EA001773B1

EA001773B1 - Пероральная фармацевтическая форма лекарственного препарата в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением

Info

Publication number: EA001773B1
Application number: EA199800805A
Authority: EA
Inventors: Анетте Скинхей
Original assignee: Нюкомед Данмарк А/С
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1997-03-07
Publication date: 2001-08-27
Also published as: HUP9901779A2; NO984038L; PL328687A1; UA58506C2; AU2021997A; DE69722191T2; DE69722191D1; CN100475210C; HU226595B1; KR19990087635A; DK0888111T3; EP0888111B1; WO1997032573A1; PT888111E; CN1217655A; ES2200158T3; PL188919B1; NO984038D0; EA199800805A1; HUP9901779A3

Abstract

Описывается пероральная фармацевтическая модифицированная по высвобождению форма в виде множественной дозированной формы для введения анальгетически эффективного количества опиата. Форма содержит, по меньшей мере, две фракции, при этом отдельные элементы, содержащие опиат, покрываются оболочкой для отсроченного высвобождения. Первая фракция приспосабливается к относительно быстрому высвобождению, в то время как вторая фракция адаптируется к отсроченному высвобождению. Такие формы дают возможность получать как анальгезирующее действие, наступающее относительно быстро, так и поддерживать анальгетически активную концентрацию в плазме в течение относительно длительного периода времени. Изобретение также относится к способу получения формы по изобретению.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической форме в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением для введения анальгетически эффективного количества опиата как для получения относительно быстрого наступления анальгезирующего действия, так и поддержания анальгетически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени. Форма в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением содержит, по меньшей мере, две фракции, при этом на отдельные дозированные формы наносят покрытие для отсроченного высвобождения, созданное для высвобождения активного ингредиента таким образом, что получают относительно быстрое наступление обезболивающего действия, так и поддержание анальгетически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени, причем за счет этого форму адаптируют для введения один или два раза в сутки.

Технические предпосылки создания изобретения

Уровни лекарственного средства, превышающие низший уровень терапевтической концентрации в плазме, можно поддерживать в течение длительного периода времени посредством приема больших доз составленных обычным образом лекарственных форм. Однако увеличение дозировки не является подходящим подходом, так как такие дозы могут создать токсичное и нежелательно высокое содержание лекарственного средства. С другой стороны, другой подход состоит в введении лекарственного средства с некоторыми временными интервалами, с образованием, в результате, колеблющегося уровня лекарственного средства, так называемого пикового и провального действия. Такой подход, как правило, связан с некоторыми возможными проблемами, такими как большой пик (токсическое действие) и провальное действие (неактивный уровень лекарственного средства), и потеря согласия пациента, что приводит к неэффективности или неудаче лечения лекарственными средствами. Однако если концентрация в плазме при применении обычных таблеток поддерживается постоянно на уровне, превышающем терапевтический уровень, требуется неприемлемо высокая суточная доза, если опиат не вводится достаточно часто.

Известны препараты с регулируемым высвобождением, созданные для быстрого выделения части общей дозы лекарственного средства. Эта доза нагрузки представляет количество лекарственного средства, которое будет обеспечивать нужную фармакологическую реакцию настолько быстро, насколько это возможно в соответствии с биофармацевтическими свойствами лекарственного средства. Такие составы сначала будут давать выброс терапевтического средства, а затем будут высвобождать это средство, по существу, с постоянной скоростью, как описано в \νϋ 95/14460, опубликованной 1 июня 1995 г. Описанная здесь композиция относится к опиатным составам с отсроченным высвобождением, содержащим множество субстратов, включающих активный ингредиент в матрице для отсроченного высвобождения, или с покрытием для отсроченного высвобождения, содержащих вещество-замедлитель. Гранулы с отсроченным высвобождением затем покрывают опиатом в форме с незамедлительным высвобождением или, в случае композиции в форме желатиновой капсулы, опиат без добавок включают в желатиновую капсулу посредством введения в капсулу достаточного количества незамедлительно высвобождаемого опиата в виде порошка или в виде гранул. При другом подходе саму желатиновую капсулу покрывают слоем с незамедлительным выделением опиата.

Основной недостаток описанной выше композиции состоит в том, что включение опиата без добавок в желатиновую капсулу без защитного покрытия может легко привести к потере контроля за избыточной дозой, в особенности, если капсула неплотная или пациент разрушает капсулу. Кроме того, чтобы снизить избыточное количество опиата для части с незамедлительным высвобождением, то, что касается фракции с отсроченным высвобождением, нет возможности модифицировать высвобождение, а есть только возможность избежания токсических концентраций в плазме или регулирования пиковых концентраций в плазме.

Вышеупомянутые препараты с регулируемым высвобождением являются длительно действующими и непрерывно высвобождают лекарственное средство. Однако композиции такого типа могут привести, в результате, к нежелательной пониженной биологической доступности, вероятно, из-за того, что активный ингредиент не выделяется в нужное время.

Прием с композициями в виде множественной дозированной формы по изобретению имеет целью модифицированное высвобождение активного вещества по предварительно установленной схеме для снижения и задержки пиковой концентрации в плазме без воздействия на степень биологической доступности лекарственного средства. Может быть уменьшена частота побочного действия, а благодаря отсрочке по времени получения пиковой концентрации в плазме и растяжению времени с терапевтически эффективной концентрацией в плазме можно снизить частоту введения до дозы, принимаемой только два или один раз в сутки. Это обстоятельство направлено также на улучшение согласия пациента. Другим преимуществом лекарственной формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением является то, что исключаются высокие местные концентрации активного вещества в желудочно-кишечной системе, причем благодаря свободному распределению элементов в желудочно-кишечном тракте, независимо от опорожнения.

Кроме того, пациентам, страдающим от хронических болей, очень часто требуются высокие суточные дозы анальгетиков, например, примерно 100 мг морфина. Если такую высокую дозу опиата следует давать один раз в сутки, высвобождение из лекарственной формы должно быть безопасным. Композиция также должна быть очень устойчивой при хранении, поскольку незамедлительное высвобождение из-за случайного повреждения, например, покрытия или капсулы лекарственной формы с высокой концентрацией, может привести к нежелательной высокой концентрации в плазме, так называемому дозовому демпинг-синдрому, который может вызвать смерть пациента. За счет применения лекарственной формы с множественной дозированной формой с покрытием опасность дозового демпинг-синдрома из-за, например, разрыва покрытия снижается, поскольку количество активного ингредиента в каждом элементе с покрытием является ничтожным.

Однако основным недостатком однократного приема в сутки может быть низкая пиковая концентрация в плазме в конце суток, и, таким образом, потеря ослабления боли. Так как лечение от боли представляет баланс ослабления боли, с одной стороны, и опасности побочного действия, с другой стороны, например, из-за аккумуляции лекарственного средства, интервал между приемами обычно вычисляют таким образом, что концентрация лекарственного средства существенно снижается ко времени приема следующей дозы. Соответственно, пациент весьма часто будет страдать от усиления боли, прежде чем концентрация лекарственного средства, являющаяся результатом приема следующей дозы, достигнет терапевтического уровня. Кроме того, следует отметить, что при лечении от боли часто требуются относительно повышенные дозы, соответствующие относительно повышенной пиковой концентрации, например, при острой боли. Соответственно, может понадобиться относительно повышенная начальная концентрация анальгетика по сравнению с концентрацией, способной поддерживать состояние ослабления боли.

Так как лечение в случае хронических болей часто включает продолжительное лечение и, как следствие, большие расходы, лекарственные формы для приема один раз в сутки не должны подразумевать дорогостоящий и сложный способ получения, так как повышенная стоимость такого продукта, по сравнению со стоимостью обычно применяемых препаратов, фактически будет мешать успешному применению лекарственного средства.

Однако пока не описана анальгетическая фармацевтическая композиция для перорально го применения, которую можно получать легким, дешевым и надежным способом и которая, в то же время, дает подходящий профиль высвобождения активного вещества, обеспечивающий в результате длительный период действия, так что удается как быстро смягчить боль после введения, так и избежать ее на протяжении примерно 12-24 ч.

Следовательно, существует потребность в готовой лекарственной форме, содержащей опиат, допускающий введение как больших, так и малых суточных доз только один или два раза в сутки безопасным и надежным способом, и которую легко получить предпочтительно с привлечением обычных способов получения и настолько малым числом производственных стадий, насколько возможно. Также важно, чтобы опиатная композиция для ежесуточного введения содержала активный ингредиент в таком варианте, чтобы композиция имела нужную скорость растворения, так как непредвиденно быстрое растворение опиата может представлять опасность для пациента.

Краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения является пероральная форма в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением для введения суточной дозы опиата в дозированной форме, которая требует введения самое большее только два раза в сутки, предпочтительно - один раз в сутки и которая преодолевает недостатки ранее предложенных готовых форм с модифицированным высвобождением в той части, что лекарственная форма обеспечивает как по существу быстрое высвобождение из первой фракции, содержащей множественную дозированную форму с модифицированным высвобождением, так и отсроченное и длительное высвобождение из второй фракции множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением опиата, посредством чего смягчение боли достигается за короткий промежуток времени после введения и сохраняется после введения, по меньшей мере, в течение 12 ч, предпочтительно 24 ч.

Другим аспектом изобретения является способ получения формы - пероральной фармацевтической модифицированной по высвобождению формы в виде множественной дозированной формы и, кроме того, способ лечения пациентов формой по изобретению, при котором интервал между введениями увеличивается примерно до 12-24 ч.

Соответственно, настоящее изобретение относится к пероральной модифицированной по высвобождению форме в виде множественной дозированной формы, содержащей опиат в качестве активного вещества, причем форма включает единицу дозы, содержащую, по меньшей мере, две различные фракции из множественной дозированной формы со свойствами модифицированного высвобождения, причем кон струкция каждой фракции в отношении модифицированного высвобождения и соотношение между фракциями приспособлены для получения

I) относительно быстрого поглощения части опиата, в результате чего анальгетически активная концентрация в плазме достигается за относительно короткий период времени и образуется из одной фракции множественной дозированной формы, и

II) уменьшенной и отсроченной пиковой концентрации в плазме, результатом чего является поддержание анальгетически активной концентрации в плазме на протяжении относительно длительного периода времени, и полученной из другой фракции множественной дозированной формы.

С помощью модифицированных по высвобождению многоэлементных лекарственных форм настоящего изобретения достигаются и поддерживаются терапевтические уровни, и в то же время ограничиваются сопутствующие побочные действия, такие как тошнота, рвота или сонливость, которые, как полагают, связаны с высоким содержанием в крови опиатных анальгетиков. Также предполагается, что лекарственные формы по настоящему изобретению связаны с уменьшенной опасностью привыкания к лекарственным средствам по сравнению с лечением общепринятыми средствами. Кроме того, модифицированные по высвобождению многоэлементные лекарственные формы настоящего изобретения предпочтительно высвобождают опиатный анальгетик со скоростью, не зависящей от рН, в результате чего устраняется рНзависимый дозовый демпинг после перорального введения.

Также, поскольку первая относительно быстродействующая фракция формы по изобретению содержит опиат в форме с покрытием, высвобождение фракции можно модифицировать до желательного профиля высвобождения, что очень важно с точки зрения безопасности лекарственного средства. Прежде всего, устраняется свободный опиат в капсуле или на оболочке, который может появиться из-за разрушения или просачивания из формы.

Так как формирование покрытия для каждой фракции можно осуществить, по существу, с помощью идентичных процедур и материалов, производственную себестоимость можно сохранить на невысоком уровне.

Подробное описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической форме в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением для введения анальгетически эффективного количества опиата как для получения относительно быстрого наступления анальгетического действия, так и для поддержания анальгетически активной концентрации в плазме в течение от носительно длительного периода времени, причем единица дозы формы содержит, по меньшей мере, две следующие фракции из множественной дозированной формы первую фракцию множественной дозированной формы с покрытием и модифицированным высвобождением для относительно быстрого высвобождения опиата ίη νίνο для получения терапевтически активной концентрации в плазме за относительно короткий промежуток времени, и вторую фракцию множественной дозированной формы с покрытием и модифицированным высвобождением для отсроченного высвобождения опиата ίη νίνο для поддержания терапевтически активной концентрации в плазме в течение периода, по меньшей мере, в 12 ч, причем готовая форма из первой и второй фракций в отношении модифицированного высвобождения и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной дозе составляется таким образом, чтобы получить

I) относительно быстрое ίη νίΐτο высвобождение опиата из первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы при измерении по методу определения растворения III, описанному ниже в разделе Материалы и методы,

II) отсроченное ίη νίΐτο высвобождение из второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы относительно высвобождения ίη νίΐτο опиата из первой фракции при измерении по методу определения растворения III, как описано в описании ниже, причем быстрое высвобождение и отсроченное высвобождение ίη νίΐτο согласовываются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда начинается высвобождение из второй фракции, в момент времени, соответствующий высвобождению 50% первой фракции, и высвобождается 10% второй фракции при измерении по методу определения растворения III, описанному здесь.

В одном из вариантов воплощения изобретения форма может содержать модифицированную по высвобождению множественную дозированную форму, при этом характеристики растворения ίη νίΐτο первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы обеспечивают в пределах получаса высвобождение, при определении по описанному здесь методу определения растворения III, по меньшей мере, на 30%, например, по меньшей мере, на 40%, предпочтительно, по меньшей мере, на 50%, предпочтительнее, по меньшей мере, на 60% и еще предпочтительнее, по меньшей мере, на 70%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 90%.

Кроме того, композиция может содержать модифицированные по высвобождению многие единицы, при этом характеристики растворения ίη νίίΓΟ первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы обеспечивают в пределах 1 ч высвобождение при определении по описанному здесь методу растворения определения III, по меньшей мере, на 50%, например, по меньшей мере, на 60%, предпочтительно, по меньшей мере, на 70%, предпочтительнее, по меньшей мере, на 80% и еще предпочтительнее, по меньшей мере, на 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 95%.

Характеристики растворения ίη νίίΓΟ второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы по одному из вариантов воплощения изобретения могут в пределах 1 ч обеспечить высвобождение при определении по описанному здесь методу определения растворения III в интервале 0-30%, например 0-20%, предпочтительно в интервале 0-10%, наиболее предпочтительно примерно на 5%.

Кроме того, характеристики растворения ίη νίίΓΟ второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы могут в пределах 3 ч обеспечить высвобождение при определении по описанному здесь методу определения растворения III в интервале 10-70%, например 15-60%, предпочтительно в интервале 20-50%, предпочтительнее в интервале 25-45%, наиболее предпочтительно примерно на 35%.

В пределах 6 ч характеристики растворения ίη νίίΓΟ второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы могут обеспечить высвобождение при определении по описанному здесь методу определения растворения III в интервале 3595%, например в интервале 50-90%, предпочтительно в интервале 60-80%, предпочтительнее в интервале 65-75%, наиболее предпочтительно примерно на 70%.

Кроме того, в пределах 9 ч характеристики растворения ίη νίίΓΟ второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы могут обеспечить высвобождение при определении по описанному здесь методу определения растворения III в интервале 50-100%, например в интервале 60-98%, предпочтительно в интервале 70-95%, предпочтительнее в интервале 80-90%, наиболее предпочтительно примерно на 85%.

Чтобы гарантировать, что высвобождение второй фракции имеет нужное отставание по времени относительно высвобождения первой фракции, характеристики растворения ίη νίίΓΟ первой и второй фракций в одном из вариантов воплощения изобретения согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда высвобождение из второй фракции начинается в момент времени, соответствующий высвобождению, по меньшей мере,

50% первой фракции и вторая фракция высвобождается на 5% при измерении по описанному здесь методу определения растворения III. Кроме того, характеристики растворения ίη νίίΓΟ первой и второй фракций в том же или в другом упомянутых выше вариантах воплощения изобретения согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда высвобождение из второй фракции начинается в момент времени, соответствующий высвобождению, по меньшей мере, 70% первой фракции, и вторая фракция высвобождается на 10% при измерении по описанному здесь методу определения растворения III.

Две фракции модифицированной множественной дозированной формы можно выбрать с учетом модифицированного высвобождения из каждой фракции и соотношения между двумя фракциями таким образом, что характеристики растворения композиции ίη νίίΓΟ в пределах 1 ч обеспечат высвобождение опиата в первой и второй фракциях в интервале 5-50%, например в интервале 5-45%, предпочтительно в интервале 1 5-40%, наиболее предпочтительно в интервале 20-35%, например, примерно на 27%, при определении по описанному здесь методу определения растворения V.

Кроме того, две фракции модифицированной множественной дозированной формы можно выбрать с учетом модифицированного высвобождения из каждой фракции и соотношения между двумя фракциями таким образом, что характеристики растворения композиции ίη νίίΓΟ обеспечат высвобождение в пределах 3 ч при определении по описанному здесь методу определения растворения V в интервале 20-80%, например в интервале 25-70%, предпочтительно в интервале 30-60%, наиболее предпочтительно в интервале 35-55%, например, примерно на 50%.

Кроме того, две фракции модифицированной множественной дозированной формы можно выбрать с учетом модифицированного высвобождения из каждой фракции и соотношения между двумя фракциями таким образом, что характеристики растворения формы ίη νίίΓΟ обеспечат высвобождение в пределах 6 ч при определении по описанному здесь методу определения растворения V в интервале 40-98%, например в интервале 50-95%, предпочтительно в интервале 60-90%, предпочтительнее в интервале 65-85%, наиболее предпочтительно в интервале 70-83%, например, примерно на 80%.

Кроме того, две фракции модифицированной множественной дозированной формы можно выбрать с учетом модифицированного высвобождения из каждой фракции и соотношения между двумя фракциями таким образом, что характеристики растворения формы ίη νίίΓΟ обеспечат высвобождение в пределах 9 ч при определении по описанному здесь методу определения растворения V в интервале 50-100%, например в интервале 60-99%, предпочтительно в интервале 70-98%, предпочтительнее в интервале 75-97%, наиболее предпочтительно в интервале 80-95%, например, в интервале 85-96%, например примерно на 95%.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения форма удовлетворяет приведенным выше критериям в отношении характеристик растворения формы во всем упомянутом временном интервале.

Соотношение между первой и второй фракциями модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы в форме по изобретению может находиться в интервале 1:20-1:2, например, в интервале 1:101:3, предпочтительно в интервале 1:8-1:3, предпочтительнее в интервале 1:7-1:3,5, еще предпочтительнее в интервале 1:3,5-1:4,5 и наиболее предпочтительно в интервале 1:4.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения множественная дозированная форма имеет покрытие и представляет в поперечном сечении, по существу, однородные гранулы.

Отдельные элементы первой и второй фракций отличаются в отношении свойств модифицированного высвобождения, например, вследствие количества образующего покрытие материала, нанесенного на каждую из множественной дозированной формы каждой фракции. Однако отдельные элементы двух фракций предпочтительно имеют, по существу, одинаковый размер.

Предпочтительно, чтобы модифицированная множественная дозированная форма первой фракции давала в результате пиковую концентрацию опиата в плазме, которая, по существу, такая же, что и пиковая концентрация из второй фракции. Так как пиковая концентрация в плазме из второй фракции подгоняется таким образом, что пик имеет пролонгированный характер благодаря характеристикам растворения фракции, описанным здесь, пик этой второй фракции должен, по существу, предпочтительно представлять низший уровень терапевтической концентрации в плазме. При таком предпочтительном варианте воплощения изобретения уровень концентрации в плазме таков по величине, что нет избытка опиата.

Так как общее количество опиата, содержащегося в первой фракции, вообще, относительно мало (например, примерно 20%), по сравнению с общей концентрацией опиата в форме, пиковая концентрация опиата в плазме, образованная первой фракцией, которая выше пиковой концентрации, получающейся от второй фракции, не представляет существенный расход опиата.

Однако за исключением случая, когда пациент страдает от тяжелой острой боли, при которой, как часто оказывается, требуется более высокая концентрация в плазме, чем концентрация в плазме для поддержания ослабления боли, пик первой фракции не должен превышать пика второй фракции в течение длительного периода времени.

Даже в тех случаях, когда пик первой фракции предпочтительно выше пика второй фракции, неподходящей высокой концентрации в плазме (в пределах токсического уровня), образованной из первой фракции, можно легко избежать благодаря модифицированному освобождению.

В другом варианте воплощения изобретения, например, в случаях, когда пациент удовлетворительно излечивается при введении лекарственной формы по изобретению один или два раза в сутки, первая фракция может быть подогнана так, чтобы она давала пик концентрации опиата в плазме, который ниже пика концентрации, получающейся от второй фракции. В этом обычно нет необходимости при острой боли, так как опиат, остающийся в плазме от предыдущей введенной дозы, может содействовать поддержанию достаточно высокой концентрации в плазме до тех пор, пока высвобождается вторая фракция формы в других случаях суточную дозу можно вводить в подходящее время суток, когда пациент испытывает меньшую потребность в анальгетике, например, перед сном.

Соответственно, важным аспектом изобретения является вариант, при котором первая фракция дает в результате терапевтически активную концентрацию опиата в плазме до тех пор, пока отсроченное высвобождение опиата из второй фракции модифицированной высвобождению множественной дозированной формы не внесет вклад в поддержание терапевтически активной концентрации опиата в плазме.

Предпочтительно, чтобы покрытие для модифицированного высвобождения каждой фракции содержало, по существу, одни и те же компоненты. Отставание по времени высвобождения из второй фракции относительно высвобождения из первой фракции можно получить посредством формирования покрытия для модифицированного высвобождения первой фракции, составляющего примерно от 10% до примерно 80% в пересчете на сухую массу, от количества покрытия для модифицированного высвобождения второй фракции.

Также предпочтительно, чтобы покрытие для модифицированного высвобождения фракций, по существу, не растворялось в воде, но было бы вододиффундирующим и, по существу, рН-независимым, что даст независимость абсорбции от присутствия пищи в желудке.

Количество опиата в форме в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением по изобретению можно выбрать таким образом, чтобы оно соответствовало примерно 5, 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 или 300 мг морфина - дозам, вообще известным в технике. Однако форма по изобретению пред почтительно содержит количество опиата, которое составляет суточное анальгетически эффективное количество опиата.

Вообще, в случае обычных лекарственных форм, таких как таблетки, содержащих опиат без добавок, не всегда можно получить идентичные профили высвобождения, когда различные дозы вводят вместе, так как нагрузка активного ингредиента может отличаться в зависимости от размера таблетки. Профиль высвобождения в случае 100 мг, принятых в виде одной дозы, может, таким образом, отличаться от 100 мг, принятых в виде 5 доз по 20 мг каждая. Даже в случае коммерчески доступных модифицированных по высвобождению лекарственных форм не всегда наблюдаются идентичные профили высвобождения при разных дозировках.

Теперь имеется возможность вводить с формой по настоящему изобретению различные дозы с идентичными профилями высвобождения. Пока форму в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению получают с одним и тем же типом многих элементов с покрытием первой и второй фракций и в одном и том же соотношении, каждую из лекарственных форм можно вводить вместе для получения любой желательной общей дозы без изменения общего профиля высвобождения из всей дозы. Соответственно, можно получить надежную и предсказуемую концентрацию в плазме в течение всего промежутка времени между введениями, независимо от общей дозы.

Следовательно, другим преимуществом формы по изобретению является то обстоятельство, что форму можно изготовить в виде ряда лекарственных форм, например, с 10 мг, 30 мг и т. д., причем каждый ряд обладает отдельными свойствами, являющимися результатом исполнения модифицированного высвобождения из первой и второй фракций, а также соотношения между этими фракциями. Затем из соответствующих лекарственных форм в пределах каждого ряда можно выбрать нужную общую дозу.

Предпочтительной лекарственной формой по изобретению является форма капсулы. Размер капсулы согласуется с количеством опиата в форме.

Указанные выше дозировочные количества не следует рассматривать как ограничение объема изобретения, так как для специалиста ясно, что можно применить любое количество опиата, ограниченное только объемом формы.

Основной целью настоящего изобретения является единица дозы для введения анальгетически активного эффективного количества опиата только один раз в сутки. Однако так как некоторые пациенты еще могут нуждаться или предпочитать введение два раза в сутки, изобретение не должно ограничиваться формой с однократносуточной единицей дозы до тех пор, пока каждая из композиций единиц доз удовле творяет упомянутым выше критериям в отношении растворения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения единицы дозы пероральной формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением, описанной выше и в примерах, причем указанный способ включает введение в единицу дозы, по меньшей мере, двух следующих фракций множественной дозированной формы с покрытием первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы с покрытием для относительно быстрого высвобождения опиата ίη νίνο для получения терапевтически эффективной концентрации в плазме за относительно короткий промежуток времени и второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы с покрытием для отсроченного высвобождения опиата ίη νίνο для поддержания анальгетически активной концентрации в плазме на протяжении периода, по меньшей мере, в 12 ч, причем форма из первой и второй фракций в отношении модифицированного высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной форме подгоняется таким образом, чтобы получить

I) относительно быстрое высвобождение опиата ίη νίίτο из первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы при измерении посредством метода определения растворения III, как описано ниже в описании,

II) отсроченное высвобождение ίη νίίτο из второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы относительно высвобождения ίη νίίτο опиата из первой фракции при измерении посредством метода определения растворения III, как описано в описании, причем быстрое и отсроченное высвобождение ίη νίίτο согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда начинается высвобождение из второй фракции в момент времени, соответствующий высвобождению 50% первой фракции, и вторая фракция высвобождается на 10% при измерении по методу определения растворения III, описанному здесь.

Термин форма в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением, используемый в данном контексте, определяет высвобождение лекарственного средства с такой скоростью, что уровень концентрации в плазме поддерживается выше терапевтического (анальгетически активного) уровня, но ниже токсического уровня, на протяжении максимально возможного периода.

Термин фракция множественной дозированной формы в данном контексте относится к части множественной дозированной формы единицы дозы. Фракция будет отличаться, вообще, от другой фракции множественной дозированной формы единицы дозы. Даже хотя определены только две фракции, в пределах объема данного изобретения в одной единице дозы может иметься более двух фракций. Соответственно, единица дозы по изобретению содержит, по меньшей мере, две различные фракции.

Термин единица дозы в данном контексте относится к одной единице, например, капсуле. Единица дозы представляет множество отдельных единиц, которые, в соответствии с общим состоянием техники, могут иметь форму капсулы, таблетки, конвертика и т.п.

Термин опиат используется здесь для обозначения группы лекарственных средств, которые по своим свойствам в разной степени подобны опию или морфину. Термин охватывает природные и синтетические опиаты, а также активные метаболиты, такие как морфин-6глюкуронид и морфин-3-глюкуронид, и смеси опиатов. В объем данного определения опиатов также входят фармацевтически приемлемые соли и/или комплексы опиатов.

Другими подходящими примерами опиатов являются альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, бензитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокондон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, декстропропоксифен, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никорморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их соли, смеси с любым из вышеперечисленных, смешанные μ-агонисты/ анатагонисты, μ- и/или κ-агонисты, сочетания вышеперечисленных веществ и т. п.

Модифицированная по высвобождению опиата пероральная лекарственная форма настоящего изобретения предпочтительно включает в качестве терапевтического активного ингредиента морфин в количестве, соответствующем по массе примерно 5-800 мг морфина сульфата. С другой стороны, лекарственная форма может содержать эквивалентное молярное количество солей морфина. В других предпочтительных вариантах воплощения изобрете ния, где опиатный анальгетик иной, чем морфин, лекарственная форма содержит его соответствующее количество, обеспечивающее, по существу, равнозначное терапевтическое действие.

Как правило, опиаты после перорального введения легко поглощаются в желудочнокишечном тракте. Многие опиаты, в том числе, морфин, являются объектом первоочередного метаболизма в печени. Удовлетворительное обезболивание у раковых больных ассоциируется с весьма широким сравнительно устойчивым интервалом концентрации морфина в плазме 16-364 нг/мл (Сообтаии аиб Сбтаи'к; ТНе РНагтасо1ощса1 Ваак о! Тйегареибск, 8(Н Ебйюи 1990: р. 496). Период полувыведения морфина составляет примерно 1,5-2 ч, однако, морфин метаболизируется до активных продуктов, таких как морфин-6-глюкуронид, у которого более длительный период полувыведения. Средняя продолжительность действия первой одиночной дозы морфина в 10 мг, введенной перорально, внутримышечно или подкожно, составляет примерно 4-5 ч. Примеры доз других опиатных анальгетиков, обеспечивающих приблизительно такое же обезболивающее действие, как 10 мг морфина, хорошо известны в технике, см., например, Сообтапи аиб Сйтаи'к; ТНе РНаттасо1ощса1 Вам5 о! Тйетареибск, 8(П Ебйюи 1990: р. 497.

Термин биологическая доступность означает степень, до которой лекарственное средство абсорбируется из модифицированной композиции в виде множественной дозированной формы.

В данном контексте термин терапевтически активная концентрация в плазме на протяжении периода, по меньшей мере, в 12 (24) ч включает ситуацию, при которой введенный опиат метаболизируется до активных продуктов, что приводит к анальгезирующему действию на протяжении установленного периода. Соответственно, опиат в плазме в том виде, в каком введен, может непосредственно не обнаруживаться в количестве, обычно принимаемом за анальгетически эффективный уровень.

Суточную дозу для каждого пациента обычно вычисляют на основе суммы доз, которые даются перорально р.п. (=по мере необходимости) в течение нескольких дней. Соответственно, если количество конкретного опиата за 48 ч составило 120 мг, суточная доза составляет 60 мг, независимо от того, отражает ли введение определенную картину, например, необходимость вводить более высокие дозы в дневное время.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения первая фракция множественной дозированной формы содержит количество опиата, соответствующее примерно 25-17% (от 1/4 до 1/6) суточной дозы. Для пациентов, на которых удовлетворительно действует 4 суточные дозы обычной, без отсроченного высвобождения, композиции, первая фракция в одном примере содержит количество опиата, соответствующее 25% суточной дозы. Тогда вторая фракция может содержать остальные 75% суточной дозы.

Однако предпочтительное количество первой фракции может содержать 20% суточной дозы, а вторая фракция может содержать 80% суточной дозы.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения первая фракция множественной дозированной формы содержит количество опиата, соответствующее количеству опиата, необходимому для получения анальгезирующего действия после первой единичной пероральной дозы обычной опиатной композиции без отсроченного высвобождения.

Отдельные элементы композиций в виде множественной дозированной формы по изобретению будут представлять обычно гранулы или шарики размером (средний диаметр) примерно 0,1-2 мм. Наиболее предпочтительный размер гранулы 0,5-0,8 мм. Гранулы и шарики содержат сочетание активного вещества опиата и эксципиентов. Когда гранулы или шарики не имеют покрытия, сочетание активного вещества и эксципиентов называется ядром.

В данном контексте термин ядра, которые в поперечном сечении являются, по существу, однородными обозначает ядра, в которых активное вещество не сосредоточено в наружном слое на массе ядра, иными словами, обычные ядра, которые по всему поперечному сечению ядра содержат, по существу, одну и ту же композицию, содержащую мелкие частицы, содержащие активное вещество, в противоположность ядрам типа мелкого драже, каждое из которых состоит из массы эксципиента с активным веществом, нанесенным на его поверхность. Из этого определения будет понятно, что ядра, которые в поперечном сечении, по существу, однородны, будут, естественно, состоять из смеси активного вещества с эксципиентом (эксципиентами), и эта смесь необязательно будет качественно или количественно однородна по всей площади поперечного сечения ядра, а может показать, например, градиент концентрации опиата, или они (отдельные участки) могут состоять, по существу, из одного опиата. В дальнейшем описании и формуле изобретения такие ядра, которые в поперечном сечении, по существу, однородны, для краткости часто будут называться просто ядра.

Предполагается, что ядро, содержащее опиат, по существу, в однородной форме, обеспечивает более воспроизводимое высвобождение активного ингредиента, по сравнению, например, с частицами, в которых активный ингредиент образует часть покрытия.

Предпочтительно, чтобы профиль высвобождения из ядра отдельного элемента, по су ществу, не являлся ограничивающим в отношении желательного высвобождения из гранулы с покрытием, например, чтобы само ядро давало примерно 100% высвобождение в пределах 1 ч, предпочтительно в пределах 45 мин, при измерении при проверке растворения ίη νίΐτο, описанной в примерах. Однако ядра гранул с более медленным высвобождением активного вещества тем не менее входят в объем изобретения.

Пероральная фармацевтическая форма в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением по изобретению, как правило, будет представлять капсулу, содержащую множество элементов, как правило, более 100, пакетик, содержащий множество элементов, как правило, более 1000, или таблетку, изготовленную из множества элементов, как правило, более чем из 100, таким образом, что таблетка, по существу, сразу после проглатывания будет распадаться в желудке на множество отдельных элементов, свободно распространяющихся по желудочно-кишечному тракту.

В данном контексте термин однократносуточная означает, что фармацевтическую форму для получения подходящей терапевтической и/или профилактической реакции необходимо вводить только один раз в сутки; однако, любое введение может включать совместное введение нескольких единиц доз, например, 2-4 единицы дозы, если требуемое количество активного вещества нельзя включить в состав только одной единицы дозы формы, или если предпочтительна единица дозы формы малого размера.

В соответствии с приведенным выше определением однократносуточная термин двухразовосуточная предлагается для обозначения того, что фармацевтическую форму необходимо вводить самое большее только два раза в сутки, чтобы получить у пациента подходящую терапевтическую и/или профилактическую реакцию.

В связи с этим существенным преимуществом формы по изобретению является то, что профиль высвобождения из каждой из единиц доз является постоянным, независимо от общего количества активного ингредиента в единице дозы, до тех пор, пока соотношение, по существу, идентичных гранул с быстрым и медленным высвобождением остается постоянным.

Независимо от данных выше определений однократносуточная и двухразовосуточная предпочтительна стандартная форма, созданная для доставки активного ингредиента после введения только один раз в сутки. Однако из-за индивидуальных особенностей, некоторым пациентам может потребоваться новая доза, например, через 12 или 18 ч, если у пациента, например, аномальное поглощение или время прохождения по кишечнику. Если у индивидуума относительно быстрое прохождение по ки шечнику, некоторая часть активного ингредиента может выделиться раньше, чем высвободится вся доза, или может высвободится в толстой кишке, в которой поглощение меньше.

Фармацевтическую форму в виде множественной дозированной формы по настоящему изобретению готовят, предпочтительно, в виде единицы дозы, которая после перорального введения распадается на множество отдельных элементов. Форма стандартной формы, предпочтительно, является твердой, как, например, капсула или пакетик, особенно предпочтительна форма капсулы.

Фактическая нагрузка опиата в фармацевтической форме по изобретению, т.е. концентрация опиата в мас.%, вычисленная по отношению к общей массе гранулы, может зависеть от конкретного опиата, используемого в форме. Когда нагрузка опиата в отдельных гранулах двух фракций и соотношение между двумя фракциями для одной единицы дозы, содержащей, например, 10 мг морфина, идентичны с нагрузкой и соотношением в другой стандартной форме, содержащей, например, 100 мг морфина, профиль высвобождения для этих доз будет идентичным. Следовательно, индивидуальную общую дозу можно вводить пациенту посредством комбинирования подходящих единиц доз, выбранных, например, среди доз с 10, 30 и 100 мг опиата, без изменения общего профиля высвобождения всего количества введенного опиата.

Предпочтительно гранулы фармацевтической формы по изобретению содержат примерно 10 мас.% или больше опиата от общей массы гранулы.

Упомянутые выше формы можно получить обычными способами, известными в технике. Данное изобретение относится также к способу получения пероральной фармацевтической формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением. Способ получения стандартной формы пероральной фармацевтической формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением включает введение в состав стандартной формы, по меньшей мере, двух следующих фракций:

первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы с покрытием для относительно быстрого высвобождения опиата ίη νίνο для получения терапевтически активной концентрации в плазме за относительно короткий промежуток времени, и второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы с покрытием для отсроченного высвобождения опиата ίη νίνο для поддержания анальгетически активной концентрации в плазме на протяжении периода, по меньшей мере, в 12 ч, причем форма из первой и второй фракций в отношении модифицированного высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной форме подгоняется таким образом, чтобы получить

II) отсроченное высвобождение ίη νίίτο из второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы относительно высвобождения опиата ίη νίίτο из первой фракции при измерении посредством метода определения растворения III, упомянутого в описании, причем быстрое и отсроченное высвобождение ίη νίίτο согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда начинается высвобождение из второй фракции в момент времени, соответствующий высвобождению 50% первой фракции, и на момент, когда высвобождается 10% опиата, содержащегося во второй фракции, при измерении по методу определения растворения III, упомянутого в описании.

В другом варианте изобретение относится к способу получения пероральной фармацевтической формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением, при котором

а) отдельные элементы, содержащие активное вещество, покрываются смесью для внутреннего пленочного покрытия, содержащего пленкообразующее вещество, причем на первую фракцию отдельных элементов лекарственной формы наносится покрытие по количеству в пересчете на сухую массу покрытия, соответствующее примерно 10-90% от массы покрытия в пересчете на сухую массу покрытия второй фракции отдельных элементов лекарственной формы,

б) на покрытые таким образом элементы, необязательно, наносится наружный пленочный слой, содержащий пленкообразующее вещество,

в) смесь отдельных элементов первой и второй фракции вводят в состав лекарственной формы при желательном соотношении между фракциями.

Пленкообразующее вещество на стадии б) можно выбрать таким образом, что при повышенных температурах предотвращается слипание элементов, затем покрытые элементы нагревают до температуры выше 40°С, предпочтительно - не выше 65-75°С, и посредством этого во внутреннем пленочном слое в однородной смеси с пленкообразующим веществом формируется непрерывная фаза. В некоторых случаях этот процесс отверждения может происходить также до нанесения слоя наружного покрытия.

Как упоминалось выше, гранулы, содержащие опиат, используемый в фармацевтической форме по настоящему изобретению, покрываются покрытием для модифицированного высвобождения. Покрытие для модифицированного высвобождения наносят на гранулы из раствора и/или суспензии предпочтительно в водном растворителе, но можно также применять органический состав для покрытия.

Примерами пленкообразующих веществ, подходящих для применения в соответствии с настоящим изобретением, являются вещества, выбранные из группы, состоящей из производных целлюлозы, таких как, например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, валерат целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы; акриловых полимеров, таких как, например, полиметилметакрилат; виниловых полимеров, таких как, например, поливинилацетат, поливинилформаль, поливинилбутираль, сополимер винилхлорида и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, сополимер винилхлорида, пропилена и винилацетата; кремнийорганических полимеров, таких как, например, лестничный полимер сексвифенилсилоксана, и коллоидный диоксид кремния; поликарбоната; полистирола; сложного полиэфира; кумароноинденового полимера; полибутадиена и других высокомолекулярных синтетических полимеров.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения акриловый полимер состоит из одного или нескольких аммониометакрилатных сополимеров. Аммонийметакрилатные сополимеры хорошо известны в технике, и описаны в ΝΒ XVII как полностью полимеризованные сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония.

В одном из предпочтительных вариантов воплощения изобретения акриловое покрытие представляет лак из акриловой смолы, используемый в форме водной дисперсии, например лак, коммерчески доступный от Войт Рйагта, под торговым названием Еибгадй®. В других предпочтительных вариантах воплощения изобретения акриловое покрытие содержит смесь двух акрилатных лаков, коммерчески доступных Войт Рйагша, под торговым названием Еибгадй® ВЬ 30Ό и Еибгадй® В8 30Ό соответственно. Еибгадй® ВЬ 30Ό и Еибгадй® В8 30Ό являются сополимерами эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония, причем молярное отношение аммониевых групп к оставшимся нейтральным (мет)акриловым эфирам составляет 1:20 в Еибгадй® ВЬ 30Ό и 1:40 в Еибгадй® В8 30Ό. Смеси Еибгадй® ВЬ/В8 30Ό не растворяются в воде и в дигестивных жидкостях. Однако покрытия, образованные из этих же материалов, в водных растворах и дигестивных жидкостях могут набухать и являются про ницаемыми. Дисперсии Еибгадй® ВЙ/В8 30Ό можно смешивать в любом нужном соотношении для получения в конечном счете модифицированной по высвобождению композиции с нужным профилем растворения. Наиболее желательные модифицированные по высвобождению композиции можно получить с замедляющим покрытием на основе Еибгадй® ΝΞ 30Ό, представляющего нейтральную смолу с молекулярной массой 800000.

Количество нанесенного покрытия подбирается таким образом, чтобы получить заранее обусловленные характеристики растворения фракции композиции. Массовый процент покрытия для модифицированного высвобождения отдельной гранулы в случае фракции, обеспечивающей длительное действие опиата, будет составлять в среднем максимум примерно 15 мас.%, например 12 мас.%, предпочтительно самое большее в среднем примерно 10 мас.%, предпочтительнее в среднем интервале 6-9 мас.% по отношению к массе отдельной гранулы без покрытия. Количество нанесенного покрытия зависит от предварительно установленных характеристик растворения ядер определенного состава и нужного профиля высвобождения из фракции. В случае фракции, обеспечивающей незамедлительное высвобождение опиата, масса покрытия может составлять, в среднем, самое большее примерно 8 мас.%, например, самое большее примерно 6 мас.%, предпочтительно в среднем самое большее примерно 5 мас.%, предпочтительно самое большее примерно 4 мас.%, например 3,5 мас.%, предпочтительно в среднем примерно 3 мас.% по отношению к массе отдельной гранулы без покрытия.

Однако масса нанесенного покрытия также должна подбираться таким образом, чтобы не возникало проблем его разрушения.

Материал для формирования покрытия можно смешивать с различными добавками, такими как пластификаторы, антиадгезивы, например коллоидный диоксид кремния, инертные наполнители и пигменты, способом, известным рег ке.

Липкость диспергируемых в воде пленкообразующих веществ можно преодолеть просто с помощью включения в покрытие антиадге-зива. Антиадгезив, предпочтительно, является мелкоизмельченным, по существу, нерастворимым в воде, фармацевтически приемлемым несмачивающимся порошком, обладающим в покрытии антиадгезивными свойствами. Примерами антиадгезивов являются стеараты металлов, например, стеарат магния или стеарат кальция, микрокристаллическая целлюлоза или минеральные вещества, такие как кальцит, по существу, нерастворимые в воде фосфаты кальция или, по существу, нерастворимые в воде сульфаты кальция, коллоидный диоксид кремния, диоксид титана, сульфаты бария, гидрированные силикаты алю миния, водные алюминиевокалиевые силикаты и тальк. Предпочтительным антиадгезивом является тальк. Антиадгезив или смесь антиадгезивов включается в покрытие предпочтительно в количестве примерно 0,1-70 мас.%, в частности в количестве примерно 1-60 мас.% и предпочтительно в количестве примерно 8-50 мас.% от массы слоя внутренней пленки. При выборе талька с малым размером частиц получают большую площадь поверхности; являющееся результатом более сильное антиадгезивное действие дает возможность включать меньшее количество определенного антиадгезива.

Отдельная множественная дозированная форма с регулируемым высвобождением может также содержать второе покрытие. Такое покрытие можно подобрать для стабилизации множественной дозированной формы с регулируемым высвобождением и для предупреждения нежелательных изменений в профиле высвобождения из каждого элемента с покрытием. Соответственно, второй лак или покрытие могут внести вклад в стабильность профиля высвобождения единичной дозы.

Также обнаружено, как ни удивительно, что если во второе покрытие добавляется кальций, например, в форме сульфата кальция, наблюдается повышенная устойчивость при хранении.

Соответственно, множественная дозированная форма также может содержать наружный пленочный слой.

В одном из вариантов наружный второй слой содержит водное пленкообразующее вещество, которое предупреждает слипание элементов при повышенных температурах и придает элементам текучесть, причем водное пленкообразующее вещество является антиадгезивом при температурах выше примерно 40°С, особенно при температурах выше примерно 50°С, например, при температуре примерно от 60°С до примерно 120°С и его выбирают среди материалов для диффузионных покрытий, таких как этилцеллюлоза, или материалов для энтеросолюбильных покрытий, таких как анионные эфиры поли(мет)акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, поливинилацетатафталата, сополимеров поливинилацетатфталата с кротоновой кислотой или их смесей, или водорастворимых пленкообразующих материалов, таких как водорастворимые производные целлюлозы, например, таких как гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза.

Примерами пластификаторов для применения по настоящему изобретению являются триацетин-ацетилированный моноглицерид, сурепное масло, оливковое масло, кунжутное масло, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилфумарат, диэтилсукцинат, диэтилмалонат, диоктилфталат, дибутилсебаценат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, глицеролтрибутират, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их смеси. Пластификатор обычно вводят в количестве менее 10 мас.% в расчете на содержание сухого вещества в составе покрытия.

Кроме активного вещества лекарственного средства в форме гранул с покрытием фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты.

В данном контексте термин фармацевтически приемлемый эксципиент предназначен для обозначения любого материала, инертного в том смысле, что он сам по себе, по существу, не обладает каким-либо терапевтическим и/или профилактическим действием. Фармацевтически приемлемый эксципиент можно добавлять к активному веществу лекарственного средства с целью создания возможности для получения фармацевтической композиции с приемлемыми техническими свойствами. Хотя фармацевтически приемлемый эксципиент может несколько влиять на высвобождение активного вещества лекарственного средства, материалы, пригодные для получения модифицированного высвобождения, в это определение не включаются.

Могут включаться наполнители, разбавители, связующие, такие как сахароза, сорбит, маннит, лактоза (например, высушенная распылением лактоза, α-лактоза, β-лактоза, таблеттоза®, различные сорта фарматозы®, микротоза или Ра§1-Р1ос®), микрокристаллическая целлюлоза (например, сорта авицела®, такие как авицел® РН101, авицел® РН102 или авицел® рН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, У1уасе1®, Μίη§ Та1® и 8о1ка-Р1ос®), Ь-гидроксипропилцеллюлоза (с низкой степенью замещения) (например, Ь-НРС-СН31 и Ь-НРС-СН11), декстрины, мальтодекстрины (например, Ьобех® 5 и Ьобех® 10) крахмалы или модифицированные крахмалы (в том числе, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), хлорид натрия, фосфат калия, фосфат кальция (например, основной фосфат кальция), сульфат кальция, карбонат кальция. Проверено, что для фармацевтических композиций по настоящему изобретению особенно подходят микрокристаллическая целлюлоза, Ь-гидроксипропилцеллюлоза, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы и модифицированные крахмалы.

Можно использовать дезинтегрирующие вещества, такие как производные целлюлозы, в том числе, микрокристаллическую целлюлозу; крахмалы, включая картофельный крахмал; натрийкроскармелозу (т.е. сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы; например, АсΌί-8ο1®); альгиновая кислота или альгинаты; нерастворимый поливинилпирролидон (например, поливидон® СЬ, поливидон® СЬ-М, коллидон® СЬ, полипласдон® ХЬ, полипласдон® ХЬ-10); натрийкарбоксиметилкрахмал (например, примогель® и эксплотаб®).

Другими подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами могут являться красители, корригенты, поверхностно-активные вещества и буферные вещества.

В дальнейшем изобретение описывается в приведенных ниже примерах.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приводится график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 1;

на фиг. 2 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 2;

на фиг. 3 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 3;

на фиг. 4 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 19;

на фиг. 5 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия № 1;

на фиг. 6 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия № 2;

на фиг. 7 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия № 3;

на фиг. 8 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия № 4;

на фиг. 9 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия № 5;

на фиг. 10 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 23;

на фиг. 11 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 24;

на фиг. 12 приводятся графики концентрации морфина (сульфата морфина) в плазме, в произвольных единицах концентрации, после введения идентичного общего количества морфина. Вторые фракции обеих композиций с медленным, по существу, высвобождением идентичны. Композиция, которой соответствуют незаштрихованные квадраты, содержит 10% чистого сульфата морфина (немодифицирован ная). Другая композиция, которой соответствуют заштрихованные квадраты, содержит такое же количество морфина в форме фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы по изобретению. Графики строятся на основе допущения односекционной открытой модели, при этом константа скорости удаления (К_е) морфина составляет 0,5; константа скорости абсорбции (К_а) чистого морфина равна 10; константа скорости абсорбции в случае медленнодействующей модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы второй фракции равна 0,2; и равна 0,8 в случае быстродействующей модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы первой фракции. Эта модель предназначается для пояснения действий первой фракции, содержащей модифицированную по высвобождению множественную дозированную форму, по сравнению с композицией с немодифицированным высвобождением;

на фиг. 13 - графики, подобные графикам на фиг. 12, но в данном случае соотношение между первой и второй фракцией каждой композиции составляет 2/10. Композиции, содержащей 20% морфина без добавок, соответствуют крестики, а композиции, содержащей такое же количество первой модифицированной по высвобождению многоэлементной фракции, соответствуют звездочки. Вторые фракции каждой композиции идентичны;

на фиг. 14 - график, подобный графику на фиг. 12, но в данном случае соотношение между первой и второй фракцией 5/10, и композиции, содержащей морфин без добавок, соответствуют звездочки, а композиции, содержащей первую модифицированную по высвобождению многоэлементную фракцию, соответствуют заштрихованные ромбы;

на фиг. 15 - графики для трех композиций, при этом соотношение между двумя фракциями составляет 2/10. Кривая, построенная по крестикам, соответствует композиции с морфином без добавок, кривая, построенная по звездочкам, соответствует композиции с модифицированной по высвобождению множественной дозированной формой с константой скорости абсорбции 0,8 - быстродействующей фракции, и кривая, построенная по заштрихованным треугольникам, соответствует композиции с фракцией с более быстрым модифицированным высвобождением из множественной дозированной формы с константой скорости абсорбции 2. Модифицированные по высвобождению многоэлементные вторые фракции во всех трех композициях имеют константу скорости абсорбции 0,2. Временной лаг для поглощения этой второй фракции составляет три часа, подобно композициям, показанным на фиг. 12, 13 и 14;

на фиг. 16 - графики концентрации морфина в плазме после введения трех различных композиций с морфином. Подробности см. в испытании 1;

на фиг. 17 - профили растворения ΐη νΐνο и ΐη νϊΐΓο, соответственно, для композиции КергоЭо8е®-морфин, ср. испытание 1;

на фиг. 18 - корреляция растворения Керго□о8е®-морфина ΐη νϊΐΓο и ΐη νΐνο, ср. испытание 1;

на фиг. 19 - график Леви для Керго-Иозе®морфина, ср. испытание 1;

на фиг. 20 - предполагаемые уровни морфина в плазме, подробности см. в испытании 1;

на фиг. 21 - графики концентрации морфина в плазме после введения однократной дозы в виде капсулы с модифицированной по высвобождению множественной дозированной формой, полученной по примеру 12, под названием Керго-Эо8е®-морфин (КИМ) и М8Т ϋοηΐϊηπδ® (М8Т), принятых без еды (без пищи) и с едой (с пищей). Другие детали выясняются из испытания 2;

на фиг. 22 - графики, соответствующие графикам, приведенным на фиг. 21, за исключением того, что приводится концентрация в плазме морфин-6-глюкуронида;

на фиг. 23 - графики, соответствующие графикам, приведенным на фиг. 21, за исключением того, что приводится концентрация в плазме морфин-3-глюкуронида;

на фиг. 24 - графики концентрации морфина в плазме после введения двух различных композиций с морфином, ср. испытание 3;

на фиг. 25 - графики средней интенсивности боли; подробнее см. испытание 3;

на фиг. 26 - эффективная оценка предпочтительной обработки, ср. испытание 3.

Материалы и методы

Ниже приводится перечень материалов, используемых в композициях, исследованных в ходе разработки настоящего изобретения. В тех случаях, когда ссылка дается на официальную фармакопею, эта ссылка дается на последнее издание указанной фармакопеи.

Используются следующие аббревиатуры:

ЕФ - европейская фармакопея, БФ - Британская фармакопея, ФСША - фармакопея США,

ΝΕ - национальный фармакологический справочник.

Эксципиенты	Качество	Изготовитель
Сульфат морфина	БФ	МаеГайап
Натрийальгинат БЕ 2008	ЕФ	Рго1ап Βίο- \|рз1утег
Аспартам	ΝΕ	ΗοΙΕτηά 8ν^1ι^τ Страну
Мауб18 Ату1ит	ЕФ	Сегез1аг
Натрия цитрат	ЕФ	ΚίΓδοΙι
Натрия гидрокарбонат	ЕФ	8ο1νау
Диоксид титана	ЕФ	Вауег
Винная кислота	ЕФ	νί^ι
Корригент с лимонным		Смаибаи ЭиЬен-
соком		άοτΓ
Лимонный корригент		СПаиВал ϋιι^ηάοτΓ

Поливидон К 30

Микрокристаллическая целлюлоза

Карбоксиметилцеллюлоза №1нсит

Лактозы моногидрат

Вода очищенная Метилгидроксипропилцеллюлоза (РЕагта Сла! 606) Метилгидроксипропилцеллюлоза (Ме11юее1 Е 5 Ргетшт)

Магния стеарат

Тальк

Симетиконовая эмульсия

Еибгадй ΝΕ 30 Ό

Кальция сульфат

Полисорбат 20

Силоид 244

Таблеттоза

Предв. желатинированный

ЕФ ЕФ	Ι8Ρ и ВА8Е ЕМС
ЕФ	Ηеηке1
ЕФ	^Иа^зе Ме1кз\згкег1аЬнк и ^ΜV
ЕФ
ЕФ	8Ыие18и
ЕФ	Όον

ЕФ	Аксгоз СЕеписаЕ
ЕФ	\А’111Иакег. с1агк а® Эаше1з
ФСША	Όον ί'.ΌΓηίη§ Поставляется ΒοΙιηι РЕагта СтЬЕ, Дармштадт, Германия
ΝΕ	СшЕш СЕет1е
NФ	НеИ1
ЕФ	Стасе
ЕФ	Медд1е
ΝΕ	^Ιοήοπ

крахмал

Метод I определения растворения опиата (сульфата морфина) (единицы морфина)

Аппаратура: аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ + автоматическая система

Фильтр из стекловолокна Растворяющая среда Скорость вращения Мешалка

Время отбора проб

Длина волны детекции Измерительный прибор растворения ΡΕΚΚΙΝ

Е1.МЕК + программа ΡΕΌ8 РС ^Еа1таи СЕ/Ό

900,0 мл 0,1Ν НС1

100 об/мин лопастная как указано в таблицах λ=284 нм УФ-спектрофотометр, кювета1 см

Температура ряющей среды раство37,0±0,5°С

Приготовление реагентов

Растворяющая среда 0,1Ν НС1: 83 мл конц. НС1 (37%) разбавляют очищенной водой до 10,00 л.

Исходный стандартный раствор 8 (готовят 2 раствора): 100 мг (=ц, мг) сульфата морфина К растворяют в 50,00 мл 0,1Ν НС1.

Контрольные растворы из 2 стандартов: 3,00 мл 8 разбавляют 0,1Ν НС1 до 200,00 мл (б). Образец- пустышка 0,1Ν НС1 (в).

Измерения. Различие в поглощении между растворами б и в измеряют при максимуме примерно 284 нм (к!). Европейская фармакопея, У.6.19.

Вычисления. Вычисляют реакцию (по 3 показателям) для каждого из измерений к1

Κι,ι к1_г2

Κι — ------- ; К₂ = ------9! <Т2

Расхождение между К₁ и К₂ не должно превышать 2%.

Определение Е₁ ¹% 1 см

Исходные растворы 1 и 2 смешивают в соотношении 1:1. Разбавляют 4,00 мл этого раствора 0,1Ν НС1 до 200,00 мл. Стандартный раствор и образец- пустышку (0,1Ν НС1) нагревают до 37°С.

Когда 2 раствора нагреваются до 37°С, в измерительную кювету закачивают образецпустышку (0,1Ν НС1). Закачивание проводят до тех пор, пока не удалят из кюветы все пузырьки воздуха.

Проводят поправку на фон, и в измерительную кювету закачивают стандартный раствор.

Измеряют поглощение стандарта, и вычисляют Е^1О/о 1 см аЪс₅£х50х200х10

Ε^1%ι _см= ----------------------д_хх4 аЪС^ = поглощение использованного стандарта;

ς_χ = средняя масса (мг) сульфата морфина К в 2 стандартных растворах.

Вычисленное значение Е^1/о 1 см вводят в программу РЕЭ8-РС.

Составление программы проводят в соответствии с руководством РЕККШ ЕЬМЕК.

Процедура. Каждый из 7, нужного числа, сосудов наполняют растворяющей средой - 0,1Ν НС1 (900,00 мл) и нагревают до 37,0±0,5°С. Растворяющую среду из 7 сосудов закачивают в измерительные кюветы УФ-спектрофотометра и проводят процедуру поправки на фон. В 25-мл стаканы помещают 6 единиц (доз) сульфата морфина и единицу плацебо. Дозу плацебо используют во время серии опытов как образец пустышку.

Процедура приготовления и переноса единиц:

1. Тщательно перемешивают содержимое стаканов.

2. Отмеряют измерительной склянкой 10,0 мл водопроводной воды. Воду выливают в стакан и перемешивают до тех пор, пока смесь не будет выглядеть однородной. Смесь готова к употреблению через 1 мин.

3. Смесь перемешивают непосредственно перед тем, как перенести ее в сосуд по ФСША. Переносят в отдельные сосуды 7 приготовленных доз. Каждый стакан ополаскивают растворяющей средой из сосуда с тем, чтобы перенести в сосуд всю смесь.

4. Сразу после переноса всех доз в сосуды начинают опыт по растворению.

Метод II определения растворения опиата (сульфата морфина) (капсулы с 10 мг, 30 мг и 60 мг морфина)

Аппаратура:

Время отбора проб

Отбор проб

Длина волны детекции Измерительный прибор Температура растворяющей среды аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ+ автом. Пробоотборник (прибор для взятия проб на растворение ККО/ 8οίαχ) или автоматическая система растворения

ΡΕΚΚΣΝ ЕЕМЕК

Как в методе I Как в методе I

Как описано в методе I Автоматический, приблизительно по 9,00 мл(у), без замены удаленной жидкости (компенсацию осуществляют путем вычисления)

Как в методе I Как в методе I

Как в методе I

Приготовление реагентов

Растворяющая среда 0,1Ν НС1: Как описано в методе I

Исходный стандартный раствор (8) (готовят 2 раствора): как описано в методе I

Растворы для разбавления стандарта мг пустую капсулу 5 размера растворяют в 900,0 мл 0,1Ν НС1 мг пустую капсулу 3 размера растворяют в 900,0 мл 0,1Ν НС1 мг пустую капсулу 1 размера растворяют в 900,0 мл 0,1Ν НС1

Эти растворы используют для разбавления стандарта и в качестве образца-пустышки (в)

Стандартный раствор мг. Разбавляют 5,00 мл 8 0,1Ν НС1 до 50,00 мл; 10,00 мл разбавляют 0,1Ν НС1 до 100,00 мл (б).

мг. Разбавляют 3,00 мл 8 0,1Ν НС1 до 200,00 мл (б).

мг. Разбавляют 3,00 мл 8 0,1Ν НС1 до 100,00 мл (б).

Испытываемые растворы. Образцы измеряют неразбавленными (а).

Измерения. Различие в поглощении между растворами б и в (к₁) и между растворами а и в (к₂) измеряют при максимуме примерно 284 нм. Европейская фармакопея, ν.6.19.

Вычисления. Как описано в методе I.

Приемы вычисления

С5К = — («1 + К₂)

Высвободившееся количество сульфата морфина (у), в мг, вычисляют с помощью приведенных ниже формул.

мг ч

/с₂хпх900х5х10 ух = ------------------ (мг выделившегося сульфата морфина) ;

658x100x50x50x100 ч

к₂хпх(900-ν)х5х!0

Ζ3 (55^x100x50x50x100 ч

кгхпх(900-2χν)х5х10 ζ₆ = ------------------------ ; Уб = +

658x100x50x50x100 ч

£₂χηχ(900-3χν)х5х10 ν ζ₉= ---------------------- ; У9=гэ+У1Х---658x100x50x50x100 900 мг

Ζ₃ + У1Х---900

V

У1Х---- +

900 у₃х----900-ν ν

+у₃х----900-ν ν

+у₆х----900-2χν ч

кгхпхЭООхЗ

Уз = ---------------- (мг выделившегося сульфата морфина) ;

658x100x50x200 ч

к₂хпх (900-ν) хЗ

V

Уз = Из + У1Х---900

Ζ3

658x100x50x200 ч

ν у₃х-----900-ν

V ; Уб = и₆ + У1Х---- +

900 (95^x100x50x200 ч

к₂хпх (900-2χν) хЗ

Ζ6 = ---------------------

мг ч

£₂хпх900хЗ

Ух = ---------------- (мг выделившегося сульфата морфина) ;

658x100x50x100 ч

λ^χηχ(900-ν)хЗ

Ζ3 £5Ях100х50х100 ч

к₂хпх(900-2χν)хЗ _{2б =} .

Из + У1Х---900

V

Уб = и_б + у_хх---- +

900

V

УзХ-----900-ν

658x100x50x100 ч

к₂хпх(900-3χν)хЗ ζ₉=

V

УбХ-----900-2χν

VV ; У9=х₉+У1Х---- + УзХ +

658x100x50x100 900900-ν η = чистота стандарта сульфата морфина, в процентах;

ν = количество образца, в мл.

Результаты в процентах: % = (у х 100)/х;

х = установленное содержание (10, 30 или 60).

Процедура. Растворяющую среду 0,1Ν НС1 (900,00 мл) вносят в каждый из нужного числа сосудов, например в 6 сосудов, которые нагревают до 37,0±0,5°С. В каждый сосуд переносят по одной капсуле.

Настройка автоматического пробоотборника - в соответствии с инструкцией к прибору.

Метод определения растворения с применением только автоматического оборудования

Аппаратура: аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ + автоматическая система растворения ΡΕΚΚΙΝ ЕЙМЕК (ΡΕΌ8) + программа ΡΕΌ8 РС.

Контрольный раствор из 2 стандартов - как в методе I.

Измерения. Как описано в методе I.

Вычисления. Как описано в методе I.

Определение Е¹⁰% 1 см. Как описано в методе I.

Процедура. Каждый из нужного числа, например 7, сосудов наполняют растворяющей средой - 0,1Ν НС1 (900,00 мл) и нагревают до 37,0±0,5°С. Растворяющую среду из 7 сосудов закачивают в измерительные кюветы УФспектрофотометра и проводят процедуру поправки на фон. В каждый из 6 сосудов вносят по капсуле. В 7 сосуд добавляют соответствующую пустую капсулу и используют в серии опытов в качестве образца-пустышки.

мг: 1 пустая капсула размера 5.

мг: 1 пустая капсула размера 3.

мг: 1 пустая капсула размера 1.

Метод определения растворения III в случае модифицированных по высвобождению множественных дозированных форм с опиатом (сульфатом морфина)

Аппаратура:

Фильтр из стекловолокна

Растворяющая среда

Скорость вращения

Мешалка

Время отбора проб

Отбор проб

Длина волны детекции Измерительный прибор Температура растворяющей среды Приготовление реагентов

Как в методе I

Система растворения по ФСША/ЕФ + автоматический пробоотборник; медленнодействующая модифицированная по высвобождению множе ственная дозированная форма: 1, 3, 6, 9 ч, быстродействующая модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма: 1/2, 1 ч; смесь из медленно и быстродействующей модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы: 1, 3, 6, 9 ч Как описано в методе II. Автоматическая система растворения ΡΕΚΚ1Ν ЕЬМЕР, как описано в методе II.

Как в методе I Как в методе I

Как в методе I Как описано в методе I

Стандартный раствор. Разбавляют 3,00 мл

0,1Ν НС1 до 100,00 мл (б).

Испытываемые растворы. Образцы измеряют неразбавленными (а). Образец- пустышка 0,1Ν НС1 (в).

Измерения. Как описано в методе I. Вычисления. Как описано в методе I.

Приемы вычисления

65К = — (7?! + Я₂)

Медленнодействующая модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма ч

АэхпхЭООхЗ

У1 = ---------------- (мг выделившегося сульфата морфина) ;

65^x100x50x100 ч

к₂хпх(900-ν)хЗ

Ζ3 = -----------------65/?х100х50х100 но в методе Ι.

ч к₂хпх(900-2ν)хЗ ζ₆ = -------------------65^x100x50x100 ч

к₂хпх(900-3ν)хЗ

Уз = ζ₃ + ухх---- ;

900

VV ; у₆ = х₆ + У1Х---- + у₃х ;

900900-ν

V V V

У9=И₉+У1Х---- +у₃х------ +у₆х------ ;

900 900-ν 900-2χν

65^x100x50x100

Быстродействующая модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма

1/2 ч £₂χηχ900χνχ3

У1/2 = ---------------- (мг выделившегося сульфата морфина) ;

65^x100x50x100 ч

к₂хпх(900-ν)χνχ3ν ζι = --------------------- ; уз = ζχ + у1/₂х ;

С5/?х100х50х100900 η = чистота стандарта сульфата морфина, в процентах;

ν = количество образца, в мл.

Процедура. Растворяющую среду 0,1Ν НС1 (900,00 мл) вносят в каждый из 6 сосудов и нагревают до 37,0±0,5°С. В каждый сосуд переносят количество модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы (=ρ, мг), соответствующее 60 мг сульфата морфина.

Аппаратура: аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ + система растворения ΡΕΚΚΙΝ ΕΕΜΕΚ (ΡΕ^8) + программа ΡΕ^8 РС.

Контрольный раствор из 2 стандартов - как описано в методе Ι.

Процедура. Каждый из 6 сосудов наполняют растворяющей средой - 0,1Ν НС1 (900 мл) и нагревают до 37,0±0,5°С. В каждый из 6 сосудов вносят количество модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы (=ρ, мг), соответствующее 60 мг сульфата морфина. В 7 сосуд добавляют стандартный раствор с концентрацией, соответствующей 0,07 мг/мл (60 мг/900 мл).

Программу ΡΕ^8 составляют в соответствии с руководством ΡΕΚΚΙΝ ΕΕΜΕΚ.

Метод IV определения растворения опиата (сульфата морфина) (таблетки с 40 мг морфина и модифицированная по высвобожде нию множественная дозированная форма для таблеток)

Аппаратура: Как в методе I

Время отбора проб Температура растворяющей среды

Как в методе Ι

Как следует из таблиц

Как в методе Ι

Приготовление реагентов.

Растворяющая среда 0,1Ν НС1. Как описаИсходный стандартный раствор (Б) (готовят 2 раствора): как описано в методе Ι

Контрольный раствор из 2 стандартов. Как описано в методе Ι.

Измерения. Как описано в методе Ι.

Вычисления. Как описано в методе Ι.

Определение Е¹% 1 см. Как описано в методе Ι.

Процедура. Каждый из нужного числа сосудов наполняют растворяющей средой 0,1Ν НС1 (900 мл) и нагревают до 37,0±0,5°С.

Таблетки

В каждый сосуд переносят по одной таб летке.

Модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма.

В каждый сосуд переносят количество элементов, соответствующее 40 мг сульфата морфина.

Метод V определения растворения опиата (сульфата морфина) (капсулы с 10, 20, 30, 50, 60 и 100 мг морфина)

Аппаратура:

Время отбора проб Отбор проб

Температура растворяющей среды аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ+ автом. пробоотборник (18КО/8о1ах)

Ша1шап СБ/Б

Как в методе Ι

Как следует из таблиц

Как описано в методе Ι

Как в методе Ι

Приготовление реагентов. Растворяющая среда 0,1Ν НС1: как описано в методе Ι.

Процедура. Как описано в методе ΙΙ.

Исходный стандартный раствор (8) (готовят 2 раствора): как описано в методе Ι.

Калибровочная кривая. Каждый из двух стандартных исходных растворов (раствор 8) разбавляют растворяющей средой для получе ния стандартных растворов, перекрывающих три уровня концентрации.

Уровень, калиб- Концентрация ровочная кривая приблизит. 18% указанного содержания приблизит. 60% указанного содержания приблизит. 105% указанного содержания

Измерения.

Измерения стандартных и испытываемых растворов осуществляют с помощью ВЭЖХ.

Колонка. 8ирегзрЕег КР 18 100, 250 · 4,6 мм.

Детектор. Детектор УФ-поглощения, λ = 287 нм.

Подвижная фаза. Растворяют в 500 мл воды для ВЭЖХ 11,54 г лаурилсульфата натрия, 15,60 ЫаИ₂РО₄-2 Н₂О, добавляют 500 мл ацетонитрила и 5,00 мл триэтиламина и все тщательно перемешивают. Затем с помощью фосфорной кислоты (конц.) доводят рН до 3,6±0,05 (приблизит. 3 мл). Фильтруют под вакуумом через фильтр АЕа1шап ОЕ/А.

Скорость потока 1,0 мл/мин.

Петля 20 мкл для капсул с 50, 60 и 100 мг, 100 мкл для капсул с 10, 20 и 30 мг.

Время хроматографии для испытываемого и стандартного раствора приблизит.

1,75% _морф_ин [минут] (=приблизит. 10 мин).

Примечание

Образец испытываемого раствора для определения методом ВЭЖХ в случае образцов (=испытываемый раствор) и растворов для калибровочной кривой перед анализом фильтруют через фильтры АЪа1шап ОЕ/А. Испытываемые растворы не разбавляют.

Вычисления. Перед впрыскиванием образцов анализируют шесть растворов, описанных в разделе Калибровочная кривая и получают линейную регрессию ответа от концентрации. Для вычисления используют наклонный участок (наклон_{калибровка}) и отрезок, отсекаемый на координатной оси (отрезоккалибровка).

Доверительный интервал отсекаемого отрезка в 95% должен включать начало координат.

Количество (у₁, у₃, у₆, у₉) растворенного сульфата морфина вычисляют в процентах от установленного содержания в каждой из капсул с помощью приведенных ниже выражений.

ч (А₂ - о трез ок_{калибровка}) хпх 9 0 0 х 10 0 _У1 = ---------------------------------НЗКЛОНкалибровкаХ! 0 ОХХ ч

(А₂-отрезок_{кал11бровка}) хпх (900-ν) хЮО ν ζ₃ = ----------------------------------------- ; уз = из + узх---- ;

900

НЗКЛОНкалибровкаХ! θ θ XX наклон_{калибровка}х 10 0 хх ч (А₂-отрезок_калибров_Ка) хпх (900-2χν) хЮО ^ζ6 = ---------------------------------------------

ч {А₂-отрез ок_{калибровка}) хпх (900-3χν)χ100 _Ζ9= ----------------------------------^:----------------на клон_кал_Мбр_ОВКах 10 О XX

А₂ = площадь морфинового пика на хроматограмме испытываемого раствора, п = чистота стандарта сульфата морфина, в процентах;

ν = количество образца, в мл, х = установленное содержание в капсуле. Пример 1.

В примере 1 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 13,5 мас.% (% от массы ядер).

Ядра получают с применением технических приемов экструзии/сфероизации. Перечень ингредиентов приведен в табл. 1. Ингредиенты смешивают и смачивают в мешалке Эюзпа с большими сдвиговыми усилиями, в которую воду добавляют с помощью форсунки (форсунка, работающая под давлением, типа Эе1еуап СД диаметр канала 4,0 мм).

Таблица 1

Ингредиенты	Количество, кг
Сульфат морфина	8,10
Микрокристаллическая целлюлоза	7,26
Лактоза	29,16
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	0,45
Очищенная вода	12,6

Смоченную массу экструдируют в экструдере Ы1са Е 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в Магишеп/ег, ЕирРаиба1 в течение 4 мин. Полученные таким образом ядра сушат на поддонах в течение приблизительно 13 ч при 40°С.

Высушенные ядра фракционируют в аппарате 8\\'еко, снабженном нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,790 мм.

На 27,9 кг таких ядер наносят внутреннее покрытие, серединное покрытие и наружное покрытие в жидком слое, 61аИ А8С 30 с помощью распылительной головки 1,8 мм и при давлении распыления 3 бар для внутреннего покрытия и 3,5 бар для серединного и наружного покрытия. Состав для покрытия приводится в табл. 2.

Таблица 2

Ингредиенты	Количество, кг
Внутреннее покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,163
Стеарат магния	0,034
Тальк	0,304
Симетиконовая эмульсия	0,025
ЕидгадЛ ΝΕ 30 И	10,800
Очищенная вода	13,674
Всего	25,000
Серединное покрытие
Сульфат кальция	1,817
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,230
Симетиконовая эмульсия	0,012
Полисорбат 20	0,017
ЕидгадЛ ΝΕ 30 И	2,428
Очищенная вода	6,941
Всего	11,500

Наружное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,360
Тальк	0,360
Очищенная вода	8,280
Всего	9,000

В процессе нанесения покрытия внутреннее, серединное и наружное покрытие наносят в указанном далее количестве. Количество нанесенного сухого вещества в процентах от массы ядер также указывается ниже.

Внутреннее покрытие: 15,82 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 8,5% от массы ядер).

Серединное покрытие: 4,59 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер).

Наружное покрытие: 3,49 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер).

В процессе формирования покрытия температура слоя поддерживается, по существу, в интервале от 19,5 до 20,9°С посредством регулирования скорости потока жидкости. Температура воздуха на входе поддерживается приблизительно на уровне 43 °С. После нанесения покрытий ядра с покрытием отверждаются при температуре слоя приблизительно 70°С в течение 30 мин, а затем ядра с покрытием охлаждаются при температуре слоя ниже 35°С.

Нужный (целевой) профиль растворения и нижний и верхний пределы степени растворения указаны ниже.

	Целевой	Нижний предел	Верхний предел
1 ч	5,0%	0%	21,0%
3 ч	33,0%	11,0%	55,0%
6 ч	68,0%	52,0%	84,0%
9 ч	84,0%	73,0%	-

После нанесения покрытия ядра с покрытием просеивают через сито 1,2 мм. Частицы более крупного размера отбрасывают.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 3 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 3

1 ч	2,1%
2 ч	9,9%
3 ч	19,9%
4 ч	31,3%
5 ч	42,8%
6 ч	53,4%
7 ч	62,6%
8 ч	70,3%
9 ч	76,2%
10 ч	80,7%
12 ч	86,8%
16 ч	92,5%

Пример 2.

В примере 2 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 11,5 мас.% (% от массы ядер).

Получают ядра и наносят на них покрытие так, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 2 на 2,30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже.

Внутреннее покрытие: 13,01 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 6,5% от массы ядер).

Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер).

Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 19,0 до 20,8°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 4 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 4

1 ч	18,2%
2 ч	37,4%
3 ч	53,3%
4 ч	65,8%
5 ч	75,3%
6 ч	82,1%
7 ч	86,8%
8 ч	90,1%
9 ч	92,4%
10 ч	94,0%
12 ч	95,9%
16 ч	97,5%

Пример 3.

В примере 3 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 8,0 мас.% (% от массы ядер).

Покрытие наносят на ядра так, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 3 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже.

Внутреннее покрытие: 6,00 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 3,0% от массы ядер).

	Целевой	Нижний предел	Верхний предел
0,5 ч	67,0%	47,0%	95,0%
1 ч	91,0%	71,0%	-

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 19,3 до 20,5°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 5 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 5

10 мин	49,0%
20 мин	77,6%
30 мин	89,5%
40 мин	94,6%
50 мин	97,2%
60 мин	98,4%

Пример 4.

В примере 4 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 12,5 мас.% (% от массы ядер).

Получают ядра и наносят на них покрытие так, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 4 во время смачивания в смеситель Оюзпа добавляют 12,83 кг жидкости, и на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже.

Внутреннее покрытие: 15,01 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 7,5% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,0 до 19,6°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 6 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 6

1 ч	10,3%
2 ч	24,9%
3 ч	40,2%
4 ч	54,4%
5 ч	66,7%
6 ч	76,1%
7 ч	83,1%
8 ч	88,1%

9 ч	91,6%
10 ч	94,1%
12 ч	97,3%
16 ч	100,1

Пример 5.

В примере 5 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 13,5 мас.% (% от массы ядер).

Ядра получают и наносят на них покрытие так, как описано в примере 4, за исключением того, что в примере 5 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже.

Внутреннее покрытие: 17,01 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 8,5% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,3 до 19,8°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 7 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 7

1 ч	3,4%
2 ч	10,1%
3 ч	19,8%
4 ч	31,3%
5 ч	43,5%
6 ч	54,9%
7 ч	64,9%
8 ч	72,9%
9 ч	79,1%
10 ч	83,7%
12 ч	90,0%
16 ч	95,8%

Пример 6.

В примере 6 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 8,0 мас.% (% от массы ядер).

Ядра получают и наносят на них покрытие так, как описано в примере 4, но с желательным профилем растворения, описанным в примере 3. Кроме того, выбирают следующие отклонения от примера 4: в примере 6 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже.

Внутреннее покрытие: 6,0 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 3,0% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,2 до 19,8°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 8 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 8

10 мин	51,0%
20 мин	79,1%
30 мин	90,5%
40 мин	95,5%
50 мин	98,0%
60 мин	99,2%

Пример 7.

В примере 7 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 13,0 мас.% (% от массы ядер).

Получают ядра и наносят на них покрытие так, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 7 во время смачивания в смеситель Бюкиа добавляют 12,38 кг жидкости, и на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже.

Внутреннее покрытие: 16,01 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 8,0% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 20,5 до 22,5°С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 9 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 9

1 ч	4,3%
2 ч	12,3%
3 ч	24,3%
4 ч	38,6%
5 ч	52,6%
6 ч	64,4%
7 ч	73,6%

8 ч	80,5%
9 ч	85,4%
10 ч	88,9%
12 ч	93,4%
16 ч	97,8%

Пример 8.

В примере 8 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 8,0 мас.% (% от массы ядер).

Ядра получают и наносят на них покрытие так, как описано в примере 7, но с желательным профилем растворения, описанным в примере 3, за исключением того, что в примере 8 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 6,0 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 3,0% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 20,0 до 22,2°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 10 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 10

10 мин	41,1%
20 мин	70,7%
30 мин	84,9%
40 мин	92,2%
50 мин	96,0%
60 мин	98,1%

Пример 9.

В примере 9 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 12,2 мас.% (% от массы ядер).

Изготовление таких ядер с покрытием осуществляют так, как описано в примере 7, за исключением того, что в примере 9 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 14,41 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 7,2% от массы ядер).

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 11 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 11

1 ч	12,2%
2 ч	28,7%
3 ч	44,6%
4 ч	59,1%
5 ч	70,5%
6 ч	78,6%
7 ч	84,2%
8 ч	88,1%
9 ч	90,5%
10 ч	92,3%
12 ч	94,7%
16 ч	96,4%

Пример 10.

В примере 10 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством нанесения на ядра покрытия в количестве 13,5 мас.% (% от массы ядер).

Ядра получают с применением технических приемов экструзии/сфероизации. Перечень ингредиентов приведен в табл. 12. Ингредиенты смешивают и смачивают в мешалке Б|О5па с большими сдвиговыми усилиями, в которую воду добавляют с помощью форсунки (форсунка, работающая под давлением, типа Бе1етап С1, диаметр канала 2,5 мм).

Таблица 12

Ингредиенты	Количество, кг
Сульфат морфина	7,20
Микрокристаллическая целлюлоза	6,48
Лактоза	25,92
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	0,40
Очищенная вода	10,6

Смоченную массу экструдируют в экструдере Νίοα Е 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в Магишспхсг. РцрРан6а1 Е1апсо в течение 3,5 мин. Полученные таким образом ядра сушат на поддонах в течение приблизительно 7 ч при 40°С.

Высушенные ядра фракционируют в аппарате 8^еко, снабженным нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,790 мм.

Указанную выше процедуру повторяют четыре раза, получая в общей сложности 147 кг ядер.

На 28 кг таких ядер наносят внутреннее покрытие, серединное покрытие и наружное покрытие в жидком слое, С1а11 А8С 30, с помощью распылительной головки 1,8 мм и при дав лении распыления 3 бар для внутреннего покрытия и 3,5 бар для серединного и наружного покрытия. Состав для покрытия приводится в табл. 13.

Таблица 13

Ингредиенты	Количество, кг
Внутреннее покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,104
Стеарат магния	0,022
Тальк	0, 194
Симетиконовая эмульсия	0,016
ЕибгадИ ΝΕ 30 Б	6,912
Очищенная вода	8,752
Всего	16,000
Серединное покрытие
Сульфат кальция	0,790
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,100
Симетиконовая эмульсия	0,005
Полисорбат 20	0,0075
ЕибгадИ ΝΕ 30 Б	1,055
Очищенная вода	3,0425
Всего	5,000
Наружное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,160
Тальк	0,160
Очищенная вода	3,680
Всего	4,000

В процессе нанесения покрытия внутреннее, серединное и наружное покрытие наносят в указанном далее количестве.

Внутреннее покрытие: 15,88 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 8,5% от массы ядер).

Серединное покрытие: 4,61 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер).

Наружное покрытие: 3,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер).

В процессе формирования покрытия температура слоя поддерживается, по существу, в интервале от 18,0 до 20,5°С посредством регулирования скорости потока жидкости. Температура воздуха на входе поддерживается приблизительно на уровне 30°С. После нанесения покрытия ядра с покрытием отверждаются при температуре слоя приблизительно 70°С в течение 30 мин, а затем ядра с покрытием охлаждаются при температуре слоя ниже 35°С.

После нанесения покрытия ядра с покрытием просеивают через сито 1,0 мм. Частицы более крупного размера отбрасывают.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 14 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 14

1 ч	5,4%
2 ч	15,6%
3 ч	29,1%
4 ч	43,6%

5 ч	57,4%
6 ч	68,6%
7 ч	77,2%
8 ч	83,6%
9 ч	88,1%
10 ч	91,3%
12 ч	95,4%
16 ч	99,0%

Пример 11.

В примере 11 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством нанесения покрытия на ядра в количестве 8 мас.% (% от массы ядер).

Ядра получают так, как описано в примере 10. Однако на ядра наносят внутреннее, серединное и наружное покрытия в количестве, указанном ниже.

Внутреннее покрытие: 5,6 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 3,0% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,5 до 22,0°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 15 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 15

10 мин	38,5%
20 мин	70,2%
30 мин	86,6%
40 мин	94,0%
50 мин	97,8%
60 мин	99,6%

Пример 12.

В примере 12 ядра с покрытием из примера 10 и из примера 11 смешивают в шаровой мельнице в течение 5 мин. Пропорция при смешивании следующая:

ядра примера 10 - 20,09 кг;

ядра примера 11 - 4,73 кг.

Эту пропорцию вычисляют на том основании, что 80,0% сульфата морфина должно находиться в форме ядер с покрытием, полученным по примеру 10, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно находиться в форме ядер с покрытием, полученных по примеру 11.

К смеси ядер подмешивают 0,186 кг талька в шаровой мельнице в течение 5 мин.

Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 16 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 16

1 ч	24,0%
2 ч	31,8%
3 ч	41,7%
4 ч	52,7%
5 ч	63,5%
6 ч	73,1%
7 ч	80,1%
8 ч	85,6%
9 ч	89,8%
10 ч	92,8%
12 ч	96,8%
16 ч	100,5

Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Ζαηαδί ΑΖ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 17 (установленные по описанному выше методу определения растворения

II).

Таблица 17

Размер капсулы	5	3	1
Количество ядер с покрытием, мг	62,5	187,4	374,8
Доза сульфата морфина, мг	10	30	60
Растворение за 1 ч, %	23,1	22,1	22,9
Растворение за 3 ч, %	41,3	40,0	40,8
Растворение за 6 ч, %	72,9	71,8	72,4
Растворение за 9 ч, %	91,3	88,9	89,8

Пример 13.

В примере 13 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 12,5 мас.% (% от массы ядер).

Ядра с покрытием получают так, как описано в примере 10, за исключением того, что на ядра наносят внутреннее, серединное и наружное покрытия в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 14,0 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 7,5% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,0 до 22,0°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 18 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения

III).

Таблица 18

1 ч	10,5%
2 ч	26,5%

3 ч	42,0%
4 ч	55,9%
5 ч	67,5%
6 ч	76,8%
7 ч	83,7%
8 ч	88,4%
9 ч	91,8%
10 ч	94,5%
12 ч	97,4%
16 ч	99,9%

Пример 14.

В примере 14 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 14,5 мас.% (% от массы ядер).

Ядра с покрытием получают так, как описано в примере 10, за исключением того, что на ядра наносят внутреннее, серединное и наружное покрытия в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 17,75 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 9,5% от массы ядер).

Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,0 до 22,2°С посредством регулирования скорости потока жидкости.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 19 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 19

1 ч	3,3%
2 ч	9,4%
3 ч	18,3%
4 ч	30,4%
5 ч	43,7%
6 ч	56,8%
7 ч	67,1%
8 ч	75,4%
9 ч	81,7%
10 ч	86,6%
12 ч	92,6%
16 ч	98,0%

Пример 15.

В примере 15 получают пакетики, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 15,0 мас.% (% от массы ядер).

Ядра получают с применением технических приемов экструзии/сфероизации. Перечень ингредиентов приведен в табл. 20. Ингредиенты смешивают и смачивают в мешалке Ие1бег с большими сдвиговыми усилиями.

Таблица 20

Ингредиенты	Количество, кг
Сульфат морфина	0,900
Микрокристаллическая целлюлоза	1,200
Маисовый крахмал	1,800
Лактоза	1,980
Поливидон	0,120
Очищенная вода	2,550

Смоченную массу экструдируют в экструдере №са Е 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в лабораторной установке в течение 1,75 мин. Полученные таким образом ядра сушат на поддонах в течение приблизительно 5 ч при 40°С.

Высушенные ядра фракционируют в аппарате Ре15с11. снабженным нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,800 мм.

На 100 г таких ядер наносят внутреннее покрытие, серединное покрытие и наружное покрытие в жидком слое в лабораторной установке с распылительной головкой 0,7 мм и при давлении распыления 0,6 бар. Состав для покрытия приводится в табл. 21.

Таблица 21

Ингредиенты	Количество, кг
Внутреннее покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	6,50
Стеарат магния	1,35
Тальк	12,15
Симетиконовая эмульсия	1,00
Еибгадй ΝΕ 30 Б	432,00
Очищенная вода	547,00
Всего	1000,00
Серединное покрытие
Сульфат кальция	79,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза	10,00
Симетиконовая эмульсия	0,50
Полисорбат 20	0,75
Еибгадй № 30 Б	105,50
Очищенная вода	304,25
Всего	500,00
Наружное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	10,00
Тальк	10,00
Очищенная вода	230,00
Всего	250,00

Внутреннее покрытие: 66,70 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 10,0% от массы ядер).

Серединное покрытие: 16,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер).

Наружное покрытие: 12,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер).

В процессе формирования покрытия температура на входе поддерживается приблизительно на уровне 40°С, при температуре на выходе приблизительно 30°С. После нанесения покрытий ядра с покрытием отверждаются при температуре слоя приблизительно 70°С в течение 30 мин, а затем ядра с покрытием охлаждаются при температуре слоя ниже 35°С.

В пакетики загружают 45,0 г полученных таким образом ядер с покрытием и 35 г смеси, состав которой указан в табл. 22, причем каждый пакетик наполняют 230 мг ядер с покрытием и 171 мг смеси, приведенной в табл. 22.

Таблица 22

	мг
Цитрат натрия	41,00
Бикарбонат натрия	77,80
Диоксид титана	51,10
Винная кислота	45,00
Корригент с лимонным соком	4,10
Лимонный корригент	4,10
Аспартам	4,10
Альгинат натрия ББ 2008	122,80

Цитрат натрия, бикарбонат натрия и диксид титана перемалывают в лабораторной мельнице Επίζΐι. снабженной ситом 0,2 мм. Винную кислоту также измельчают в установке Ρπίζΐι. Смесь ядер с покрытием и порошка из пакетиков имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 23 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения I).

Таблица 23

1 ч	5,4%
2 ч	17,5%
3 ч	32,8%
4 ч	47,1%
5 ч	58,8%
6 ч	68,3%
7 ч	75,1%
8 ч	80,7%
9 ч	84,2%
12 ч	91,1%
16 ч	95,5%

Пример 16.

В примере 16 пакетики, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 11 мас.% (% от массы ядер).

Пакетики получают так, как описано в примере 15, за исключением того, что на ядра наносят внутреннее, серединное и наружное покрытия в количестве, указанном ниже.

Внутреннее покрытие: 40 г раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 6,0% от массы ядер).

Серединное покрытие: 16,5 г раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер).

Наружное покрытие: 12,5 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер).

Смесь ядер с покрытием и порошка из пакетиков имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 24 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения I).

Таблица 24

0,5 ч	19,6%
1 ч	47,2%
1,5 ч	66,4%
3 ч	91,5%
6 ч	101,1%

Пример 17.

В примере 17 получают 4 партии, модифицированных по высвобождению сульфата морфина ядер с покрытием посредством изготовления ядер и последующего нанесения на них покрытия в количестве 7,0, 9,0, 11,0 или 13,0 мас.% (% от массы ядер).

Ядра получают с помощью технических приемов экструзии/сфероизации. Ингредиенты перечисляются в табл. 25. Ингредиенты смешивают и смачивают в лабораторном смесителе Κβηνοοά Μ;·ι)ογ.

Таблица 25

Ингредиенты	Количество, кг
Сульфат морфина	75,00
Микрокристаллическая целлюлоза	85,00
Лактоза	340,00
Очищенная вода	180,00

Смоченную массу экструдируют в экструдере Νίοα Ε 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в лабораторной установке в течение 2 мин. Полученные таким образом ядра сушат в лабораторном масштабе в ожиженном слое при 40°С в течение приблизительно 8 мин.

Высушенные ядра фракционируют в аппарате Ксйек снабженным нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,800 мм.

На 100 г таких ядер наносят внутреннее и наружное покрытие в жидком слое в лабораторной установке с распылительной головкой 0,7 мм и при давлении распыления 0,6 бар. Состав для покрытия приводится в табл. 26.

Таблица 26

Ингредиенты	Количество, кг
Внутреннее покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	1,30
Стеарат магния	0,27
Тальк	2,43
Симетиконовая эмульсия	0,20
ЕибгадЛ ΝΕ 30 Б	86,40
Очищенная вода	109,40
Всего	200,00

Наружное покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	4,00
Тальк	4,00
Очищенная вода	92,00

Внутреннее и наружное покрытия наносят в указанном далее количестве.

I

Внутреннее покрытие: 39,84 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 6,0% от массы ядер).

II

Внутреннее покрытие: 53,12 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 8,0% от массы ядер).

III

Внутреннее покрытие: 66,40 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 10,0% от массы ядер).

IV

Внутреннее покрытие: 79,70 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 12,0% от массы ядер).

В процессе формирования покрытия температура воздуха на входе поддерживается приблизительно на уровне 40°С, а температура воздуха на выходе составляет приблизительно 33°С. После нанесения покрытий ядра с покрытием отверждаются при температуре слоя приблизительно 70°С в течение 30 мин, а затем ядра с покрытием охлаждаются при температуре слоя ниже 35°С.

Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 27 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 27

	I	II	III	IV
	(%)	(%)	(%)	(%)
1 ч	15,4	8,9	7,4	2,7
2 ч	29,4	15,9	11,9	4,8
3 ч	43,1	23,7	15,6	7,1
4 ч	55,9	33,9	21,6	10,8
6 ч	75,1	55,6	41,7	26,9
9 ч	88,7	77,2	67,7	56,2
10 ч	90,9	81,5	73,6	63,4
11 ч	92,3	84,5	77,8	69,2
12 ч	93,8	87,5	81,9	74,0
16 ч	96,2	92,8	90,0	85,3

Пример 18.

В примере 18 модифицированные по высвобождению сульфата морфина ядра с покрытием получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения на них покрытия в количестве 13,0 мас.% (% от массы ядер) Полученные таким образом ядра прессуют в таблетки.

Ядра получают с применением технических приемов экструзии/сфероизации. Ингредиенты перечисляются в табл. 28. Ингредиенты смешивают и смачивают в лабораторном смесителе Кеттооб Ма.)ог.

Таблица 28

Ингредиенты	Количество, г
Сульфат морфина	37,50
Микрокристаллическая целлюлоза	42,50
Лактоза	170,00
Очищенная вода	90,00

Смоченную массу экструдируют в экструдере Νίοη Е 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в лабораторной установке в течение 2 мин. Полученные таким образом ядра сушат в лабораторном масштабе в сжиженном слое при 40°С в течение приблизительно 10 мин.

Высушенные ядра фракционируют в аппарате Ве!ксй, снабженном нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,800 мм.

На 100 г таких ядер наносят покрытия, так как описано в примере 17, в указанном далее количестве внутреннего и наружного покрытия. Внутреннее покрытие: 79,70 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 12,0% от массы ядер).

Эти ядра с покрытием смешивают в сиЫс смесителе с двумя партиями, приблизительно по 100 г, ядер с покрытием, полученных так, как описано в примере 17 (путем нанесения

12,0+1% сухого вещества), причем получают общую партию ядер с покрытием приблизительно в 300 г.

Эти ядра с покрытием используют при сухой грануляции. Состав гранулята приводится в табл. 29.

Таблица 29

Ингредиенты	Количество, г
Морфин, ядра с покрытием	67,50
Крахмал 1500	6,03
Микрокристаллическая целлюлоза	12,06
Таблеттоза	1,53
Силоид	1,08
Стеарат магния	0,18
Тальк	1,62

Смешивание осуществляют в сиЫс смесителе, что известно рег ке. Сухую грануляцию повторяют, и получают в общем 180 г гранулята.

Из этого гранулята получают таблетки с помощью машины для точного прессования. Применяемая сила сжатия составляет или приблизительно 17 кН (обозначена 1), или приблизительно 9 кН (обозначена 2), а масса таблетки составляет приблизительно 400 мг.

Полученные таким образом таблетки имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 30 (определенные по описанному выше методу определения растворения IV). Данные по высвобождению из соответствующих ядер с покрытием приводятся в табл. 31 (при определении по описанному выше методу определения растворения IV).

Таблица 30

	(1)	(2)
	(%)	(%)
1 ч	35,2	32,1
3 ч	60,9	57,1
6 ч	77,6	75,4
9 ч	87,2	87,3
12 ч	94,0	94,4
15 ч	-	100,4
16 ч	97,2	-

Таблица 31

1 ч	8,9%
3 ч	18,8%
6 ч	38,7%
9 ч	59,5%
12 ч	74,3%
15 ч	82,9

Пример 19.

В примере 19 ядра с покрытием из примеров 1, 2 и 3 смешивают в шаровой мельнице в течение 5 мин. Пропорция следующая:

пример 1 - 29,5 кг;

пример 2 - 20,5 кг;

пример 3 - 12,1 кг.

Это соотношение выбирают с таким расчетом, чтобы 80,0% получающегося в результате количества морфина в смеси состояло из морфина композиций примера 1 и примера 2, а 20,0% сульфата морфина в смеси поступило бы из морфина композиции примера 3.

Количество композиций примера 1 и примера 2 выбирают так, чтобы получить растворение этой смеси, возможно близкое к целевому в примере 1.

Ко всей описанной выше смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,466 кг талька.

Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 32 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III).

Таблица 32

1 ч	29,7%
2 ч	41,2%

3 ч	52,2%
4 ч	62,3%
5 ч	71,2%
6 ч	78,5%
7 ч	84,8%
8 ч	88,9%
9 ч	92,2%
10 ч	94,8%
12 ч	98,1%

Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Ζαηαδί ΑΖ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 33 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V).

Таблица 33

Размер капсулы	3	1
Количество ядер с покрытием, мг	125,8	377,5
Доза сульфата морфина, мг	20	60
Растворение через 1 ч	30,3	29,6
Растворение через 3 ч	53,7	52,2
Растворение через 6 ч	80,3	79,7
Растворение через 9 ч	94,4	94,5

Пример 20.

В примере 20 ядра с покрытием из примеров 4, 5 и 6 смешивают в шаровой мельнице в течение 5 мин. Пропорция следующая:

пример 4 - 31,2 кг; пример 5 - 30,1 кг;

пример 6 - 14,5 кг.

Эту пропорцию рассчитывают так, как описано выше, на основании того, что 80,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиций примера 4 и примера 5, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиции примера 6.

Количество композиций примера 4 и примера 5 выбирают так, чтобы получить растворение смеси, возможно близкое к целевому в примере 1.

Ко всей описанной выше смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,569 кг талька.

Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 34 (определенные по описанному выше методу определения растворения Ш).

Таблица 34

1 ч	23,3%
2 ч	33,4%
3 ч	44,3%
4 ч	55,2%
5 ч	65,3%
6 ч	73,2%
7 ч	80,2%
8 ч	85,1%
9 ч	88,8%
10 ч	91,3%
12 ч	94,9%
16 ч	98,0%

Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Σπιτ-ΐδί ΑΖ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 35 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V).

Таблица 35

Размер капсулы	00
Количество ядер с покрытием, мг	629,1
Доза сульфата морфина, мг	100
Растворение через 1 ч, %	26,5
Растворение через 3 ч, %	48,0
Растворение через 6 ч, %	77,5
Растворение через 9 ч, %	93,5

Пример 21.

В примере 21 ядра с покрытием из примеров 7, 8 и 9 смешивают в шаровой мельнице в течение 5 мин. Пропорция следующая:

пример 7 - 32,2 кг; пример 8 - 13,3 кг;

пример 9 - 25,0 кг.

Эту пропорцию рассчитывают так, как описано выше, на основании того, что 80,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиций примера 7 и примера 9, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиции примера 8.

Количество композиций примера 7 и примера 8 выбирают так, чтобы получить растворение смеси, возможно близкое к целевому в примере 1.

Ко всей описанной выше смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,530 кг талька.

Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 36 (определенные по описанному выше методу определения растворения III).

Таблица 36

1 ч	24,8%
2 ч	36,2%
3 ч	47,2%
4 ч	59,3%
5 ч	69,3%
6 ч	77,1%
7 ч	83,1%
8 ч	86,9%
9 ч	89,7%
10 ч	91,8%
12 ч	94,4%
16 ч	96,6%

Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Ζπηπδί ΑΖ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 37 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V).

Таблица 37

Размер капсулы	4	3	1
Количество ядер с покрытием, мг	62,9	188,7	314,6
Доза сульфата морфина, мг	10	30	50

Растворение через 1 ч, %	23,9	25,4	23,8
Растворение через 3 ч, %	44,6	47,5	47,6
Растворение через 6 ч, %	76,2	79,3	78,6
Растворение через 9 ч, %	90,2	92,5	92,9

Пример 22.

В примере 22 модифицированные по высвобождению сульфата морфина ядра получают, а затем наносят на них покрытие так, как описано в примере 1. Количество ядер с покрытием и нанесенное внутреннее покрытие, а также данные по способу растворения для определения высвобождения сульфата морфина (при определении по упомянутому выше методу определения растворения III) приводятся ниже в табл. 38.

Таблица 38

Партия, №	1	3
Количество ядер с покрытием, кг	27,7	27,7
Внутреннее нанесенное покрытие (% от массы ядер)	7,5	8,9
Температура продукта при нанесении покрытия, (приблизит., °С)	19,0-21,8	19,4-21,6
Растворение через 1 ч, %)	9,9	3,9
Растворение через 2 ч, %	25,9	10,8
Растворение через 3 ч, %	41,7	21,5
Растворение через 4 ч, %	56,7	34,6
Растворение через 5 ч, %	69,0	48,9
Растворение через 6 ч, %	78,3	61,0
Растворение через 9 ч, %	92,3	83,7
Растворение через 10 ч, %	94,6	87,7
Растворение через 14 ч, %	-	95,8
Растворение через 16 ч, %	99,7	-
Партия, №	4	5
Количество ядер с покрытием, кг	27,7	27,9
Внутреннее нанесенное покрытие (% от массы ядер)	8,0	8,4
Температура продукта при нанесении покрытия, (приблизит., °С)	18,8-22,0	19,5-21,6
Растворение через 1 ч, %	6,3	4,7
Растворение через 2 ч, %	18,0	11,7
Растворение через 3 ч, %	32,4	22,2
Растворение через 4 ч, %	47,6	35,5
Растворение через 5 ч, %	61,2	49,4
Растворение через 6 ч, %	72,0	61,7
Растворение через 7 ч, %	-	71,4
Растворение через 9 ч, %	89,9	84,2
Растворение через 10 ч, %	92,8	87,8
Растворение через 15 ч, %	99,3	-
Растворение через 16 ч, %	-	97,2
Партия, №	2
Количество ядер с покрытием, кг	27,7
Внутреннее нанесенное покрытие (% от массы ядер)	3,0
Температура продукта при нанесении покрытия, (приблизит., °С)	19,0-21,9
Растворение через 10 мин, %	50,9
Растворение через 20 мин, %	78,9
Растворение через 30 мин, %	91,0
Растворение через 40 мин, %	96,2
Растворение через 50 мин, %	98,7
Растворение через 60 мин, %	100,1

Пример 23.

В примере 23 в шаровой мельнице в течение 5 мин смешивают ядра с покрытием из примера 22, партии №№ 1, 2 и 3. Пропорция следующая:

пример 22, партия № 1 - 27,3 кг;

пример 22, партия № 2 - 13,2 кг;

пример 22, партия № 3 - 28,4 кг.

Эту пропорцию рассчитывают так, как описано выше, на основании того, что 80,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиций примера 22, партия № 1, и примера 22, партия № 3, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиции примера 22, партия № 2.

Количество композиций примера 22, партия № 1 , и примера 22, партия № 3 выбирают так, чтобы получить растворение этой смеси возможно близкое к целевому в примере 1.

К этой смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,520 кг талька.

Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 39 (определенные по описанному выше методу определения растворения III).

Таблица 39

1 ч	23,0%
2 ч	32,2%
3 ч	43,1%
4 ч	54,6%
5 ч	65,0%
6 ч	73,6%
7 ч	79,9%
8 ч	84,6%
9 ч	87,9%
10 ч	90,3%
12 ч	93,3%
16 ч	96,0%

Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Ζαηαδί ΑΖ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 40 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V).

Таблица 40

Размер капсулы	00
Количество ядер с покрытием, мг	629,1
Доза сульфата морфина, мг	100
Растворение через 1 ч, %	25,1
Растворение через 3 ч, %	45,6
Растворение через 6 ч, %	76,1
Растворение через 9 ч, %	90,4

Пример 24.

В примере 24 в шаровой мельнице в течение 5 мин смешивают ядра с покрытием из примера 22, партии №№ 2, 4 и 5. Пропорция следующая:

пример 22, партия № 2 - 12,1 кг;

пример 22, партия № 4 - 29,0 кг;

пример 22, партия № 5 - 21,9 кг.

Эту пропорцию рассчитывают так, как описано выше, на основании того, что 80,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиций примера 22, партия № 4, и примера 22, партия № 5, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиции примера 22, партия № 2.

Количество композиций примера 22, партия № 4, и примера 22, партия № 5 выбирают так, чтобы получить растворение этой смеси возможно близкое к целевому, описанному в примере 1.

К этой смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,470 кг талька.

Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 41 (определенные по описанному выше методу определения растворения Ш).

Таблица 39

1 ч	21,8%
2 ч	30,7%
3 ч	40,3%
4 ч	51,2%
5 ч	61,3%
6 ч	70,3%
7 ч	77,3%
8 ч	81,9%
9 ч	85,4%
10 ч	88,1%
12 ч	91,9%
16 ч	94,6%

Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Ζαηαδί ΑΖ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 42 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V).

Таблица 42

Размер капсулы	4	0
Количество ядер с покрытием, мг	62,9	377,9
Доза сульфата морфина, мг	10	60
Растворение через 1 ч, %	22,7	25,0
Растворение через 3 ч, %	40,9	44,1
Растворение через 6 ч, %	71,7	73,8
Растворение через 9 ч, %	88,4	89,2

Клинические исследования

В приведенных далее тестах модифицированные по высвобождению капсулы, полученные по примеру 12, называются Ρορτο-Όοδο®морфин.

Испытание 1 (код ΡΌΜΟ-012)

Сравнительное, с однократными дозами, открытое безвыборочное трехстадийное перекрестное исследование на здоровых добровольцах для оценки биологической доступности двух модифицированных по высвобождению препаратов Яерго-Эо8е®-морфин (ЯЭМ) и Караш1® (КАР) по сравнению с таблетками с морфином без добавок ΜοτΓίη ΌΑΚ® (МОЯ).

Центр испытаний. Ό;·ι\ν Рагк Ρορ;·ιΙπ;·ιΙίοη Ηοφίΐαΐ. Ό;·ι\ν5 Яοаά, Ό;·ι\ν Рагк, Аделаида, Южная Австралия, 5041.

Цели испытаний

Целями исследования являются I) исследование фармакокинетических профилей однократной дозы морфина из Яерго-Ооке®морфина, Караго1® и ΜοτΓίη ΌΑΚ® для сравнения скорости и степени абсорбции, а также ха рактеристик высвобождения ίη νίνο однократной дозы трех препаратов, и II) исследование корреляций ίη νίνο/ίη νίίτο и оценка неблагоприятных событий, зарегистрированных во время испытаний.

Модель исследования и число добровольцев

Исследование представляет открытое, с однократными дозами, безвыборочное трехстадийное перекрестное исследование на 24 здоровых добровольцах. Всех с отклонениями и отказавшихся заменяют.

Добровольцы

Добровольцы являются здоровыми людьми любого пола в возрасте 18-45 лет, с массой тела, равной, в пределах ±10%, идеальной массе тела с учетом возраста, роста и телосложения, давшими письменное информированное согласие. В число добровольцев не входят лица, принимающие другие лекарственные препараты, имеющие лекарственное воздействие, равносильное злоупотреблению или привыканию к лекарственным средствам, бывшие донорами крови в последние 3 месяца перед исследованием, принимавшие участие в исследованиях в последние 3 месяца, у кого в истории болезни отмечены эмоциональная неустойчивость или психические расстройства, кто не мог согласиться с протоколом, кто получал какие-либо опиаты (кроме кодеина) в период 6 месяцев перед исследованием и кто получал кодеин в предшествующий испытаниям месяц, чье потребление алкоголя превышает 40 г (4 стандартных дозы алкоголя) для мужчин и 20 г алкоголя (2 стандартные дозы алкоголя) для женщин, у кого положительная реакция на поверхностные антигены гепатита В и/или гепатита С или ВИЧ, у кого какая-либо аллергия или непереносимость данных соединений, у кого имеются острые или хронические заболевания, которые могут повлиять на здоровье добровольца или результат исследования, у кого соответствующие клинические тесты не соответствуют норме или беременные или кормящие женщины.

Испытываемый лекарственный препарат

Модифицированные по высвобождению капсулы Кеρ^ο-^ο8е®-морфина по 30 мг, модифицированные по высвобождению капсулы Каραηοΐ® по 20 мг или таблетки Μοτίΐη БАК® ηο 30 мг.

Однократные дозы в 60 мг Керто-Боке®морфина и Καραηοΐ® и в 30 мг Μοτίΐη БАК® дают с 240 мл воды.

Основная переменная

Основной переменной при испытаниях на биологическую доступность являются площади под кривой зависимости концентрации морфина в плазме от времени от нуля до 36 ч (АИС^0-36) (КБМ и КАР) и от нуля до 16 ч (АИС^0-36) (МОК).

Дополнительные переменные

Другие производные фармакокинетические переменные рассматриваются как дополнитель ные переменные при испытаниях (АИС^0-36 (М-6О, М-3-О) , (АЬС . Стах, Ттах, Т^, МКТ, НУБ, Т>=75%_Стах, к_е). Параметры безопасности

Добровольцев просят сообщать исследователю о любых изменениях в состоянии здоровья. Исследователь регистрирует в СКР событие, дату и время начала и прекращения, частоту, тяжесть, результат, причинную связь, классификацию и любые предпринятые действия.

Проведение испытаний

Каждого добровольца подвергают предшествующему исследованию скринингу в период 4 недель до получения первой дозы исследуемого лекарственного препарата. Скрининг включает историю болезни, объективное обследование и лабораторные исследования.

Вечером накануне получения дозы, добровольца приглашают в Бате Рагк Ксра1па1юг1 Ηοφίΐαΐ к 18.00 и просят подтвердить свою пригодность. Кроме того, проверяют образец мочи на злоупотребление лекарственными средствами.

Утром в день получения дозы добровольцев-женщин подвергают тесту на наличие беременности, который должен быть отрицательным.

Контролируют физиологические показатели добровольцев (частота пульса, кровяное давление, частота дыхания и пульсовая оксиметрия) перед получением дозы и через 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 23 и 36 ч после получения дозы, когда назначаются КарагюГ® или Керто-Боке®морфин, и перед получением дозы и через 0,5, 1,

1.5, 2, 3, 4, 6, 10 и 16 ч после получения дозы, когда получают МогПп БАК®. Добровольцы должны оставаться в Бате Рагк ΗορηΐΓίηΙίοη Ηοκрт1а1 в течение 36 ч после получения дозы. Добровольцы должны отказаться от приема пищи на период после ужина в 10 ч до тех пор, пока не пройдет 4 ч после взятия пробы. Питье нормируется за 1 ч до и до 4 ч после получения дозы. Пища нормируется в первые 24 ч. В периоды, когда принимают два модифицированных по высвобождению препарата, образцы крови берут непосредственно перед приемом дозы и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 23, 27, 31 и 36 ч после получения дозы. В период, когда добровольцы получают таблетки с морфином без добавок, образцы крови отбираются перед приемом дозы и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2,

2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 и 16 ч после получения дозы. Образцы анализируют в РМС в Швеции.

Добровольцы проходят период промывания в одну неделю между периодами исследования.

Добровольцев подвергают скринингу после исследования, включающему лабораторные исследования, в пределах 3-10 дней освобождения от последнего периода исследования.

Результаты исследований на биологическую доступность

В исследованиях участвовали всего 26 добровольцев. Два добровольца выбыли в первый период (КЭМ и КАР) и были заменены. Испытание закончили 24 добровольца. Среди 24 добровольцев, завершивших исследования, 15 мужчин и 9 женщин. Их возраст составляет 1838 лет при среднем значении 24,1±5,3 года. Их масса попадает в интервал 50-82 кг при средней массе 66,1±9,1 кг.

Кривые зависимости концентрации в плазме от времени для морфина приводятся на фиг. 16. Найдено, что для морфина среднее ± ст. откл. АИС^0-36 (нмоль/1 х ч) составляет 467±191 (КОМ) и 445±175 (КАР), а для АИС^0-16 составляет 201±64 (МОК, 30 мг) и 402±128 (МОК, при норме 60 мг).

Отношение (%) и границы 90% доверительного интервала в случае КОМ/КАР составляет 104,1% [97,1; 111,6], в случае КОМ/МОК (60) отношение составляет 113,0% [105,4; 121,1]. КОМ поглощается в той же степени, что и КАР, и несколько больше, чем МОК, однако границы обоих доверительных интервалов находятся в биологически равнозначных пределах 80-125%.

Устанавливают, что в случае морфина среднее ± ст. откл. С_тах (нмоль/л) составляет 29,8±12,3 (КОМ), 34,4±20,6 (КАР), 84,4±35,0 (МОК, 30 мг) и 168,8±69,9 (МОК, при норме 60 мг). Пониженные максимальные концентрации после приема КОМ и КАР, по сравнению с МОК, проявляются в результате в более плавных кривых зависимости концентрации в плазме от времени.

Устанавливают, что среднее (интервал) Т_тах (часы:мин) для морфина составляет 5:00 (1:00-8:00) в случае КОМ, 8:00 (1:00-12:00) в случае КАР и 0:45 (0:15-1:30) в случае МОК. Существенная отсрочка во времени достижения максимальной концентрации видна в случае КАР, по сравнению с КОМ, и оба они имеют существенное запаздывание по сравнению с МОК.

Результаты для Т_1ад также показывают небольшую отсрочку в поглощении из КАР по сравнению с КОМ.

Профили пролонгированного высвобождения КОМ и КАР по сравнению с МОК подтверждаются различиями, обнаруживаемыми в МКТ, НУО и Т>₇₅% _Стах, определенными для этих трех препаратов.

Фармакокинетические профили метаболитов морфина в случае этих трех препаратов таковы, какие ожидаются из уровня морфина.

Из 24 добровольцев, заканчивающих исследование, 16 добровольцев сообщили о 38 эпизодах неблагоприятных событий (АЕ).

Значительно большее число добровольцев сообщают о вредных событиях в период с КАР, чем в период с КОМ (р < 0,014).

При всех трех обработках АЕ, о которых сообщалось, являются, в основном, легкими, несколько событий были умеренными и только 2 из зарегистрированных были серьезными. Все зарегистрированные АЕ, связанные, вероятно, с КОМ, КАР и МОК, представляют обычные и хорошо известные АЕ, случающиеся после введения морфина; это, например, рвота, тошнота, головная боль и головокружение.

Ни один из фармакокинетических профилей для отдельного добровольца не показывает явного демпинг-синдрома, вторичного при любой обработке.

Никаких серьезных АЕ или неожиданных АЕ не происходит.

Заключение

Обнаружено, что количество морфина, абсорбированного из КОМ, составляет приблизительно 104% (90% доверительный интервал 97,1-111,6%) от количества морфина, абсорбированного из КАР, когда препараты даются в виде однократной дозы при воздержании от пищи. Следовательно, при данных условиях препараты можно рассматривать как равнозначные (90% доверительный интервал 80-125%).

Профили содержания морфина в плазме после введения КОМ и КАР показывают пролонгированное поглощение и более плавные кривые зависимости концентрации в плазме от времени, чем зарегистрированные для МОК.

Пиковая концентрация наблюдается раньше в случае КОМ, чем в случае КАР, и КОМ имеет тенденцию к большей пролонгации, чем КАР.

Меньше добровольцев испытывают неблагоприятные события с КОМ, чем с КАР.

Фармакокинетические результаты и данные о неблагоприятных событиях, зарегистрированные при этом исследовании, показывают, что КОМ может представлять весьма полезную композицию для дозирования один раз в сутки и может иметь клинически важные преимущества перед КАР.

Корреляция результатов 1и уйго - 1и у1уо

При применении методов деконволюции к результатам по плазме для КОМ и КАР при сравнении с МОК и пероральным раствором (собственные данные) получают профили растворения 1и у1уо (фиг. 17). Эти профили хорошо коррелируют с результатами по растворению ш уйго на уровне А.

% высвобождения 1и у1уо = Ь х % высвобождения 1и уйго + а

Препарат	Ь	а	К²	N
КОМ	0,9535	-1,0058	0,9926	19
КАР	0,6635	-3,7095	0,953	5

Эти результаты показывают хорошую корреляцию между профилями растворения ίη νίνο и ίη νίΐΓο для препарата КЭМ (фиг. 18) и худшую корреляцию в случае препарата КАР.

При использовании графиков Леви (фиг. 19) на основе формулы Т νίνο = Ь х Т νίΐΓο + а, корреляция следующая.

Препарат	Ь	а	К²	N
КОМ	1,092	0,2149	0,9844	11
КАР	1,6085	0,336	0,9966	11

Для обоих препаратов отрезок на оси координат (а) близок к 0, для КОМ наклон (Ь) близок к 1, и для обоих препаратов коэффициенты корреляции скорее означают, что профили растворения ίη νίνο и ίη νίΐΓο весьма схожи и близки к соответствию 1:1.

При применении методов конволюции можно оценить конкретные и нижние пределы содержания в плазме при растворении ίη νίΐτο и весьма хорошо установить границы полученных профилей содержания в плазме для КОМ (фиг. 20).

Испытание 2 (код РОМО-013)

С однократными дозами, открытое безвыборочное четырехэтапное перекрестное исследование на здоровых добровольцах для оценки биологической доступности Керго-Оозе®морфина и М8Т ΟοηΙίηικ® при приеме и без приема пищи.

Центр испытаний. Ьеюез1ег Οΐίηίοαΐ Кезеагсй Сейте Ышйеб, 72 Ηο^ρίΐαΙ С^зе, Ενίη§ΐοη, Лестер, ЬЕ5 4\ν\ν. Соединенное Королевство.

Цели испытаний

Целью исследования является I) сравнение биологической доступности Кеρ^ο-^οзе®морфина с биологической доступностью М8Т ί.’οηΙίηι.ΐ3® на здоровых добровольцах, II) исследование влияния пищи на поглощение КергоОозе®-морфина и М8Т С.оп1йшз® и оценка неблагоприятных событий, зарегистрированных во время испытаний.

Модель исследования и число добровольцев

Исследование представляет открытое с однократными дозами безвыборочное четырехэтапное перекрестное исследование на 16 здоровых добровольцах. Всех с отклонениями и отказавшихся заменяют.

Добровольцы

Добровольцы являются здоровыми людьми любого пола в возрасте 18-50 лет, с массой тела 55-110 кг, давшими письменное информированное согласие. В число добровольцев не входят лица, принимающие другие лекарственные препараты, имеющие лекарственное воздействие, равносильное злоупотреблению или привыканию к лекарственным средствам, бывшие донорами крови в последние 3 месяца перед исследованием, принимавшие участие в исследованиях в последние 3 месяца, у кого в истории болезни отмечены эмоциональная неус тойчивость или психические расстройства, кто не мог согласиться с протоколом, кто получал какие-либо опиаты в период 1 года перед исследованием, кто потребляет алкоголь в количестве, равнозначном злоупотреблению алкоголем, у кого положительная реакция на поверхностные антигены гепатита В или ВИЧ, у кого какая-либо аллергия или непереносимость данных соединений, у кого имеются острые или хронические заболевания, которые могут повлиять на здоровье добровольца или результат исследования, у кого соответствующие клинические тесты не соответствуют норме или беременные или кормящие женщины.

Испытываемый лекарственный препарат

Модифицированные по высвобождению капсулы Кеρ^ο-^οзе®-морфина по 30 мг, модифицированные по высвобождению таблетки М8Т ΟοηΙίηικ® по 30 мг.

Однократные дозы в 60 мг дают с или без нормированного завтрака.

Основная переменная

Основной переменной при испытаниях на биологическую доступность являются площади под кривой зависимости концентрации морфина в плазме от времени от нуля до 36 ч (АИС^0-36).

Дополнительные переменные

Другие производные фармакокинетические переменные рассматриваются как дополнительные переменные при испытаниях (АИС^0-36 (М-6-О, М-3-О), (АЕС , Стах, Т...,„ ^Т1ад ^Т, Ηνϋ, ^Т>75% Ст^ ^ке⁾.

Параметры безопасности

Проведение испытаний

Каждого добровольца подвергают предшествующему исследованию скринингу в период 3 недель до первой дозы исследуемого лекарственного препарата. Скрининг включает историю болезни, объективное обследование и лабораторные исследования.

Вечером накануне получения дозы, добровольца приглашают в ЬСКС к 19.00, и просят подтвердить свою пригодность. Кроме того, проверяют образец мочи на злоупотребление лекарственными средствами.

Контролируют физиологические показатели добровольцев (частота пульса, кровяное давление и частота дыхания) перед получением дозы и через 2, 8, 24 и 48 ч после получения дозы. Кроме того, во время сна на добровольцах закрепляют пульсовые оксиметры в первые 24 ч после получения дозы. Добровольцы должны оставаться в ЬСКС в течение 48 ч после получения дозы. Добровольцы должны отказаться от приема пищи на период после ужина в 10 ч вечера до тех пор, пока не пройдет 4 ч после взятия проб. В дни исследования с приемом пищи нормированный завтрак происходит не более чем за 20 мин до приема лекарственного средства, которое принимают утром вместе с 240 мл воды. Питье нормируется за 1 ч до и до 3 ч после получения дозы. Пища нормируется в первые 24 ч. Образцы крови берут перед приемом дозы (-1/2 ч) и через 1/2, 1, 1^1/2, 2, 2^1/2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28 и 36 ч после получения дозы. Образцы анализируют в РМС в Швеции.

Результаты

В исследованиях участвовали всего 17 добровольцев. Один доброволец выбыл до получения дозы и заменен. Завершили испытания в целом 16 добровольцев. Из 16 завершивших исследование добровольцев 9 мужчин и 7 женщин. Их возраст 19-49 лет, средний 28,2±8,7 лет. Их масса попадает в интервал 54,6-89 кг, со средним значением 70,8±9,9 кг.

Кривые зависимости концентрации от времени для морфина приводятся на фиг. 21. Найдено, что для морфина среднее ± ст. откл. ЛИС^0-36 (нмоль/1 х ч) составляет 426±127 (КЭМ без пищи), 416±116 (КЭМ с пищей), 473±126 (М8Т без пищи) и 483±126 (М8Т с пищей). Отношение (%) и границы 90% доверительного интервала в случае КОМ/М8Т составляет 89,6% [84,1; 95,5] (без пищи), 86,1% [80,8; 91,7] (с пищей). Для сравнения, отношение для КОМ с пищей/без пищи составляет 98,5% [92,5; 105,0]. КОМ поглощается в той же степени, что и М8Т, по оценке по границам доверительного интервала, находящимся в биологически равнозначных пределах 80-125%.

Устанавливают, что для морфина среднее ± ст. откл. С_тах (нмоль/л) составляет 34,2±12,2 (КОМ без пищи), 33,0±11,7 (КОМ с пищей), 82,8±35,5 (М8Т без пищи) и 68,3±26,6 (М8Т с пищей). Пониженные максимальные концентрации после обработки КОМ проявляются в результате в более плавных кривых зависимости концентрации в плазме от времени.

Устанавливают, что среднее (интервал) Т_тах (часы:мин) для морфина составляет 1:48 (1:00-6:00) в случае КОМ без пищи, 2:30 (1:008:00) в случае КОМ с пищей, 1:30 (0:30-2:30) для М8Т без пищи и 2:30 (1:00-5:00) для М8Т с пищей. Несущественная отсрочка во времени достижения максимальной концентрации видна, когда КОМ и М8Т вводят с пищей.

Результаты для Т[_а8 также показывают небольшую отсрочку в поглощении КОМ, когда он дается с жирным завтраком.

Профили пролонгированного высвобождения КОМ по сравнению с М8Т подтверждаются различиями, обнаруживаемыми в МКТ, НУО и Т>75%_Стах, определенными для этих двух препаратов.

В случае КОМ не замечено существенного действия пищи ни на морфин, ни на два метаболита.

Фармакокинетические профили метаболитов морфина в случае этих двух препаратов таковы, какие ожидаются из уровня морфина.

Из 16 добровольцев, заканчивающих исследование, 12 добровольцев сообщали о 83 эпизодах неблагоприятных событий (АЕ). Значительно большее число добровольцев сообщает о вредных событиях в период с М8Т, чем в период с КОМ как в условиях с приемом пищи, так и при воздержании от нее (р <0,046), но не существует различия в появлении неблагоприятных событий во время периодов с КОМ с пищей и без пищи.

При всех четырех обработках АЕ, о которых сообщалось, являлись, в основном, легкими, несколько событий были умеренными и только 3 из зарегистрированных были серьезными. Все зарегистрированные АЕ, связанные, вероятно, с КОМ и М8Т, представляют обычные и хорошо известные АЕ, случающиеся после введения морфина; это, например, рвота, тошнота, головная боль и головокружение. Отмечается тенденция к пониженной частотности, связанной с лекарственным средством АЕ в случае обработки КОМ, по сравнению с обработкой М8Т.

Выводы

Обнаружено, что количество морфина, абсорбированного из КОМ, составляет приблизительно 90% (90% доверительный интервал 84,195,5%) от количества морфина, абсорбированного из М8Т, когда два препарата даются в виде однократной дозы при воздержании от пищи. Следовательно, при данных условиях препараты можно рассматривать как равноценные (90% доверительный интервал 80-125%).

Профили содержания морфина в плазме после введения КОМ показывают пролонгированное поглощение и более плавную кривую зависимости концентрации в плазме от времени, чем зарегистрированные для М8Т.

Не существует влияния пищи на биологическую доступность КОМ.

Меньше добровольцев испытывает неблагоприятные события с КОМ, чем с М8Т.

Фармакокинетические результаты и данные о неблагоприятных событиях, зарегистрированные при этом исследовании, показывают, что КБМ может представлять весьма полезную композицию для дозирования один раз в сутки и может иметь клинически важные преимущества перед М8Т.

Испытание 3 (код РБМО-018)

Открытое безвыборочное двухэтапное перекрестное исследование на здоровых добровольцах для оценки биологической доступности Керго-Боке®-морфина при однократном приеме в сутки и М8Т ί.’οηΙίηι.ΐ5'®· при двухкратном приеме в сутки в стационарном состоянии.

Центр испытаний Ьеюейег С11И1са1 Ке5саге11 СегИге Ышйеб, 72 Ηο^ρίΙαΙ Скке, Ενίη§ίοη, Лестер, ЬЕ5 4^^, Соединенное Королевство.

Цели испытаний

Целью исследования является I) сравнение биологической доступности в стационарном состоянии Керго-Боке®-морфина при однократном приеме в сутки с биологической доступностью М8Т Соп1йш5® при двухкратном приеме в сутки на здоровых добровольцах и II) оценка неблагоприятных событий, зарегистрированных во время испытаний.

Модель исследования и число добровольцев

Исследование представляет многодозовое открытое безвыборочное двухэтапное перекрестное исследование на 16 здоровых добровольцах. Всех с отклонениями и отказавшихся заменяют.

Добровольцы

Добровольцы являются здоровыми людьми любого пола в возрасте 18-50 лет, с массой тела 55-110 кг, давшими письменное информированное согласие. В число добровольцев не входят лица, принимающие другие лекарственные препараты, имеющие лекарственное воздействие, равносильное злоупотреблению или привыканию к лекарственным средствам, бывшие донорами крови в последние 3 месяца перед исследованием, принимавшие участие в исследованиях в последние 3 месяца, у кого в истории болезни отмечены эмоциональная неустойчивость или психические расстройства, кто не мог согласиться с протоколом, кто получал какие-либо опиаты в период 1 года перед исследованием, кто потребляет алкоголь в количестве, равнозначном злоупотреблению алкоголем, у кого положительная реакция на поверхностные антигены гепатита В, или С, или ВИЧ, у кого какая-либо аллергия или непереносимость данных соединений, у кого имеются острые или хронические заболевания, которые могут повлиять на здоровье добровольца или результат исследования, у кого соответствующие клинические тесты не соответствуют норме или беременные или кормящие женщины.

Испытываемый лекарственный препарат Модифицированные по высвобождению капсулы Кеρ^ο-^ο8е®-морфина по 30 мг, модифицированные по высвобождению таблетки М8Т ί.’οηΙίηι.ΐ5® по 30 мг.

Однократные дозы в 60 мг Керго-Боке®морфина дают каждое утро в течение 5 дней.

Однократные дозы в 30 мг М8Т ί.’οιΠίηι.ΐ5'®· дают каждое утро и каждый вечер в течение 5 дней.

Основная переменная

Основной переменной при испытаниях на биологическую доступность является площадь под кривой зависимости концентрации морфина в плазме от времени от нуля до 24 ч (АИС^0-24).

Дополнительные переменные

Другие производные фармакокинетические производные переменные рассматриваются как дополнительные переменные при испытаниях (АИС^0-24 (М-6-6, М-3-6), (АИС^0-12, АИС^12-24,

С ^--шах·

С,

С, %РТБ, Т_тах, Ιΐνΐλ ^Т>75%Стах⁾.

Параметры безопасности

Добровольцев просят сообщать исследователю о любых изменениях в состоянии здоровья. Исследователь регистрирует в СКБ событие, дату и время начала и прекращения, частоту, тяжесть, результат, причинную связь, классификацию и любые предпринятые действия.

Проведение испытаний

Всех добровольцев приглашают в Ьеюейег С11шса1 Кекеагсй СегИге за 26 ч до получения первой дозы морфина, и просят подтвердить свою пригодность. Кроме того, проверяют образец мочи на злоупотребление лекарственными средствами, а добровольцев-женщин подвергают тесту на наличие беременности. Если тесты на злоупотребление лекарственными средствами и беременность отрицательные, добровольцам сначала вводят только внутривенную инъекцию примерно 0,5 мл налоксана (0,4 мг/мл, №1гсагГ®). Если после этого введения, по меньшей мере, через 15-20 мин не происходит неблагоприятных событий, дают перорально 2 таблетки налтрексона (100 мг) приблизительно за 24 ч до первой дозы морфина.

Контролируют физиологические показатели добровольцев (частота пульса, кровяное давление и частота дыхания) перед получением дозы и через 2 и 4 ч после получения утренней дозы в 1 день и через 4 ч после утренней дозы во 2-5 дни. Кроме того, во время сна на добровольцах закрепляют пульсовые оксиметры каждую ночь и до 24 ч после получения последней утренней дозы на каждом этапе. Добровольцы должны оставаться в ЬСКС в течение 48 ч после получения последней дозы морфина. ВергоБо8е®-морфин дают утром, а М8Т Сопйпик® утром и вечером (на 5 день через 12 ч после окончания взятия проб). Налтрексон дают в пределах 24 ч после каждой дозы морфина и 24 ч после последней дозы морфина. Прием налтрексона и морфина разделяется, по меньшей мере, 60 мин. Добровольцы должны отказаться от приема пищи на период после ужина в 10 ч вечера (день 4), перед взятием проб (день 5), до тех пор, пока не пройдет 4 ч после последозового отбора образца. Добровольцы воздерживаются от пищи от 10 до 16-часового отбора образцов, когда они получают только легкую закуску. На следующее утро через 24 ч после завершения отбора проб дается завтрак. Пища нормируется на протяжении обоих периодов исследования. В день 5 не разрешается пить за 1 ч до утренней дозы до 1 ч после приема дозы и снова за 1 ч до вечерней дозы и в течение 1 ч после приема дозы, за исключением 240 мл воды, которые должны приниматься вместе с дозой морфина. На 3 и 4 день берут образцы крови непосредственно перед приемом утренней дозы в каждый период исследования. На 5 день образцы крови берут перед приемом дозы (0 ч) и через 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 и 24 ч после получения утренней дозы. Образцы анализируют в Управлении по контролю за лекарственными средствами, Линц.

Добровольцы проходят период промывания в две недели между периодами исследования.

Результаты

В исследовании участвовали 19 добровольцев. Три добровольца выбыли, один после пробы с налтрексоном/налоксаном, но до испытаний с лекарственными средствами, а на 2 этапе с М8Т. Все три добровольца заменены. Завершили испытания в целом 16 добровольцев. Из 16 завершивших исследование добровольцев 9 мужчин и 7 женщин. Их возраст 22-46 лет, средний возраст 31,4±7,2 лет. Их масса попадает в интервал 55,0-88,6 кг со средним значением 68,4±10,1 кг.

Средняя сквозная концентрация С_{4ЬгоидЬ} на 3-5 день показывает, что для обоих периодов обработки достигается уровень стационарного состояния.

Кривые зависимости концентрации от времени для морфина приводятся на фиг. 24. Среднее АИС^0-24 для обоих препаратов составляет 657 нмоль/1 х ч относительно морфина. Отношение, найденное попарным сличением, составляет 101% с границами доверительного интервала 92-111%. Равнозначность в отношении АИС^0-24 также обнаруживается для метабо литов (90% доверительный интервал в пределах 80-125%).

Для ВЭМ, по сравнению с М8Т, АИС^0-12выше во всех трех анализированных образцах. Напротив, площадь под кривой больше в случае М8Т в интервале 12-24 ч.

С_тах, полученные для ВЭМ и М8Т, составляют соответственно 50±20 и 62±30 нмоль/л. Равнозначности в отношении этого параметра не обнаружено. В метаболитах также обнаруживается более высокие пиковые концентрации в плазме в случае М8Т.

Среднее Т_тах наступает на 1,5 ч позднее в период с ВБМ; пиковая концентрация для М8Т наступает, в среднем, через 2 ч.

Флюктуации морфина в периоды с ВЭМ и М8Т составляют 135% и 184% соответственно. Флюктуации для М-6-С и М-3-С также более выражены на стадии с М8Т.

НУЭ морфина для ВБМ (14,1 ч) в два раза больше НУЭ для М8Т (7,3 ч). Дополнительные результаты, относящиеся к Т>₇₅%_Стах показывают для морфина 6,5 ч (ВБМ) и 3,3 ч (М8Т) соответственно. Результаты для метаболитов, относящиеся к этим параметрам, совмещаются с результатами для морфина.

Из 19 добровольцев, участвующих в исследовании, 14 добровольцев сообщали о 44 эпизодах неблагоприятных событий (АЕ); 13 АЕ (ВЭМ), 14 АЕ (М8Т), 13 АЕ (налтрексон) и 4 АЕ (до или после исследования).

Существенного различия в числе добровольцев, сообщивших об АЕ при обработке ВЭМ и М8Т не обнаруживается.

АЕ, о которых сообщалось, являлись, в основном, легкими, и имели главным образом, характер побочного действия опиатов, в частности, нарушения в желудочно-кишечной системе. Профиль безопасности при обработке М8Т не имеет тенденции отличаться от профиля, который проявляется для ВБМ, хотя сообщений о АЕ в случае ВБМ меньше. В противоположность периоду с М8Т, в период с ВБМ не сообщалось о психических расстройствах. Кроме того, на стадии с М8Т было больше сообщений о рвоте. Ни один из фармакокинетических профилей для отдельного добровольца не показывает явного демпинг-синдрома при любой обработке.

Выводы

Данное исследование показывает, что постоянное дозирование с ВЭМ, который дают один раз в сутки, и М8Т, который дают два раза в сутки, эквивалентно в отношении АИС^0-24 как для морфина, так и для его метаболитов (М-6-С и М-3-С) в условиях стационарного состояния. Хотя обработка ВЭМ дает в результате более низкую С_тах, которая достигается позднее, чем для М8Т, композиция ВЭМ дает начальные концентрации в плазме, сравнимые с концен трациями на стадии с Μ8Τ. Однако у композиции ВЭМ высвобождение морфина растягивается, и, таким образом, появляется более гладкий и более пролонгированный плазменный профиль. Кроме того, с композицией ВЭМ успешно минимизируется флуктуация в 24-часовом интервале между дозами по сравнению с Μ8Τ. Эти особенности показывают, что ВЭМ может представлять клинически важные преимущества перед Μ8Τ и может применяться в режиме приема один раз в сутки.

В этом исследовании используют налтрексон для противодействия возможным побочным действиям постоянной обработки морфином. Такая обработка дает безопасность добровольцам при исследовании. Не зарегистрировано серьезных или неожиданных АЕ. Профили безопасности для этих двух стадий обработки не отличаются.

Испытание 4 (код РЭМО-001)

Безвыборочное дважды слепое перекрестное исследование для оценки эффективности и биологической доступности при обработке больных с постоянной болью Верго-Эоке®морфином и Μ8Τ Сопбпик® в стационарном состоянии.

Центры испытаний. Κίη§'δ Со11еде Но§рйа1, Эспшагк НШ, Лондон 8Ε5 9В8, Соединенное Королевство, 81. СБгШорБег'к Нокрюе, 51-59 Ьа^г1е Рагк Воаб, 8убепБат, Лондон 8Ε 26, Соединенное Королевство, и 81. ЕгапсЦ' Нозрюе, ТБе На11, ВгохЫ11 Воаб, Науегтд-а11е-Вотег, ВотЕогб, Эссекс, Соединенное Королевство.

Цели испытаний

Целью исследования является Ι) исследование анальгетической эффективности и профиля неблагоприятной реакции на лекарственное средство Верго-Эо8е®-морфина по сравнению с Μ8Τ Сопбпик® на пациентах с хронической болью с устойчивой реакцией на опиаты и ΙΙ) исследование фармакокинетического профиля ВергоЮо8е®-морфина по сравнению с Μ8Τ Сопбпик®.

Модель исследования и число пациентов

Исследование представляет перекрестное исследование, и 40 пациентов после 5-дневного скрининга произвольно распределяют в одну из обрабатываемых групп, указанных ниже. Всех с отклонениями и отказавшихся заменяют.

Группа А. Получает в течение 5 дней Μ8Τ Сопбпик® и затем в течение 5 дней ВергоЭо§е®-морфин.

Группа В. Получает в течение 5 дней Верго-Эо8е®-морфин, а затем в течение 5 дней μ8τ Сопбпик®.

Две обработки включают прием суточных доз в 20, 40, 60, 90 или 120 мг.

В фармакокинетическую часть исследования включают до 10 пациентов, нуждающихся в ежесуточной дозе морфина в 40, 60, 90 или 120 мг.

Пациенты

В этом испытании участвуют пациенты, являющиеся стационарными и амбулаторными больными, страдающими от боли, вызванной раком, тяжелым сосудистым заболеванием, или другой хронической боли, при которой постоянно требуется лечение морфином. Это мужчины и женщины в возрасте не моложе 18 лет, и масса тела пациентов, участвующих в фармакокинетической части испытаний, составляет 4090 кг. Они должны получать Μ8Τ Сопбпик® в виде постоянных доз в продолжении 5-дневного периода скрининга перед включением в испытания. Их потребность в морфине в период испытаний должна составлять 20, 40, 60, 90 или 120 мг в сутки. Пациентам разрешается принимать другой лекарственный препарат для ослабления боли (например, Ν8ΆΙΟ, кортикостероиды, противосудорожные средства, трициклические антидепрессанты), но этот лекарственный препарат в период скрининга и во время испытаний должен приниматься в постоянных дозах. Другое сопутствующее лечение (например, радиотерапия, химиотерапия) не допускается. Пациенты, страдающие от желудочно-кишечных заболеваний или от ослабления функции печени и/или почек, исключаются из этого исследования, так как их состояние может повлиять на поглощение, метаболизм и/или выведение лекарственного средства. Из испытаний исключаются беременные или кормящие женщины.

Испытываемый лекарственный препарат

Модифицированные по высвобождению капсулы Верго-Эо8е®-морфина при суточных дозах 20, 40, 60, 90 или 120 мг, принимаемых один раз в сутки, должны сравниваться с модифицированными по высвобождению таблетками Μ8Τ Сопбпик®, принимаемыми два раза в сутки в упомянутых суточных дозах. Однако Μ8Τ Сопбпик® дозируют дважды в сутки по 10, 20, 30, 45 или 60 мг.

Оба препарата инкапсулированы в красных желатиновых капсулах и принимаются перорально.

Спасающее (ексаре) лекарственное средство дается в виде таблеток пальфиума (декстроморамид) по 5 мг.

Основная переменная эффективности

Основной переменной эффективности при этих испытаниях является число неудач при обработке. Неудачей при обработке пациента считается случай, когда он/она расходует больше спасающего лекарственного препарата в последние три дня стадии испытаний с ВергоЭо§е®-морфином, чем в течение последних трех дней стадии с Μ8Τ Сопбпик®.

Дополнительные переменные эффективности

Дополнительными переменными, которые оцениваются, являются время до первого приема спасательного лекарственного средства после каждого приема дозы (утром, вечером) в течение последних трех суток каждого периода, значение показателя интенсивности боли в последние трое суток каждого периода, общая оценка пациентов при каждой обработке, выбор пациентами какой-либо стадии обработки.

Параметры безопасности

Исследователь каждый вечер опрашивает пациентов, испытывали ли и заметили ли они или нет какие-либо неблагоприятные события. Если ответ положительный, исследователь регистрирует тип, тяжесть, продолжительность, последствие, помогающее лечение и регистрирует связь испытываемого лекарственного препарата с формой неблагоприятного события.

Проведение испытаний

За 5 суток до включения в испытания пациентов проверяют на готовность к испытаниям и представляют письменную и устную информацию относительно испытаний. Если после скрининга пациент согласен участвовать в испытаниях, его/ее просят дать письменное согласие. При этом скрининге проверяют демографические данные пациента, историю болезни, сопутствующее лекарственное средство, область боли и регистрируют после взятия образцов крови функцию печени и почек.

В продолжение 5-суточного периода скрининга исследователь контролирует интенсивность боли у пациента и назначение лекарственного средства, и если они стабильны, пациента отбирают для данного исследования.

В день 0 пациентов включают в исследование и в последующие 5 дней дают им испытываемое лекарственное средство и спасающее лекарственное средство (таблетки пальфиума).

В день 5 пациентам меняют обработку на противоположную и дают, в свою очередь, оставшееся лекарственное средство (в том числе, спасающее лекарственное средство) в течение тех же 5 дней.

В течение всего периода исследования интенсивность боли у пациентов оценивают дважды в день перед приемом испытываемого лекарственного средства, а вечером регистрируют в их дневниках, случалось у них или нет неблагоприятное событие.

По окончании каждого периода обработки пациенты дают общую оценку обработки, а по окончании испытаний они говорят о своем предпочтении какой-либо обработки, если это возможно.

На день 10 (по окончании исследования) у пациентов определяют концентрацию общего билирубина и к-креатинина, чтобы оценить, были ли стабильны функции печени и почек на протяжении периода исследования.

У пациентов, принимающих участие в фармакокинетической части исследования, образцы крови берутся в течение 24 ч в день 4-5 и 9-10. Кроме того, в эти 24-часовые периоды собирают мочу.

Результаты - клиническая часть

Исследования проводились в период с 19 февраля 1994 г. по 8 февраля 1996 г. Всего обследовано 55 пациентов и в испытания включены 47 пациентов. В группе обработки 0ТТ) оценивают 40 пациентов, а в группе без обработки 31 пациента. Группа ПТ состоит из 19 мужчин и 21 женщины; 30 пациентов раковых и 10 пациентов без ракового заболевания; средний возраст 68,3 года (интервал 42,5-86,3) и средняя масса 63,9 кг (±12,1). Семь пациентов выбыли и отстранены от исследования, в том числе, 3 пациента выбыли из-за АЕ, 1 из-за отсутствия воздействия, 2 из-за проблем с испытываемым лекарственным средством и 1 из-за сопутствующего заболевания. Анализ осуществляют с учетом данных одного центра с использованием результатов при всех заданных уровнях доз.

Четырнадцать (35%) пациентов потребляют меньше пальфиума на стадии с ВОМ, чем на стадии с М8Т, а 15 (38%) принимают равные количества на обеих стадиях. В целом обработка была успешной для 29 (72,5%) пациентов (95% доверительный интервал 56,1-85,4%). Иными словами, по меньшей мере, 56% пациентов вовсе не нуждались ни в каком спасающем лекарственном средстве, или нуждались в меньшем или в равном количестве спасающего лекарственного средства в период с ВОМ по сравнению с периодом с М8Т, что можно рассматривать как успешную обработку с доверительным уровнем 97,5%.

Двадцать пять (63%) пациентов принимают спасающее лекарственное средство в последние 3 дня на стадии с ВОМ и 27 (68%) пациентов - на стадии с М8Т. Различие в процентах между числом пациентов, принимавших спасающее лекарственное средство во время обработки на двух стадиях, несущественное.

В последние 3 дня периода с ВОМ среднее время до первого приема спасающего лекарственного средства составляет 22-25 ч. В последние 3 дня периода с М8Т среднее время до первого приема спасающего лекарственного средства составляет 10-13 ч в ночное время и 13 ч в дневное время.

Средняя интенсивность боли (числовая шкала оценок) и 90% доверительный интервал в последние 3 дня составляют 2,7 (2,2-3,2) на стадии с КЭМ и 2,5 (2,0-3,1) на стадии с М8Т (фиг. 25). Нет существенного различия между средней интенсивностью боли на двух стадиях обработки.

Общая оценка ± стандартное отклонение составляют 3,2±0,9 на стадии с ВОМ и 3,0±0,9 в период с М8Т. Нет существенного различия в общей оценке пациентами обеих обработок.

Восемнадцать (45%) пациентов предпочли стадию обработки с ВЭМ, 9 (22,5%) - стадию с М8Т и 13 (22,5%) не выказали предпочтения (фиг. 26). Процент пациентов, предпочитающих обработку ВОМ, вместе с пациентами, кто не имеет предпочтения, существенно превышает процент пациентов, кто предпочел обработку М8Т (р=0,0003).

При этом исследовании незаметно влияние дозы при различных уровнях доз.

Тридцать семь из 47 пациентов сообщили, в целом, о 158 неблагоприятных событиях (АЕ), из которых 42 сообщения об АЕ сделаны пациентами, выбывшими или отстраненными от испытаний. Всего 31 пациент сообщил о 116 АЕ в группе с обработкой, в том числе, 24 пациента сообщили о 56 АЕ в период с КЭМ, и 26 пациентов сообщили о 60 АЕ в период с М8Т.

В период испытаний серьезных АЕ не происходит. Произошло два серьезных АЕ после обработки КЭМ; ни одно из них не связано с лекарственным средством.

АЕ, о которых сообщили пациенты, являются хорошо известными, связанными с опиатами или заболеванием событиями. Считаем, что существенная часть зарегистрированных АЕ не может иметь отношения к испытываемому лекарственному средству. АЕ являются, главным образом, незначительными или умеренными, и мало серьезных. АЕ равномерно распределяются между обработками. Наиболее обычными АЕ являются тошнота и рвота.

Выводы - клиническая часть

Результаты показывают, что КИМ, вводимый один раз в сутки, так же эффективен и так же переносится, как равная доза М8Т, вводимого в виде двух раздельных доз.

Большее число пациентов предпочитает КИМ один раз в сутки, чем М8Т два раза в сутки.

Согласованность результатов, полученных при этом исследовании, показывает, что использованная модель является обоснованной для этого типа исследования эффективности и имеет значительные возможности. Имеется хорошая корреляция между соответствующими параметрами, использованными для оценки эффективности.

Профиль безопасности КЭМ подобен профилю безопасности М8Т.

Все АЕ, классифицированные как связанные с лекарственным средством, описаны ранее для обработки морфином. Серьезных АЕ не в период испытаний не наблюдается. После обработки КИМ произошло два серьезных АЕ, ни одно из которых не связано с лекарственным средством.

Результаты - фармакологическая часть

Первый пациент включен в испытания 28 января, и исследование еще продолжается. Последний пациент включен в испытания в списке, составленном 22 мая 1996 г. Пять пациентов включены в промежуточное сообщение о клинических испытаниях, 4 из которых закончили исследование. Пробы, взятые у одного из закончивших испытания пациентов, еще не проанализированы. Все пациенты являются мужчинами в возрасте 52-72 лет (р 8), массой в 50-68 кг. Один пациент выбыл, так как прекратил принимать испытываемое лекарственное средство. Все пациенты дают одинаковую оценку КИМ и М8Т. Один пациент предпочел КИМ, остальные не выказали предпочтения.

Для пациентов №№ 137, 140 и 155 соответственно вычислены следующие соотношения (КЭМ/М8Т): АИС^0-24 (0,86; 0,85; 0,84), АИС^0-12(1,22; 1,51; 1,18), АИС^12-24 (0,47; 0,47; 0,58), С_тах(0,83; 0,72; 0,60), С_т1п (0,89; 1,98; 0,57), С....·· (0,78; 1,38; 0,62), индекс флуктуации (0,95; 0,72; 0,72) и Х_{и общ} (1,63; 0,83; 0,68).

Вычислены следующие различия (КЭММ8Т), в часах, для пациентов №№ 137, 140 и 155 соответственно: Т_тах (0; -3; -2), НУЭ (5,45; -0,63; 1,93), и Т>75%Стах (3,53; -1,88; -5,03).

Четыре пациента сообщили о 23 эпизодах неблагоприятных событий (АЕ). Трое из пациентов, завершивших испытания, сообщили о 20 АЕ, в том числе, 2 пациента сообщили о 10 АЕ на стадии с КЭМ, и 3 пациента сообщили о 10 АЕ на стадии с М8Т.

Никаких серьезных АЕ в этой части испытаний не происходит.

Испытание 5 (код РИМО-009)

Безвыборочное дважды слепое трехстадийное перекрестное исследование для оценки эффективности и биологической доступности при обработке больных с постоянной болью К.ерто-По8е®-морфином и М8Т Сойа1дт® в стационарном состоянии.

Центры испытаний Сепа1пс Тгеа1теп1 Сейте, ТгапеНауеп. 8с1ио1бапп5УС| 31, ΌΚ-2920 СЬат1ойеп1ипб, Дания.

Цели испытаний

Целью исследования является I) исследование анальгетической эффективности и профиля неблагоприятной реакции на лекарственное средство Керто-Эо8е®-морфина при приеме один или два раза в сутки при сравнении с Соп1а1дт®, вводимым дважды в сутки, на пациентах с хронической болью с устойчивой реакцией на опиаты, и II) исследование фармакокинетического профиля Керго-Позе®-морфина при сравнении с фармакокинетическим профилем Сойа1дт® при указанной схеме приема лекарственных средств.

Модель исследования и число пациентов

Исследование представляет трехэтапное перекрестное исследование, и 42 пациента после 5-дневного скрининга произвольно распределяют для одной из последовательностей обработки, указанных ниже. Всех с отклонениями и отказавшихся заменяют.

Каждую из указанных обработок осуществляют в течение пятидневного периода.

А - Б - В

А - В - Б

Б - А - В Б - В - А В - А - Б В - Б - А

Обработка Α. ΕΟηΙαΙβίη®. Половину суточной дозы морфина дают утром и половину суточной дозы - вечером.

Обработка Б. Керго-Оо§е®-морфин (однократносуточная дозировка). Полную дозу морфина дают вечером, в то время как капсулы плацебо дают утром.

Обработка В. Керго-Ио8е®-морфин (двухразовосуточная дозировка). Половину суточной дозы морфина дают утром и половину суточной дозы - вечером.

Три обработки включают прием суточных доз в 20, 40, 60, 80 или 120 мг.

В фармакокинетическую часть исследования включают 18 пациентов, нуждающихся в ежесуточной дозе морфина в 40, 80 или 120 мг.

Пациенты

В этом испытании участвуют пациенты, являющиеся стационарными и амбулаторными больными, страдающими от боли, требующей приема морфина, вызванной остеоартритом, ревматическим артритом и раком предстательной железы. Это мужчины и женщины в возрасте на моложе 18 лет, и масса тела пациентов, участвующих в фармакокинетической части испытаний, составляет 40-100 кг. Они должны получать ΌΟΐίΗΓά® или ί,οηίαϊβίη® в виде постоянных доз в продолжение 5-дневного периода скрининга перед включением в испытания. Их потребность в морфине в период испытаний должна составлять 20, 40, 60, 80 или 120 мг в сутки. Пациентам разрешается принимать другой, не являющийся опиатом, лекарственный препарат для ослабления боли (например, Ν8ΑΓΟ, кортикостероиды, противосудорожные средства, трициклические антидепрессанты) и факторы, модифицирующие болезнь (ΌΜΑΚΟ, включая кортикостериды), но этот лекарственный препарат в период скрининга и во время испытаний должен приниматься в постоянных дозах. Другое сопутствующее лечение (например, радиотерапия, химиотерапия) не допускается. Пациенты, страдающие от желудочнокишечных заболеваний или от ослабления функции печени и/или почек, исключаются из этого исследования, так как их состояние может повлиять на поглощение, метаболизм и/или выведение лекарственного средства.

Испытываемый лекарственный препарат

Модифицированные по высвобождению капсулы Κеρ^ο-^Ο8е®-морфина при суточных дозах 20, 40, 60, 80 или 120 мг (принимаемых один или два раза в сутки) должны сравниваться с модифицированными по высвобождению таблетками ί,'ΟηΙαΙβίΐ'ί®. принимаемыми два раза в сутки в упомянутых суточных дозах. Однако ί,’ΟηΙαΙβίη''® дозируют дважды в сутки по 10, 20, 30, 40 или 60 мг. Оба препарата инкапсулированы в красных желатиновых капсулах и принимаются перорально. Спасающее лекарственное средство дается в виде таблетки пальфиума (декстроморамид) по 5 мг.

Основная переменная эффективности Основной переменной эффективности Керго-Оо§е®-морфина (один раз в сутки) будет число неудач при обработке. Неудачей при обработке пациента считается случай, когда он/она расходует больше спасающего лекарственного препарата в последние три дня стадии испытаний с Керго-Ио8е®-морфином (один раз в сутки), чем в течение последних трех дней стадии с ί,’ΟηίαΙβίη·'®.

Основной переменной эффективности Керго-Ио8е®-морфина (два раза в сутки) будет (большее) потребление спасающего лекарственного препарата в последние три дня стадии испытаний с Керго-По8е®-морфином (два раза в сутки), чем в течение последних трех дней стадии с ΟΟηΙαΙβίη®.

Дополнительные переменные эффективности Дополнительными переменными, которые оцениваются, являются время до первого приема спасательного лекарственного средства после каждого приема дозы (утром, вечером) в течение последних трех суток каждой стадии, средний показатель интенсивности боли в последние трое суток каждой из стадий, общая оценка пациентов и исследователя при каждой обработке и выбор пациентами и исследователем какой-либо стадии обработки, если это возможно.

Параметры безопасности

Исследователь каждый вечер опрашивает пациентов, испытывали ли и заметили ли они или нет какие-либо неблагоприятные события. Если ответ положительный, исследователь регистрирует событие, тяжесть, продолжительность, последствие, интенсивность и регистрирует связь испытываемого лекарственного препарата с формой неблагоприятного события. Проведение испытаний

За 5 суток до включения в испытания пациентов проверяют на готовность к испытаниям и представляют письменную и устную информацию относительно испытаний. Если пациент согласен участвовать в испытаниях, его/ее просят дать письменное согласие. При этом скрининге проверяют демографические данные пациента, историю болезни, сопутствующее лекарственное средство, причину лечения морфином и будут регистрировать после взятия образцов крови функцию печени и почек.

В день 0 пациентов включают в исследование, и в последующие 5 дней дают им испытываемое лекарственное средство и спасающее лекарственное средство (таблетки пальфиума).

В день 5 и день 10 пациентам меняют обработку на следующую обработку в последовательности и дают, в свою очередь, оставшееся лекарственное средство (в том числе, спасающее лекарственное средство) в течение тех же 5 дней.

По окончании каждого периода обработки пациенты и исследователь дают общую оценку обработки, а по окончании испытаний они говорят о своем предпочтении какой-либо из трех обработок, если это возможно.

На день 15 (по окончании исследования) у пациентов определяют концентрацию общего билирубина и 8-креатинина, чтобы оценить, были ли стабильны функции печени и почек на протяжении периода исследования.

У пациентов, принимающих участие в фармакокинетической части исследования, образцы крови берутся в течение 24-часового периода в день 4-5 и 14-15. Кроме того, в эти 24часовые периоды собирают мочу.

Общий вывод о Яерго-Эо8е®-морфине

Клинические результаты показывают, что Яерго-Оо8е®-морфин обладает более пролонгированным профилем концентрации в плазме, чем М8Т ^ηίηπδ®, и в то же время обеспечивает начальную концентрацию в плазме, гарантирующую клиническое действие. Сравнение Яерго-По§е®-морфина при приеме один раз в сутки пациентами с хронической болью с М8Т ^ηίηπδ®, при приеме два раза в сутки, показывает эффективность и безопасность этих двух схем обработки. Однако большее число пациентов предпочитает режим с Κορτο-Όοδο®морфином, хотя было слепое исследование, когда его давали два раза в сутки (утром - плацебо). Когда лекарство дается один раз в сутки, даже большее число пациентов может предпочесть Яерго-Эо8е®-морфин из-за более удобной схемы приема лекарственного средства, и можно ожидать большее согласие.

При сравнении с Караш1®, Κορτο-Όοδο®морфин показывает равную пролонгацию в профиле концентрации в плазме, но более раннюю пиковую концентрацию, что может являться преимуществом, чтобы избежать острой боли.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пероральная фармацевтическая форма лекарственного препарата в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением для введения анальгетически эффективного количества опиата для получения как быстрого наступления анальгетического действия, так и поддержания анальгетически активной концентрации в плазме в течение длительного периода времени, причём единица до зы фармацевтической формы содержит, по меньшей мере, две следующие фракции из множественной дозированной формы первую фракцию множественной дозированной формы с покрытием и относительно быстрым высвобождением опиата ίη νίνο для получения терапевтически активной концентрации в плазме за относительно короткий промежуток времени, и вторую фракцию множественной дозированной формы с покрытием и отсроченным высвобождением для отсроченного высвобождения опиата ίη νίνο для поддержания анальгетически активной концентрации в плазме в течение периода, по меньшей мере, 12 ч, причём композиция из первой и второй фракций в отношении высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в единице дозы составляется таким образом, чтобы получить

ί) относительно быстрое ίη νίΐτο высвобождение опиата из первой фракции множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением при измерении по методу определения растворения III, приведенному в описании, ίί) отсроченное ίη νίΐτο высвобождение опиата из второй фракции множественной дозированной формы с отсроченным высвобождением относительно высвобождения ίη νίΐτο опиата из первой фракции при измерении по методу определения растворения III, приведенному в описании, причём быстрое высвобождение и отсроченное высвобождение ίη νίΐτο согласуются таким образом, что первая фракция, по существу, высвобождается, когда начинается высвобождение из второй фракции, в момент времени, соответствующий, по меньшей мере, 50% высвобождению опиата, содержащегося в первой фракции, и высвобождается 10% опиата, содержащегося во второй фракции при измерении по методу определения растворения III, упомянутому выше.
2. Фармацевтическая форма по п. 1, в которой характеристики растворения ίη νίΐτο первой фракции множественной дозированной формы с модифицированным быстрым высвобождением обеспечивают высвобождение, по меньшей мере, 30% опиата в пределах 0,5 ч при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.
3. Фармацевтическая форма по п. 1, в которой характеристики растворения ίη νίΐτο первой фракции множественной дозированной формы с модифицированным быстрым высвобождением обеспечивают высвобождение, по меньшей мере, 50% опиата в пределах 1 ч при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.
4. Фармацевтическая форма по п. 1, в которой характеристики растворения ίη νίΐτο второй фракции множественной дозированной формы с отсроченным высвобождением обеспечивают высвобождение, по меньшей мере, 0-30% опиата в пределах 1 ч при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.
5. Фармацевтическая форма по п.1, в кото- рой характеристики растворения ίη νίΐτο второй фракции множественной дозированной формы с отсроченным высвобождением обеспечивают высвобождение, по меньшей мере, 10-70% опиата в пределах 3 ч при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.
6. Фармацевтическая форма по п.1, в которой характеристики растворения ίη νίΐτο второй фракции множественной дозированной формы с отсроченным высвобождением обеспечивают высвобождение, по меньшей мере, 35-95% опиата в пределах 6 ч при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.
7. Фармацевтическая форма по п.1, в которой характеристики растворения ίη νίΐτο второй фракции множественной дозированной формы с отсроченным высвобождением обеспечивают высвобождение, по меньшей мере, 50-100% опиата в пределах 9 ч при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.
8. Фармацевтическая форма по п.1, в которой характеристики растворения ίη νίΐτο первой и второй фракций согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда начинается высвобождение из второй фракции в момент времени, соответствующий, по меньшей мере, 50% высвобождению первой фракции, и из второй фракции высвобождается 5% при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.
9. Фармацевтическая форма по п.1, в которой характеристики растворения ίη νίΐτο первой и второй фракций согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда начинается высвобождение из второй фракции в момент времени, соответствующий, по меньшей мере, 70% высвобождению первой фракции, и из второй фракции высвобождается 10% при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.
10. Фармацевтическая форма по п. 1, в которой характеристики растворения фармацевтической формы ίη νίΐτο обеспечивают в пределах 1 ч высвобождение опиата из первой и второй фракций в интервале 5-50% при измерении по методу определения растворения ν, упомянутому в описании.
11. Фармацевтическая форма по п. 1, в которой характеристики растворения фармацевтической формы ίη νίΐτο обеспечивают в пределах 3 ч высвобождение в интервале 20-80% при измерении по методу определения растворения ν, упомянутому в описании.
12. Фармацевтическая форма по п.1, в которой характеристики растворения фармацевтической формы ίη νίΐτο обеспечивают в пределах 6 ч высвобождение в интервале 40-98% при измерении по методу определения растворения ν, упомянутому в описании.
13. Фармацевтическая форма по п.1, в которой характеристики растворения фармацевтической формы ίη νίΐτο обеспечивают в пределах 9 ч высвобождение в интервале 50-100% при измерении по методу определения растворения ν, упомянутому в описании.
14. Фармацевтическая форма по п.1, в которой соотношение между первой и второй фракцией множественной дозированной формы находится в интервале 1:20-1:2 в расчёте от массы фракций.
15. Фармацевтическая форма по п.1, в которой множественная дозированная форма представляет гранулы с покрытием, по существу, однородные в поперечном сечении.
16. Фармацевтическая форма по п.1, в которой отдельные дозированные формы первой фракции, по существу, имеют тот же размер и массу, что и отдельные дозированные формы второй фракции.
17. Фармацевтическая форма по п.1, в которой первая фракция обеспечивает в результате пиковую концентрацию опиата в плазме, которая, по существу, такая же, как пиковая концентрация в плазме, получающаяся в результате из второй фракции.
18. Фармацевтическая форма по п.1, которая при введении обеспечивает в результате пиковую концентрацию опиата в плазме из первой фракции, которая выше пиковой концентрации в плазме, получающейся в результате из второй фракции.
19. Фармацевтическая форма по п.1, которая при введении обеспечивает в результате пиковую концентрацию опиата в плазме из первой фракции, которая ниже пиковой концентрации в плазме, получающейся в результате из второй фракции.
20. Фармацевтическая форма по п.1, в которой первая фракция даёт в результате терапевтически активную концентрацию опиата в плазме до тех пор, пока отсроченное высвобождение опиата из второй фракции множественной дозированной формы с отсроченным высвобождением не внесёт вклад в поддержание терапевтически активной концентрации опиата в плазме.
21. Фармацевтическая форма по п.1, в которой покрытие каждой фракции содержит, по существу, одни и те же компоненты, образующие покрытие.
22. Фармацевтическая форма по п.21, в которой количество покрытия на первой фракции в пересчёте на сухую массу покрытия, находится в интервале, соответствующем примерно 10

80% в пересчёте на сухую массу количества покрытия на второй фракции.
23. Фармацевтическая форма по п.1, в которой покрытия фракций являются, по существу, не растворимыми в воде, но через них может диффундировать вода, и, по существу, рНнезависимыми.
24. Фармацевтическая форма по п.1, в которой единица дозы формы содержит примерно 10 мг опиата.
25. Фармацевтическая форма по п. 1, в которой единица дозы формы содержит примерно 20 мг опиата.
26. Фармацевтическая форма по п.1, в которой единица дозы формы содержит примерно 30 мг опиата.
27. Фармацевтическая форма по п.1, в которой единица дозы формы содержит примерно 50 мг опиата.
28. Фармацевтическая форма по п.1, в которой единица дозы формы содержит примерно 60 мг опиата.
29. Фармацевтическая форма по п.1, в которой единица дозы формы содержит примерно 100 мг опиата.
30. Фармацевтическая форма по п.1, включающая единицу дозы для введения анальгетически эффективного количества опиата дважды в сутки.
31. Фармацевтическая форма по п. 1, включающая единицу дозы для введения анальгетически эффективного количества опиата один раз в сутки.
32. Фармацевтическая форма по п.1, в которой единица дозы формы имеет форму капсулы.
33. Фармацевтическая форма по п.1, в которой опиат представляет морфин или его фармацевтически приемлемую соль.
34. Фармацевтическая форма по п.1, в которой опиат представляет сульфат морфина.
35. Фармацевтическая форма по п.1, в которой опиат представляет трамадол или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Способ получения единицы дозы пероральной фармацевтической формы в виде мно- жественной дозированной формы с модифицированным высвобождением по любому из пп.130, включающий введение в единицу дозы, по меньшей мере, двух следующих фракций множественных единиц с покрытием первой фракции множественной дозированной формы с покрытием и быстрым высвобождением для относительно быстрого высвобождения опиата т у1уо для получения терапевтически активной концентрации в плазме за относительно короткий промежуток времени, и второй фракции множественной дозированной формы с покрытием и отсроченным высвобождением для отсроченного высвобождения опиата т у1уо для поддержания анальгетически активной концентрации в плазме в течение периода, по меньшей мере, 12 ч, причём композиция из первой и второй фракций в отношении высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в единице дозы составляется таким образом, чтобы получить

1) относительно быстрое т У11го высвобождение опиата из первой фракции множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1,

й) отсроченное т уйго высвобождение опиата из второй фракции множественной дозированной формы с отсроченным высвобождением относительно высвобождения т У11го опиата из первой фракции при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п.1, причём быстрое высвобождение и отсроченное высвобождение ш У11го согласуются таким образом, что первая фракция, по существу, высвобождается, когда начинается высвобождение из второй фракции, в момент времени, соответствующий, по меньшей мере, 50% высвобождению опиата, содержащегося в первой фракции, и высвобождается 10% опиата, содержащегося во второй фракции, при измерении по методу определения растворения III, упомянутому в п. 1.