywanie się skutecznego przeciwbólowe stężenia w osoczu przez stosunkowo długi okres czasu, dzięki czemu kompozycja nadaje się do podawania raz lub dwa razy dziennie.

Możliwe jest utrzymywanie poziomów leku powyżej niższego poziomu stężenia terapeutycznego w osoczu przez stosunkowo długie okresy czasu poprzez podawanie większych dawek konwencjonalnie formułowanych postaci leku. Jednakże zwiększanie dawek nie jest podejściem właściwym, ponieważ dawki takie mogą wytwarzać niepożądanie wysokie i toksyczne poziomy leku. Alternatywne inne podejście polega na podawaniu leku w pewnych odstępach czasowych, czego skutkiem jest oscylowanie poziomów leku, tak zwany efekt piku i doliny. Podejście to jest generalnie związane z szeregiem potencjalnych poważnych problemów, takich jak silny efekt piku (efekt toksyczny) i doliny (nieaktywny poziom leku), a także brakiem zdyscyplinowania pacjenta, co może prowadzić do nieskuteczności lub niepowodzenia terapii. Jednakże, jeśli utrzymuje się stałe stężenie w osoczu powyżej poziomu terapeutycznego przy użyciu zwykłych tabletek, to jeśli opioidu nie podaje się bardzo często, wymagana jest niedopuszczalnie wysoka dawka dzienna.

Znane są preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, które są zaprojektowane tak, aby natychmiast uwalniały część całkowitej dawki leku. Ta dawka obciążająca jest to ilość leku, która możliwie najszybciej zapewni pożądaną odpowiedź farmakologiczną zgodnie z właściwościami biofarmaceutycznymi leku. Takie preparaty, które początkowo uwalniają ładunek środka terapeutycznego, a następnie uwalniają środek terapeutyczny z zasadniczo stałą szybkością, opisano w publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr WO95/14460, opublikowanej 1 czerwca 1995. Opisana tam kompozycja dotyczy preparatu opioidowego o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego wiele podłoży zawierających składnik czynny w matrycy przedłużonego uwalniania lub powlekanych powłoką o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą substancję opóźniającą Następnie perełki o przedłużonym uwalnianiu powleka się opioidem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, albo, w przypadku gdy kompozycja ma postać kapsułek żelatynowych, do kapsułki żelatynowej wprowadza się zwykły opioid poprzez inkluzję w kapsułce wystarczającej ilości opioidu o natychmiastowym uwalnianiu w postaci proszku lub granulatu. Zgodnie z inną alternatywą, warstwą opioidu o natychmiastowym uwalnianiu powleka się samą kapsułkę żelatynową.

Poważną niedogodnością powyższego preparatu jest to, ze wprowadzenie zwykłego opioidu do kapsułek żelatynowych bez powłoki ochronnej na opioidzie może łatwo doprowadzić do braku kontroli dokładnej dawki, zwłaszcza jeśli kapsułka przecieka lub pacjent rozerwie kapsułkę. Ponadto nie jest możliwe modyfikowanie uwalniania frakcji o przedłużonym uwalnianiu, a jedyna możliwość uniknięcia toksycznych stężeń w osoczu lub kontrolowania szczytowych stężeń w osoczu polega na zmniejszaniu dokładnej ilości opioidu w części o natychmiastowym uwalnianiu.

Powyżej omówione preparaty o kontrolowanym uwalnianiu mają długotrwałe działanie i uwalniają lek w sposób przedłużony. Jednakże te typy preparatów mogą prowadzić do niepożądanego zmniejszenia biodostępności, prawdopodobnie dlatego, ze składnik czynny nie jest uwalniany we właściwym czasie.

Celem techniki preparatu multijednostkowego według wynalazku jest modyfikowanie uwalniania substancji czynnej zgodnie z uprzednio ustalonym schematem w celu zmniejszenia i opóźnienia szczytowego stężenia (piku) w osoczu bez wpływania na stopień dostępności leku. Częstość niepożądanych działań ubocznych może być zmniejszona, a dzięki opóźnieniu czasu, potrzebnego do uzyskania piku stężenia we krwi i przedłużeniu czasu utrzymywania się skutecznego terapeutycznie stężenia w osoczu można zmniejszyć częstotliwość podawania

188 919 do dawki podawanej tylko dwa razy lub raz dziennie. Ma to także na celu poprawę zdyscyplinowania chorego. Następną zaletą multijednostkowej formy o modyfikowanym uwalnianiu jest to, że unika się wysokich lokalnych stężeń substancji czynnej w układzie żołądkowo-jelitowym, dzięki temu, że jednostki ulegają swobodnie dystrybucji w przewodzie żołądkowo-jelitowym, niezależnie od jego opróżniania.

Ponadto, pacjenci cierpiący na przewlekłe bóle bardzo często wymagają wysokich dawek dziennych leku przeciwbólowego, na przykład około 100 mg morfiny. Jeśli tak wysoka dawka opioidu ma być podawana raz dziennie, uwalnianie z postaci leku musi być bezpieczne. Preparat musi być także bardzo stabilny podczas przechowywania, ponieważ natychmiastowe uwolnienie, związane z przypadkowym uszkodzeniem na przykład powłoki lub kapsułki w postaci o wysokiej dawce może doprowadzić do niepożądanie wysokich stężeń w osoczu, tak zwanego opróżniania dawki, co mogłoby spowodować śmierć pacjenta. Przy stosowaniu powlekanej multijednostkowej postaci leku ryzyko opróżnienia dawki, związanego na przykład z rozerwaniem powłoki jest zmniejszone, ponieważ ilość składnika czynnego w każdej z powlekanych jednostek jest znikoma.

Jednakże poważną niedogodnością leczenia raz dziennie znanego ze stanu techniki może być niskie szczytowe stężenie w osoczu pod koniec dnia i w związku z tym brak działania przeciwbólowego. Jako ze leczenie bólu opiera się na równowadze uśmierzania bólu z jednej strony i z drugiej strony ryzyka działań ubocznych, na przykład związanych z akumulacją leku, odstęp dawkowania jest zwykle obliczany tak, ze stężenie leku jest znacznie zmniejszone w czasie przyjmowania następnej dawki. Zatem pacjent bardzo często cierpi z powodu narastania bólu zanim stężenie leku osiągnie poziom terapeutyczny po podaniu następnej dawki. Ponadto, należy zauważyć, ze w leczeniu bólu często potrzebne są relatywnie wyższe dawki, odpowiadające relatywnie wyższemu stężeniu szczytowemu, w przypadku przełomu bólu. Zatem mogą być niezbędne relatywnie wyższe początkowe stężenia środka przeciwbólowego w osoczu w porównaniu ze stężeniem w osoczu, które umożliwia utrzymanie stanu uśmierzenia bólu.

Ponieważ leczenie przewlekłych bólów bardzo często jest leczeniem trwającym całe życie i przez to bardzo drogim, postacie dawki do podawania raz dziennie nie powinny wymagać stosowania drogiej i skomplikowanej metody produkcji, gdyż wyższy koszt takiego produktu w porównaniu z kosztem produktu konwencjonalnego zmniejszałby szansę sukcesu takiego leku.

Jednakże nie ujawniono żadnej doustnej przeciwbólowej kompozycji farmaceutycznej, która może być wytwarzana w łatwy, tani i powtarzalny sposób i jednocześnie zapewnia odpowiedni profil uwalniania substancji czynnej, dający przedłuzone działanie takie, że ból jest uśmierzany szybko po podaniu i zapobiega się mu przez okres około 12 do 24 godzin.

Zatem istnieje zapotrzebowanie na preparat zawierający substancję opioidową, pozwalający na podawanie zarówno dużych jak i małych dawek dziennych tylko raz lub dwa razy dziennie w bezpieczny i wiarygodny sposób, który jest łatwy do wytworzenia, korzystnie na drodze typowych metod produkcyjnych oraz na drodze możliwie najmniejszej liczby etapów. Ważne jest także, aby preparat opioidowy do podawania raz dziennie zawierał składnik czynny w taki sposób, aby preparat miał wiarygodną szybkość rozpuszczania, ponieważ nieoczekiwanie szybkie rozpuszczenie opioidu mogłoby być niebezpieczne dla pacjenta.

Celem wynalazku jest dostarczenie multijednostkowego doustnego preparatu o modyfikowanym uwalnianiu, do podawania dziennej dawki opioidu w postaci, która wymaga podawania co najwyżej dwa razy dziennie, korzystnie raz dziennie i która nie posiada niekorzystnych cech poprzednio sugerowanych preparatów o modyfikowanym uwalnianiu, co przejawia się w tym, że forma dawkowania zapewnia zarówno szybkie uwolnienie z pierwszej frakcji zawierającej multijednostki opioidu o modyfikowanym uwalnianiu jak i opóźnione i przedłużone uwalnianie z drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, przez co szybko po podaniu uzyskuje się uśmierzenie bólu, które utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin, korzystnie 24 godziny po podaniu.

W następnym aspekcie celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu.

188 919

Zatem przedmiotem wynalazku jest doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu, do podawania skutecznej przeciwbólowo ilości opioidu z uzyskaniem zarówno relatywnie szybkiego wystąpienia efektu przeciwbólowego jak i utrzymania skutecznego przeciwbólowe stężenia w osoczu przez relatywnie długi okres czasu, charakteryzująca się tym, ze w jednostce dawkowania zawiera co najmniej dwie następujące frakcje multijednostek:

- pierwszą frakcję powlekanych multijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu do relatywnie szybkiego uwalniania opioidu in vivo dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w relatywnie krótkim okresie czasu; i

- drugą frakcję powlekanych multijednostek o opóźnionym uwalnianiu do opóźnionego uwalniania opioidu in vivo dla utrzymania aktywnego przeciwbólowo stężenia w osoczu w przez okres czasu co najmniej 12 godzin;

przy czym forma pierwszej i drugiej frakcji, pod względem opóźnionego uwalniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, że uzyskuje się:

(i) relatywnie szybkie uwolnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu. mierzone metoda rozpuszczania z zastosowaniem aparatu łopatkowego według Farmakopei USA (USP)/Farmakopei Europejskiej (F. Eur.) z szybkością obrotów mieszadła 100 obr./min., w temperaturze 37°C i z zastosowaniem 900 ml 0,1N HCl jako płynu rozpuszczającego;

(ii) opóźnione uwalnianie in vitro opioidu z drugiej frakcji multijednostek o opóźnionym uwalnianiu w stosunku do uwalniania in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, mierzone metodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej;

przy czym szybkie uwalnianie i opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie z frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% opioidu zawartego w pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% opioidu zawartego we frakcji drugiej, mierzone metodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej.

Multijednostkowe formy dawkowania o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku zapewniają uzyskanie i utrzymanie poziomów terapeutycznych i jednocześnie ograniczenie skutków ubocznych, takich jak nudności, wymioty i ospałość, uznawane za związane z wysokimi poziomami opioidów przeciwbólowych we krwi. Uważa się także, ze stosowanie form dawkowanych według wynalazku prowadzi do zmniejszenia ryzyka uzależnienia od leku w porównaniu z dotychczasowymi formami terapii. Ponadto, multijednostkowe formy dawkowania o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku korzystnie uwalniają opioid przeciwbólowy z szybkością, która jest niezależna od pH, przez co unika się zaleznego od pH nagromadzania się dawki po podaniu doustnym.

Ponieważ także pierwsza, relatywnie szybka frakcja kompozycji preparatu według wynalazku zawiera opioid w formie powlekanej, uwalnianie frakcji można modyfikować do pożądanego profilu uwalniania, co ma olbrzymie znaczenie dla bezpieczeństwa leku. Po pierwsze, unika się „wolnego opioidu” w kapsułce lub na powłoce, który może podlegać degradacji lub wyciekaniu z preparatu.

Ponieważ powlekanie każdej frakcji można przeprowadzać za pomocą zasadniczo identycznych procedur i materiałów, koszt produkcji można utrzymać na niskim poziomie.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu, określonej powyżej, charakteryzujący się tym, że wprowadza się do jednostki dawkowania co najmniej dwie następujące frakcje powlekanych multijednostek:

- pierwszą frakcję powlekanych multijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu do relatywnie szybkiego uwalniania in vivo opioidu dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w ciągu relatywnie krótkiego okresu czasu; i

- drugą frakcję powlekanych multijednostek o opóźnionym uwalnianiu do opóźnionego uwalniania in vivo opioidu dla podtrzymania aktywnego przeciwbólowe stężenia w osoczu przez okres co najmniej 12 godzin;

188 919 przy czym forma pierwszej i drugiej frakcji, pod względem uwalniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, że uzyskuje się:

(i) relatywnie szybkie uwolnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu, mierzone metodą rozpuszczania, określoną w zastrz. 1, (ii) opóźnione uwalnianie in vitro z drugiej frakcji multijednostek o opóźnionym uwalnianiu w stosunku do uwalniania in vitro z pierwszej frakcji opioidu, mierzone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, przy czym szybkie uwalnianie i opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, ze pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie z frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% frakcji drugiej, mierzone metodą rozpuszczania metodą rozpuszczania określoną powyżej.

W jednej z realizacji kompozycja może zawierać multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu, dla których charakterystyka rozpuszczania in vitro pierwszej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu w ciągu 0,5 godziny zapewnia uwalnianie, określone metodą rozpuszczania III opisaną w opisie, co najmniej 30%, takie jak co najmniej 40%, korzystnie co najmniej 50%, bardziej korzystnie co najmniej 60%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 70%, najbardziej korzystnie co najmniej 90%.

Ponadto, kompozycja może zawierać multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu, dla których charakterystyka rozpuszczania in vitro pierwszej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu w ciągu 1 godziny zapewnia uwalnianie określone metodą rozpuszczania III opisaną w niniejszym opisie, co najmniej 50%, takie jak co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70%, bardziej korzystnie co najmniej 80%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 90%, najbardziej korzystnie co najmniej 95%.

Charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu może w jednym wykonaniu zapewniać uwalnianie w ciągu 1 godziny, określone metodą rozpuszczania III, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 0%-30%, tak jak w zakresie 0%-20%, korzystnie w zakresie 0%-10%, najbardziej korzystnie około 5%.

Ponadto, charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu może zapewniać uwalnianie w ciągu 3 godzin, określone metodą rozpuszczania III, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 10%-70%, tak jak w zakresie 15%-60%, korzystnie w zakresie 20%-50%, bardziej korzystnie w zakresie 25%-45%, najbardziej korzystnie około 35%.

W ciągu 6 godzin, charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu może zapewniać uwalnianie, określone metodą rozpuszczania III, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 35%-95%, tak jak w zakresie 50%-90%, korzystnie w zakresie 60%-80%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-75%, najbardziej korzystnie około 70%.

Ponadto, w ciągu 9 godzin, charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu może zapewniać uwalnianie, określone metodą rozpuszczania III, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 50%-100%, tak jak w zakresie 60%-98%, korzystnie w zakresie 70%-95%, bardziej korzystnie w zakresie 80%-90%, najbardziej korzystnie około 85%.

Dla zapewnienia, ze uwalnianie drugiej frakcji ma pożądany czas opóźnienia względem uwalniania pierwszej frakcji, charakterystyki rozpuszczania in vitro frakcji pierwszej i drugiej są w jednym wykonaniu dobrane tak, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona, gdy rozpoczyna się uwalnianie frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% frakcji pierwszej w czasie gdy uwolnione jest 5% frakcji drugiej, mierzone za pomocą opisanej w opisie metody rozpuszczania III.

Ponadto, charakterystyka rozpuszczania m vitro frakcji pierwszej i drugiej w tym samym lub drugim wykonaniu są dobrane tak, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 70% frakcji pierwszej w czasie gdy uwolnione jest 10% frakcji drugiej, mierzone za pomocą opisanej w opisie metody rozpuszczania III.

Dwie frakcje multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu mogą być dobrane, pod względem modyfikowanego uwalniania z każdej z frakcji i stosunku między dwoma frakcja188 919 mi, tak że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji w ciągu 1 godziny zapewnia uwalnianie opioidu w pierwszej i drugiej frakcji, określone metodą rozpuszczania V, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 5%-50%, tak jak w zakresie 5%-45%, korzystnie w zakresie 15%-40%, bardziej korzystnie w zakresie 20%-35%, tak jak około 27%.

Ponadto, dwie frakcje multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu mogą być dobrane, pod względem modyfikowanego uwalniania z każdej z frakcji i stosunku między dwoma frakcjami tak, że charakterystyka rozpuszczania m vitro kompozycji w ciągu 3 godzin zapewnia uwalnianie, określone metodą rozpuszczania V, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 20%-80%, tak jak w zakresie 25%-70%, korzystnie w zakresie 30%-60%, bardziej korzystnie w zakresie 35%-55%, tak jak około 50%.

W następnym aspekcie, dwie frakcje multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu mogą być dobrane, pod względem modyfikowanego uwalniania z każdej z frakcji i stosunku między dwoma frakcjami tak, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji w ciągu 6 godzin zapewnia uwalnianie, określone metodą rozpuszczania V, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 40%-98%, tak jak w zakresie 50%-95%, korzystnie w zakresie 60%-90%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-85%, najbardziej korzystnie w zakresie 70%-83%, tak jak około 80%.

Ponadto, dwie frakcje multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu mogą być dobrane, pod względem modyfikowanego uwalniania z każdej z frakcji i stosunku między dwoma frakcjami tak, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji w ciągu 9 godzin zapewnia uwalnianie, określone metodą rozpuszczania V, opisaną w niniejszym opisie, w zakresie 50%-100%, tak jak w zakresie 60%-99%, korzystnie w zakresie 70%-98%, bardziej korzystnie w zakresie 75%-97%, najbardziej korzystnie w zakresie 80%-95%, tak jak w zakresie 85%-96%, tak jak około 95%.

W korzystnej postaci kompozycja spełnia powyzsze kryteria pod względem charakterystyki rozpuszczania kompozycji w pełnym podanym okresie czasu.

Stosunek między pierwszą a drugą frakcją multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu w kompozycji według wynalazku może być w zakresie 1:120-1:2, tak jak w zakresie 1:10-1:3, korzystnie w zakresie 1:8-1:3, bardziej korzystnie w zakresie 1:7-1:3,5, jeszcze bardziej korzystnie w zakresie 1:3,5-l :4,5, a najbardziej korzystnie w zakresie 1:4.

W korzystnym wykonaniu, multijednostki stanowią powlekane, zasadniczo jednorodne w przekroju poprzecznym peletki.

Pojedyncze jednostki pierwszej i drugiej frakcji różnią się pod względem właściwości modyfikowanego uwalniania, na przykład dzięki ilości powłoki naniesionej na każdą z multijednostek każdej z frakcji. Jednakże, poszczególne jednostki dwóch frakcji są korzystnie tej samej wielkości.

Korzystnie multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu pierwszej frakcji dają pik stężenia opioidu w osoczu, który jest zasadniczo taki sam jak pik stężenia wynikający z drugiej frakcji. Ponieważ pik stężenia w osoczu z drugiej frakcji jest dobrany tak, aby pik miał charakter przedłuzony dzięki opisanej tu charakterystyce rozpuszczania frakcji, pik tej drugiej frakcji powinien korzystnie zasadniczo reprezentować niższy poziom stężenia terapeutycznego w osoczu. W tej korzystnej postaci, poziom stężenia w osoczu jest takiej wielkości, że opioid nie jest obecny w nadmiarze.

Ponieważ łączna ilość opioidu zawarta w pierwszej frakcji jest generalnie stosunkowo mała (na przykład około 20%) w porównaniu z łączną ilością opioidu w kompozycji, pik stężenia w osoczu pochodzący z pierwszej frakcji, który jest wyzszy niż pik stężenia wynikający z drugiej frakcji, niekoniecznie odpowiada znacznej stracie opioidu.

Jednakże pik z pierwszej frakcji nie powinien przez dłuższy okres czasu przewyzszać piku z drugiej frakcji, chyba ze pacjent cierpi z powodu silnych bólów przełomowych, kiedy potrzebne wydaje się wyzsze stężenie w osoczu niz stężenie w osoczu potrzebne dla podtrzymania uśmierzenia bólu.

Nawet w okolicznościach, w których pik z frakcji pierwszej jest korzystnie wyższy niz pik z frakcji drugiej, można łatwo uniknąć nieodpowiednich wysokich stężeń w osoczu (w ramach poziomu toksycznego), pochodzących z frakcji pierwszej, dzięki modyfikowanemu uwalnianiu.

188 919

W innej postaci, na przykład w okolicznościach, gdy pacjenta leczy się dobrze przez podanie raz lub dwa razy dziennie kompozycji dawkowanej według wynalazku, pierwsza frakcja może być tak dostosowana, że daje pik stężenia opioidu w osoczu, który jest niższy niż pik stężenia wynikający z drugiej frakcji. To nie musi powodować bólów przełomowych, ponieważ opioid pozostający w osoczu z poprzednio podanej dawki może przyczyniać się do utrzymania wystarczająco wysokiego stężenia w osoczu aż do uwolnienia z drugiej frakcji kompozycji. W innych przypadkach dzienna dawka może być podawana o odpowiedniej porze dnia, gdy pacjent odczuwa mniejszą potrzebę środka przeciwbólowego, na przykład przed udaniem się na spoczynek nocny.

Zatem ważnym aspektem wynalazku jest takie jego wykonanie, gdy pierwsza frakcja skutkuje aktywnym terapeutycznie poziomem opioidu w osoczu do czasu, gdy przedłużone uwalnianie opioidu z drugiej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu przyczynia się do utrzymywania aktywnego terapeutycznie stężenia opioidu w osoczu.

Korzystnie powłoka modyfikowanego uwalniania każdej z frakcji zawiera zasadniczo takie same składniki. Czas opóźnienia uwalniania z drugiej frakcji względem frakcji pierwszej można uzyskać dzięki powłoce modyfikowanego uwalniania frakcji pierwszej, która jest obecna w zakresie około 10% do około 80%, w przeliczeniu na suchą masę ilości powłoki modyfikowanego uwalniania frakcji drugiej.

Korzystne jest także, gdy powłoka modyfikowanego uwalniania obu frakcji jest zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie, lecz dyfundowalna w wodzie i zasadniczo niezależna od pH, co daje absorpcję niezaleznąod obecności pokarmu w żołądku.

Ilość opioidu w kompozycji multijednostkowej o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku może być dobrana tak, że odpowiada dawkom około 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg lub 300 mg morfiny, które wszystkie znane są ze stanu techniki. Jednakże kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera ilość opioidu, która jest dzienną, skuteczną przeciwbólowo dawką opioidu.

Generalnie w przypadku zwykłych postaci leku, takich jak tabletki zawierające zwykły opioid nie zawsze możliwe jest otrzymanie identycznych profili uwalniania przy podawaniu różnych dawek, jak również dawka obciążająca składnika czynnego może różnić się, zależnie od wielkości tabletki. Profil uwalniania dla 100 mg podanych w pojedynczej dawce może zatem różnić się od profilu uwalniania dla 100 mg podanych w formie 5 dawek zawierających po 20 mg każda. Nawet w przypadku dostępnych w handlu postaci leku o modyfikowanym uwalnianiu nie zawsze obserwuje się zasadniczo identyczny profil uwalniania dla różnych dawek.

Z kompozycją według wynalazku możliwe jest obecnie podawanie różnych dawek o identycznych profilach uwalniania. Jeśli tylko każda multijednostkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku jest wytworzona z tego samego typu powlekanych multijednostek frakcji pierwszej i drugiej i przy tych samych stosunkach, każda z postaci dawkowanych może być podawana razem dla uzyskania dowolnej żądanej dawki łącznej bez zmieniania całkowitego profilu uwalniania dawki łącznej. Zgodnie z tym, niezależnie od dawki całkowitej, można uzyskać wiarygodne i przewidywalne stężenia w osoczu podczas całego okresu czasu między podaniem.

Zatem następną zaletą kompozycji według wynalazku jest to, że kompozycja może być wytwarzana w różnych seriach postaci dawkowanych, na przykład 10 mg, 30 mg, itd., mających każda indywidualne właściwości, wynikające z zaprojektowania modyfikowanego uwalniania frakcji pierwszej i drugiej, jak również ze stosunku między frakcjami. Następnie można uzyskać dowolną właściwą dawkę całkowitą z odpowiednich dawek z każdej z serii.

Korzystną postacią dawki według wynalazku jest postać kapsułki. Wielkość kapsułki jest dostosowana do ilości opioidu w kompozycji.

Sugerowanych powyżej ilości dawki nie należy uważać za ograniczenie zakresu wynalazku, ponieważ jest oczywiste dla specjalisty, że można zastosować dowolną żądaną ilość opioidu i jest ona limitowana tylko wielkością kompozycji.

Całościowym celem wynalazku jest uzyskanie dawki jednostkowej do podawania skutecznej przeciwbólowo ilości opioidu tylko raz dziennie. Jednakże, ponieważ niektórzy pacjenci mogą nadal potrzebować lub preferować otrzymywanie leku dwa razy dziennie, wynalazek nie

188 919 może być ograniczony do kompozycji w postaci do dawkowania raz dziennie, jeśli tylko każda z dawek jednostkowych kompozycji spełnia kryteria co do rozpuszczania podane powyżej.

Określenie „multijednostkowa kompozycja o modyfikowanym uwalnianiu” jest zdefiniowane jako uwalnianie leku z taką szybkością, że poziomy stężenia w osoczu są utrzymywane przez możliwie najdłuższy okres czasu powyżej poziomu terapeutycznego (czynnego przeciwbólowo), ale poniżej poziomu toksycznego.

Określenie „frakcja” multijednostek w niniejszym zgłoszeniu odnosi się do części multijednostek jednostki dawkowania. Frakcja generalnie różni się od innej frakcji multijednostek w jednostce dawkowania. Nawet jeżeli zdefiniowano tylko dwie frakcje, to zakres wynalazku obejmuje także więcej niż dwie frakcje w jednostce dawkowania. W związku z tym jednostka dawkowania według wynalazku zawiera co najmniej dwie różniące się frakcje.

Określenie „jednostka dawkowania” w niniejszym opisie odnosi się do jednej pojedynczej jednostki, na przykład kapsułki. Jednostka dawkowania reprezentuje wiele poszczególnych jednostek, które zgodnie z ogólnym stanem techniki mogą mieć formę kapsułki, tabletki, saszetki, etc.

Określenie „opioid” w niniejszym zgłoszeniu odnosi się do grupy leków, które są w różnym stopniu podobne do morfiny lub opium pod względem swoich właściwości. Określenie obejmuje opioidy naturalne i syntetyczne, jak również czynne metabolity, takie jak 6gluku-ronid morfiny i 3-glukuronid morfiny oraz mieszaniny opioidów. Definicja opioidów obejmuje także dopuszczalne farmaceutycznie sole i/lub kompleksy opioidów.

Dalsze przykłady opioidów obejmują alfentanil, allilprodinę, alfaprodinę, anilerydynę, benzylomorfinę, bezitramid, buprenorfmę, butorfanol, klonitazen, kodeinę, cyklazocynę, dezomorfinę, dekstromoramid, dezocynę, diampromid, dihydrokodeinę, dihydromorfinę, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetylotiambuten, maślan dioksafetylu, dipipanon, eptazocynę, etoheptazynę, etylometylotiatnbuten, etylomorfinę, etonitazen, fentanyl, heroinę, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetydynę, izometadon, dekstropropoksyfen, ketobemidon, levallorfan, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperydynę, meptazynol, metazocynę, metadon, metopon, morfinę, myrofinę, nalbufen, narceinę, nikomorfmę, norlevorfanol, normetadon, nalorfinę, normorfinę, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocynę, fenadokson, fenomorfan, fenazocynę, fenoperydynę, piminodynę, pirtramid, proheptazynę, promedol, properydynę, propiram, propoksyfen, sulfentanil, tilidynę, tratnadol, ich sole, mieszaniny dowolnych z powyższych, mieszanych μ-agonistów/antagonistów, (i- i/lub K-agonistów, kombinacje powyższych i podobne.

Doustna multijednostkowa kompozycja farmaceutyczna opioidu o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku korzystnie zawiera morfinę jako składnik terapeutycznie czynny w ilości odpowiadającej od 5 mg do 800 mg siarczanu morfiny wagowo. Alternatywnie, forma dawkowana może zawierać molowo równoważne ilości soli morfiny. W korzystnych postaciach, gdy opioidowy środek przeciwbólowy jest inny niż morfina, forma dawkowania zawiera odpowiednią ilość, zapewniającą zasadniczo równoważny efekt terapeutyczny.

Generalnie opioidy są łatwo absorbowane z przewodu zołądkowo-jelitowego po podaniu doustnym. Wiele opioidów, w tym morfina, podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Zadowalające działanie przeciwbólowe u pacjentów chorych na raka związane jest z bardzo szerokim zakresem stężeń stanu stacjonarnego morfiny w osoczu 16 do 364 ng/ml (Goodman and Gilmans; The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 8, 1990, str. 496). Okres półtrwania morfiny wynosi około 1,5-2 godziny, jednakże morfina jest metabolizowana do czynnych produktów takich jak 6-glukuronid morfiny, który ma dłuższy okres półtrwania. Średni czas trwania działania dla pierwszej pojedynczej dawki 10 mg morfiny doustnie, i.m. lub s.c. wynosi około 4-5 godzin. Przykłady dawkowania innych opioidów przeciwbólowych, zapewniającego w przybliżeniu taki sam efekt przeciwbólowy co 10 mg morfiny są dobrze znane i na przykład podane są w książce Goodman and Gilmans; The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 8, 1990, str. 497.

Określenie „biodostępność” oznacza stopień, w jakim lek jest absorbowany z multijednostkowej kompozycji o modyfikowanym uwalnianiu.

W kontekście niniejszego wynalazku określenie „czynne terapeutycznie stężenie w osoczu przez okres co najmniej 12 (24) godzin” obejmuje sytuację, w której podany opioid został

188 919 metabolizowany do produktów czynnych, wywierając efekt przeciwbólowy przez podany okres czasu. Zgodnie z tym, opioid dokładnie taki jak podany może nie być bezpośrednio wykrywalny w osoczu w ilości generalnie uznawanej za poziom efektywny przeciwbólowo.

Dzienna dawka dla pacjenta jest generalnie obliczana na podstawie skumulowanych dawek podawanych doustnie p.n. (= w razie potrzeby) podczas kilku dni. Zgodnie z tym, jeśli zapotrzebowanie na konkretny opioid w okresie 48 godzin wyniosło 120 mg, to dzienna dawka wynosi 60 mg, niezależnie od tego czy podawanie odzwierciedla specyficzny schemat, taki jak potrzeba wyższych dawek w czasie dnia.

W jednej z realizacji wynalazku pierwsza frakcja multijednostek zawiera ilość opioidu odpowiadającą około 25% do około 17% (między 1/4 a 1/6) dawki dziennej. W przypadku pacjentów, u których zadowalające jest podawanie 4 dawek dziennie konwencjonalnego preparatu o nie przedłużonym uwalnianiu, pierwsza frakcja może w jednym przykładzie zawierać ilość opioidu odpowiadającą 25% dawki dziennej. Druga frakcja może wtedy zawierać pozostałe 75% dawki dziennej.

Jednakże korzystna ilość frakcji pierwszej może stanowić 20% dawki dziennej, a frakcja druga 80% dawki dziennej.

W innym wykonaniu wynalazku, frakcja pierwsza multijednostek zawiera ilość opioidu odpowiadającą ilości opioidu, niezbędnej dla uzyskania efektu przeciwbólowego po pierwszej pojedynczej dawce doustnej konwencjonalnego preparatu o nie przedłużonym uwalnianiu.

Poszczególne jednostki multijednostkowego preparatu według wynalazku zwykle stanowią peletki lub perełki o wielkości (przeciętna średnica) od 0,1 do 2 mm. Najbardziej korzystna wielkość peletek wynosi od 0,5 do 0,8 mm. Peletki lub perełki zawierają kombinację substancji czynnej, opioidu i substancji pomocniczych. Gdy peletki lub perełki nie są powlekane, kombinacja substancji czynnej i substancji pomocniczej jest określana jako rdzeń.

W kontekście niniejszego wynalazku, określenie „rdzenie, które są zasadniczo jednorodne w przekroju poprzecznym”, oznacza rdzenie, w których substancja czynna nie jest ograniczona do warstwy zewnętrznej masy rdzenia, to jest innymi słowy normalne rdzenie, które w przekroju poprzecznym poprzez masę rdzenia zawierają zasadniczo ten sam rodzaj kompozycji, stanowiącej mniejsze cząstki zawierające substancję czynną, w przeciwieństwie do rdzeni typu non-pareil, z których każdy składa się z substancji pomocniczej, a substancja czynna naniesiona jest na jego powierzchnię. Z definicji tej wynika, że rdzenie, które są zasadniczo jednorodne w przekroju poprzecznym będą normalnie składać się z mieszaniny substancji czynnej z substancjami pomocniczymi, która to mieszanina niekoniecznie jest jakościowo lub ilościowo jednorodna poprzez cały obszar przekroju poprzecznego rdzenia, ale może wykazywać na przykład gradient stężenia substancji opioidowej lub też mogą składać się zasadniczo z samej substancji opioidowej. W poniższym opisie i zastrzeżeniach rdzenie takie, które są zasadniczo jednorodne w przekroju poprzecznym będą dla uproszczenia określane po prostu jako rdzenie.

Rdzeń zawierający substancję opioidową w zasadniczo jednorodnej postaci zapewnia bardziej powtarzalne uwalnianie składnika czynnego w porównaniu na przykład z cząstkami, w których składnik czynny stanowi część powłoki.

Korzystnie profil uwalniania rdzenia poszczególnej jednostki jest zasadniczo nie ograniczający pod względem pożądanego profilu uwalniania powlekanej peletki, to jest na przykład rdzeń sam zapewnia około 100% uwalniania w ciągu 1 godziny, korzystnie w ciągu 45 minut, przy pomiarze testem rozpuszczania in vitro, opisanym w przykładach. Jednakże rdzenie peletek wykazujące wolniejsze uwalnianie są także objęte zakresem wynalazku.

Doustną multijednostkową kompozycję preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku typowo stanowi kapsułka, zawierająca wiele jednostek, typowo powyżej 100, saszetka zawierająca wiele jednostek, typowo powyżej 1000 lub tabletka wykonana z wielu jednostek, typowo powyżej 100 tak, że tabletka będzie zasadniczo ulegać dezintegracji, zasadniczo bezpośrednio po spożyciu w żołądku do wielu poszczególnych jednostek, które ulegają swobodnej dystrybucji w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

W kontekście niniejszego wynalazku określenie „raz dziennie” oznacza, ze w ceiu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej i/lub profilaktycznej konieczne jest podawanie kompozycji preparatu farmaceutycznego tylko raz dziennie; jednakże każde podawanie

188 919 może polegać na jednoczesnym podawaniu więcej niż jednej jednostki dawkowania, jak na przykład 2-4 jednostek dawkowania, jeśli wymagana ilość substancji czynnej nie może być sformułowana w jednej jednostce kompozycji lub jeśli korzystniejsza jest jednostka kompozycji o mniejszej wielkości.

Zgodnie z powyzszą definicją określenia „raz dziennie”, określenie „dwa razy dziennie” oznacza, że w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej i/lub profilaktycznej konieczne jest podawanie kompozycji preparatu farmaceutycznego tylko dwa razy dziennie.

Pod tym względem znaczną zaletą kompozycji według wynalazku jest to, że profil uwalniania każdej z jednostek dawkowania jest stały, niezależnie od całkowitej ilości składnika czynnego w jednostce dawkowania, jeśli tylko stosunki zasadniczo jednakowych peletek mających uwalnianie „szybkie” i „wolne” są stałe.

Niezależnie od powyżej podanych definicji określeń „raz i dwa razy dziennie”, preferowana jest jednostka dawkowania skonstruowana tak, że dostarcza składnik czynny przy podawaniu tylko raz dziennie. Jednakże, ze względu na poszczególne okoliczności, niektórzy pacjenci mogą potrzebować nowej dawki, po na przykład 12 lub 18 godzinach, jeśli pacjent ma na przykład nietypową absorpcję lub czas przejścia jelitowego. Jeśli osobnik ma stosunkowo szybki czas przejścia jelitowego, to część składnika czynnego może być wydzielana przed uwolnieniem pełnej dawki lub może on być uwalniany w okręznicy, z której absorpcja jest zmniejszona.

Multijednostkowy preparat farmaceutyczny według wynalazku jest korzystnie wykonany jako jednostkowa forma dawkowania, która po podaniu doustnym ulega dezintegracji do wielu poszczególnych jednostek. Forma jednostki dawkowania jest korzystnie formą stałą, taką jak na przykład kapsułka lub saszetka, zwłaszcza formą kapsułek.

Rzeczywisty ładunek opioidu w preparacie farmaceutycznym według wynalazku, to jest stężenie w % wagowych opioidu, obliczone względem całkowitej masy peletki, może zależeć od konkretnego opioidu zastosowanego w preparacie. Gdy ładunek opioidu w poszczególnych peletkach dwu frakcji i stosunek dwóch frakcji dla jednej jednostki dawkowania, zawierającej na przykład 10 mg morfiny, jest identyczny jak w innej jednostce dawkowania zawierającej na przykkład 100 mg opioidu, to profil uwalniania dla każdej z tych dawek będzie identyczny. W konsekwencji, poszczególna dawka całkowita może być podawana pacjentowi przez łączenie właściwych jednostek dawkowania, na przykład dobranych z 10, 30 i 100 mg opioidu, bez zmiany całkowitego profilu uwalniania całkowitej ilości podanego opioidu.

Korzystnie, peletki preparatu farmaceutycznego według wynalazku zawierają około 10% wagowych lub więcej opioidu w stosunku do całkowitej masy peletki.

Omówione powyżej kompozycje mogą być wytwarzane konwencjonalnymi metodami znanymi ze stanu techniki. Metoda ta może generalnie być następująca:

a) poszczególne jednostki zawierające substancję czynną powleka się wewnętrzną mieszaniną błonotwórczą, zawierającą substancję błonotwórczą, przy czym pierwszą frakcję poszczególnych jednostek formy dawkowania powleka się ilością powłoki, w przeliczeniu na suchą masę, która odpowiada od około 10% do około 90%, w przeliczeniu na suchą masę, ilości powłoki drugiej frakcji poszczególnych jednostek dawki;

b) tak powlekane jednostki ewentualnie zaopatruje się w zewnętrzną warstwę błony, zawierającą czynnik błonotwórczy;

c) mieszaninę poszczególnych jednostek frakcji pierwszej i drugiej formułuje się w formę dawkowania w pożądanym stosunku dwóch frakcji.

Czynnik błonotwórczy w etapie b) może być dobrany tak, aby zapobiec adhezji między jednostkami w podwyższonych temperaturach, po czym powlekane jednostki ogrzewa się do temperatury powyżej 40°C, korzystnie nie wyższej niż 65-75°C, wytwarzając w ten sposób fazę ciągłą w warstwie błony zewnętrznej w homogennej mieszaninie z substancją błonotwórczą. W niektórych przypadkach ten proces sieciowania może także mieć miejsce przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej.

Jak wspomniano powyżej, peletki zawierające opioid stosowane w kompozycji według wynalazku są powlekane powłoką o modyfikowanym uwalnianiu. Powłokę o modyfikowanym uwalnianiu nanosi się na peletki z roztworu i/lub zawiesiny, korzystnie w rozpuszczalniku wodnym, ale można także nanosić organiczną kompozycję powlekającą.

188 919

Przykłady substancji błonotwórczych, które są odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem są substancjami wybranymi z grupy składającej się z pochodnych celulozy, takich jak na przykład etyloceluloza, octan celulozy, propionian celulozy, maślan celulozy, walerianian celulozy, octanopropionian celulozy, polimerów akrylowych, takich jak na przykład polimetakrylan metylu, polimerów winylowych, takich jak na przykład polioctan winylu, poliwinyloformal, poliwinylobutyryl, kopolimer chlorek winylu-octan winylu, kopolimer etylen-octan winylu, kopolimer chlorek winylu-propylen-octan winylu, polimerów silikonowych, takich jak na przykład polimer drabinkowy seskwifenylosiloksanu i krzemionka koloidalna, poliwęglanu, polistyrenu, poliestru, polimeru kumaron-inden, polibutadienu i innych wysokocząsteczkowych polimerów syntetycznych.

W niektórych korzystnych wykonaniach polimer akrylowy stanowi jeden lub więcej niż jeden kopolimer metakrylanu amonowego. Kopolimery metakrylanu amonowego są dobrze znane ze stanu techniki i są opisane w NF XVII jako całkowicie spolimeryzowane kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych.

W korzystnej postaci powłoką akrylową jest lakier z żywicy akrylowej, stosowanej w formie dyspersji wodnej, takiej jak żywice dostępne w handlu z firmy Rohm Pharma pod nazwą Eudragn®. W innej korzystnej postaci powłoka akrylowa zawiera mieszaninę dwóch lakierów akrylowych dostępnych w handlu z firmy Rohm Pharma pod nazwami odpowiednio Eudragit® RL SOD i Eudragit® RS 30 D. Eudragit® RL 300 i Eudragit® RS 30 D są kopolimerami estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych, przy czym stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych grup estru (mettakr/lowego wynosi 1:20 dla Eudragitu® RL 30d i 1:40 dla Eudragitu® RS 30 D. Mieszaniny Eudragit® RL/RS są nierozpuszczalne w wodzie i płynach trawiennych. Jednakże utworzone z nich powłoki pęcznieją w roztworach wodnych i płynach trawiennych i są dla nich przepuszczalne. Dyspersje Eudragit® RL/RS mogą być mieszane razem w dowolnym żądanym stosunku w celu uzyskania preparatu o modyfikowanym uwalnianiu, mającego pożądany profil rozpuszczania. Najbardziej pożądane preparaty o modyfikowanym uwalnianiu można uzyskać z powłoki opóźniającej, opartej na Eudragicie® NE30D, który jest żywicą obojętną, mającą ciężar cząsteczkowy 800000.

Ilość naniesionej powłoki jest tak dobrana, aby uzyskać uprzednio ustaloną charakterystykę rozpuszczania frakcji kompozycji. Zawartość wagowa powłoki o modyfikowanym uwalnianiu w poszczególnej peletce będzie dla frakcji zapewniającej przedłużone działanie substancji opioidowej wynosić co najwyżej średnio 15% wagowych, tak jak na przykład 12% wagowych, korzystnie co najwyżej średnio około 10% wagowych, bardziej korzystnie w zakresie średnio około 6% do 9% wagowych, w stosunku do wagi poszczególnej niepowlekanej peletki. Ilość naniesionej powłoki zależy od uprzednio ustalonej charakterystyki rozpuszczania konkretnej kompozycji rdzenia i pożądanego profilu uwalniania frakcji. Dla frakcji zapewniającej natychmiastowe uwalnianie substancji opioidowej, ilość powłoki może wynosić co najwyżej średnio 8% wagowych, tak jak na przykład 6% wagowych, korzystnie co najwyżej średnio około 5% wagowych, korzystnie około 4% wagowych, tak jak około 3,5% wagowych, korzystnie średnio około 3% wagowych, w stosunku do wagi poszczególnej niepowlekanej peletki. Jednakże ilość naniesionej powłoki powinna także być dostosowana tak, aby nie było problemów z jej rozerwaniem.

Powłoka może być w znany sposób zmieszana z różnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak plastyfikatory, środki antyadhezyjne, takie jak koloidalny dwutlenek krzemu, obojętne napełni acze oraz pigmenty.

Lepieniu się dyspergowalnych w wodzie substancji błonotwórczych można zapobiegać przez zwykłe wprowadzenie do powłoki środka antyadhtzyjntgo. Korzystnie stosuje się jako środek antyadhezyjny subtelnie rozdrobniony, zasadniczo nierozpuszczalny, dopuszczalny farmaceutycznie nie zwilzalny proszek, mający w powłoce właściwości antyadhtzyjnt. Przykładami środków antyadhtzyjnych są stearyniany metali, takie jak stearynian magnezu lub stearynian wapnia, celuloza mikrokrystaliczna lub substancje mineralne, takie jak kalcyt, zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie fosforany wapnia lub zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie siarczany wapnia, krzemionka koloidalna, dwutlenek tytanu, siarczany baru, uwo188 919 domione krzemiany glinu, uwodnione krzemiany glinowo-potasowe i talk. Korzystnym środkiem antyadhezyjnym jest talk. Środek lub środki antyadhezyjne korzystnie wprowadza się do powłoki w ilości około 0,1-70% wagowych, w szczególności około 1-60% wagowych, a korzystnie około 8-50% wagowych warstwy błony wewnętrznej. Przez dobranie małej wielkości cząstek talku, uzyskuje się większe pole powierzchni; w konsekwencji możliwy jest większy efekt antyadhezyjny, umożliwiający wprowadzenie mniejszych ilości konkretnego środka antyadhezyjnego.

Poszczególne powlekane multijednostki o kontrolowanym uwalnianiu mogą dodatkowo zawierać drugą powłokę. Taka powłoka może być dostosowana do stabilizacji powlekanych multijednostek o kontrolowanym uwalnianiu i zapobiegania niepożądanym zmianom profilu uwalniania każdej powlekanej jednostki. Zgodnie z tym drugi lakier lub powłoka mogą przyczyniać się do trwałości profilu uwalniania jednostki dawkowania.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze jeśli do drugiej powłoki doda się wapń, na przykład w postaci siarczanu wapnia, to obserwuje się ulepszoną stabilność podczas przechowywania.

Zatem multijednostki mogą dodatkowo zawierać warstwę błony zewnętrznej.

W jednym aspekcie warstwa błony zewnętrznej zawiera czynnik błonotwórczy na bazie wody, który zapobiega adhezji między jednostkami w podwyższonej temperaturze i nadaje jednostkom sypkość, przy czym czynnik błonotwórczy na bazie wody jest antyadhezyjny w temperaturach powyżej około 50°C, takich jak temperatura między około 60°C a około 120°C i jest wybrany spośród dyfuzyjnych substancji powlekających, takich jak etyloceluloza lub dojelitowych substancji powlekających, takich jak anionowe estry kwasu poli(met)-akrylowego, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanoftalan celulozy, ftalan polioctanu winylu, kopolimery ftalan polioctanu winylu-kwas krotonowy lub ich mieszanin lub rozpuszczalnych w wodzie substancji powlekających, takich jak rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy, na przykład hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, propyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksyetyloceluloza, karboksymetylohydroksyetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, karboksymetyloetyloceluloza, metylohydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyłoceluloza.

Przykładami plastyfikatorów stosowanych zgodnie z wynalazkiem są triacetyna, acetylowany monogliceryd, olej rzepakowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy, acetylocytrynian tributylu, acetylocytrynian trietylu, gliceryna, sorbitol, szczawian dietylu, jabłczan dietylu, maleinian dietylu, fumaran dietylu, bursztynian dietylu, malonian dioktylu, ftalan dioktylu, sebacynian dioktylu, cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, trimaślan gliceryny, glikol polietylenowy, glikol propylenowy i ich mieszaniny. Plastyfikator normalnie stosuje się w ilości poniżej 10% wagowych w stosunku do suchej masy kompozycji powlekającej.

Poza substancją czynną w formie powlekanych peletek kompozycja farmaceutyczna może dodatkowo zawierać dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze.

W kontekście niniejszego wynalazku, określenie „dopuszczalna farmaceutycznie substancja pomocnicza” oznacza wszelkie substancje, które są obojętne w takim sensie, że zasadniczo nie wywierają same żadnego efektu terapeutycznego i/lub profilaktycznego.

Dopuszczalna farmaceutycznie substancja pomocnicza może być dodana do substancji czynnej w celu umożliwienia otrzymania preparatu farmaceutycznego o akceptowalnych właściwościach technicznych. Chociaż dopuszczalna farmaceutycznie substancja pomocnicza może mieć pewien wpływ na uwalnianie substancji czynnej, to substancje stosowane do uzyskania modyfikowanego uwalniania nie są objęte tą definicją.

Można wprowadzić napełniacze/rozcieńczalniki/wypełniacze, takie jak sacharoza, sorbitok mannitol, laktoza (na przykład laktoza suszona rozpyłowo, α-laktoza, β-laktoza, Tablettose, różne rodzaje Pharmatosc®, Microtose® lub Fast-Floc®), celuloza mikrokrystaliczna (na przykład różne gatunki Avicel®, takie jak Avicel® PH101, Avicel® PH102 lub Avicel® PHW5, Ełcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® i Solka-Floc®), L-hydroksypropyloceluloza (o niskim stopniu podstawienia) (na przykład L-HPC-CH31 i L-HpC-LH11), dekstryny, maltodekstryny (na przykład Lodex®5 i Lodex®10), skrobie lub skrobie modyfikowane (w tym skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub skrobia ryżowa), chlorek sodu, fosforan sodu, fosforan wapnia (na przykład zasadowy fosforan wapnia), siarczan wapnia, węglan wapnia. W preparatach farmaceutycznych według wynalazku szczególnie odpowiednie

188 919 okazały się celuloza mikrokrystaliczna, L-hydroksypropyloceluloza, dekstryny, maltodekstryny, skrobie i skrobie modyfikowane.

Mogą być stosowane substancje rozsadzające, takie jak pochodne celulozy, w tym celuloza mikrokrystaliczna, skrobie, w tym skrobia ziemniaczana, kroskarmeloza sodowa (to jest sól sodowa usieciowanej karboksymetylocelulozy, na przykład Ac-Di-So®'), kwas alginowy lub alginiany, nierozpuszczalny poliwinylopirolidon (na przykład Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone ® XL-10), sól sodowa karboksymetylo-skrobi (na przykład Primogc® i Explotab®).

Inne odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze obejmują barwniki, środki zapachowe, środki powierzchniowo-czynne i środki buforujące.

W poniższych przykładach zilustrowano wynalazek dodatkowo.

Krótki opis figur

Figura 1 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 1.

Figura 2 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 2.

Figura 3 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 3.

Figura 4 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 19.

Figura 5 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 22, szarza nr 1.

Figura 6 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 22, szarza nr 2.

Figura 7 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 22, szarza nr 3.

Figura 8 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 22, szarza nr 4.

Figura 9 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 22, szarża nr 5.

Figura 10 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 23.

Figura 11 przedstawia diagram profilu uwalniania powlekanych rdzeni o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonych zgodnie z przykładem 24.

Figura 12 przedstawia diagram stężenia w osoczu morfiny (siarczanu morfiny) w arbitralnych jednostkach stężenia po podaniu identycznych ilości całkowitych morfiny. Druga frakcja obu preparatów jest identyczna i ma zasadniczo wolne uwalnianie. Preparat zilustrowany małymi białymi kwadratami zawiera 10% zwykłego siarczanu morfiny (niemodyfikowanego). Drugi preparat, zilustrowany kwadratami wypełnionymi, zawiera podobną ilość morfiny w formie frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu według wynalazku. Diagram sporządzono w oparciu o założenie jednokompartmentowego modelu otwartego, w którym stała szybkości eliminacji (Ke) dla morfiny wynosi 0,5; stała szybkości absorpcji (Ka) dla zwykłej morfiny wynosi 10; stała szybkości absorpcji dla multi jednostek o powolnym modyfikowanym uwalnianiu drugiej frakcji wynosi 0,2 i 0,8 dla multijednostek o szybkim modyfikowanym uwalnianiu pierwszej frakcji. Model ten ma w założeniu ilustrować efekt pierwszej frakcji, zawierającej multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu w porównaniu z uwalnianiem niemodyfikowanym.

Figura 13 przedstawia diagram podobny do diagramu przedstawionego na fig. 12, ale w którym stosunek między pierwszą a drugą frakcją każdego preparatu wynosi 2/10. Preparat zawierający 20% zwykłej morfiny jest zilustrowany krzyżykami, a preparat zawierający taką samą ilość pierwszej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu jest zilustrowany gwiazdkami. Druga frakcja każdego z preparatów jest identyczna.

Figura 14 przedstawia diagram podobny do diagramu przedstawionego na fig. 12, ale w którym stosunek między pierwszą a drugą frakcją każdego preparatu wynosi 5/10. Preparat zawierający zwykłą morfinę jest zilustrowany gwiazdkami, a preparat zawierający

188 919 pierwszą frakcję multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu jest zilustrowany wypełnionym okienkiem.

Figura 15 przedstawia diagram trzech preparatów, w których stosunek miedzy dwiema frakcjami wynosi 2/10. Krzywa zilustrowana krzyżykami zawiera zwykłą morfinę we frakcji szybkiej, a krzywa zilustrowana gwiazdką obejmuje multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu mające stałą szybkości absorpcji 0,8 jako frakcję szybką, a krzywa zilustrowana wypełnionymi trójkątami obejmuje szybszą frakcję multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, mającą stałą szybkości absorpcji 2. Multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu drugiej frakcji wszystkich trzech preparatów mają stałą szybkości absorpcji 0,2. Czas opóźnienia dla absorpcji tej drugiej frakcji wynosi trzy godziny, podobnie jak dla preparatów zilustrowanych na fig. 12, 13 i 14.

Figura 16 przedstawia diagram stężenia morfiny w osoczu po podaniu trzech różnych kompozycji morfiny. Dalsze szczegóły opisano w teście 1.

Figura 17 przedstawia profile rozpuszczania in vivo i in vitro dla morfiny Repro-Dose®, patrz test 1.

Figura 18 przedstawia korelację między rozpuszczaniem iri vivo i in vitro dla morfiny Repro-Dose®, patrz test 1.

Figura 19 przedstawia wykres Levy'ego dla morfiny Repro-Dose®, patrz test 1.

Figura 20 przedstawia oszacowane poziomy morfiny w osoczu; dalsze szczegóły przedstawiono w teście 1.

Figura 21 przedstawia diagram stężeń morfiny w osoczu po jednej dawce kapsułki multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, wytworzonej zgodnie z przykładem 12, w porównaniu z preparatem morfiny Repro-Dose® (RDM) i mSd Continus® (MST), przyjętymi bez jedzenia (na czczo) i z pożywieniem (pojedzeniu). Dalsze szczegóły podano w teście 2.

Figura 22 przedstawia diagram odpowiadający diagramowi przedstawionemu na fig. 21, poza tym, ze przedstawiono stężenia 6-glukuronidu morfiny w osoczu.

Figura 23 przedstawia diagram odpowiadający diagramowi przedstawionemu na fig. 21, poza tym, że przedstawiono stężenia 3-glukuronidu morfiny w osoczu.

Figura 24 przedstawia diagram stężeń morfiny w osoczu po podaniu dwóch różnych kompozycji morfiny. Szczegóły podano w teście 3.

Figura 25 przedstawia diagram średniej intensywności bólu; dalsze szczegóły przedstawiono w teście 3.

Figura 26 przedstawia wynik oceny preferencji sposobu leczenia; szczegóły podano w teście 3

Materiały i metodyka

W preparatach badanych podczas prac nad wynalazkiem stosowano materiały zestawione poniżej. W przypadku gdy powołano się na urzędową farmakopeę, dotyczy to bieżącej edycji wymienionej farmakopei.

Użyto następujący skrótów:

F. Eur.: Farmakopea Europej ska

B. R: Brttish Phamiacopoeia

USP: Untted States ΡΙκίΓηκκοροείίΐ

NF: National Formulary

Substancja	Jakość	Producent
1	2	3
Siarczan morfiny	BP	Macfarlan
Natriumalginat LF 200S	F Eur	Protan Biopolymer
Aspartam	NF	Holland Sweetner Company
Maydis Amylum	F Eur.	Cerestar
N atrii Citras	F Eur.	Kirsch

188 919 ciąg dalszy tabeli

1	2	3
Natrii Hydrogencarbonas	F. Eur.	Solvay
Titanii Dioxidum	F Eur.	Bayer
Acidum Tartaricum	F. Eur.	Vinal
Sok cytrynowy		Givaudan Dubendorf
Aromat cytrynowy		Givaudan Dubendorf
Polyvidonum K30	F. Eur	ISP i BASF
Cellulosum microcrystallinum	F Eur.	FMC
Carboxymethylcellulosum natricum	F Eur.	Henkel
Lactosum monohydricum	F Eur.	Hollandse Melksvirkerfabrik i DMV
Aqua Purificate	F Eur	Shin-etsu
Methylhydroxypropylcellulosum (Pharma Coat 606)	F. Eur.	Dow
Methylhydroxypropylcellulosum (Methocel E5 Premium)	F. Eur.	Akcros Chemicals
Magnesii stearas	F. Eur	Whittaker, Clark & Daniels
Talcum	F. Eur.	Dow Corning
Simethicone emulsja	USP	Rbhm Pharma Gmbh, Darmstadtd, Niemcy
EudragitNE30D		Giullim Chemie
Siarczan wapnia	NF	Hefti
Polysorbatum 20	F Eur.	Grace
Syloid 244	F Eur	Meggle
Tablettose	F. Eur.	Colorcon
Skrobia prezelatynizowana	NF

Metoda rozpuszczania I dla opioidu (siarczan morfiny) (jednostki morfiny)

Aparat	USP/F Eur. aparat do rozpuszczania + całkowicie zautomatyzowany system rozpuszczania PERKIN ELMER
Filtr z włókna szklanego	Whatman GF/D
Medium rozpuszczania	900,0 ml 0,1N HCl
Szybkość obrotów	100 obr/min
Mieszadło	łopatkowe
Czasy pobierania próbek	jak podano w tabeli
Długość fali detekcji	X = 284 nm
Wyposażenie pomiarowe	spektrofotometr UV, kuweta 1 cm
Temperatura medium rozpuszczającego	37,0°C ± 0,5°C

188 919

Przygotowanie reagentów: Medium rozpuszczające 0,1N HCl: 83,0 ml st. HCl (37%) rozcieńczono oczyszczoną wodą do 10,00 1.

Standartowy roztwór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): 100 mg (= q, mg) siarczanu morfiny R rozpuszczono w 50,00 ml 0,1 IN HCl.

Kontrola 2 wzorców: 3,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 200,00 ml (b).

Ślepa próba: 0,1N HCl (c).

Pomiar: Przy maksimum około 284 nm mierzono różnicę absorbancji między roztworami b i c (kj). F. Eur. vol. 6.19.

Obliczenia: dla każdego z pomiarów kj obliczano odpowiedź (z 3 cyframi znaczącymi)

R

kl,2

Odchylenie między R] a R2 nie powinno przekraczać 2%.

Oznaczenie E^1%/1 cm.

Roztwory podstawowe 1 i 2 zmieszano w stosunku 1:1. 4,00 ml tego roztworu rozcieńczono 0,1N HCl do 200,00 ml. Roztwór podstawowy i ślepą próbę (0,1N HCl) ogrzano do 37°C. Gdy oba roztwory osiągnęły 37°C, ślepą próbę (0,1N HCl) przepompowano do komory pomiarowej. Pompowanie prowadzono aż do usunięcia wszystkich możliwych pęcherzyków powietrza z komory.

Przeprowadzono procedurę korekcji tła i przepompowano roztwór wzorca do kontroli pomiarowej.

Zmierzono absorbancję wzorca i obliczono El%/1 cm:

1% _ ab_s]x50xl0 Icm q_xx4 abs_st= absorbancja użytego wzorca qx = średni ciężar (mg) siarczanu morfiny R odważonego do dwóch roztworów wzorcowych

Obliczone E1%/1 cm wprowadzono do programu PEDS-PC. Program PEDS programowano zgodnie z manuałem Perkin-Elmer.

Procedura: Do każdego z 7 naczyń pomiarowych nalano 900,0 ml medium rozpuszczającego 0,1N HCl. Ogrzano je do 37,0°C ± 0,5°C. Medium rozpuszczające z 7 naczyń przepompowano do komór pomiarowych spektrofotometru UV i przeprowadzono procedurę korekcji tła. Do pojemników po 25 ml odważono 6 jednostek siarczanu morfiny i jednostkę placebo. Jednostkę placebo wykorzystano jako ślepą próbę.

Procedura wytwarzania i przenoszenia jednostek

1. Wymieszać dokładnie zawartość pojemników.

2. Do szkła pomiarowego nalać 10,0 ml wody wodociągowej. Wodę wylać do pojemnika i mieszać aż mieszanina nabierze wyglądu jednorodnego. Mieszanina jest gotowa do użycia po 1 minucie.

3. Mieszaninę wymieszać bezpośrednio przed przeniesieniem do naczynia USP. Przygotowane 7 jednostek przenieść do oddzielnych naczyń. Każdy pojemnik przepłukać medium rozpuszczającym z naczynia tak, aby przenieść całą mieszaninę do naczynia.

4. Od razu po przeniesieniu wszystkich jednostek do naczyń rozpocząć rozpuszczanie.

Metoda rozpuszczania II dla opioidu (siarczan morfiny) (kapsułki morfiny 10 mg, 30 mg i 60 mg).

188 919

Aparat	USP/F.Eur. aparat do rozpuszczania + autosampler (sampler rozpuszczania ISCO/Sotax) lub całkowicie zautomatyzowany system rozpuszczania PERKIN ELMER
Filtr z włókna szklanego	jak dla metody I
Medium rozpuszczające	jak dla metody I
Szybkość obrotów	jak dla metody I
Mieszadło	jak dla metody I
Czasy pobierania próbek	jak dla metody 1
Pobieranie próbek	Automatyczne, około 9,00 ml (v), usuniętej cieczy nie uzupełnian no (kompensację przeprowadzano przez obliczenie) Całkowicie zautomatyzowany system rozpuszczania PERKIN-ELMER, pomiary UV co 10 minut przez 16 h trwania testu
Długość fali detekcji	jak dla metody I
Wyposażenie pomiarowe	jak dla metody 1
Temperatura medium rozpuszczającego	jak dla metody I

Przygotowanie reagentów: Medium rozpuszczające 0,1N HCl: jak dla metody I. Standartowy roztwór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): jak dla metody I. Roztwory do rozcieńczania wzorca:

mg: 1 pustą kapsułkę rozmiar 5 rozpuszczono w 900,0 ml 0,1N HCl.

mg: 1 pustą kapsułkę rozmiar 3 rozpuszczono w 900,0 ml 0,1N HCl.

mg: 1 pustą kapsułkę rozmiar 1 rozpuszczono w 900,0 ml 0,1N HCl.

Roztworów tych użyto do rozcieńczenia wzorca i jako ślepe próby.

Roztwór wzorcowy:

mg: 5,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 50,00 ml. 10,00 ml rozcieńczono 0,1N HCl do 100,00 ml (b).

mg: 3,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 200,00 ml (b).

mg: 3,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 100,00 ml (b).

Roztwory testowe: Próbki mierzono nierozcieńczone (a).

Pomiar: przy maksimum około 284 nm mierzono różnicę absorbancji między roztworami b i c (ki) i między roztworami a i c (k2). F. Eur. vol. 6.19.

Pomiar: Przy maksimum około 284 nm mierzono różnicę absorbancji między roztworami b i c (kj). R Eur. vol. 6.19.

Obliczenia: jak w metodzie I.

Obliczenia ręczne:

GSR = (Ri + R2)

Uwolnioną ilość siarczanu morfiny (y) w mg obliczano za pomocą wzoru:

mg:

1h:

k₂xnx900xl0 GSRxl00x50x50xl00

3h:

k₂xnx(->00-v)x5xl0 GSRx 100x50xn0x100 (uwolnione mg siarczanu moffiny) y₃=z₃+y,x v

900 v^, =

188 919

6h:

k₂xnx(900 - 2v)x5xlO GSRx100x50x50x100

V

900 + y₃x v

900-v

9h:

_ k₂xnx(900-3v)x5xl0 ^Z’ ~ GSRxl00x50x50xl00 y₉ =z₉ +y,x v

900 + y₃x v

900-v v

y₆x-900-2xv mg:

lh:

k,xnx900x3

GSRx100x50x50x200 (uwolnione mg siarczanu morfiny)

3h:

k₂xnx(900 - v)x3 GSRx100x50x50x200 y₃ =z₃ + y,x

900

6h:

k₂xnx(900-2v)x3

GSRxl00x50x50x200 v v y_fi = z₆ + y.x-—- + y₃x⁶ 6 71 ₉₀₀ 7 3 _9θ0-_ν

9h:

k_?xnx(900-3v)x3 ν v v z₉ =—ⁱ- y₉=Zn + y,x-+ y₃x-+ y₆x^> GSRx 100x50x50x200 ⁹ ’ ⁷¹ 900 900-v 900-2xv mg:

lh:

Yi = k₂xnx900x3

GSRx 100x50x50x100 (uwolnione mg siarczanu morfiny)

3h:

k₂xnx(900 - v)x3 GSRxl00x50x50xl00 y₃ =z₃+y,x

900

6h:

k₂xnx(900 - 2v)x3 GSRx 100x50x50x i 00 y₆ = z₆ +y,x

900 ©3*

V

900-v

9h:

_ k ₂ xnx(900 - 3 v)x3 ^Z’ ~ GSRx100x50x50x100 y₉ = Zn + y,x — + y₃x79 9 7i _90θ 73 ₉₀₀__v + yć*

900-2xv n = czystość wzorca siarczanu morfiny w procentach v = pobrana próbka w ml Wyniki w % = (y x 100)/\ x = podana zawartość (10, 30 lub 60)

188 919

Procedura: do każdego z żądanej liczby naczyń, na przykład 6, wlano 900,0 ml medium rozpuszczającego 0,1N HCl i ogrzano naczynia do 37,0°C ± 0,5°C. Do każdego z naczyń przeniesiono jedną kapsułkę.

Ustawienie autosamplera: według instrukcji do aparatu.

Metoda rozpuszczania przy użyciu wyposażenia całkowicie zautomatyzowanego

Aparatura: USP/F. Eur. aparat do rozpuszczania + system rozpuszczania PERKIN ELMER (PEDS) + program PEDS-PC.

Kontrola dwóch wzorców: jak dla metody I.

Pomiar: jak dla metody I.

Obliczenia: jak dla metody I.

Oznaczenie E1% 1 cm: jak dla metody I.

Procedura: Do każdego z 7 naczyń pomiarowych nalano 900,0 ml medium rozpuszczającego 0,1N HCl. Ogrzano je do 37,0°C ± 0,5°C. Medium rozpuszczającego z 7 naczyń przepompowano do komór pomiarowych spektrofotometru UV i przeprowadzono procedurę korekcji tła. Do każdego z 6 naczyń przeniesiono kapsułkę. Do 7 naczynia dodano odpowiednią czystą kapsułkę i stosowano je jako ślepą próbę podczas pomiaru.

mg: 1 czysta kapsułka wielkość 5.

mg: 1 czysta kapsułka wielkość 3.

mg: 1 czysta kapsułka wielkość 1.

Metoda rozpuszczania III dla multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu opioidu (siarczan morfiny)

Aparat	Jak dla metody II
Filtr z włókna szklanego	Jak dla metody I
Medium rozpuszczające	Jak dla metody I
Szybkość obrotów	Jak dla metody I
Mieszadło	Jak dla metody I
Czasy pobierania próbek	Układ rozpuszczania wg USP/F Eur + autosampler multijednostki o powolnym modyfikowanym uwalnianiu 13,6, 9h Multijednostki o szybkim modyfikowanym uwalnianiu: 12,1h Mieszanina multijednostek o powolnym i szybkim modyfikowanym uwalnianiu· 1, 3, 6, 9h
Pobieranie próbek	Jak dla metody II. Całkowicie zautomatyzowany układ rozpuszczania PERKIN ELMER jak w metodzie II
Długość fali detekcji	Jak dla metody I
Wyposażenie pomiarowe	Jak dla metody I
Temperatura medium rozpuszczającego	Jak dla metody 1

Przygotowanie reagentów: jak dla metody I.

Standartowy roztwór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): jak dla metody I. Roztwór wzorcowy: 3,00 ml S rozcieńczono 0,1N HCl do 100,00 ml (b).

Roztwory testowe: Przeprowadzano pomiary próbek nierozcieńczonych (a). Ślepa próba: 0,1 1N HCl (c).

Pomiar: jak dla metody I.

Obliczenia: jak w metodzie I.

Obliczenia ręczne:

GSR = 12 (R, + R₂)

188 919

Uwolnioną ilość siarczanu morfiny (y) w mg obliczano za pomocą wzoru:

Multijednostki o powolnym modyfikowanym uwalnianiu lh:

k₂xnx900x3 .

y, =---(uwolnione mg siarczanu morfiny)

GSRxl00x50x50xl00

3h:

k_?xnx(900 - v)x3 v z, = --i—-- y, = z, + y,xGSRx 100x50x50x100 ’^{3 J 1} 900

6h:

_ k₂xnx(900 -2v)x3 ^v , ^{v Zó} ~ GSRxl00x50x50xl00 ^y6 - ^z6 + ^y'^x+ ^y3^x9Q0. _v

9h:

k₂xnx(900-3v)x3 ν v v z₉ =—-- y_g=z_g+y|X-+y₂x-+ y₆x-GSRx 100x50x50x100 ^{79 9 1} 900 900-v 900-2xv

Multijednostki o powolnym modyfikowanym uwalnianiu */₂h:

k₂xnx900xvx3 . , . . _ .

y,_/2 =-^ź-(uwolnione mg siarczanu morfiny) ^71/2 GSRx 100x50x50x100 lh:

k₂xnx(900 - v)xvx3 v z, = -—ⁱ- y, = z, + y_1/2x¹ GSRxl00x50x50xl00 ^{71 1 1/2} 900 n = czystość wzorca siarczanu morfiny w procentach v = pobrana próbka w ml

Procedura: do każdego z 6 naczyń wlano 900,0 ml medium rozpuszczającego 0,1N HCl i ogrzano naczynia do 37,0°C ± 0,5°C. Do każdego z naczyń przeniesiono ilość multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu (= p, mg), odpowiadającą 60 mg siarczanu morfiny.

Ustawienie autosamplera: według instrukcji do aparatu.

Metoda rozpuszczania przy użyciu wyposażenia całkowicie zautomatyzowanego

Aparatura: USP/F. Eur. aparat do rozpuszczania + system rozpuszczania PERKIN ELMER (PEDS) + program PEDS-PC.

Kontrola dwóch wzorców: jak dla metody I.

Procedura: Do każdego z 6 naczyń pomiarowych nalano 900,0 ml medium rozpuszczania 0,1N HCl. Ogrzano je do 37,0°C ± 0,5°C. Do każdego z naczyń przeniesiono ilość multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu (= p, mg), odpowiadającą 60 mg siarczanu morfiny. Do naczynia 7 dodano roztwór wzorcowy o stężeniu 0,07 mg/ml (60 mg/900 ml).

Programowanie programu PEDS zgodnie z manuałem aparatu PERKIN ELMER

Metoda rozpuszczania IV dla opioidu (siarczan morfiny) (tabletki morfiny 40 mg i multijednostki o modyfikowanym uwalnianiu do tabletek)

188 919

Aparat	Jak dla metody I
Filtr z włókna szklanego	Jak dla metody I
Medium rozpuszczania	Jak dla metody I
Szybkość obrotów	Jak dla metody 1
Mieszadło	Jak dla metody I
Czasy pobierania próbek	Jak w tabelach
Temperatura medium rozpuszczającego	Jak dla metody I

Przygotowanie reagentów:

Medium rozpuszczające 0,1N HCl: jak dla metody I.

Standartowy roztwór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): jak dla metody I.

Kontrola 2 wzorców: jak dla metody I.

Pomiar: jak dla metody I.

Obliczenia: jak dla metody I.

Oznaczenie 1 cm: jak dla metody I.

Procedura: do żądanej liczby naczyń wprowadzono po 900,0 ml medium rozpuszczającego 0,1N HCl. Następnie ogrzano je do 37°C ± 0,5°C.

Tabletki: Do każdego naczynia dodano jedną tabletkę. Jednostki o modyfikowanym uwalnianiu: Do każdego z naczyń dodano ilość jednostek, odpowiadającą 40 mg siarczanu morfiny.

Metoda rozpuszczania V dla opioidu (siarczan morfiny) (kapsułki morfiny po 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg i 100 mg)

Aparat	Aparat do rozpuszczania USP/F. Eur + autosampler (ISCO/Sotax)
Filtr z włókna szklanego	Jak dla metody I
Medium rozpuszczania	Jak dla metody 1
Szybkość obrotów	Jak dla metody I
Mieszadło	Jak dla metody I
Czasy pobierania próbek	Jak w tabelach
Pobieranie próbek	Jak w metodzie 11
Temperatura medium rozpuszczającego	Jak dla metody 1

Przygotowanie reagentów:

Medium rozpuszczające 0,1N HCl: jak dla metody I Procedura: jak dla metody II

Standartowy roztwór podstawowy S (sporządzono 2 roztwory): jak dla metody I.

Krzywa kalibracyjna: Każdy z dwóch wzorcowych roztworów podstawowych (roztwór

S) rozcieńczono medium rozpuszczającym w celu uzyskania roztworów wzorowych, pokrywających trzy poziomy stężeń.

Poziom, krzywa kalibracyjna	Stężenie
1	ok. 18% deklarowanej zawartości
2	ok 60% deklarowanej zawartości
3	ok 105% deklarowanej zawartości

188 919

Pomiar: Pomiary roztworów wzorcowych i testowych prowadzono metodą HPLC.

Kolumna	Superspher RP 18 100, 250 · 4,6 mm.
Detektor	Detektor absorpcji UV, X =287 nm.
Faza ruchoma	11,54 g laurylosiarczanu sodu i 15,60 g NafyPGa · 2H20 rozpuszczono w 500 ml H2O czystości do HPLC, 500 ml acetonitrylu 1 5,00 ml tietyloaminy i dokładnie wymieszano. Następnie ustawiono pH na 3,6 ± 0,05 za pomocą stężenia kwasu fosforowego (około 3 ml) Przesączono próżniowo przez filtr Whatman GF/A.
Przepływ	1, 0 pl/min.
Nastrzyk	20 pl dla kapsułek 50, 60 i 100 mg; 100 pl dla kapsułek 10, 20 i 30 mg.

Czas chromatografii dla roztworu wzorcowego i testowanego: około 1, 75*tr morfiny [minuty] (= około 10 minut).

Uwaga: Próbkę roztworu testowego do oznaczenia HPLC (= roztwór testowany) i roztwory do krzywej kalibracyjnej przefiltrowano przed analizą przez filtry Whatman GF/F. Roztworów testowanych nie rozcieńczano.

Obliczenia: Sześć roztworów opisanych w części „Krzywa kalibracyjna” analizowano przed wstrzyknięciem próbek i przeprowadzono regresję liniową odpowiedzi względem stężeń. Do obliczeń użyto nachylenie (nachylenieizywkalib) i punkt przecięcia (przecięciekrzywkalib)·

95% przedział ufności punku przecięcia musi zawierać funkcję oryginalną.

Ilość siarczanu morfiny (yj, y3, y6, y9) rozpuszczoną w procentach podanej zawartości każdej z kapsułek obliczono za pomocą następujących równań:

lh:

(A₂ - przecięcie_k._rzyuka|,_b)xnx900xl00 nachyleme_krzywkallbxl00xx

3h:

(A₂ - przecięcie_krzywkahb)xnx(900- v)xioo _ y nachyleme_krzywkallbxl00xx ^{Υ3 Z3 + y,X}900

6h:

(A₂ -przecięcie_krzywkal,_b)xnx(900-2v)xl00 nachylente_krzywkallbxl00xx ^y6=Z6+y|X900 ^{+ Y3X} v

900

9h:

(A₂ - przecięcie_kr2ywka,_lb)xnx(900 - 3v)xl00 nachyleme_kl2ywkallbxl00xx y₉ = z₉ + yi^xx7g ⁺ y3^x7xx⁺y6x

900

900 v

900 - 2xv

A₂ = pole powierzchni piku morfiny w chromatogramie roztworu testowego n = czystość wzorca siarczanu morfiny w procentach v = ilość próbki w ml x = podana zawartość w kapsułce

Przykład 1

W przykładzie 1 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 13,5% (% wagi rdzenia).

188 919

Rdzenie wytworzono stosując technikę wytłaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 1. Składniki zmieszano i zwilżono w mieszalniku silnie ścinającym Diosna, w którym wodę nanoszono za pomocą dyszy (dysza ciśnieniowa typu Delevan CJ o wielkości otworów 4,0 mm).

Tabela 1

Składniki	Ilość (kg)
Siarczan morfiny	8,10
Celuloza mikrokrystaliczna	7,26
Laktoza	29,16
Karboksymetyloceluloza sodowa	0,45
Woda oczyszczona	12,60

Zwilżoną masę wytłaczano za pomocą wytłaczarki Nica E14O przez sito o wielkości oczek 0,6 mm. Ekstrudat sferonizowano w marumeryzerze Fuji-Paudal przez 4 min. Tak wytworzone rdzenie suszono na tacach przez około 13 h w 40°C.

Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Swecco, zaopatrzonym w niższe sito 0,500 mm i wyzsze sito 0,790 mm.

21,9 kg tych rdzeni powleczono powloką zewnętrzną, powłoką środkową i powłoką wewnętrzną w urządzeniu fluidalnym Glatt WSG 30 z głowicą rozpylającą 1,8 mm i ciśnieniu rozpylania 3 bary dla powłoki wewnętrznej oraz 3,5 bara dla powłoki środkowej i zewnętrznej. Kompozycję powłoki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Składniki	Ilość (kg)
1	2
	Powłoka wewnętrzna
Hydroksypropylometyloceluloza	0,163
Stearynian magnezu	0,034
Talk	0,304
Emulsja Simethicon	0,025
EudragitNE 300	10,800
Woda oczyszczona	13,674
Łącznie	25,000
	Powłoka środkowa
Siarczan wapnia	1,817
Hydroksypropylometyloceluloza	0,230
Emulsja Simethicon	0,012
Polysorbatum 20	0,017
Eudragit NE 30D	2,428
Woda oczyszczona	6,941

188 919 ciąg dalszy tabeli

1	2
	Powłoka zewnętrzna
Hydroksypropylometyloceluloza	0,360
Talk	0,360
Woda oczyszczona	8,280
Łącznie	9,000

Powłoka środkowa Powłoka zewnętrzna

W procesie powlekania zastosowano następujące ilości powłok wewnętrznej, środkowej i zewnętrznej. Poniżej podano także ilość substancji suchej obliczoną w procentach masy rdzenia.

Powłoka wewnętrzna 15,82 kg roztworu powd^ł^j^yi^ącogo (sucha masa: 8,5% masy rdzenia) 4,59 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 4,0% πμ))' ^ζ6γ^) 3,49 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 1.0% maa) rdzenia) Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 19,5 do

20,9°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy. Temperaturę powietrza wlotowego utrzymywano na poziomie około 43°C. Po naniesieniu powłok, powlekane rdzenie sieciowano w temperaturze złoża około 70°C przez 30 minut, po czym powlekane rdzenie ochłodzono do temperatury złoża poniżej 35°C.

Poniżej przedstawiono pożądany profil rozpuszczania (cel) oraz niższa i dolną granicę szybkości rozpuszczania.

	Cel	Granica dolna	Granica górna
1h	5,0%	0,0%	21,0%
3h	33,0%	11,0%	55,0%
6h	68,0%	52,0%	84,0%
9h	84,0%	73,0%	-

Po powlekaniu powleczone rdzenie przesiano przez sito 1,2 mm. Materiał nadsitowy odrzucono. Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 3 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 3

1h	2,1%
2h	9,9%
3h	19,9%
4h	31,3%
5h	42,8%
6h	53,4%
7h	62,6%
8h	70,3%
9h	76,2%
lOh	80,7%
11H	86,8%
12h	92,5%

188 919

Przykład 2

W przykładzie 2 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 11,5% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono i powleczono-w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, ze w przykładzie 2 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej:

Powłoka wewnętrzna 13,01 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 6,5% maay rdzeniaa

4,94 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 4,0% maay rdzenńaa 3,75 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 1/)% masy rdzenńaa Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 19,0 do

20,8°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 4 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Powłoka środkowa Powłoka zewnętrzna

Tabela 4

1h	18,2%
2h	37,4%
3h	53,3%
4h	65,8%
5h	75,3%
6h	82,1%
7h	86,8%
8h	90,1%
9h	92,4%
lOh	94,0%
12h	95,9%
16h	97,5%

Przykład 3

W przykładzie 3 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 8% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, ze w przykładzie 3, 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej:

Powłoka wewnętrzna 6,00 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 3,0% masy rdzenia)

Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

Powłoka zewnętrzna 3,75 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Poniżej przedstawiono pożądany profil rozpuszczania (cel) oraz nizszą i dolną granicę szybkości rozpuszczania.

Cel Granica dolna Granica górna

0,5h 67,0% 47,0% 95,0% l,0h 91,0% 71,0% Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 19,3 do 20,5°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 5 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

188 919

Tabela 5

10 min	49,0%
20 min	77,6%
30 min	89,5%
40 min	94,6%
50 min	97,2%
60 min	98,4%

Przykład 4

W przykładzie 4 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 12,5% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, ze w przykładzie 4 ilość cieczy dodanej podczas zwilżania w mikserze Diosna wyniosła 12,83 kg i 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, i zewnętrznajak poniżej:

Powłoka wewnętrzna 15,01 kg roztwora powlekającego (sucha masa: 7,5% masy rdzenia)

Powłoka środkowa 4,94 kg rozTworu powlekaaącego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

Powłoka zewnętrzna 3,7(5 kg roztwoIrι powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Podczas procesu powlekania temperaturę złoza utrzymywano w przedziale od 18,0 do 19,6°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 6 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Tabela 6

1h	10,3%
2h	24,9%
3h	40,2%
4h	54,4%
5h	66,7%
6h	76,1%
7h	83,1%
8h	88,1%
9h	91,6%
lOh	94,1%
12h	97,3%
16h	100,1%

Przykład 5

W przykładzie 5 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 13,5% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 4, z tą różnicą, ze w przykładzie 5 30 kg rdzeni powleczono powloką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej:

Powłoka wewnętrzna 17,01 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 8,(5% masy rdzenia)

Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu, powlekającego (sucha masa: 4,0% masy rdzenna)

Powłoka zewnętrzna 3,75 kg roztworu powlekaaącego (sucha masa: 1,0% masy rdzenna)

188 919

Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,3 do 19,8°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 7 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Tabela 7

1h	3,4%
2h	10,1%
3h	19,8%
4h	31,3%
5h	43,5%
6h	54,9%
7h	64,9%
8h	72,9%
9h	79,1%
10h	83,7%
12h	90,0%
16h	95,8%

Przykład 6

W przykładzie 6 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 8,0% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 4, ale z pożądanym profilem rozpuszczania, takim jak opisany w przykładzie 3. Ponadto z tą różnicą, że w przykładzie 6 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej: Powłoka wewnętrzna o,0 kg roztworn powlekającego (suaha mas a: 1,0s/o masy rdzenia)

Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 4,0%o masy rdzenia)

Powłoka zewnętrzna 3,75 kg roztworu po’^vll^l^ίyίo^(tgtt (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,2 do 19,8°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 8 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Tabela 8

10 min	51,0%
20 min	79,1%
30 min	90,5%
40 min	95,5%
50 min	98,0%o
60 min	99,2%

Przykład 7

W przykładzie 7 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 13,0% (% wagi rdzenia).

188 919

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 1, z tą różnicą, ze w przykładzie 7 ilość cieczy dodanej podczas zwilżania w mikserze Diosna wyniosła

12,38 kg i 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrznąjak poniżej:

Powłoka wewnętrzna 115,01 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 8,0% masy rdzenia)

Powłoka środkowa 4,94 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

Powłoka zewnętrzna 3,75 kg roztworu powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Podczas procesu powlekania temperaturę złoza utrzymywano w przedziale od 20,5 do 22,5°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 9 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Tabela 9

1h	4,3%
2h	12,3%
3h	24,3%
4h	38,6%
5h	52,6%
6h	64,4%
7h	73,6%
8h	80,5%
9h	85,4%
lOh	88,9%
12h	93,4%
16h	97,4%

Przykład 8

W przykładzie 8 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 8,0% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 7, ale z pożądanym profilem rozpuszczania takim jak opisany w przykładzie 3 i z tą różnicą, ze w przykładzie 8 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrznąjak poniżej:

Powłoka wewnętrzna 6,0 kg roztwonu powlekającego (sucha masa: 3,0% masy rdzenia)

Powłoka środkowa 4,94 kg rozzworu powlekiajpego (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

Powłoka zewnętrzna 3,T5 kg roztworu powlekaaącego (sucha masa: 1/)% masy rdzenia) i podczas pracesir powlekania tamperuture ztozę utrżymywano wa nrzedziale od 20,0 do 22,2°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 10 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Tabela 10

10 min	41,1%
20 min	70,7%
30 min	84,9%
40 min	92,2%
50 min	96,0%
60 min	98,1%

188 919

Przykład 9

W przykładzie 9 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 12,2% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 7, z tą różnicą, ze w przykładzie 9 30 kg rdzeni powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej:

Powłoto wewn^ętrzna Powija śro^dkowa Powłoka zewnętrzna

14,41 lig roteworu/aewteiiny do poweekania (sucha masa: 7,:2% masy rdzenia)

4,94 kg rozwOru/zaweesmy do powlekania (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

3,75 kg roztworu/z5wie siny do powkkania (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) i podczas procesu powlekania temperaturę złoza utrzymywano w przedziale od 20,0 do 22,2°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 11 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Tabela 11

1h	12,2%
2h	28,7%
3h	44,6%
4h	59,1%
5h	70,5%
6h	78,6%
7h	84,2%
8h	88,1%
9h	90,5%
lOh	92,3%
12h	94,7%
16h	96,4%

Przykład 10

W przykładzie 10 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 13,5% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono stosując technikę wytlaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 12. Składniki zmieszano i zwilżono w mieszalniku silnie ścinającym Diosna, w którym wodę nanoszono za pomocą dyszy (dysza ciśnieniowa typu Delfvan CJ o wielkości otworów 2,5 mm).

Tabela 12

Składniki	Ilość (kg)
Siarczan morfiny	7,20
Celuloza mikrokrystaliczna	6,48
Laktoza	25,92
K.arboksymetylncelulnza sodowa	0,40
Woda oczyszczona	10,60

188 919

Zwilżoną masę wytłaczano za pomocą wytłaczarki Nica EMO przez sito o wielkości

0,6 mm. Ekstrudat sferonizowano w marumeryzerze Fuji-Paudal przez 3,5 min. Tak wytworzone rdzenie suszono na tacach przez około 7 h w 40°C.

Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Sweco, zaopatrzonym w niższe sito

0,500 mm i wyższe sito 0,790 mm.

Powyższą procedurę powtórzono 4 razy, uzyskując wydajność łączną 147 kg rdzeni.

28,0 kg tych rdzeni powiecoono powłopą zewnętrzną, powłoką środkową i powłoką wewnętrzną w urządzeniu fluidalnym Glatt WSG 30 z głowicą rozpylającą 1,8 mm i ciśnieniu rozpylania 3 bary dla powłoki wewnętrznej oraz 3,5 bara dla powłoki środkowej i zewnętrznej. Kompozycję powłoki przedstawiono w tabeli 13.

Tabela 13

Składniki	Ilość (kg)
	Powłoka wewnętrzna
Hydrąksykrokyląmetylącoluląpa	0,104
Stearynian magnezu	0,022
Talk	0,194
Emulsja Simethicon	0,016
Eudragit NE 30D	6,912
Woda oczyszczona	8,752
Łącznie	16,000
	Powłoka środkowa
Siarczan wapnia	0,790
Hydrąksykrokyląmotylocoluląza	0,100
Emulsja Simethicon	0,005
Polysorbatum 20	0,0075
Eudragit NE 30D	1,055
Woda oczyszczona	3,0425
Łącznie	5,000
	Powłoka zewnętrzna
Hydrąksykrącyląmetylącoluląza	0,160
Talk	0,160
Woda oczyszczona	3,680
Łącznie	4,000

W procesie powlekania zastosowano następujące ilości powłok wewnętrznej, środkowej i zewnętrznej.

Powłoka wewnętrzna

Powłoka środkowa

Powłoka zewnętrzna

15,88 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 8,5% masy rdzenia)

4,61 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

3,50 kg roztworu/zawiesmy do powlekania powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

188 919

Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,0 do 20,5°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy. Temperaturę powietrza wlotowego utrzymywano na poziomie około 30°C. Po naniesieniu powłok, powlekane rdzenie sieciowano w temperaturze złoża około 70°C przez 30 minut, po czym powlekane rdzenie ochłodzono do temperatury złoża poniżej 35°C.

Po powleczeniu, powlekane rdzenie przesiano przez sito 1,00 mm. Materiał nadsitowy odrzucono.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 14 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 14

1h	5,4%
2h	15,6%
3h	29,1%
4h	43,6%
5h	57,4%
6h	68,6%
7h	77,2%
8h	83,6%
9h	88,1%
lOh	91,3%
12h	95,4%
16h	99,0%

Przykład 11

W przykładzie 11 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez powleczenie rdzeni ilością 8,0% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono w sposób opisany w przykładzie 10. Rdzenie powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej:

Powłoka wewnętrzna

Powłoka środkowa

Powłoka zewnętrzna

5,6 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 3,0% masy rdzenia)

4,61 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

3,50 kg roztwonRzawiusiny do nowłekania powkkajacego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,5 do 22,0°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 15 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Tabela 10

10 min	38,5%
20 min	70,2%
30 min	86,6%
40 min	94,0%
50 min	97,8%
60 min	99,6%

188 919

Przykład 12

W przykładzie 12 powlekane rdzenie z przykładu 10 i przykładu 11 mieszano przez minut w mieszarce bębnowej.

Proporcje mieszania były następujące:

Przykład 10: 20,009 kg

Przykład 11: 4,73 kg

Proporcje te obliczono przyjmując, ze 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 10, a 20,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 11.

Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,186 kg talku.

Tak wytworzona mieszanina powlekanych rdzeni miała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 16 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 16

1h	24,0%
2h	31,8%
3h	41,7%
4h	52,7%
5h	63,5%
6h	73,1%
7h	80,1%
8h	85,6%
9h	89,8%
10h	92,8%
12h	96,8%
16h	100,5%

Mieszaniną powlekanych rdzeni napełniano kapsułki za pomocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 17 (oznaczona metodą rozpuszczania II, opisaną poniżej).

Tabela 17

Wielkość kapsułki	5	3	1
Ilość powlekanych rdzeni (mg)	62,5	187,4	374,8
Dawka siarczanu morfiny (mg)	10	30	60
Rozpuszczenie po 1h (%)	23,1	22,1	22,9
Rozpuszczenie po 3h (%)	41,3	40,0	40,8
Rozpuszczenie po 6h (%)	72,9	71,8	72,4
Rozpuszczenie po 9h (%)	91,3	88,9	89,8

Przykład 13

W przykładzie 13 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 12,5% (% wagi rdzenia).

188 919

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisano w przykładzie 10, z 0o różnicą, ze w przykładzie 13 rdzenie powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej:

Powkka wewnętrzna ^Pow^ło^ka ^śro^dkowa

Powłoka zewn^rzna

14-,0 kg roztwoiui/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 7,5% masy rdzenia)

4-,61 kg roztwoni/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

3,50 kg Γοζί\νοπ.ι/ζίηνίΰ8ίην do powlekama poweekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia) i podczas procesu powlekania temperaturę złoża utrzymywano w przedziale od 18,0 do 22,0°C przez regulowanie szybkości przepływał cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 18 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

Tabela 18

1h	10,5%
2h	26,5%
3h	42,0%
4h	55,9%
5h	67,5%
6h	76,8%
7h	83,7%
8h	88,4%
9h	91,8%
10h	94,5%
12h	97,4%
16h	99,9%

Powłoka wewnętrzna

Powłoka środkowa

Powloką zewnętrzna

Przykład 14

W przykładzie 14 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfino przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 14,5% (% wagi rdzenia).

Rdzenie wytworzono i powleczono w sposób opisany w przykładzie 10, z tą różnicą, ze rdzenie powleczono powłoką wewnętrzną, środkową i zewnętrzną jak poniżej:

17,75 kg roztworu/z7wiesrny do rπwlekania (sucha masa: 9,5% masy rdzenia)

4,61 kg roztλvoru/zaeviksiny rio powiekaoia (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

3,50 kg roztwora,zawie sioiy do powlekama pow^a^ano (Sucha masa : 1,0% masy l^c^^^n^^) i podczpo proce su pow^ornia iαmpore(uze alura złozymywono w n^wd ziale od l8 ,o sio 22,2°C przez regulowanie szybkości przepływu cieczy.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 19 (oznaczona opisaną powyżej metodą rozpuszczania III).

188 919

Tabela 19

1h	3,3%
2h	9,4%
3h	18,3%
4h	30,4%
5h	43,7%
6h	56,8%
7h	67,1%
8h	75,4%
9h	81,7%
lOh	86,6%
12h	92,6%
16h	98,0%

Przykład 15

W przykładzie 15 wytworzono saszetki siarczanu morfiny o modyfikowanym uwalnianiu przez wytworzenie rdzeni i następnie powleczenie ich ilością 15,0% (% masy rdzenia).

Rdzenie wytworzono techniką wytłaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 20. Składniki zmieszano i zwilżono w mieszalniku silnie ścinającym Fieldera.

Tabela 20

Składniki	Ilość (kg)
Siarczan morfiny	0,900
Celuloza mikrokrystaliczna	1,200
Skrobia kukurydziana	1,800
Laktoza	1,980
Polyvidone	0,120
Woda oczyszczona	2,550

Zwilżoną masę wytłaczano za pomocą wytłaczarki Nica EMO przez sito o wielkości 0,6 mm. Ekstrudat sferonizowano w marumeryzerze Fuji-Paudal przez 1,75 min. Tak wytworzone rdzenie suszono na tacach przez około 5 h w 40°C.

Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Retsch, zaopatrzonym w nizsze sito 0,500 mm i wyzsze sito 0,800 mm.

100 g tych rdzeni powleczono powłoką zewnętrzną, powłoką środkową i powloką wewnętrzną w laboratoryjnym urządzeniu fluidalnym z głowicą rozpylającą 0,7 mm i ciśnieniu rozpylania 0,6 barów. Kompozycję powłoki przedstawiono w tabeli 21.

188 919

Tabela 21

Składniki	Ilość (kg)
	Powłoka wewnętrzna
Hydroksypropylomatylacaloloza	6,50
Stearynian magnezu	1,35
Talk	12,15
Emulsja Sime^icm	1,00
Eudragit NE 30D	432,00
Woda oczyszczona	547
Łącznie	1000,00
	Powłoka środkowa
Siarczan wzknlz	79,00
Hydroksyprapylamatylacaluloza	10,00
Emulsja Sime^icm	0,50
Palysorbatom 20	0,75
Eudragit NE 30D	105,50
Woda oczyszczona	304,25
Łącznie	500,00
	Powłoka zewnętrzna
Hydraksyprakylametylacalolaoa	10,00
Talk	10,00
Woda oczyszczona	230,00
Łącznie	250,00

Powłoka wewnętrzna

Powłoka środkowa

Powłoka zewnętrzna

W procesie powlekania zastosowano następujące ilości powłok wewnętrznej, środkowej

66,70 kg roztworu^wkes iny do powlekania (sucha masa: lO,Z^θ^masyrdzeninj

15.50 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

12.50 kg IΌztworι2'zawtseiao wo powiania powrekejączgo (sucha masa: 1 ^ha masy rdzeni am

Podczas procesu powlekania temperaturę powietrza wlotowego utrzymywano na poziomie około 40°C, a temperaturę powietrza wylotowego około 30°C. Po naniesieniu powłok, powlekane rdzenie sieciowano w temperaturze złoża około 70°C przez 30 minut, po czym powlekane rdzenie ochłodzono do temperatury złoża poniżej 35°C.

Po powlekaniu powleczone rdzenie przesiano przez sito 1,0 mm. Materiał nadsitowy odrzucono.

45,0 g aak wytworzonych poweekanych rdzeń i i 35 g kompozycji pozedsjawίonce w abeeli 22 rozsypano do saszetek, dając do każdej saszetki 230 mg powlekanych rdzeniu i 171 mg mieszaniny przedstawionej w tabeli 22.

188 919

Tabela 22

Cytrynian sodu	41,00 mg
Wodorowęglan sodu	77,80 mg
Dwutlenek tytanu	51,10 mg
Kwas winowy	45,00 mg
Sok cytrynowy	4,10 mg
Aromat cytrynowy	4,10 mg
Aspartam	4,10 mg
Alginian sodu LF 200S	122,80 mg

Cytrynian sodu, wodorowęglan sodu i dwutlenek tytanu zmielono w młynku laboratoryjnym Fritzh, wyposażonym w sito 0,2 mm. Kwas winowy także zmielono w urządzeniu Fritzh.

Mieszanina powlekanych rdzeniu i proszku z saszetek miała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 23 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania I).

Tabela 23

1h	5,4%
2h	17,5%
3h	32,8%
4h	47,1%
5h	58,8%
6h	68,3%
7h	75,1%
8h	80,7%
9h	84,2%
12h	91,1%
16h	95,5%

Powłoka wewnętrzna

Powłoka środkowa

Powłoka zewnętrzna

Przykład 16

W przykładzie 16 wytworzono saszetki siarczanu morfiny o modyfikowanym uwalnianiu przez wytworzenie rdzeni i następnie powleczenie ich ilością 11 % (% masy rdzenia).

Saszetki wytworzono w sposób opisany w przykładzie 15, poza tym, ze rdzenie powlekano poniższymi ilościami powłok wewnętrznej, środkowej i zewnętrznej.

40,0 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 6,0% masy rdzenia)

16.5 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 4,0% masy rdzenia)

12.5 kg roztworu/zawiesiny do powlekania powlekającego (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Mieszanina powlekanych rdzeni i proszku z saszetek miały wyniki rozpuszczania przedstawione w tabeli 24 (oznaczone za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania I).

188 919

Tabela 24

0,5h	19,6%
1,0h	47,2%
1,5h	66,4%
3,0h	91,5%
6,0h	101,1%

Przykład 17

W przykładzie 17 wytworzono 4 szarze rdzeni siarczanu morfiny o modyfikowanym uwalnianiu przez wytworzenie rdzeni i następnie powleczenie ich ilością 7,0% lub 9,0%, lub 11,0%, lub 13,0% (% masy rdzenia).

Rdzenie wytworzono techniką wytłaczaąła/sferonipacji. Składniki podano w tabeli 25. Składniki zmieszano i zwilżono w mieszalniku laboratoryjnym Kenwood.

Tabela 25

Składniki	Ilość (g)
Siarczan morfiny	75,00
Celuloza mikrokrystaliczna	85,00
Laktoza	340,00
Woda oczyszczona	180,00

Zwilżoną masę wytłaczano za pomocą wytłaczarki Nica EMO przez sito o wielkości 0,6 mm. Ekstrudat sferoąipowaąo w urządzeniu laboratoryjnym przez 2 min. Tak wytworzone rdzenie suszono w laboratoryjnej suszarce fluidalnej przez około 8 minut w 40°C.

Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Retsch, zaopatrzonym w niższe sito 0,500 mm i wyższe sito 0,800 mm.

100 g tych rdzeni powleczono powłoką zewnętrzną i powłoką wewnętrzną w laboratoryjnym urządzeniu fluidalnym z głowicą rozpylającą 0,7 mm i ciśnieniu rozpylania 0,6 barów. Kompozycję powłoki przedstawiono w tabeli 26.

Tabela 26

Składniki	Ilość (kg)
1	2
	Powłoka wewnętrzna
Hydrąksyprąkylomotyloceluloza	1,30
Stearynian magnezu	0,27
Talk	2,43
Emulsja Simethicon	0,20
Eudragit NE 30D	86,40
Woda oczyszczona	109,40
Łącznie	200,00

188 919

1	2
	Powłoka zewnętrzna
Hydroksypropylometyloceluloza	4,00
Talk	4,00
Woda oczyszczona	92,00

W procesie powlekania zastosowano następujące ilości powłok wewnętrznej i zewnętrznej .

I

Powłoka wewnętrzna

Powłoka zewnętrzna II

Powłoka wewnętrzna

Powłoka zewnętrzna

III

Powłoka wewnętrzna

Powłoka zewnętrzna

IV

39,84 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 6,0% masy rdzenia)

12,50 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

53,12 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 8,0% masy rdzenia)

12.5 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

66,40 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 10,0% masy rdzenia)

12.5 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Powłoka wewnętrzna Powłoka zewnętrzna

79,70 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 12,0% masy rdzenia)

12,50 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Podczas procesu powlekania temperaturę powietrza wlotowego utrzymywano na poziomie około 40°C, a temperaturę powietrza wylotowego około 33°C. Po naniesieniu powłok, powlekane rdzenie sieciowano w temperaturze złoza około 70°C przez 30 minut, po czym powlekane rdzenie ochłodzono do temperatury złoża poniżej 35°C.

Po powlekaniu powleczone rdzenie przesiano przez sito 1,0 mm. Materiał nadsitowy odrzucono.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 27 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 27

	1 (%)	II (%)	III (%)	IV (%)
1	2	3	4	5
lh	15,4%	8,9%	7,4%	2,7%
2h	29,4%	15,9%	11,9%	4,8%
3h	43,1%»	23,7%	15,6%	7,1%
4h	55,9%.	33,9%	21,6%	10,8%
6h	75,1%	55,6%	41,7%	26,9%.
9h	88,7%.	77,2%	67,7%>	56,2%

188 919 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5
lOh	90,9%	81,5%	73,6%	63,4%
llh	92,3%	84,5%	77,8%	69,2%
12h	93,8%	87,5%	81,9%	74,0%
16h	96,2%	92,8%	90,0%	85,3%

Przykład 18

W przykładzie 18 wytworzono powlekane rdzenie o modyfikowanym uwalnianiu siarczanu morfiny przez wytworzenie rdzeni i powleczenie ich ilością 13,0% (% wagi rdzenia). Tak wytworzone rdzenie prasowano na tabletki.

Rdzenie wytworzono techniką wotłaczania/sferonizacji. Składniki podano w tabeli 28. Składniki zmieszano i zwilżono w mieszalniku laboratoryjnym Kenwood Major.

Tabela 28

Składniki	Ilość (g)
Siarczan morfiny	37,50
Celuloza mikrokrystaliczna	42,50
Laktoza	170,00
Woda oczyszczona	90,00

^Pow^łoka wewn^ętrzna

Zwilżoną masę wytłaczano za pomocą wytłaczarki Nica E14O przez sito o wielkości 0,6 mm. Ekstrudat sferonizowano w urządzeniu laboratoryjnym przez 2 min. Tak wytworzone rdzenie suszono w laboratoryjnej suszarce fluidalnej przez około 10 minut w 40°C.

Wysuszone rdzenie frakcjonowano w aparacie Retsch, zaopatrzonym w niższe sito 0,500 mm i wyzsze sito 0,800 mm.

100 g tych rdzeni powleczono w sposób opisany w przykładzie 17, stosując następujące ilości powłoki zewnętrznej i powłoki wewnętrznej.

79,70 kg roztworu/zawiesiny do powlekania (sucha masa: 12,0% masy rdzenia)

Powloką zewnętrzna R⁵,° ^kS ^d° r (sucha masa: 1,0% masy rdzenia)

Te powlekane rdzenie zmieszano w mieszalniku kubicznym z dwiema szarżami po około 100 g powlekanych rdzeni wytworzonych w sposób opisany w przykładzie 17 (stosując 12,0% + 1,0% suchej masy), otrzymując łączną partię około 300 g powlekanych rdzeni.

Te powlekane rdzenie użyto do granulacji na sucho. Kompozycja tego granulatu podana jest w tabeli 29.

Tak wytworzone powlekane rdzenie miały szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 27 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 29

Składniki	Ilość (g)
1	2
Siarczan morfiny, powlekane rdzenie	67,50
Skrobia 1500	6,03

188 919 ciąg dalszy tabeli

1	2
Celuloza mikrokrystaliczna	12,06
Tablettose	1,53
Syloid	1,08
Stearynian magnezu	0,18
Talk	1,62

Mieszanie przeprowadzono w mieszalniku kubicznym. Granulację na sucho powtórzono, otrzymując łącznie 180 g granulatu.

Z tego granulatu wytworzono tabletki, stosując urządzenie kompresyjne Fette exacta. Zastosowana siła kompresji wynosiła albo 17 kN (oznaczona 1), albo około 9 kN (oznaczona 2), a masa tabletek około 400 mg.

Tak wytworzone tabletki miały rozpuszczalność przedstawioną w tabeli 30 (oznaczono metodą rozpuszczania IV, opisaną powyżej).

Dane uwalniania odpowiadających rdzeni powlekanych przedstawiono w tabeli 31 (oznaczono metodą rozpuszczania IV, opisaną powyżej).

Tabela 30

	(1)(%)	(2) (%)
1h	35,2%	32,1%
3h	60,9%	57,1%
6h	77,6%	75,4%
9h	87,2%	87,3%
12h	94,0%	94, 4%
15h	-	100,4%
16h	97,2%	-

Tabela 31

1h	8,9%
3h	18,8%
6h	38,7%
9h	59,5%
12h	74,3%
16h	82,4%

Przykład 19

W przykładzie 19 powlekane rdzenie z przykładu 1, 2 i 3 mieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej. Proporcje mieszania były następujące:

Przykład 1: 29,5 kg

Przykład 2: 20,5 kg

Przykład 3: 12,1 kg

188 919

Proporcje te obliczono przyjmując, że 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno pochodzić z preparatów wytworzonych według przykładu 1 i przykładu 2, a 20,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno pochodzić z preparatu z przykładu 3.

Ilości preparatów z przykładu 1 i 2 dobrano w celu uzyskania rozpuszczania mieszaniny możliwie najbliższego do celu opisanego w przykładzie 1.

Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,466 kg talku.

Tak wytworzona mieszanina powlekanych rdzeni miała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 32 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 32

lh	29,7%
2h	41,2%
3h	52,2%
4h	62,3%
5h	71,2%
6h	78,5%
7h	84,8%
8h	88,9%
9h	92,2%
12h	94,8%
16h	98,1%

Mieszaniną powlekanych rdzeni napełniano kapsułki za pomocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 33 (oznaczona metodą rozpuszczania V, opisaną poniżej).

Tabela 33

Wielkość kapsułki	3	1
Ilość powlekanych rdzeni (mg)	125,8	377,5
Dawka siarczanu morfiny (mg)	20	60
Rozpuszczenie po 1h (%)	30,3	29,6
Rozpuszczenie po 3h (%)	53,7	52,2
Rozpuszczenie po 6h (%)	80,3	79,7
Rozpuszczenie po 9h (%)	94,4	94,5

Przykład 20

W przykładzie 20 powlekane rdzenie z przykładu 4, 5 i 6 mieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej.

Proporcje mieszania były następujące:

Przykład 4: 31,2 kg

Przykład 5: 30,1 kg

Przykład 6: 14,5 kg

188 919

Proporcje te obliczono przyjmując, że 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 4 i przykładu 5, a 20,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno pochodzić z preparatu z przykładu 6.

Ilości preparatów z przykładu 4 i 5 dobrano w celu uzyskania rozpuszczania mieszaniny możliwie najbliższego do celu opisanego w przykładzie 1.

Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,569 kg talku.

Tak wytworzona mieszanina powlekanych rdzeni miała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 34 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 34

lh	23,3%
2h	33,4%
3h	44,3%
4h	55,2%
5h	65,3%
6h	73,2%
7h	80,2%
8h	85,1%
9h	88,8%
lOh	91,3%
12h	94,9%
16h	98,0%

Mieszaniną powlekanych rdzeni napełniano kapsułki za pomocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 35 (oznaczona metodą rozpuszczania V, opisaną poniżej).

Tabela 35

Wielkość kapsułki	00
Ilość powlekanych rdzeni (mg)	629,1
Dawka siarczanu morfiny (mg)	100,0
Rozpuszczenie po 1h (%)	26,5
Rozpuszczenie po 3h (%)	48,0
Rozpuszczenie po 6h (%)	77,5
Rozpuszczenie po 9h (%)	93,5

Przykład 21

W przykładzie 21 powlekane rdzenie z przykładu 7, 8 i 9 mieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej.

Proporcje mieszania były następujące:

Przykład 7: 32,2 kg

Przykład 8: 13,3 kg

Przykład 9: 25,0 kg

188 919

Proporcje te obliczono przyjmując, ze 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 7 i przykładu 9, a 20,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno pochodzić z przykładu 8.

Ilości z przykładu 7 i 8 dobrano w celu uzyskania rozpuszczania mieszaniny możliwie najbliższego do celu opisanego w przykładzie 1.

Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,530 kg talku.

Tak wytworzona mieszanina powlekanych rdzeni miała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 36 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 36

1h	24,7%
2h	36,2%
3h	47,2%
4h	59,3%
5h	69,3%
6h	77,1%
7h	83,1%
8h	86,9%
9h	89,7%
lOh	91,8%
12h	94,4%
16h	96,6%

Mieszaniną powlekanych rdzeni napełniano kapsułki za pomocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 37 (oznaczona metodą rozkoszczanlz V, opisaną poniżej).

Tabela 37

Wielkość kapsułki	4	3	1
Ilość powlekanych rdzeni (mg)	62,9	188,7	314,6
Dawka siarczanu morfiny (mg)	10	30	50
Razkosocoenia po 1H (%)	23,9	25,4	23,8
Rozpuszczenie po 3h (%)	44,6	47,5	47, 6
Rozpuszczenie po 6h (%)	76,2	79,3	78,6
Rozpuszczenie po 9h (%)	90,2	92,5	92,9

Przykład 22

W przykładzie 22 wytworzono powlekane rdzenie siarczanu morfiny o modyfikowanym uwalnianiu i następnie powlekano je w sposób opisany w przykładzie 1.

Ilość powlekanych rdzeni, ilość naniesionej powłoki wewnętrznej oraz dane rozpuszczania (oznaczone metodą rozkosocoania III, opisaną powyżej), przedstawiono kanizej w tabeli 38.

188 919

Tabela 38

Szarza nr	1	3
Ilość powlekanych rdzeni (kg)	27,7	27,7
Ilość powłoki wewnętrznej (% rdzeni)	7,5	8,9
Temperatura produktu, powlekanie (około, °C)	19,0-21,8	19,4-21,6
Rozpuszczenie po 1h (%)	9,9	3,9
Rozpuszczenie po 2h (%)	25,9	10,8
Rozpuszczenie po 3h (%)	41,7	21,5
Rozpuszczenie po 4h (%)	56,7	34,6
Rozpuszczenie po 5h (%)	69,0	48,9
Rozpuszczenie po 6h (%)	78,3	61,0
Rozpuszczenie po 9h (%)	92,3	83,7
Rozpuszczenie po lOh (%)	94,6	87,7
Rozpuszczenie po 14h(%>)	-	95,8
Rozpuszczenie po 16h (%)	99,7	-

Szarża nr	4	5
Ilość powlekanych rdzeni (kg)	27,7	27,9
Ilość powłoki wewnętrznej (% rdzeni)	8,0	8,4
Temperatura produktu, powlekanie (około, °C )	18,8-22,0	19,5-21,6
Rozpuszczenie po 1h (%)	6,3	4,7
Rozpuszczenie po 2h (%)	18,0	11,7
Rozpuszczenie po 3h (%)	32,4	22,2
Rozpuszczenie po 4h (%)	47,6	35,5
Rozpuszczenie po 5h (%)	61,2	49,4
Rozpuszczenie po 6h (%)	72,0	61,7
Rozpuszczenie po 7h (%)	-	71,4
Rozpuszczenie po 9h (%)	89, 9	84,2
Rozpuszczenie po 10h (%)	92,8	87,8
Rozpuszczenie po 15 h (%)	99,3	-
Rozpuszczenie po 16h (%)	-	97,2

188 919

Szarża nr	2
Ilość powlekanych rdzeni (kg)	27,7
Ilość powłoki wewnętrznej (% rdzeni)	3,0
Temperatura produktu, powlekanie (około, °C )	19,0-21,9
Rozpuszczenie po 10 min (%)	50,9
Rozpuszczenie po 20 min (%)	78,9
Rozpuszczenie po 30 min (%)	91,0
Rozpuszczenie po 40 min (%)	96,2
Rozpuszczenie po 50 min (%)	98,7
Rozpuszczenie po 60 min (%)	100,1

Przykład 23

W przykładzie 23 powlekane rdzenie z przykładu 22, szarże 1, 2 i 3 mieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej.

Proporcje mieszania były następujące:

Przykład 22, szarza 1: 27,3 kg

Przykład 22, szarża 2: 13,2 kg

Przykład 22, szarza 3: 28,4 kg

Proporcje te obliczono przyjmując, że 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 22, szarże 11 2, a 20,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno pochodzić z przykładu 22, szarża 3.

Ilości z przykładu 22, szarza liż przykładu 22, szarża 3, dobrano w celu uzyskania rozpuszczania mieszaniny możliwie najbliższego do celu opisanego w przykładzie 1.

Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,520 kg talku.

Tak wytworzona mieszanina powlekanych rdzeni miała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 39 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 39

1h	23,0%
2h	32,2%
3h	43,1%
4h	54,6%
5h	65,0%
6h	73,6%
7h	79,9%
8h	84,6%
9h	87,9%
10h	90,3%
12h	93,3%
16h	96,0%

188 919

Mieszaniną powlekanych rdzeni napełniano kapsułki za pomocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 40 (oznaczona metodą rozpuszczania V, opisaną poniżej).

Tabela 40

Wielkość kapsułki	00
Ilość powlekanych rdzeni (mg)	629,1
Dawka siarczanu morfiny (mg)	100,1
Rozpuszczenie po 1H (%)	25,1
Rozpuszczenie po 3h (%)	45,6
Rozpuszczenie po 6h (%)	76,1
Rozpuszczenie po 9h (%)	90,4

Przykład 24

W przykładzie 24 powlekane rdzenie z przykładu 22, szarże 2, 4 i 5, mieszano przez 5 minut w mieszarce bębnowej.

Proporcje mieszania były następujące:

Przykład 22, szarza 2: 12,1 kg

Przykład 22, szarża 4: 29,0 kg

Przykład 22, szarza 5: 21,9 kg

Proporcje te obliczono przyjmując, że 80,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno być w postaci powlekanych rdzeni wytworzonych według przykładu 22, szarża 4 i 5, a 20,0% siarczanu morfiny w mieszaninie powinno pochodzić z preparatu z przykładu 22, szarza 2.

Ilości z przykładu 22, szarza 4 i z przykładu 22, szarza 5, dobrano tak, aby uzyskać rozpuszczanie mieszaniny możliwie najbliższe do celu opisanego w przykładzie 1.

Mieszaninę rdzeni wymieszano w mieszarce bębnowej przez 5 minut z 0,470 kg talku.

Tak wytworzona mieszanina powlekanych rdzeni miała szybkość rozpuszczania przedstawioną w tabeli 41 (oznaczono za pomocą opisanej powyżej metody rozpuszczania III).

Tabela 41

1h	21,8%
2h	30,7%
3h	40,3%
4h	51,2%
5h	61,3%
6h	70,3%
7h	77,3%
8h	81,9%
9h	85,4%
lOh	88,1%
12h	91,9%
16h	94,6%

188 919

Mieszanina powlekanych rdzeni napełniano kapsułki za pomocą urządzenia do napełniania kapsułek Zanasi AZ 40. Charakterystykę kapsułek podano w tabeli 42 (oznaczona metodą rozpuszczania V, opisaną poniżej).

Tabela 42

Wielkość kapsułki	4	0
Ilość powlekanych rdzeni (mg)	62,9	377,9
Dawka siarczanu morfiny (mg)	10,0	60,0
Rozpuszczenie po 1 h (%)	22,7	25,0
Rozpuszczenie po 3h (%)	40,9	44,1
Rozpuszczenie po 6h (%)	71,7	73,8
Rozpuszczenie po 9h (%)	88,4	89,2

Badania kliniczne

W poniższych testach kapsułki o modyfikowanym uwalnianiu wytworzone zgodnie z przykładem 12 są określane jako morfina Repro-Dose®.

Test ltkod PDMO-012)

Porównawcze, jednodawkowe, otwarte, randomizowane, trzyfazowe, badania cross-over na zdrowych ochotnikach, oceniające biodostępność dwóch preparatów o modyfikowanym uwalnianiu: morfiny ReproDose® (RDM) i KapanoPu® (KAP) w porównaniu ze zwykłą tabletką morfiny, Morfin DAK® (MOR).

Ośrodek badań:

Daw Park Repatriation Hospital, Daw Park, Adelaide, Australia Południowa 5041.

Cele badań:

Celem badania było (i) zbadanie profili farmakokinetycznych jednej dawki morfiny z morfiny Repro-Dose (RDM), KapanoPu® i morfiny Morfin DAK® (MOR) w ceiu porównania szybkości i stopnia absorpcji oraz charakterystyk uwalniania in vivo pojedynczej dawki trzech preparatów; i (ii) zbadanie korelacji in vitro/in vivo oraz ocena działań niepożądanych w trakcie okresu testu.

Liczba i rodzaj ochotników

Badanie było jednodawkowym, otwartym, randomizowanym, trójfazowym badaniem cross-over na 24 zdrowych ochotnikach. Wszystkie osoby, które wycofały się z badań wykluczono.

Ochotnicy:

Zdrowi ochotnicy obu płci, 18-45 lat, waga ± 10% idealnej wagi ciała dla danego wieku, wzrostu i budowy ciała, którzy udzielili zgody na piśmie. Do badań nie zakwalifikowano ochotników, którzy przyjmowali inny lek, którzy nadużywali leków lub byli od nich uzależnieni, którzy oddawali krew w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie, którzy brali udział w badaniach w ciągu ostatnich trzech miesięcy, którzy mieli historię niestabilności emocjonalnej lub zaburzeń psychiatrycznych, co do których istniało prawdopodobieństwo, że nie poddadzą się protokołowi testu, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przyjmowali jakiekolwiek opiaty (inne niż kodeina), których konsumpcja alkoholu przekraczała 40 g alkoholu (4 standartowe drinki alkoholowe) dla mężczyzn i 20 g alkoholu (2 standartowe drinki alkoholowe) dla kobiet, którzy mieli dodatnie wyniki antygenu powierzchniowego Hepatitis B i/lub Hepatitis C albo HIV, którzy mieli alergię lub nietolerancję na związki, którzy chorowali na ostre lub przewlekłe choroby, mogące mieć wpływ na zdrowie ochotnika lub wynik testu, którzy mieli klinicznie znaczące nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych lub którzy byli w ciąży lub w okresie laktacji.

188 919

Leki stosowane w teście:

Kapsułki Morphine Repro-Dose® 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu, kapsułki Kapano® 20 mg o modyfikowanym uwalnianiu, lub tabletki Morfin DAK® 30 mg.

Pojedyncze dawki 60 mg Morphine Repro-Dose® i Kapanol® oraz 30 mg Morfin DAK® podawano z 240 ml wody.

Podstawowe zmienne:

Pole pod krzywą stężenie w osoczu - czas dla morfiny od zera do 36 godzin (AUC⁰'6⁶) (RDM i KAP) i od zera do 16 godzin (AUC⁰’^) (MOR) są podstawowymi zmiennymi w teście biodostępności.

Zmienne drugorzędne:

Inne pochodne zmienne farmakokinetyczne uznawano za drugorzędne zmienne testowe (AUC0-36) (M-6-G, M-3-G) , (AUC0-⁰⁰), C™_x, T™ T_Ug, MRT, HVD, T > 75% Cm, ke).

Parametry bezpieczeństwa:

Ochotników poproszono o informowanie badacza o wszelkich zmianach w normalnym stanie zdrowia. Badacz zapisywał w CRF wydarzenie, datę i czas wystąpienia i ustąpienia, częstotliwość, ciężkość, wyniki, klasyfikację i wszelkie podjęte działania.

Prowadzenie testu:

Każdy z ochotników w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku przechodził wstępne badania skriningowe. Skrining obejmował historię medyczną, badanie fizyczne i badania laboratoryjne.

Wieczorem dnia poprzedzającego badanie ochotnik meldował się o 1800 w szpitalu Daw Park Repatriation Hospital i proszono go o potwierdzenie gotowości poddania się próbom. Następnie pobierano próbkę moczu w celu przeprowadzenia badania na nadużywanie leków.

Rano dnia, w którym podawano dawkę kobietom przeprowadzano test ciążowy, który musiał być ujemny.

Ochotnicy mieli przeprowadzane badania fizjologiczne (puls, ciśnienie krwi, szybkość oddychania i oksymetrię pulsu) przed podaniem dawki i 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 23 i 36 godzin po podaniu dawki w okresach, w których podawano Kapanol® i morfinę Repro-Dose® oraz przed podaniem dawki, 0,5,1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 i 16 godzin po dawce w okresach, w których podawano Morfin DAK®. Ochotnicy musieli pozostać w Daw Park Repatriation Hospital przez 36 godzin po podaniu dawki. Ochotnicy musieli być na czczo od kolacji o 10 wieczorem dnia poprzedniego, az do pobrania próbki po 4 godzinie. Pobieranie płynów od 1 godziny przed do 4 godzin po dawce było standaryzowane. Posiłki standaryzowano przez pierwsze 24 godziny. W okresach, w których podawano dwa preparaty o modyfikowanym uwalnianiu, próbki krwi pobierano bezpośrednio przed dawką i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 23, 27, 31 i 36 godzin po dawce. Próbki krwi w okresach, gdy ochotnicy przyjmowali zwykłą tabletkę morfiny pobierano przed dawką i 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 i 16 godzin po dawce. Próbki analizowano w PMC w Szwecji.

Jeden tydzień między okresami badania ochotnicy mieli okres wypłukiwania.

Ochotnicy poddawani byli potestowemu skriningowi, w tym badaniom laboratoryjnym w ciągu 3-10 dni od zakończenia ostatniego okresu badań.

Wyniki badań biodostępności:

Do badań zakwalifikowano łącznie 26 ochotników. Dwóch ochotników zrezygnowało podczas pierwszego okresu (RDM i KAP) i zostali wykluczeni. Łącznie 24 ochotników zakończyło badania. Spośród ochotników, którzy zakończyli badania było 15 mężczyzn i 9 kobiet. Ich wiek zawierał się w zakresie 18-38 lat przy średnim wieku 24,1 ± 5,3 lat. Ich średni ciężar zawarty był w zakresie 50-82 kg przy średnim ciężarze 66,1 ±9,1 kg.

Krzywe stężenie w osoczu - czas dla morfiny przedstawiono na fig. 16. Stwierdzono, ze dla morfiny średnia ± SD AUC0‘³6 (nmol/1 x h) wynosi 467 ± 191 (RDM) i 445 ±175 (KAP), a AUC°’'6 równe jest 201 ± 64 (MOR 30 mg) i 402 ± 128 (mOr znormalizowany do 60 mg).

Stosunek (%) i granice ufności 90% dla RDM/KAP wynosiły 104,1% [97,1; 111,6], dla RDM/MOR (60) stosunek wynosił 113,0% [105,4; 121,1]. RDM jest absorbowany w tym samym stopniu co KAP i nieco bardziej niż MoR, jednakże obie granice ufności były w zakresie granic biodostępności 80-125%.

188 919

Dla morfiny średnia ± SD C_m;ix (nmol/1 x h) wynosiła 29,8 ± 12,3 (RDM), 34,4 ± 20,6 (KAP), 84,4 ± 35,0 (MOR 30 mg) i 188,4 ± 69,9 (MOR znormalizowany do 60 mg). Skutkiem zmniejszonych stężeń maksymalnych po RDM i KAP w porównaniu z MOR było spłaszczenie krzywych stężenia w osoczu..

Mediana (zakres) T_ma (godziny:minuty) dla morfiny wynosiła 5:00 (1:00)4:00) dla RDM, 8:00 (1:00-12:00) dla KAP i 0:45 (0:15-1:30) dla mOr. Znaczne opóźnienie czasowe do stężenia maksymalnego obserwowano dla KAP w porównaniu z RDM, które oba były znacznie opóźnione w stosunku do MOR.

Wyniki dla T^g również wykazało niewielkie opóźnienie absorpcji KAP w porównaniu z RDM.

Profile przedłużonego uwalniania RDM i KAP w porównaniu z MOR potwierdzone są przez różnice wykrywane w MRT, HVD i T>75%, Cmo, oznaczonych dla trzech preparatów.

Profile farmakokinetyczne dla metabolitów morfiny były takie jak oczekiwano dla poziomów morfiny dla trzech preparatów.

Spośród 24 ochotników, którzy zakończyli badanie u 16 wystąpiło 38 epizodów niepożądanych działań (AE).

Znacznie więcej ochotników donosiło o działaniach ubocznych podczas okresu KAP niż podczas okresu RDM (p < 0,014).

AE opisywane we wszystkich trzech rodzajach leczenia były głównie łagodne, kilka było umiarkowanych i tylko 2 były opisywane jako ciężkie. AE opisywane jako prawdopodobnie związane z morfiną są pospolitymi i dobrze znanymi niepożądanymi działaniami morfiny, to jest wymioty, nudności, bóle głowy i zawroty głowy.

Żaden z profili farmakokinetycznych dlo poszczególnych ochotników nie dawał podstaw do stwierdzenia opróżnienia dowki w następstwie do któregokolwiek z protokołów leczenia.

Nie wystąpiły żodne ciężkie albo nieoczekiwane AE.

Konkluzja:

Stwierdzono, że ilość morfiny zaabsorbowanej z RDM wynosi około 104% (90% przedział ufności 97,1-111,6%) morfiny zoobsorbowanej z KAP, gdy preparaty podawano w pojedynczych równych dawkach na czczo. Preporoty możno zotem uważać zo równoważne (90% przedział ufności mieści się w zakresie 80-125%) w tych warunkach.

Profile w osoczu dla morfiny po podaniu RDM i KAP wykazują przedłużone działanie i łagodniejsze krzywe stężenia w osoczu niż w przypadku MOR.

Pik stężenia występuje wcześniej dla RDM niż dlo KAP i RDM ma tendencję w kierunku bardziej przedłużonego działania niż KAP.

Mniej ochotników doświadczyło działań ubocznych w przypadku RDM niż w przypndku KAP.

Dsne farmakokinetyczne i działania uboczne opisane w tych badaniach wskazują, ze RDM może być cennym preparatem do podawania roz dziennie i może oferować istotne klinicznie zalety w stosunku do KAP.

Wyniki korelacji in vitro-in vivo

Stosując techniki dekonwolucji dlo danych z osoczo dla RDM i KAP w porównaniu z MOR i danymi dla roztworu doustnego (dane wewnętrzne), otrzymano profile rozpuszczania in vivo (fig. 17). Profile te korelują dobrze z danymi rozpuszczania in vitro na poziomie A.

% uwolniony in vivo = b x % uwolniony in vitro + a

Preparot	b	o	R2	N
RDM	0, 9535	-1,0054	0,9926	19
KAP	0, 6635	-3,7095	0,9530	5

Dsne wskazują na dobrą korelację między profilami rozpuszczania in vitro i in vivo dls preparatu RDM (fig 18) i słabszą korelację dlo preparatu KAP.

188 919

Stosując wykresy Levy'ego (fig. 19) okyrte na następującym wzorze: T™ = b x + a, otrzymuje się następujące korelacje :

Preparat	b	a	R2	N
RDM	1,0920	0,2149	0,9844	11
KAP	1,6085	0,3360	0,9966	11

Dla obu preparatów punkt przecięcia (z) jest bliski zero, dla RDM nachylenie (b) jest bliskie 1 i dla obu preparatów współczynniki korelacji są raczej wysokie, co oznacza, że profile rozpuszczania in vitro i in vivo są bardzo podobne i zbliżone do korelacji 1:1.

Stosując techniki konwolucji dla rozpuszczania m vitro można oszacować nizszy i wyższy koziom w osoczu, który bardzo dobrze otacza otrzymane profile w osoczu dla RDM (fig. 20).

Test 2 (kod PDMO-013)

Jednodawkowe, otwarte, rzndomioowzne, coterofzoowe, badania cross-over na zdrowych ochotnikach, oceniające biodostępność morfiny Repro-Dose® i MST Continus® na czczo i pojedzeniu.

Ośrodek badań:

Leicester Clinical Research Centre Limited, 72 Hospital Close, Evington, Leicester, LE5 4WW, Wielka Brytania.

Cele badań:

Celem badania było (i) porównanie biodostękności morfiny Repro-Dose® na zdrowych ochotnikach i MST Continus® i (ii) zbadanie wpływu pożywienia na absorpcję morfiny Repm-Dose® i MST Continus® oraz ocena działań niepożądanych w trakcie okresu testu.

Liczba i rodzaj ochotników

Badanie było jednodawkowym, otwartym, randomizowanym, czterofazowym badaniem cross-over na 16 zdrowych ochotnikach. Wszystkie osoby, które wycofały się z badań wykluczono.

Ochotnicy:

Zdrowi ochotnicy obu płci, 18-50 lat, waga 55-110 kg, którzy udzielili zgody na piśmie. Do badań nie zakwalifikowano ochotników, którzy przyjmowali inny lek, którzy nadużywali leków lub byli od nich uzależnieni, którzy oddawali krew w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie, którzy brali udział w badaniach w ciągu ostatnich trzech miesięcy, którzy mieli historię niestabilności emocjonalnej lub zaburzeń psychiatrycznych, co do których istniało prawdopodobieństwo, ze nie poddadzą się protokołowi testu, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przyjmowali jakiekolwiek opiaty (inne niż kodeina), których konsumpcja alkoholu przekraczała 40 g alkoholu (4 standartowe drinki alkoholowe) dla męzczyzn i 20 g alkoholu (2 standartowe drinki alkoholowe) dla kobiet, którzy mieli dodatnie wyniki antygenu powierzchniowego Hepatitis B i/lub Hekztitis C albo HIV, którzy mieli alergię lub nietolerancję na związki, którzy chorowali na ostre lub przewlekłe choroby, mogące mieć wpływ na zdrowie ochotnika lub wynik testu, którzy mieli klinicznie znaczące nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych lub którzy byli w ciąży lub w okresie laktacji.

Leki stosowane w teście:

Kapsułki Morphine Repro-Dose® 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu lub tabletki MST Continus® 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu.

Pojedyncze dawki 60 mg podawano ze standaryzowanym śniadaniem lub bez śniadania.

Podstawowe zmienne:

Pole pod krzywą stężenie w osoczu - czas dla morfiny od zera do 36 godzin (AUCe'³⁶) jest podstawową zmienną w teście biodostęknoścl.

188 919

Zmienne drugorzędne:

Inne pochodne zmienne fyrmαkokiaetocyae uznawano za drugorzędne zmienne testowe (AUC°-³⁶) (M-6-G, M-3-G), AUC j C™x, Tmx, Tag MRT, HVD, ke).

Parametry bezpieczeństwa:

Ochotników poproszono o informowanie badacza o wszelkich zmianach w normalnym stanie zdrowia. ΒιΡιπ zapisywał w CRF wydarzenie, datę i czas wystąpienia i ustąpienia, częstotliwość, ciężkość, wyniki, zależności przyczynowo-skutkowe, klasyfikację i wszelkie podjęte działania.

Prowadzenie testu:

Każdy z ochotników w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku przechodził wstępne badania skrtaingkwe. Skrining obejmował historię medyczną, badanie fizyczne i badania laboratoryjne.

Wieczorem dnia poprzedzającego badanie ochotnik meldował się o 1900 w LCRC i proszono go o potwierdzenie gotowości poddania się próbom. Następnie pobierano próbkę moczu w celu przeprowadzenia badania na nadużywanie leków.

Rano dnia, w którym podawano dawkę kobietom przeprowadzano test ciążowy, który musiał być ujemny.

Ochotnicy mieli przeprowadzane badania fizjologiczne (puls, ciśnienie krwi i szybkość odpychania) przed podaniem dawki i 2, 8, 24 i 48 godzin po podaniu dawki. Ponadto ochotnikom umocowywano oksymetr pulsu w okresie snu w pierwszych 24 godzinach po podaniu dawki. Ochotnicy musieli pozostać w LCRC przez 48 godzin po podaniu dawki. Ochotnico musieli być na czczo oP kolacji o 10 wieczorem dnia poprzedniego az do pobrania próbki po 4 godzinach od Pawki. W Pniach badania z jedzeniem podawano standaryzowane śniadanie nie więcej niz 20 miaπt przez przyjęciem leku, co miało miejsce rano razem z 240 ml wody. Pobieranie płynów od 1 godziny przed Po 3 godzin po dawce było slaapyryzowane. Posiłki styndaroyowyao przez pierwsze 24 godzino'. Próbki krwi pobierano bezpośrednio przed dawką (-/2) i 12 1, 1 12, 2, 214, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28 i 36 godzin po dawce. Próbki analizowano w PMC w Szwecji.

Jeden tydzień między okresami badania ochotnicy mieli okres wypłukiwania.

Ochotnicy poddawani byli potestowemu skriningowi, w tym badaniom laboratoryjnym w ciągu 3-10 dni od zakończenia ostatniego okresu badań.

Wyniki badań:

Do badań zakwalifikowano łącznie 17 ochotników. Jeden ochotnik zrezygnował przed podaniem dawki i został wykluczony. Badania zakończyło 16 ochotników. Spośród ochotników, którzy zakończyli badania było 9 mężczyzn i 7 kobiet. Ich wiek zawierał się w zakresie 19-49 lat przy średnim wieku 28,2 ± 8,7 lat. Ich średni ciężar zawarty był w zakresie 54,6-89 kg przy średnim ciężarze 70,8 ± 9,9 kg.

Krzywe stężenie w osoczu - czas dla morfiny przedstawiono na fig. 21. Stwierdzono, ze dla morfino średnia ± SD AUC0'36 (amol/1 x h) wynosi 426 ± 127 (RDM na czczo), 416 ± 116 (RDM pojedzeniu), 473 ± 138 (MST na czczo) i 483 ± 126 (MST na czczo).

Stosunek (%) i 90% granice ufności dla RDM/MST wynosiło 89,6% [84,1; 95,5] (na czczo), 86,1% [80,8; 91,7] (pojedzeniu). Dla porównania stosunek na czczo/pojedzeniu dla RDM wynosił 98,5% [92,5; 105,0]. RDM jest absorbowany w tym samym stopniu co MST, co wynika z tego że granice ufności były ^w zakresie granic blodostapności 80-125%.

Dla morfiny średnia ± SD Cmx (nmol/1 x h) wynosiła 34,2 ± 12,2 (RDM na czczo), 33,0 ±11,7 (RDM pojedzeniu), 82,8 ± 35,5 (MST na czczo) i 68,3 ± 26,6 (MST pojedzeniu). Skutkiem zmniejszonych stężeń maksymalnych po RDM było spłaszczenie krzywych stężenia w osoczu.

Mediana (zakres) Tmx (gopyino:miauto) dla morfino wynosiła 1:48 (1:00-6:00) dla RDM na czczo, 2:30 (1:00-8:00) dla RDM pojedzeniu, 1:30 (0:30-2:30) dla MST na czczo i 2:30 (1:00-5:00) dla MST pojedzeniu. Znaczne opóźnienie czasowe do stężenia maksymalnego obserwowano gdy RDM i MST podawano zjedzeniem.

Wyniki dla Tlag również wykazały niewielkie opóźnienie absorpcji RDM przy podawaniu ze śniadaniem bogatym w tłuszcze.

188 919

Profile przedłużonego uwalniania RDM w porównaniu z MST potwierdzone są przez różnice wykrywane w MRT, HVD i T>75%Cmax, oznaczonych dla dwóch preparatów.

Nie zaobserwowano istotnego wpływu jedzenia ani na morfinę, ani na jej dwa metabolity w przypadku RDM.

Profile farmakokinetyczne dla metabolitów morfiny były takie jak oczekiwano dla poziomów morfiny dla dwóch preparatów.

Spośród 16 ochotników, którzy zakończyli badanie u 12 wystąpiły 83 epizody niepożądanych działań (AE). Znacznie więcej ochotników donosiło o działaniach ubocznych podczas okresu MST podczas okresów RDM zarówno na czczo, jak i po jedzeniu (p < 0,046), ale nie było różnicy w występowaniu działań ubocznych podczas okresów z RDM na czczo i po jedzeniu.

AE opisywane we wszystkich trzech rodzajach leczenia były głównie łagodne, kilka było umiarkowanych i tylko 3 były opisywane jako ciężkie. AE opisywane jako prawdopodobnie związane z RDM i MST są pospolitymi i dobrze znanymi niepożądanymi działaniami morfiny, to jest wymioty, nudności, bóle głowy i zawroty głowy. Zanotowano trend w kierunku niższej częstości działań ubocznych związanych z lekiem w przypadku RDM w porównaniu z MST.

Żaden z profili farmakokinetycznych dla poszczególnych ochotników nie dawał podstaw do stwierdzenia opróżnienia dawki w następstwie do któregokolwiek z protokołów leczenia.

Nie wystąpiły żadne ciężkie albo nieoczekiwane AE.

Konkluzja:

Stwierdzono, że ilość morfiny zaabsorbowanej z RDM wynosi około 90% (90% przedział ufności 84,1-95,5%) morfiny zaabsorbowanej z MST, gdy oba preparaty podawano w pojedynczych równych dawkach na czczo. Preparaty można zatem uważać za równoważne (90% przedział ufności mieści się w zakresie 80-125%) w tych warunkach.

Profile w osoczu dla morfiny po podaniu RDM wykazują przedłużone działanie i łagodniejsze krzywe stężenie w osoczu - czas niż w przypadku MST.

Nie stwierdzono wpływu jedzenia na biodostępność RDM.

Mniej ochotników doświadczyło działań ubocznych w przypadku RDM niz w przypadku MST.

Dane farmakokinetyczne i działania uboczne opisane w tych badaniach wskazują, że RDM może być cennym preparatem do podawania raz dziennie i może oferować istotne klinicznie zalety w stosunku do MST.

Test 3 (kod PDMO-018)

Jednodawkowe, otwarte, randomizowane, czterofazowe, badania cross-over na zdrowych ochotnikach, oceniające biodostępność morfiny Repro-Dose® raz dziennie i MST Continus® dwa razy dziennie w stanie stacjonarnym.

Ośrodek badań:

Leicester Clinical Research Centre Limited, 72 Hospital Close, Evington, Leicester, LE5 4WW, Wielka Brytania.

Cele badań:

Celem badania było (i) porównanie biodostępności w stanie stacjonarnym na zdrowych ochotnikach morfiny Repro-Dose® raz dziennie i MST Continus dwa razy dziennie i (ii) ocena działań niepożądanych w trakcie okresu testu.

Liczba i rodzaj ochotników

Badanie było wielodawkowym, otwartym, randomizowanym, dwufazowym badaniem cross-over na 16 zdrowych ochotnikach. Wszystkie osoby, które wycofały się z badań wykluczono.

Ochotnicy:

Zdrowi ochotnicy obu płci, 18-50 lat, waga 55-110 kg, którzy udzielili zgody na piśmie. Do badań nie zakwalifikowano ochotników, którzy przyjmowali inny lek, którzy nadużywali leków lub byli od nich uzaleznieni, którzy oddawali krew w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie, którzy brali udział w badaniach w ciągu ostatnich trzech miesięcy, którzy mieli historię niestabilności emocjonalnej lub zaburzeń psychiatrycznych, co do których istniało prawdopodobieństwo ze nie poddadzą się protokołowi testu, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy

188 919 przed badaniem przyjmowali jakiekolwiek opiaty (inne niż kodeina), których konsumpcja alkoholu przekraczała 40 g alkoholu (4 standartowe drinki alkoholowe) dla mężczyzn i 20 g alkoholu (2 standartowe drinki alkoholowe) dla kobiet, którzy mieli dodatnie wyniki antygenu powierzchniowego Hepatitis B i/lub Hepatitis C albo HIV, którzy mieli alergię lub nietolerancję na związki, którzy chorowali na ostre lub przewlekłe choroby, mogące mieć wpływ na zdrowie ochotnika lub wynik testu, którzy mieli klinicznie znaczące nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych lub którzy byli w ciąży lub w okresie laktacji.

Leki stosowane w teście:

Kapsułki Mor^ine Repro-Dose® 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu lub tabletki MST Continus® 30 mg o modyfikowanym uwalnianiu.

Pojedyncze dawki 60 mg Moi-phine Repro-Dose® podawano każdego ranka przez 5 dni.

Pojedyncze dawki 30 mg MST Continus® podawano każdego ranka i wieczora przez 5 dni.

Podstawowe zmienne:

Pole pod krzywą stężenie w osoczu - czas dla morfiny od zera do 24 godzin (AUC^) jest podstawową zmienną w teście biodostękąoścł.

Zmienne drugorzędne:

Inne pochodne zmienne farmakokrnetyczne uznawano za drugorzędne zmienne testowe (AUC024) (M-6-G, M-3-G), (AUC^), (AUC¹²^), C_max, C_rom. Cthrough, Cav, %PTF, T_ma_X,

HVD, T>75%c,_1;;ix).

Parametry bezpieczeństwa:

Ochotników poproszono o informowanie badacza o wszelkich zmianach w normalnym stanie zdrowia. Badacz zapisywał w CRF wydarzenie, datę i czas wystąpienia i ustąpienia, częstotliwość, ciężkość, wyniki, zależności przyczynowo-skutkowe, klasyfikację i wszelkie podjęte działania.

Prowadzenie testu:

Każdy z ochotników w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku przechodził wstępne badania skrmiągowe. Skriąmg obejmował historię medyczną, badanie fizyczne i badania laboratoryjne.

Wieczorem dnia poprzedzającego badanie ochotnik meldował się w LCRC 26 godzin przed podaniem pierwszej dawki i proszono go o potwierdzenie gotowości poddania się próbom. Następnie pobierano próbkę moczu w ceiu przeprowadzenia badania na nadużywanie leków i wykonywano test ciążowy dla kobiet ochotniczek. W przypadku gdy test na nadużywanie leków i test ciążowy były ujemne, ochotnikom podawano w pierwszym okresie tylko bezpośrednią iniekcję i.v. około 0,5 ml naloKone 0,4 mg/ml (Narcan®). Jeśli po co najmniej 15-20 minut od iniekcji nie wystąpiły działania uboczne, podawano doustnie 2 tabletki naltrexonu (100 mg) około 24 godziny przed pierwszą dawką morfiny.

Ochotnicy mieli krpekrowadpaąe badania fizjologiczne (puls, ciśnienie krwi i szybkość oddychania) przed podaniem dawki i 2 i 8 godzin po podaniu porannej dawki dnia kłerwspego oraz 4 godziny po dawce porannej w dniach 2-5. Ponadto ochotnikom każdej nocy zamocowywano oksymetr pulsu w okresie snu aż do 24 godzin po ostatniej dawce porannej w każdym okresie. Ochotnicy musieli pozostać w LCRC przez 48 godzin po podaniu ostatniej dawki porannej. Morfinę Rekro-Dose® podawano rano, a MST Continus® rano i wieczorem (dnia 5 po próbce H-godzinnej). NaltreKone podawano w ciągu 24 godzin od każdej dawki morfiny i 24 godziny po ostatniej dawce morfiny. Dawki naltrexonu i morfiny były oddzielone o co najmniej 60 minut. Ochotnicy musieli być na czczo od kolacji o 10 wieczorem (dnia 4) przed pobraniem próbki (dzień 5), az do zakończenia 4 godziny po pobraniu próbki. Ochotnicy byli na czczo od 10 godziny do 16 godziny pobrania próbki, kiedy podawano lekką przekąskę. Następnego dnia rano podawano śniadanie po pobraniu próbki po 24 godzinach. W obu okresach badania posiłki były standaryzowane. Dnia 5 nie pozwolono na przyjmowanie posiłków od 1 godziny przed dawką poranną do 1 godziny po dawce i ponownie od 1 godziny przed dawką wieczorną do 1 godziny po dawce, zezwalając jedynie na przyjęcie 240 ml wody razem z dawką morfiny. Dnia 3 i 4 pobierano próbki krwi bezpośrednio przed dawką ranną w każdym okresie badania. Dnia 5 próbkę krwi pobierano przed dawką (godzina 0) i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 i 24 godziny po dawce porannej. Próbki analizowano w Wydziale Rozkładu Leków w Linz.

188 919

Między okresami badania ochotnicy mieli dwutygodniowy okres wypłukiwania.

Ochotnicy poddawani byli potestowemu skrieiegowi, w tym badaniom laboratoryjnym w ciągu 3-10 dni od zakończenia ostatniego okresu badań.

Wyniki badań:

Do badań zakwalifikowano łącznie 19 ochotników. Trzech ochotników zrezygnowało, jeden po nal^^one/na^one, ale przed podaniem dawki i 2 w okresie MST. Wszyscy trzej ochotnicy zostali wykluczeni. Badania zakończyło 16 ochotników. Spośród ochotników, którzy zakończyli badania było 9 mężczyzn i 7 kobiet. Ich wiek zawierał się w zakresie 22-46 lat przy średnim wieku 31,4 ± 7,2 lat. Ich średni ciężar zawarty był w zakresie 55,0-88,6 kg przy średnim ciężarze 68,4 ±10,1 kg.

Średnie stężenie przejściowe Cthrough w dniach 3-5 wskazuje, ze osiągnięto poziom stanu stacjonarnego dla obu okresów leczenia.

Krzywe stężenie w osoczu - czas dla morfiny przedstawiono na fig. 24. Stwierdzono, ze dla morfiny średnia ± SD AUC0'2⁴ wynosi 657 nmoli/1 x h. Stosunek otrzymany przez porównanie parami wynosił 101% przy przedziale ufności 92-111%. Także dla metabolitów stwierdzono równoważność w odniesieniu do AUC0'24 (99% przedział ufności w zakresie 80125%).

Dla wszystkich trzech substancji analizowanych AUC0'24 było wyzsze dla RDM w porównaniu z MST. I przeciwnie, pole powierzchni pod krzywą było wyższe dla MST w przedziale 12 do 24 godzin.

C_max dla RDM i MST wynosiły odpowiednio 50 ± 20 i 62 ± 30 moli/L

Nie stwierdzono równoważności pod względem tego parametru. Stwierdzono także wyzsze piki stężenia metabolitów w osoczu w przypadku MST.

Mediana T_max wystąpiła 1,5 godziny później w okresie RDM; MST osiągał poziom piku po medianie 2 godzin.

Fluktuacje poziomu morfiny w okresach RDM i MST wynosiły odpowiednio 135% i 185%. Także fluktuacje M-6-G i M-3-G były wyraźniej zaznaczone w okresie MST.

HVD morfiny dla RDM (14,1 godziny) był dwa razy większy niż HVD dla MST (7,3 godziny). Dane pomocnicze T>75%Cmax stwierdzone dla morfiny wynosiły 6,5 godziny (RDM) i 3,3 godziny (MST). Rezultaty tych parametrów dla metabolitów były zgodne z rezultatami dla morfiny.

Spośród 19 ochotników, którzy rozpoczęli badania u 14 wystąpiły 44 epizody niepożądanych działań (AE); 13 aE (RDM), 14 AE (MST), 13 AE (naltrexone) i 4 Ae (przed lub po badaniu).

Nie stwierdzono istotnej różnicy w liczbie ochotników informujących o AE między leczeniem RDM a MST.

AE opisywane we wszystkich trzech rodzajach leczenia były głównie łagodne i większości miały charakter opioidowych działań ubocznych, zwłaszcza zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego. Profil bezpieczeństwa dla MST nie wydawał się różnić od profilu dla RDM, chociaż w przypadku RDM zanotowano kilka więcej AE. W przeciwieństwie do okresu MST, w okresie RDM nie zanotowano zaburzeń psychicznych. Ponadto w okresie MST zanotowano więcej przypadków wymiotów. Żaden z profili farmakokinetycznych dla poszczególnych ochotników nie dawał podstaw do stwierdzenia opróżnienia dawki w następstwie któregokolwiek z protokołów leczenia.

Nie wystąpiły żadne ciężkie albo nieoczekiwane AE.

Konkluzja:

Badania wykazały, ze przewlekłe podawanie RDM raz dziennie i MST dwa razy dzienne były równoważne pod względem AUC zarówno dla morfiny jak i jej metabolitów (M-6-G i M-3-G) w warunkach stanu ustalonego. Chociaż skutkiem leczenia RDM było niższe Cmax, które wystąpiło później niz Cm dla MST, to preparat RDM dawał początkowe stężenia w osoczu porównywalne do stężeń w okresie MST. Jednakże, preparat RDM wydłużał uwalnianie morfiny i w związku z tym przyczyniał się do gładszych i bardziej wydłużonych profili uwalniania w osoczu. Ponadto preparat RDM z powodzeniem minimalizował fluktuacje podczas 24 godzinnego okresu dawkowania w porównaniu z MST. Cechy te wskazują, ze RDM może oferować znaczące zalety kliniczne w stosunku do MST i umożliwiać podawanie raz dziennie.

188 919

W bodsniu tym naltrexone użyto dlo antagonizowania możliwych działań ubocznych chronicznego podawania morfiny. Sprawiło to, ze badania na ochotnikach były bezpieczne. Nie zanotowano poważnych ani nieoczekiwanych działań ubocznych. Profile bezpieczeństwa dla tych dwóch okresów leczenia były nierozróżnialne.

Test 4 (kod PDMQ-OOl)

Randomizowane badania cross-over z podwójną ślepą próbą na pacjentach cierpiących z powodu przewlekłego bólu, oceniające biodostępność morfiny Repro-Dose® i MST Continus® w stanie stacjonarnym.

Ośrodek badań:

King's College Hospital, Denmork Hill, London SE5 9RS, Wielka Brytania, St. Christopher's Hospice, 51-59 Lawrie Park Road, Sydenham, London SE 26, Wielka Brytania i St. Francis Hospice, The Holi, Broxhill Rond, Hoveringatte-Bower, Romford, Essex, Wielka Brytania.

Cele badań:

Celem badanio było (i) porównanie skuteczności przeciwbólowej i profilu działań ubocznych morfiny Repro-Dose® w porównaniu z MST Continus® u pacjentów ze stabilnym chronicznym bólem reagującym na opioidy i (ii) zbadanie profilu farmakokinetycznego morfiny Repro-Dose® w porównaniu z MST Continus®.

Liczba i rodzaj ochotników

Badanie było badaniem cross-over i 40 pacjentów w sposób przypadkowy przypisano do jednej z grup testowych po 5)dniowym okresie skriningu. Wszystkie osoby które wycofały się z bsdoń wykluczono.

Grupa A: MST Continus® przez 5 dni, następnie morfina Repro-Dose® przez 5 dni.

Grupa B: Morfina Repro-Dose® przez 5 dni, następnie MST Continus® przez 5 dni.

Obs preparaty podawano w dawkach dziennych 20, 40, 60, 90 lub 120 mg.

Do 10 pacjentów z dziennym zapotrzebowaniem na morfinę 40, 60, 90 lub 120 mg włączono do farmakokinetycznej części badań.

Pacjenci:

Pacjenci włączeni do badań byli pacjentami szpitalnymi lub ambulatoryjnymi cierpiącymi z powodu bóli związanych z nowotworami, ciężką chorobą naczyniową lub innych przewlekłych bóli wymagających leczenia morfiną. Byli to mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat, a ciężor ciała pacjentów włączonych do części farmakokinetycznej wynosił 40-90 kg. Przed włączeniem do badania powinni oni otrzymywać MST Continus® w stabilnoch dawkach przez 5)dniowy okres skriningu. Ich zapotrzebowanie na morfinę w okresie badania powinno wynosić 20, 40, 60, 90 lub 120 mg dziennie. Pacjentom pozwolono dla uśmierzenia bólu przyjmować inne leki (na przykład NSAID, kortykosteroidy, antykonwul) santy, antydepresonty trój cykliczne), ole ten lek powinien być przyjmowano w stabilnych dawkach podczas okresu skriningu i podczas próby. Inne jednoczesne leczenie (na przykład radioterapia, chemioterapia) nie było dozwolone. Pacjenci cierpiący z powodu chorób układu zołądkowo-pokarmowego lub z osłabionymi funkcjami wątroby i/lub nerek byli wyłączeni z tego badania, ponieważ może to wpływać no absorpcję, metabolizm i/lub wydalanie leku. Kobiety w ciąży lub karmiące były wyłączone z badoń.

Leki stosowane w teście:

Kapsułki Morphine Repro-Dose® o modyfikowanym uwalnianiu w dawkach dziennych 20, 40, 60, 90 lub 120 mg roz dziennie miały być porównywane z tabletkami o modyfikowanym uwalnianiu MST Continus® dwa razy dziennie w dawkach dziennych wymienionych powyżej. Jednakże MST Continus® podawano w dawkach 10, 20, 30, 45 lub 60 mg dwa razy dziennie.

Oba preparaty były kapsułkowane w czerwonych kapsułkach żelatynowych i podawane doustnie.

Zapewniono lek ucieczkowy, to jest Palfium (dextromoramide) tabletki 5 mg.

188 919

Podstawowe zmienne:

Podstawową zmienną w tym teście była liczba niepowodzeń terapii. Terapię u danego pacjenta uznawano za zakończoną niepowodzeniem, jeśli zużył on więcej leku ucieczkowego podczas trzech ostatnich dni okresu Morphine Repro-Dose® niż podczas trzech ostatnich dni okresu MST Continus®.

Zmienne drugorzędne:

Badane zmienne drugorzędne to: czas do pierwszego zażycia leku ucieczkowego po każdej dawce (rano, wieczór) przez ostatnie trzy dni każdego okresu, średni wskaźnik intensywności bólu w ostatnich trzech dniach każdego z okresów, całkowita ocena każdej z terapii przez pacjenta, preferencje pacjenta dla każdego z okresów terapii.

Parametry bezpieczeństwa:

Badacz pytał każdego wieczora pacjentów czy doświadczyli oni jakichś działań ubocznych, jeśli odpowiedź brzmiała tak, badacz zapisywał rodzaj, ciężkość, czas trwania, rezultat, leczenie pomocnicze i zapisywał relację na formularzu działań ubocznych.

Prowadzenie testu:

Pięć dni przed włączeniem pacjenta przeprowadzono skrining pacjentów do badań i podano im pisemną i ustną informację dotyczącą badań. Jeśli po okresie skriningu pacjent chciał być włączony do badań, proszono go o pisemną zgodę. Podczas tej wizyty skriningowej zapisywano dane demograficzne pacjenta, historię medyczną, podawane leki, miejsce bólu i oznaczano funkcje wątroby i nerek po pobraniu próbek krwi.

Podczas 5-dniowego okresu skriningu badacz monitorował natężenie bólu pacjenta i podawane leki i jeśli okazywały się stabilne, pacjenta kwalifikowano do badań.

W dniu 0 pacjentów włączono do badań, podając badany lek i lek ucieczkowy (tabletki Palfium) przez następne 5 dni.

W dniu 5 pacjentów przenoszono do grupy z drugą terapią i powracali do wszystkich pozostałych leków (w tym leku ucieczkowego) na pozostałe 5 dni.

Podczas całego okresu badania pacjenci oceniali intensywność bólu dwa razy dziennie przed przyjęciem leku badanego i wieczorem zapisywali w notatniku czy doświadczyli jakichś działań ubocznych.

Po zakończeniu każdego z okresów badania pacjenci wyrażali swoją ogólną opinię o terapii, a na końcu badania wypowiadali się co do swoich preferencji do którejś z terapii, jeśli to było możliwe.

Dnia 10 (na końcu badania) oznaczano u pacjentów całkowity poziom bilirubiny i s-kreatyniny w celu ustalenia, czy funkcja nerek i wątroby była u pacjenta stabilna podczas całego okresu badania.

Pacjentom uczestniczącym w farmakokinetycznej części badań pobierano próbki krwi wciągu 24-godzinnego okresu w dniach 4-5 i 9-10. Ponadto zbierano mocz z tych 24-godzinnych okresów.

Wyniki badań - część kliniczna:

Badanie prowadzono od 19 lutego 1994 do 8 lutego 1996. Skriningowi poddano łącznie 55 pacjentów i 47 pacjentów zakwalifikowano do badań. Czterdziestu pacjentów badano w populacji chętnych do badania („intent-to-treat”- ITT) i 31 pacjentów w populacji wg protokołu. Populacja ITT składała się z 19 mężczyzn i 21 kobiet; 30 z nich było pacjentami chorymi na raka i 10 innymi pacjentami; średni wiek 68,3 lat (zakres 42,5-86,3), a średni ciężar

63,9 kg (± 12,1). Siedmiu pacjentów porzuciło badania lub zostało wycofanych, w tym 3 pacjentów, którzy wycofali się z powodu działań ubocznych, 1 z powodu braku efektu, 2 z powodu problemów z badanymi lekami i 1 z powodu współistniejącej choroby. Analizę przeprowadzono tak jakby dane pochodziły z jednego ośrodka, korzystając z danych ze wszystkich podawanych poziomów dawki.

Czternastu pacjentów (35%) zużywało mniej Palfium w okresie RDM niż w okresie MST i 15 (38%) zuzywało jednakowe ilości w obu okresach. Łącznie u 29 pacjentów (72,5%) wynik terapii był pomyślny (95% przedział ufności 56,1-85,4%). To oznacza, że co najmniej 56% pacjentów nie potrzebowało wcale żadnego leku ucieczkowego lub potrzebowało mniej niż lub równe ilości leku ucieczkowego w okresie RDM w porównaniu z okresem MST i można uznać, ze w ich przypadku terapia odniosła sukces na poziomie ufności 97,5%.

188 919

Dwudziestu pięciu (63%) pacjentów przyjmowało lek ucieczkowy podczas ostatnich 3 dni w okresie RDM i 27 (68%) pacjentów w okresie MST. Różnica między ilościami pacjentów w procentach, którzy przyjmowali lek ucieczkowy w obu okresach nie jest znacząca.

W ciągu ostatnich 3 dni okresu RDM mediana czasu do pierwszego przyjęcia leku ucieczkowego wynosiła między 22 a 25 godzin. W ostatnich 3 dniach okresu MST mediana czasu do pierwszego przyjęcia leku ucieczkowego wynosiła między 10 a 13 godzin w okresach nocnych i 13 godzin we wszystkich okresach dziennych.

Średnia intensywność bólu (numeryczna skala ocen) i 90% przedział ufności w ciągu ostatnich 3 dni terapii wynosiły 2,7 (2,2-3,2) w okresie rDm i 2,5 (2,0-3,1) w okresie MST (fig. 25). Nie było istotnej różnicy między średnimi intensywnościami bólu w dwóch okresach badań.

Średnia łączna ocena ± odchylenie standartowe wynosiło 3,2 ± 0,9 w okresie RDM i 3,0 ± 0,9 w okresie MST. Nie było różnicy w ogólnej ocenie terapii przez pacjentów.

Osiemnastu (45%) pacjentów preferowało okres terapii RDM, 9 (22,5%) pacjentów okres MST i 13 (32,5%) pacjentów nie miało preferencji (fig. 26). Procent pacjentów preferujących RDM plus procent pacjentów nie mających preferencji był znacznie wyższy niz procent pacjentów preferujących terapię MST (p = 0,0003).

W badaniu tym nie zaobserwowano żadnej zależności efekt-dawka.

Trzydziestu ośmiu spośród 47 zakwalifikowanych pacjentów doniosło o ogółem 158 działaniach ubocznych (AE), spośród których 42 wystąpiło u pacjentów, którzy porzucili terapię lub zostało wycofanych. Łącznie wystąpiło 116 przypadków działań ubocznych w populacji 31 pacjentów „intent-to-treat”, w tym 24 pacjentów, którzy informowali o 56 działaniach ubocznych w okresie RDM i 26 pacjentów, którzy informowali o 60 działaniach ubocznych w okresie MST.

W okresach badań nie wystąpiły żadne SAE. Dwa przypadki SAE wystąpiły podczas terapii follow-up RDM; żaden z nich nie był zalezny od leku.

AE notowane przez pacjentów są dobrze znanymi działaniami opioidowymi lub związanymi z chorobą. Uznano, że w przypadku znacznej części opisywanych AE jest nieprawdopodobne, aby były one związane z badanym lekiem. AE były głównie umiarkowane lub łagodne, a kilka było ciężkich. AE były równomiernie rozłożone między grupy terapeutyczne. Najbardziej powszechnymi AE były nudności i wymioty.

Konkluzje: część kliniczna

Rezultaty wskazują, że RDM podawana raz dziennie jest równie skuteczna i dobrze tolerowana jak równa dawka MST, podawana w dwóch podzielonych dawkach.

RDM podawana raz dziennie była preferowana przez większą ilość pacjentów niż MST dwa razy dziennie.

Zgodność danych uzyskanych w tych badaniach wskazuje, ze badania zaprojektowane były prawidłowo dla tego typu badań skuteczności i mają poważne znaczenie. Istnieje dobra korelacja między relewantnymi parametrami, stosowanymi do oceny skuteczności.

Profil bezpieczeństwa RDM jest podobny do profilu MST.

Wszystkie AE klasyfikowane jako związane z lekiem były poprzednio opisane dla terapii morfinowej. Podczas okresów badania nie obserwowano SAE. Podczas terapii follow-up RDM zaobserwowano 2 przypadki SAE, z których żaden nie był związany z lekiem.

Rezultaty - część farmakokinetyczna

Pierwszy pacjent został włączony 28 stycznia i badanie ciągle jeszcze trwa. Ostatniego pacjenta włączono 22 maja 1996. Pięciu pacjentów włączono w przejściowym raporcie klinicznym, spośród nich 4 ukończyło badanie. Próbek od jednego z zakwalifikowanych pacjentów nie zanalizowano do tej pory. Wszyscy zakwalifikowani pacjenci byli mężczyznami w zakresie 55-72 lata (p = 8), waga 50-68 kg. Jeden pacjent odpadł z tego powodu, ze przestał przyjmować badany lek.

Wszyscy pacjenci mieli taką samą generalną ocenę dla RDM i MST. Jeden z pacjentów preferował RDM, pozostali nie mieli preferencji.

Obliczono następujące stosunki RDM/MST dla pacjentów nr. odpowiednio, 137, 140 i 155: AUC⁰^ (0,86; 0,85; 0,84), AUC⁰'¹² (1,22; 1,51; 1,18), AUC¹^¹(0,47; 0,47; 0,58), C_ma_X

188 919 (0,83; 0,72; 0,60), Cmm (0,89; 1,98; 0,57), C_th_rough (0,78; 1,38; 0,62), wskaźnik fluktuacji (0,95; 0,72; 0,72) i Xu total (1,63 0,83; 0,68).

Obliczono następujące różnice w godzinach (RDM-MST) dla pacjentów nr, odpowiednio, 137, 140 i 155: Tma (0; -3; -2), HVD (5,45; -0,63; 1,93), i (3,53; -1,88; -5,03).

Czterech pacjentów opisało 23 epizody działań ubocznych (AE). Trzech pacjentów, którzy zakończyli badania podało 20 AE, w tym 2 pacjentów podało 10 AE w okresie RDM i 3 pacjentów podało AE w okresie MST.

W tej części badań nie zanotowano SAE.

Test 5 (kod PDMO-O09)

Rzndomioowzne, trzyfazowe badania cross-over z podwójną ślepą próbą na pacjentach cierpiących z powodu przewlekłego bólu, oceniające skuteczność i biodostękność morfiny Repro-Dose® i Contalgin® w stanie stacjonarnym.

Ośrodek badań:

Geriatrie Treatment Centre, Trznehzven, Schioldannsvej 31, DK-2920 Charlottenlund, Dania.

Cele badań:

Celem badania było (i) zbadanie skuteczności przeciwbólowej i profilu działań ubocznych morfiny ReproDose® podawanej raz lub dwa razy dziennie w porównaniu z Contalgin® podawanym dwa razy dziennie u pacjentów ze stabilnym chronicznym bólem reagującym na opioidy i (ii) zbadanie profilu farmakokinety^nego morfiny Repro-Dose® w porównaniu z Contalgin® w podanym zakresie dawek.

Liczba i rodzaj ochotników

Badanie było trójfazowym badaniem cross-over i 42 pacjentów w sposób przypadkowy przypisano do jednej z grup testowych po 5-dniowym okresie skriningu. Wszystkie osoby, które wycofały się z badań wykluczono.

Każdy z wymienionych leków podawano przez okres 5 dni.

A-B-C

A-C-B

B-A-C

B-C-A

C-A-B

C-B-A

Grupa A: Contalgm®. Połowę dziennej dawki morfiny podawano rano i połowę dawki dziennej wieczorem.

Grupa B: Morfina Repro-Dose® (dawkowanie raz dziennie). Całkowitą dawkę dzienną morfiny podawano wieczorem, natomiast rano podawano kapsułki placebo.

Grupa C: Morfina Re^o-Dose® (dawkowanie dwa razy dziennie). Połowę dziennej dawki morfiny podawano rano i połowę dawki dziennej wieczorem.

Preparaty podawano w dawkach dziennych 20, 40, 60, 80 lub 120 mg.

Osiemnastu pacjentów z dziennym zapotrzebowaniem na morfinę 60, 80 lub 120 mg włączono do fzrmzkokinetycznej części badań.

Pacjenci:

Pacjenci włączeni do badań byli pacjentami szpitalnymi lub ambulatoryjnymi cierpiącymi z powodu przewlekłych bóli wymagających leczenia morfiną, związanych z zapaleniem kostno-stawowym, artretyzmem reumatoidalnym lub rakiem prostaty. Byli to mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat, a ciężar ciała pacjentów włączonych do części farmakokinetycznej wynosił 40-100 kg. Przed włączeniem do badania powinni oni otrzymywać Doltard® lub Contalgin® w stabilnych dawkach przez 5-dniowy okres skriningu. Ich zapotrzebowanie na morfinę w okresie badania powinno wynosić 20, 40, 60, 80 lub 120 mg dziennie. Pacjentom pozwolono dla uśmierzenia bólu przyjmować inne leki (na przykład NSAID, kartykosteIΌidy, antykon^^u!}, antydepresanty trój cykliczne) i środki modyfikujące chorobę (DMARD, włączając kortykosteroidy) ale ten lek powinien być przyjmowany w stabilnych dawkach podczas okresu skriningu i podczas badań. Inne jednoczesne leczenie (na przykład radioterapia, chemioterapia) nie było dozwolone. Pacjenci cierpiący z powodu chorób układu zołądkowo-po62

188 919 karmowego lub z osłabionymi funkcjami wątroby i/lub nerek byli wyłączeni z tego badania, ponieważ może to wpływać na absorpcję, metabolizm i/lub wydalanie leku.

Leki stosowane w teście:

Kapsułki Mor-phine Repro-Dose® o modyfikowanym uwalnianiu w dawkach dziennych 20, 40, 60, 80 lub 120 mg (podawane raz lub dwa razy dziennie) miały być porównywane z tabletkami o modyfikowanym uwalnianiu Contalem® dwa razy dziennie w dawkach dziennych wymienionych powyżej. Jednakże Conta^^ podawano w dawkach 10, 20, 30, 40 lub 60 mg dwa razy dziennie. Oba preparaty były kapsułkowane w czerwonych kapsułkach żelatynowych i podawane doustnie. Zapewniono lek ucieczkowy, to jest Palfium (dextromoramide) tabletki 5 mg.

Podstawowe zmienne:

Podstawową zmienną dla Morfinę Repro-Dose® (raz dziennie) w tym teście była liczba niepowodzeń terapii. Terapię u danego pacjenta uznawano za zakończoną niepowodzeniem, jeśli zużył on więcej leku ucieczkowego podczas trzech ostatnich dni okresu Morfinę Repro-Dose®' (okres podawania raz dziennie) niż podczas trzech ostatnich dni okresu Contalgm®.

Podstawową zmienną dla Morfinę Repro-Dose® (dwa razy dziennie) w tym teście było zużycie leku ucieczkowego podczas trzech ostatnich dni okresu Morphine Rekro-Dose® (okres podawania dwa razy dziennie) niż podczas trzech ostatnich dni okresu Contalgm .

Zmienne drugorzędne:

Badane zmienne drugorzędne to: czas do pierwszego zaz.ycia leku ucieczkowego po każdej dawce (rano, wieczór) przez ostatnie trzy dni każdego okresu, średni wskaźnik intensywności bólu w ostatnich trzech dniach każdego z okresów, całkowita ocena każdej z terapii przez pacjenta, preferencje pacjenta dla każdego z okresów terapii.

Parametry bezpieczeństwa:

Badacz pytał każdego wieczora pacjentów czy doświadczyli oni jakichś działań ubocznych, jeśli odpowiedź brzmiała tak, badacz zapisywał rodzaj, ciężkość, czas trwania, rezultat, leczenie pomocnicze i zapisywał relację na formularzu działań ubocznych.

Prowadzenie testu:

Pięć dni przed włączeniem przeprowadzono skrining pacjentów do badań i podano im pisemną i ustną informację dotyczącą badań. Jeśli po okresie skriąmgu pacjent chciał być włączony do badań, proszono go o pisemną zgodę. Podczas tej wizyty skriniągowej zapisywano dane demograficzne pacjenta, historię medyczną, podawane leki, miejsce bólu i oznaczano funkcje wątroby i nerek po pobraniu próbek krwi.

Podczas S-dniowego okresu skriningu badacz monitorował natężenie bólu pacjenta i podawane leki i jeśli okazywały się stabilne, pacjenta kwalifikowano do badań.

W dniu 0 pacjentów włączono do badań, podając badany lek i lek ucieczkowy (tabletki Palfium) przez następne 5 dni.

W dniu 5 i dnia 10 pacjentów przenoszono do grupy z następną terapią z sekwencji i powracali do wszystkich pozostałych leków (w tym leku ucieczkowego) na pozostałe 5 dni.

Podczas całego okresu badania pacjenci oceniali intensywność bólu dwa razy dziennie przed przyjęciem leku badanego i wieczorem zapisywali w notatniku czy doświadczyli jakichś działań ubocznych.

Po zakończeniu każdego z okresów badania pacjenci wyrażali swoją ogólną opinię o terapii, a na końcu badania wypowiadali się co do swoich preferencji do którejś z terapii, jeśli to było możliwe.

Dnia 15 (na końcu badania) oznaczano u pacjentów całkowity poziom bilirubiny i s-kreatyniny w ceiu ustalenia, czy funkcja nerek i wątroby była u pacjenta stabilna podczas całego okresu badania.

Pacjentom uczestniczącym także w farmakokiąetycznej części badań pobierano próbki krwi w ciągu 24-godpinąego okresu w dniach 4-5, 9-10 i 14-15. Ponadto zbierano mocz z tych 24-godpłnąych okresów..

Morfina Repro-Dose® ; wnioski łączne

Wyniki badań klinicznych wskazują, ze morfina Rekro-Dose® ma bardziej wydłużony profil stężeń w osoczu niz MST Continus® i ze jednocześnie zapewnia bardzo wcześnie taki profil stężenia w osoczu, który daje efekt kliniczny. Porównanie między morfiną Repro-Dose®

188 919 raz dziennie i MST Continus® dwa razy Pyienaie u pacjentów z przewlekłom bólem wykazuje skuteczność i bezpieczeństwo obu terapii. Jednakże, większa ilość pacjentów preferowała okres Repro-Dose®, mimo ze było to badyaia ślepe, z dwukrotnym dawkowaniem w ciągu dnia (rano podawano placebo). Przy podawaniu raz dziennie nawet większa ilość pacjentów może preferować morfinę Repro-Dose®, ze względu na dogodność schematu podawania i można oczekiwać większego zdyscyplinowania chorego.

W porównaniu z morfiną Kapano®, morfina Repro-Dose®' wykazuje takie same wydłużenie profilu stężenia w osoczu, ale wcześniejszo pik stężenia, co może być zaletą, pozwalającą unikać przełomu bólowego.

Fig. 2

188 919

Auozozsndzoj % c

’ν σ

ο σι ν>

(0

Ν ϋ

Fig. 3

188 919

Auozozsndzoj %

Fig, 4

188 919

Auozozsndzou %

Fig. 5

188 919

ο' <ο θ' <· θ' θ' >»

C

Ν

TJ ο

w

C3

Ν

Ο

Fig. 6

188 919

Auozozsndzoj %

Czas (godziny)

Fig. 7

188 919

Auozozsndzoj %

Fig. 8

188 919

Auozozsndzoj %

Fig. 9

188 919

Auozozsndzou %

Fig. 10

188 919

Auozozsndzo-i %

Fig. 11

188 919

Stężenia morfiny

godziny

-®- zwykła 1/10 CR 1/10

Fig. 12

188 919

Stężenia morfiny

godziny + zwykła 2/10 * _{CR 2}/io

Fig. 13

188 919

Stężenia morfiny

godziny * zwykła 5/10 CR 5/1 o

Fig. 14

188 919

Stężenia morfiny

godziny

4- zwykła 2/10X CR 2/10 ^CR'2/1O

Fig. 15

188 919 łj n ^u <D g

a. £

Q < O <x 2 2 ł * +

Fig. 16

188 919

§ * Ib 1
fi	w o H
S .£	2 £
+

Morfina Repro-Dose

Auozozsndzoj %

Fig. 17

188 919

Morfina Repro-Dose

ΟΛΙΛ Ul XuOIU|OMn % % uwolniony in vitro

Fig. 18

188 919

Wykres Levy’ego dla morfiny Repro-Dose

(AuTZpoB) ΟΛΤΛ 1

Fig. 19

188 919

Oszacowane poziomy morfiny w osoczu

Godziny

Fig. 20

188 919

Stężenia morfiny w osoczu

Fig. 21

188 919

O	o
H	N
O	O
N	N
U	O
(0	(V
z	z
H	5
ω	O
	cr
1	*

o

o.

o

Ct

Stężenia 6-glukuronidu morfiny w osoczu co

O i

Q

CL

Fig. 22

188 919

Stężenia 3-giukuronidu morfiny w osoczu

Fig. 23

188 919

Stężenia morfiny w osoczu PDMO-018 (n~16)

CM

CM

O

CM

O c

o

O t

CM

Wartości średnie

Fig. 24

188 919

BADANIA SKUTECZNOŚCI I BEZPIECZEŃSTWA NA PACJENTACH Z BÓLAMI PRZEWLEKŁYMI

PORÓWNANIE MORFINY REPRO-DOSE™ RAZ DZIENNIE Z MORFINĄ MST CONTINUS™ DWA RAZY DZIENNIE

Średnia intensywność bólu (Pl) w ostatnich trzech dniach (NRS) Populacja ochotników

W. = wieczór, R.= rano Dni od rozpoczęcia leczenia

Fig. 25

188 919

Ocena efektu, preferencje pacjentów Populacja ochotników

Procent pacjentów

Fig. 26

188 919

>>

c

Ν

X3

O σι w

ra

N

O

Auozozsndzoj %

Fig. 1

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz

Cena 6,00 zł

Claims (28)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu, do podawania skutecznej przeciwbólowo ilości opioidu z uzyskaniem zarówno relatywnie szybkiego wystąpienia efektu przeciwbólowego jak i utrzymania skutecznego przeciwbólowo stężenia w osoczu przez relatywnie długi okres czasu, znamienna tym, że w jednostce dawkowania zawiera co najmniej dwie następujące frakcje multijednostek:

   - pierwszą frakcję powlekanych multijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu do relatywnie szybkiego uwalniania opioidu in vivo dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w relatywnie krótkim okresie czasu; i

   - drugą frakcję powlekanych multijednostek o opóźnionym uwalnianiu do opóźnionego uwalniania opioidu in vivo dla utrzymania aktywnego przeciwbólowo stężenia w osoczu przez okres czasu co najmniej 12 godzin, przy czym forma pierwszej i drugiej frakcji, pod względem opóźnionego uwalniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, że uzyskuje się:

   (i) relatywnie szybkie uwolnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji multijednostek 0 relatywnie szybkim uwalnianiu, mierzone metodą rozpuszczania z zastosowaniem aparatu łopatkowego według Farmakopei USA (USP)/Farmakopei Europejskiej (F. Eur.) z szybkością obrotów mieszadła 100 obr./min., w temperaturze 37°C i z zastosowaniem 900 ml 0,1N HCl jako płynu rozpuszczającego;

   (ii) opóźnione uwalnianie in vitro opioidu z drugiej frakcji multijednostek o opóźnionym uwalnianiu w stosunku do uwalniania in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o modyfikowanym uwalnianiu, mierzone metodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej;

   przy czym szybkie uwalnianie i opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie z frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% opioidu zawartego w pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% opioidu zawartego we frakcji drugiej, mierzone metodą rozpuszczania określoną tak jak powyżej.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro pierwszej frakcji multijednostek o stosunkowo szybkim uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 0,5 godziny, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz 1, co najmniej 30%, takie jak co najmniej 40%, korzystnie co najmniej 50%, bardziej korzystnie co najmniej 60%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 70%, najbardziej korzystnie co najmniej 90% opioidu.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro pierwszej frakcji multijednostek o stosunkowo szybkim uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 1 godziny, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz 1, co najmniej 50%, takie jak co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70%, bardziej korzystnie co najmniej 80%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 90%, najbardziej korzystnie co najmniej 95% opioidu.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o opóźnionym uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 1 godziny, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz 1, w zakresie 0%-30%, tak jak w zakresie 0%-20%, korzystnie w zakresie 0%-10%, najbar dziej korzystnie około 5% opioidu.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o opóźnionym uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 3 godzin, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz 1, w zakresie 10%-70%, tak

   188 919 jak w zakresie 15%-60%, korzystnie w zakresie 20%-50%, bardziej korzystnie w zakresie 25%-45%, najbardziej korzystnie około 35% opioidu.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o opóźnionym uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 6 godzin, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 35%-95%, tak jak w zakresie 50%-90%, korzystnie w zakresie 60%-80%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-75%, najbardziej korzystnie około 70% opioidu.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro drugiej frakcji multijednostek o opóźnionym uwalnianiu zapewnia uwalnianie w ciągu 9 godzin, określone metodą rozpuszczania w zastrz. 1, w zakresie 50%-100%, tak jak w zakresie 60%-98%, korzystnie w zakresie 70%-95%, bardziej korzystnie w zakresie 80%-90%, najbardziej korzystnie około 85% opioidu.
8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyki rozpuszczania in vitro frakcji pierwszej i drugiej są dobrane tak, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% frakcji pierwszej w czasie gdy uwolnione jest 5% frakcji drugiej, mierzone za pomocą metody rozpuszczania określonej w zastrz 1.
9. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro frakcji pierwszej i drugiej są dobrane tak, że pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 70% frakcji pierwszej w czasie gdy uwolnione jest 10% frakcji drugiej, mierzone za pomocą metody rozpuszczania określonej w zastrz. 1.
10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie opioidu w ciągu 1 godziny z pierwszej i drugiej frakcji, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 5%-50%, tak jak w zakresie 5%-45%, korzystnie w zakresie 15%-40%, bardziej korzystnie w zakresie 20%-35%, tak jak około 27%.
11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 3 godzin, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 20%-80%, tak jak w zakresie 25%-70%, korzystnie w zakresie 30%-60%, bardziej korzystnie w zakresie 35%-55%, tak jak około 50%.
12. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 6 godzin, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 40%-98%, tak jak w zakresie 50%-95%, korzystnie w zakresie 60%-90%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-85%, najbardziej korzystnie w zakresie 70%-83%, tak jak około 80%.
13. 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 9 godzin, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 50%-100%, tak jak w zakresie 60%-99%, korzystnie w zakresie 70%-98%, bardziej korzystnie w zakresie 75%-97%, najbardziej korzystnie w zakresie 80%-95%, tak jak w zakresie 85%-96%, tak jak około 95%.
14. 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek między pierwszą a drugą frakcją multijednostek w kompozycji jest zawarty w zakresie 1:20-l :2, tak jak w zakresie 1:10-1:3, korzystnie w zakresie 1:8-1:3, bardziej korzystnie w zakresie 1:7-1:3,5, jeszcze bardziej korzystnie w zakresie 1:3,5-1:4,5, a najbardziej korzystnie w zakresie 1:4, w przeliczeniu na wagę frakcji.
15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka obu frakcji jest zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie, lecz dyfundowalna w wodzie i zasadniczo niezalezna od pH.
16. 16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako opioid zawiera morfinę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól.
17. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że jako opioid zawiera siarczan morfiny.
18. 18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako opioid zawiera tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.

    188 919
19. 19. Sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej, multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu, określonej jak w zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza się do jednostki dawkowania co najmniej dwie następujące frakcje powlekanych multijednostek:

    - pierwszą frakcję powlekanych multijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu do relatywnie szybkiego uwalniania in vivo opioidu dla uzyskania aktywnego terapeutycznie stężenia w osoczu w ciągu relatywnie krótkiego okresu czasu;

    - i drugą frakcję powlekanych multijednostek o opóźnionym uwalnianiu do opóźnionego uwalniania in vivo opioidu dla podtrzymania aktywnego przeciwbólowe stężenia w osoczu przez okres co najmniej 12 godzin;

    przy czym forma pierwszej i drugiej frakcji, pod względem uwalniania z nich oraz stosunku pierwszej do drugiej frakcji w jednostce dawkowania jest tak dobrana, ze uzyskuje się:

    (i) relatywnie szybkie uwolnienie opioidu in vitro z pierwszej frakcji multijednostek o relatywnie szybkim uwalnianiu, mierzone metodą rozpuszczania, określoną w zastrz. 1;

    (ii) opóźnione uwalnianie in vitro z drugiej frakcji multijednostek o opóźnionym uwalnianiu w stosunku do uwalniania in vitro z pierwszej frakcji opioidu, mierzone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1;

    przy czym szybkie uwalnianie i opóźnione uwalnianie in vitro są tak dobrane, ze pierwsza frakcja jest w znacznym stopniu uwolniona gdy rozpoczyna się uwalnianie z frakcji drugiej, co odpowiada uwolnieniu co najmniej 50% pierwszej frakcji w czasie, gdy uwolnione jest 10% frakcji drugiej, mierzone metodą rozpuszczania metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1.
20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie opioidu w ciągu 1 godziny z pierwszej i drugiej frakcji, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 5%-50%, tak jak w zakresie 5%-45%, korzystnie w zakresie 15%-40%, bardziej korzystnie w zakresie 20%-35%, tak jak około 27%.
21. 21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, ze charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 3 godzin, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 20%-80%, tak jak w zakresie 25%-70%, korzystnie w zakresie 30%-60%, bardziej korzystnie w zakresie 35%-55%, tak jak około 50%.
22. 22. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 6 godzin, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 40%-98%, tak jak w zakresie 50%-95%, korzystnie w zakresie 60%-90%, bardziej korzystnie w zakresie 65%-85%, najbardziej korzystnie w zakresie 70%-83%, tak jak około 80%.
23. 23. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, ze charakterystyka rozpuszczania in vitro kompozycji zapewnia uwalnianie w ciągu 9 godzin, określone metodą rozpuszczania określoną w zastrz. 1, w zakresie 50%-100%, tak jak w zakresie 60%-99%, korzystnie w zakresie 70%-98%, bardziej korzystnie w zakresie 75%-97%, najbardziej korzystnie w zakresie 80%-95%, tak jak w zakresie 85%-96%, tak jak około 95%.
24. 24. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosunek między pierwszą a drugą frakcją multijednostek w kompozycji jest zawarty w zakresie 1:20-1:2, tak jak w zakresie 1:10-1:3, korzystnie w zakresie 1:8-1:3, bardziej korzystnie w zakresie 1:7-1:3,5, jeszcze bardziej korzystnie w zakresie 1:3,5-1:4,5, a najbardziej korzystnie w zakresie 1:4, w przeliczeniu na wagę frakcji.
25. 25. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, ze powłoka obu frakcji jest zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie, lecz dyfundowalna w wodzie i zasadniczo niezalezna od pH.
26. 26. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że opioidem jest morfina lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól.
27. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że opioidem jest siarczan morfiny.
28. 28. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że opioidem jest tramadol lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.

    188 919