ES2555066T3 - Formulaciones de liberación sostenida de topiramato - Google Patents

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ES2555066T3 ES11179776.7T ES11179776T ES2555066T3 ES 2555066 T3 ES2555066 T3 ES 2555066T3 ES 11179776 T ES11179776 T ES 11179776T ES 2555066 T3 ES2555066 T3 ES 2555066T3
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Padmanabh P. Bhatt
Likan Liang
Michael L. Vieira
Hua Wang
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Abstract

Una formulación de liberación sostenida de topiramato para administración oral a un sujeto mamífero que comprende topiramato como ingrediente activo, que es liberado desde la formulación según un perfil de liberación predeterminado, comprendiendo dicha formulación un componente de liberación prolongada (XR), en la que el componente de liberación prolongada es tal que libera topiramato in vivo de manera continua, en la que dicho componente de liberación prolongada se proporciona en al menos una población de perlas recubiertas con un recubrimiento de control de la liberación y caracterizada por su propia velocidad de liberación, en la que dichas perlas comprende un vehículo inerte, topiramato, un agente potenciador opcional, y un recubrimiento que controla la liberación que comprende un material de recubrimiento y un formador de poros y, opcionalmente, otros excipientes, en la que dicho material de recubrimiento que controla la liberación comprende etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, alcohol polivinílicos, poliacrilatos, polimetacrilatos o copolímeros de los mismos; y dicho formador de poros comprende glucosa, fructosa, manitol, manosa, galactosa, sorbitol, pululano, dextrano, polímeros hidrófilos solubles en agua, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrílicas, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, Carbowaxes, Carbopol, dioles, polioles, alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles o polímeros de bloque de los mismos, poliglicoles, poli([alfa]-[omega])alquilendioles; compuestos inorgánicos; sales de metal alcalino; sales de metal alcalinotérreo, o combinaciones de las mismas, en la que dicho vehículo inerte se selecciona entre el grupo constituido por esferas de celulosa, dióxido de silicio dioxide, almidón y esferas de azúcar.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones de liberacion sostenida de topiramato.
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/859.502, presentada el 17 de noviembre de 2006.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El topiramato es un monosacarido sustituido con sulfamato que, con el nombre comercial TOPAMAX® (Ortho- McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ, Estados Unidos), ha sido aprobado para su uso como agente antiepileptico, como terapia adyuvante para pacientes con crisis convulsivas de inicio parcial o crisis convulsivas tonico-clonicas generalizadas primarias, y para la prevencion de migranas. Vease, en general, el documento Physician's Desk Reference, 60a ed:, 2538-2447 (2006); vease tambien la Patente de Estados Unidos N° 4.513.006.
El documento WO 2006/009403 A1 describe formulaciones de liberacion sostenida que contienen topiramato y un metodo de produccion.
Para el tratamiento de epilepsia, la dosis recomendada de Topamax® es de 400 mg/dfa en una o multiples dosis (Physician's Desk Reference, 60a ed., 2538-2447 (2006)). Para adultos con epilepsia, el tratamiento se inicia con una dosis de 25-50 mg/dfa, estando la dosis valorada en incrementos de 25-50 mg a intervalos semanales a la dosis recomendada o eficaz.
El Topamax® es una formulacion de liberacion inmediata. Los efectos adversos asociados con la administracion de Topamax® incluyen, aunque sin limitarse a, somnolencia, mareo, ataxia, trastornos del habla y problemas relacionados con el habla, retardo psicomotor, vision anormal, dificultad con la memoria, parestesia, diplopia, calculos renales (piedras en el rinon), insuficiencia hepatica, pancreatitis, acidosis tubular renal, miopfa aguda y glaucoma de angulo cerrado secundario (Physician's Desk Reference, 60a ed., 2538-2447 (2006)).
Por lo tanto, aunque el topiramato tiene una semi-vida relativamente larga de 21 horas in vivo, no ha sido prescrito (o formulado) como una unica dosis diaria, en parte debido a efectos secundarios graves que a menudo son el resultado de niveles maximos en plasma del farmaco cuando se toma en dosis altas. En su lugar, el Topamax® se toma habitualmente en multiples dosis “divididas”, normalmente dos veces al dfa (“BID”). Sin embargo, la administracion del medicamento de esta manera es engorrosa y los pacientes pueden olvidar tomar su medicacion de manera puntual. Lo que es mas, cada administracion de una dosis esta asociada con un maximo de las concentraciones en plasma del farmaco, y la fluctuacion asociada con los maximos y valles de niveles en plasma sangumeo del farmaco son indeseables. Por lo tanto, existe una necesidad de una formulacion de topiramato, que reduzca o elimine los efectos secundarios asociados con niveles en plasma del farmaco que alcanzan un maximo y fluctuan y, preferentemente, pueda administrarse en un regimen de una vez al dfa.
Tambien se necesitan nuevas formas altamente solubles y biodisponibles de topiramato para aumentar la seguridad y eficacia del farmaco.
La presente invencion aborda estas y otras necesidades proporcionando una formulacion modificada de topiramato caracterizada por una liberacion sostenida, no pulsatil, de un ingrediente activo. Esta invencion proporciona adicionalmente una forma de dosificacion de una vez al dfa, eficaz de topiramato o sales del mismo, que no solamente permite un regimen de unica dosis diaria eficaz para mejorar el cumplimiento terapeutico del paciente sino que tambien reduce algunos de los efectos secundarios de topiramato en comparacion con las actuales o mayores dosis diarias de formulaciones de topiramato de liberacion inmediata.
RESUMEN DE LA INVENCION
Es un objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion de liberacion sostenida de topiramato para el tratamiento o la prevencion de una afeccion patologica en un sujeto mairnfero, caracterizada por una velocidad de liberacion de topiramato sostenida segun un perfil de liberacion predeterminado.
Es otro objeto mas de la presente invencion proporcionar una formulacion de topiramato en la que el topiramato es liberado a una velocidad que da como resultado una reduccion de la frecuencia o gravedad de al menos un efecto secundario asociado con el tratamiento con topiramato.
Es un objeto adicional de la presente invencion proporcionar una formulacion de liberacion sostenida de topiramato que pueda ser administrada por via oral una vez al dfa.
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Es un objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion de liberacion sostenida de topiramato para administracion oral a un sujeto mairnfero, que comprende topiramato como ingrediente activo, en la que el ingrediente activo es liberado de la formulacion a una velocidad sostenida segun un perfil de liberacion predeterminado, y en la que la formulacion de liberacion sostenida comprende un componente de liberacion prolongada (XR) y un componente de liberacion inmediata (IR) opcional.
El objeto de la invencion se resuelve proporcionando una formulacion de liberacion sostenida de topiramato de acuerdo con la reivindicacion 1.
En una realizacion de la invencion, el componente de liberacion prolongada esta contenido en al menos una poblacion de perlas recubiertas con un recubrimiento que controla la liberacion. El recubrimiento mencionado anteriormente es espedfico para cada poblacion de perlas y determina su velocidad de liberacion. Por lo tanto, cada poblacion de perlas dada incluida en la formulacion se caracteriza por su propia velocidad de liberacion espedfica.
En otra realizacion la invencion, la formulacion de topiramato de liberacion sostenida comprende un componente de liberacion inmediata ademas de un componente de liberacion prolongada.
En una realizacion preferida de la invencion, el componente de liberacion inmediata es una composicion de liberacion inmediata potenciada (EIR).
La formulacion de la presente invencion puede incorporarse en cualquier forma de dosificacion oral tal como la representada por, aunque sin limitarse a, un comprimido, una pfldora, una capsula, un trocisco, un sobrecito y granulos rociados.
Es otro objeto mas de la presente invencion proporcionar un metodo de preparacion de una formulacion de liberacion sostenida de topiramato, que comprende un componente de liberacion prolongada, y un componente de liberacion inmediata opcional, en la que el topiramato es liberado de la formulacion a la velocidad sostenida segun el perfil de liberacion predeterminado, comprendiendo el metodo las etapas de:
1. determinar el perfil de liberacion deseado;
2. determinar cantidades espedficas del componente de liberacion prolongada y el componente de liberacion inmediata necesarias para producir el perfil de liberacion predeterminado; y
3. incorporar las cantidades especificadas de los componentes en la formulacion.
El objeto tambien se resuelve proporcionando un metodo de acuerdo con la reivindicacion 17.
El metodo de preparacion incluye un proceso para proporcionar un componente XR contenido en al menos una poblacion de perlas, en el que cada poblacion de perlas se caracteriza por su propia velocidad de liberacion. Este proceso comprende las etapas de
1. formar al menos una poblacion de perlas que contienen topiramato;
2. recubrir cada poblacion de perlas con su propia solucion de recubrimiento;
3. curar el recubrimiento durante un periodo de tiempo para producir un recubrimiento que controla la liberacion espedfico para cada poblacion de perlas, y
4. incorporar las perlas en la formulacion.
El metodo puede incluir opcionalmente un proceso para la preparacion de un componente IR, que opcionalmente es una composicion de liberacion inmediata potenciada (EIR). La composicion de liberacion inmediata potenciada incluye al menos un agente seleccionado entre un grupo que comprende agentes complejantes y agentes potenciadores. Sin ninguna limitacion, los agentes potenciadores utiles en la presente invencion pueden seleccionarse entre agentes solubilizantes, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tensioactivos, agentes estabilizantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoprotema, inhibidores de protema resistentes a multiples farmacos o combinaciones de los mismos.
Es otro objeto mas de la presente invencion proporcionar una formulacion de liberacion sostenida para tratamiento o prevencion de una afeccion patologica en un sujeto mai^ero administrando por via oral al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion de topiramato de liberacion sostenida de la presente invencion. Las afecciones patologicas que pueden tratarse mediante la formulacion de liberacion sostenida de la presente invencion incluyen afeccion neurologica, afeccion psiquiatrica, diabetes y trastornos relacionados, afeccion cardiovascular, obesidad, y cualquier otra afeccion o trastorno que pueda ser tratado o prevenido mediante la administracion de topiramato.
Definiciones:
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Para los fines de esta invencion, el termino “topiramato” incluye topiramato o cualesquiera sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Una “formulacion de liberacion inmediata” se refiere a una formulacion que libera mas de o igual a aproximadamente el 80% del agente farmaceutico en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
Para los fines de esta solicitud, un agente potenciador (“potenciador”) se define como cualquier ingrediente no farmaceuticamente activo que mejora el potencial terapeutico de una formulacion.
La expresion “composicion de liberacion inmediata potenciada” tal como se usa en este documento describe una composicion de liberacion inmediata mejorada en terminos de un potencial terapeutico o modalidad de tratamiento.
“Liberacion sostenida” se define, en este documento, como la liberacion de un agente farmaceutico de manera continua durante un periodo de tiempo prolongado.
Por “periodo de tiempo prolongado” se entiende un periodo de tiempo continuo de mas de aproximadamente 1 hora, preferentemente, mas de aproximadamente 4 horas, mas preferentemente, mas de aproximadamente 8 horas, mas preferentemente mas de aproximadamente 12 horas, aun mas preferentemente, mas de aproximadamente 16 horas hasta mas de aproximadamente 24 horas.
Tal como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, “velocidad de liberacion” o “velocidad de la liberacion” de un farmaco se refiere a la cantidad de farmaco liberado desde una forma de dosificacion por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de farmaco liberados por hora (mg/h) de un porcentaje de una dosis de farmaco total liberada por hora. Las velocidades de liberacion de farmaco para formas de dosificacion se miden habitualmente como una velocidad de liberacion de farmaco in vitro, es decir, una cantidad de farmaco liberada desde la forma de dosificacion por unidad de tiempo medida en condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. El tiempo en el cual un porcentaje especificado del farmaco en una forma de dosificacion ha sido liberado desde la forma de dosificacion se denomina como el valor “T.sub.x”, donde “x” es el porcentaje de farmaco que ha sido liberado.
Las velocidades de liberacion mencionadas en este documento se determinan colocando una forma de dosificacion a ensayar en un medio en un bano de disolucion apropiado. Almuotas del medio, recogidas a intervalos preestablecidos, se inyectan a continuacion en un sistema cromatografico equipado con un detector apropiado para cuantificar las cantidades de farmaco liberadas durante los intervalos de ensayo.
“C” indica la concentracion de farmaco en el plasma, o suero sangumeo de un sujeto, y se expresa generalmente como masa por unidad de volumen, por ejemplo nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentracion puede denominarse en este documento como “concentracion en plasma del farmaco”, “concentracion del farmaco en plasma” o “concentracion en plasma” que pretende ser inclusiva de una concentracion de farmaco medida en cualquier fluido o tejido corporal apropiado. La concentracion de farmaco en plasma en cualquier momento despues de la administracion del farmaco se denomina como Ctiempo, como en C9h o C4h, etc.
La concentracion maxima de farmaco en plasma durante el periodo de dosificacion se denomina como Cmax, mientras que Cmin se refiere a la concentracion minima del farmaco en plasma sangumeo al final de un intervalo de dosificacion; y Cpro se refiere a una concentracion promedio durante el intervalo de dosificacion.
El “grado de fluctuacion” se define como un cociente (Cmax - Cmin)/Cpro.
Los expertos en la materia apreciaran que las concentraciones de farmaco en plasma sangumeo obtenidas en sujetos individuales variaran debido a la variabilidad interpaciente en los muchos parametros que afectan a la absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion del farmaco. Por esta razon, a no ser que se indique otra cosa, cuando se indica una concentracion en plasma del farmaco, el valor indicado es el valor medio calculado en base a valores obtenidos de un grupo de sujetos ensayados.
El termino “biodisponibilidad” se refiere a un grado en el cual--y algunas veces una velocidad a la cual—el resto activo (farmaco o metabolito) entra en la circulacion sistemica, obteniendo de este modo acceso al sitio de accion.
“AUC” es el area bajo la curva de concentracion en plasma-tiempo y se considera que es la medicion mas fiable de la biodisponibilidad. Es directamente proporcional a la cantidad total de farmaco sin cambiar que alcanza la circulacion sistemica.
Efecto secundario se define en este documento como un efecto secundario y habitualmente adverso de un farmaco.
El termino “perlas”, tal como se usa en este documento, incluye, sin ninguna limitacion sobre la naturaleza y el tamano de las mismas, cualesquiera partmulas, esferas, perlas, granulos, microesferas, particulados o cualesquiera unidades estructurales que pueden incorporarse en una forma de dosificacion oral.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
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La figura 1 muestra el tiempo de liberacion del 80% del farmaco frente al % de aumento de peso del recubrimiento de control de la liberacion para perlas de liberacion prolongada recubiertas con Surelease® curadas.
La figura 2 muestra el tiempo de liberacion del 80% del farmaco frente al % de aumento de peso del recubrimiento de control de la liberacion para perlas de liberacion prolongada recubiertas con Surelease® / Opadry® curadas.
La figura 3 muestra perfiles farmacocineticos medios (n = 16) para poblaciones de perlas XR1, XR2 y XR3.
La figura 4 muestra perfiles farmacocineticos medios (n = 16) para las formulaciones de liberacion inmediata.
La figura 5 muestra los perfiles de disolucion de Topamax®, perlas de topiramato IR, y perlas de topiramato de liberacion inmediata potenciada.
La figura 6 muestra perfiles PK medios para las formulaciones de liberacion sostenida A, B y C.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El topiramato es un monosacarido sustituido con sulfamato que tiene el nombre qmmico sulfamato de 2,3:4,5-Di-O- isopropiliden-beta-D-fructopiranosa. La formula molecular de topiramato es C12H21NO8S, y su estructura qmmica se representa mediante la formula a continuacion:
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El topiramato es un polvo cristalino blanco que es soluble en soluciones alcalinas que contienen hidroxido sodico o fosfato sodico, soluble en acetona, dimetilsulfoxido y etanol. Sin embargo, la solubilidad de topiramato en agua a temperatura ambiente es solamente de aproximadamente 9,8 mg/ml. El topiramato no es metabolizado exhaustivamente y es excretado en gran medida a traves de la orina (Physician's Desk Reference, 60a ed., 25382447 (2006)).
La farmacocinetica del topiramato es lineal, produciendo un aumento proporcional de la dosis en niveles de concentracion en el plasma sangumeo con una mayor dosificacion, y no resulta afectada de forma significativa por la comida. Los pacientes que tomaron topiramato durante un periodo de tiempo prolongado no desarrollaron resistencia al farmaco. Despues de la administracion oral de una forma de dosificacion de liberacion inmediata, el topiramato es absorbido rapidamente con concentraciones del farmaco en plasma que alcanzan el maximo en aproximadamente 2 horas. Se ha descrito que la semivida media de eliminacion es de aproximadamente 21 horas.
Actualmente, el topiramato se administra en multiples dosis diarias en parte debido a los graves efectos secundarios mostrados por el producto de liberacion inmediata, especialmente cuando se toma en una unica dosis elevada.
Se necesita una formulacion de topiramato de liberacion sostenida que sera adecuada para administracion una vez al dfa y dara como resultado una disminucion del nivel o de la gravedad de los efectos secundarios.
La presente invencion proporciona una formulacion de topiramato de liberacion sostenida, en la que la dosis diaria total de topiramato se proporciona en una dosis una vez al dfa eficaz mientras se minimizan las fluctuaciones de la concentracion del farmaco en plasma sangumeo.
La presente invencion tambien proporciona formulaciones de topiramato en las que la concentracion maxima en plasma de topiramato esta atenuada en comparacion con la misma cantidad de topiramato administrada como una formulacion de liberacion inmediata BID; por lo tanto, algunos de los efectos secundarios de topiramato, tales como efectos secundarios sobre el SNC incluyendo, aunque sin limitarse a, mareo, parestesia, nerviosismo, retardo psicomotor, confusion, y dificultad para concentrarse/prestar atencion, observados cuando se toma el producto de liberacion inmediata, pueden reducirse o eliminarse.
Las formulaciones de la presente invencion se caracterizan por una concentracion maxima en plasma en equilibrio (Cmax) de topiramato que es mayor que concentracion minima terapeuticamente eficaz, y esta en el intervalo del 50% al 125% de la concentracion maxima en plasma producida por la misma cantidad de topiramato administrada como una formulacion de liberacion inmediata BID. En una realizacion, las formulaciones novedosas proporcionan una Cmax relativa en el intervalo del 80% al 125%, en comparacion con la misma cantidad de topiramato
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administrada como una formulacion de liberacion inmediata BID. En la otra realizacion, la invencion proporciona la Cmax que es menor que la concentracion maxima en plasma producida por la misma cantidad de topiramato administrada como una formulacion de liberacion inmediata BID. La Cmin de la formulacion de topiramato de la presente invencion es aproximadamente igual o superior a una Cmin de una cantidad equivalente de formulacion de topiramato de liberacion inmediata administrada BlD.
En comparacion con la formulacion de topiramato de liberacion inmediata, las formulaciones de topiramato de liberacion sostenida atenuan la Cmax de topiramato mientras prolongan la cobertura de concentracion en plasma por encima de la concentracion minima en plasma requerida para la eficacia terapeutica. La formulacion de la presente invencion proporciona una AUC en equilibrio relativa en el intervalo del 80% al 125%, mientras se minimiza el grado de fluctuacion, que esta preferentemente en el intervalo del 25% al 90%, en comparacion con una cantidad equivalente de formulacion de topiramato de liberacion inmediata administrada en dos dosis divididas (Tabla 5 y 6).
La presente invencion proporciona adicionalmente una formulacion de topiramato de liberacion sostenida para el tratamiento o la prevencion de una afeccion patologica en un sujeto mairnfero, en la que el topiramato se libera de la formulacion a una velocidad sostenida segun un perfil de liberacion predeterminado. Dicha liberacion se consigue mediante la incorporacion en la formulacion de un componente de liberacion prolongada (XR) y un componente de liberacion inmediata opcional (IR).
La cantidad relativa de cada componente en la formulacion de topiramato de la presente invencion se determina de acuerdo con el proposito de administracion y un perfil de liberacion predeterminado, y la cantidad total de topiramato en la formulacion vana entre 0,5 mg y aproximadamente 3000 mg. En otras palabras, el topiramato o su sal esta presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 85% en peso, y preferentemente de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 70% en peso. El termino “aproximadamente” se ha mencionado aqu y en toda la memoria descriptiva para explicar variaciones, que pueden surgir de imprecisiones en la medicion inherentes y entendidas por los expertos en la materia qmmica y farmaceutica.
El componente XR de la formulacion de la presente invencion libera topiramato de manera continua y esta ajustado de tal manera que el 80% del ingrediente activo es liberado in vitro en el periodo de tiempo predeterminado. A modo de ejemplo, y sin limitar en absoluto el alcance de la invencion, el periodo de tiempo puede ser no superior a 24 horas, no superior a 16 horas, no superior a 12 horas, no superior a 8 horas o no superior a 4 horas, dependiendo de atributos deseados del producto final.
En una realizacion, el componente de liberacion prolongada (XR) esta contenido en al menos una poblacion de perlas recubiertas con un recubrimiento que modifica y controla la liberacion de topiramato de las perlas (recubrimiento de control de la liberacion). El recubrimiento de control de la liberacion es espedfico para cada poblacion de perlas y determina la velocidad de liberacion de topiramato de la poblacion de perlas dada.
Las perlas utiles en la formulacion de la presente invencion comprenden un vetnculo inerte, topiramato, un aglutinante, un recubrimiento de control de la liberacion mencionado anteriormente y opcionalmente, un revestimiento externo que proporciona proteccion adicional frente a la humedad, reduccion de la carga estatica, atributos de enmascaramiento del sabor y coloracion a los particulados.
Los vetnculos inertes usados en la presente invencion se seleccionan entre un grupo constituido por esferas de celulosa, dioxido de silicio, almidon y esferas de azucar. El vetnculo inerte esta presente en una cantidad de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 99% en peso y, preferentemente, en una cantidad de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 97% en peso.
El topiramato se introduce en el vetnculo inerte mediante tecnicas conocidas por un experto en la materia, tales como estratificacion de farmaco, recubrimiento con polvo, extrusion/esferonizacion, compactacion o granulacion con rodillos. Preferentemente, el metodo de introduccion es estratificacion de farmaco pulverizando una suspension de topiramato y un aglutinante sobre el vetnculo inerte.
El aglutinante puede estar presente en la formulacion de perlas en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15% en peso, y preferentemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 10% en peso. Los aglutinantes incluyen, aunque sin limitarse a almidones, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona.
El recubrimiento de control de la liberacion espedfico para cada poblacion de perlas comprende un material de recubrimiento y un formador de poros y, opcionalmente, otros excipientes. El material de recubrimiento se selecciona entre un grupo que comprende polfmeros celulosicos, tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato-acetato de celulosa; alcohol polivimlico; polfmeros acnlicos tales como poliacrilatos, polimetacrilatos o copolfmeros de los mismos. El recubrimiento de control de la liberacion es espedfico de la poblacion en el sentido de que la velocidad de liberacion de topiramato de cada poblacion de perlas esta controlada por al menos un parametro del recubrimiento de control de la liberacion, tal como la naturaleza del recubrimiento, el nivel de recubrimiento, el tipo y la concentracion de un formador de poros, parametros del proceso y combinaciones de los mismos. Por lo tanto, cambiar un parametro, tal como la concentracion de un formador de
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poros, o las condiciones del curado, tal como se describira con mas detalles a continuacion, (vease el Ejemplo 5) permite cambiar la liberacion de topiramato de cualquier poblacion de perlas dada y ajustar de forma selectiva la formulacion al perfil de liberacion predeterminado. El perfil de liberacion, a su vez, puede seleccionarse o modificarse de tal manera para conseguir la mejor modalidad de tratamiento dependiendo de las necesidades espedficas de la poblacion de pacientes y la naturaleza de la afeccion.
Por ejemplo, siendo todas estas cosas iguales, existe una relacion matematica entre el nivel de recubrimiento de control de la liberacion entre las perlas curadas y el tiempo de liberacion in vitro del 80%. Por lo tanto, pueden conseguirse perfiles diana predeterminados mediante la interpolacion o extrapolacion de la curva de relacion. Por ejemplo, cuando el recubrimiento de control de la liberacion comprende solamente etilcelulosa (Surelease®) como material de recubrimiento, existe una relacion logantmica entre el % de aumento de peso con el recubrimiento y el tiempo de liberacion del 80% en un ensayo de disolucion in vitro (figura 1):
Log(Tiiberacion del 80%) = a (% de recubrimiento) + b.
Cuando se usa una mezcla de etilcelulosa/HPMC (Surelease®/Opadry®), por ejemplo, mezcla a 85:15 o mezcla a 80:20, existe una relacion lineal entre el % de aumento de peso con el recubrimiento y el tiempo de liberacion del 80% en un ensayo de disolucion in vitro (figura 2):
Tiiberacion del 80% = a (% de recubrimiento) + b
Los formadores de poros adecuados para su uso en el recubrimiento de control de la liberacion en este documento pueden ser agentes organicos o inorganicos, e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse del recubrimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros usados de acuerdo con la invencion comprenden sacarosa, glucosa, fructosa, manitol, manosa, galactosa, sorbitol, pululano, dextrano; polfmeros solubles en el entorno de uso tales como polfmeros hidrofilos solubles en agua, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, eteres de celulosa, resinas acnlicas, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, oxido de polietileno, Carbowaxes, Carbopol, y similares, dioles, polioles, alcoholes polilddricos, polialquilenglicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, o polfmeros de bloque de los mismos, poliglicoles, poli(a-o)alquilendioles; compuestos inorganicos tales como sales de metal alcalino, carbonato de litio, cloruro sodico, bromuro sodico, cloruro potasico, sulfato potasico, fosfato potasico, acetato sodico, citrato sodico, sales de calcio adecuadas, o similares, o combinaciones de los mismos.
El recubrimiento de control de la liberacion en la presente invencion puede comprender, ademas, otros aditivos conocidos en la tecnica tales como plastificantes, anti-adherentes, glidantes y antiespumantes.
En algunas realizaciones, puede ser deseable, ademas, opcionalmente recubrir las perlas XR con un “revestimiento externo” para proporcionar, por ejemplo, proteccion frente a la humedad, reduccion de la carga estatica, enmascaramiento del sabor, aromatizacion, coloracion y/o pulimentado u otro atractivo cosmetico a las perlas. Los materiales de recubrimiento adecuados para dicho revestimiento externo se conocen en la tecnica e incluyen, aunque sin limitarse a, polfmeros celulosicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina, o combinaciones de los mismos (por ejemplo diversos materiales de recubrimiento de Opadry®).
Las perlas que contienen topiramato de la presente invencion pueden contener adicionalmente potenciadores que pueden ejemplificarse mediante, aunque sin limitarse a, potenciadores de la solubilidad, potenciadores de la disolucion, potenciadores de la absorcion, potenciadores de la permeabilidad, estabilizantes, agentes complejantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoprotema, e inhibidores de protema resistentes a multiples farmacos. Como alternativa, la formulacion tambien puede contener potenciadores que estan separados de las perlas de topiramato, por ejemplo en una poblacion diferente de perlas o como un polvo. En otra realizacion mas, el potenciador o potenciadores pueden estar contenidos en una capa diferente sobre una perla que contiene topiramato por debajo o por encima del recubrimiento de control de la liberacion.
Las perlas pueden comprender, ademas, otros agentes farmaceuticamente activos para su uso en combinacion con topiramato para el tratamiento o la prevencion de una afeccion patologica. Los agentes farmaceuticamente activos adicionales, sin limitacion, pueden estar representados por compuestos analgesicos y anti-inflamatorios tales como inhibidores de COX-2, farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), farmacos narcoticos tales como opiaceos y morfinomimeticos, farmacos sinteticos con propiedades narcoticas tales como tramadol; anticonvulsivos tales como acido valproico o sus derivados, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina, y lamotrigina; anorexicos o agentes anti-obesidad tales como sibutramina u otro, orlistat u otros inhibidores de lipasa pancreatica, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, anfetamina, metanfetamina, sertralina, zonisamida y metformina, asf como medicamentos asociados con el aumento de peso, tales como derivados de sulfonilurea, insulina y tiazolidinedionas cuyo efecto de aumento de peso es moderada por topiramato; agentes anti-hipertensores tales como diureticos, anti-adrenergicos, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, antagonistas de aldosterona, vasodilatores, farmacos adrenergicos que actuan a nivel central, y bloqueantes neuronales adrenergicos; estabilizantes del animo tales como diversas formas/sales de litio, acidos grasos de Omega-3 y otros conocidos en la tecnica, farmacos para el tratamiento o la prevencion de migranas, tales como derivados del
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cornezuelo o triptanos, o cualquier otro ingrediente farmaceutico o nutraceutico que puede combinarse de forma segura y beneficiosa con topiramato.
Una cantidad relativa de cada poblacion de perlas en la formulacion completa se determina en base a los datos farmacocineticos de las poblaciones de perlas diferentes y el perfil de liberacion predeterminado y se describiran con mas detalle en el Ejemplo 6.
En otra realizacion, la formulacion de la presente invencion comprende un componente de liberacion prolongada tal como se ha descrito anteriormente, y un componente de liberacion inmediata. El componente IR puede ser una composicion de liberacion inmediata potenciada. La composicion de liberacion inmediata potenciada puede caracterizarse por una liberacion de topiramato in vitro mas rapida en comparacion con la formulacion IR. Preferentemente, al menos el 80% de un compuesto activo de la composicion de liberacion inmediata potenciada es liberado en un periodo de tiempo no superior a 30 minutos. Mas preferentemente, al menos el 50% de un compuesto activo de la composicion de liberacion inmediata potenciada es liberado en un periodo de tiempo no superior a 10 minutos, y al menos el 25% se disuelve en un periodo de tiempo no superior a 5 minutos despues de la administracion oral. En la realizacion mas preferida de la presente invencion, al menos el 75% del compuesto activo es liberado de la composicion EIR en un periodo de tiempo no superior a 10 minutos. La realizacion en la que el componente IR es una composicion de liberacion inmediata potenciada se describira con mas detalle a continuacion.
Ademas de topiramato y excipientes inactivos, la composicion EIR de la presente invencion comprende al menos un agente seleccionado entre un grupo constituido por agentes complejantes y agentes potenciadores.
Sin ninguna limitacion, los agentes potenciadores adecuados para la presente invencion pueden seleccionarse entre los agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tensioactivos, tales como tensioactivos no ionicos, tensioactivos ionicos o combinaciones de los mismos; estabilizantes que incluyen antioxidantes, conservantes, agentes tamponantes, bases y otros conocidos en la tecnica; inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoprotema, inhibidores de protema resistentes a multiples farmacos, o cualesquiera combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos, aunque no limitantes de estos compuestos son Vitamina E TPGS, aminoacido tal como acido glutamico y glicina, sorbitol, manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas tales como maltodextrina, Cremophor RH40 (oxiestearato de glicerolpolietilenglicol), Gelucire 50/13 (palmitoestearato de PEG-32 glicerilo), lauril sulfato sodico, Tween 80 (monooleato de polioxietilensorbitan), alcohol bendlico, Span 20 (monolaurato de sorbitan), Poloxamer 407, PEG3350, PVP K25, acido oleico, Capmul GMO (monooleato de glicerilo), benzoato sodico, alcohol cetflico, estearato de sacarosa, crospovidona, almidon glicolato sodico, croscarmelosa sodica, carboximetilcelulosa, almidon, almidon pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa sustituida, celulosa microcristalina, bicarbonato sodico, citrato calcico, docusato sodico y mentol, entre otros. Los potenciadores pueden combinarse para conseguir multiples efectos de potenciacion, por ejemplo, potenciacion de solubilidad combinada con potenciacion de la permeabilidad e inhibicion de p-glucoprotema, o para proporcionar un efecto de potenciacion sinergico para conseguir una mayor y mas eficaz potenciacion. Por ejemplo, gliceridos poliglicolizados (diferentes grados de Gelucire) pueden combinarse con lauril sulfato sodico para conseguir mayor potenciacion de la solubilidad, asf como una disolucion mas rapida de topiramato.
En una realizacion, la composicion EIR comprende un complejo altamente soluble de topiramato con un agente complejante que esta representado por, aunque sin limitarse a, ciclodextrinas, incluyendo derivados de ciclodextrina, tales como hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y alfa-ciclodextrina. La relacion de ciclodextrina con respecto a topiramato en la formulacion EIR es, preferentemente, menor de 20:1 y, mas preferentemente, menor de 5:1. En la realizacion mas preferida, el agente complejante es hidroxipropil beta ciclodextrina.
El complejo altamente soluble de topiramato y ciclodextrina se prepara mezclando topiramato y ciclodextrina conjuntamente en presencia de agua. La concentracion de ciclodextrina es, preferentemente, alta para facilitar la formacion de complejo topiramato-potenciador. En el caso en que el agente complejante es hidroxipropil-beta- ciclodextrina, la concentracion de la solucion de hidroxipropil-beta-ciclodextrina usada para el mezclado con topiramato es mayor del 2%, preferentemente mayor del 20% y mas preferentemente al menos aproximadamente el 40%. La cantidad de topiramato se determina mediante una relacion deseada de hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto a topiramato, que es preferentemente menor de 20:1 y, mas preferentemente, menor de 5:1. El tiempo de mezclado de la solucion del complejo es de aproximadamente una hora a aproximadamente 48 horas y, preferentemente, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 24 horas. La adicion de hidroxipropil-beta- ciclodextrina y topiramato puede ser en aumento gradual para reducir la viscosidad de la solucion de complejo y para conseguir una mejor complejacion.
En una realizacion adicional, el componente EIR de la presente invencion esta contenido en al menos una poblacion de perlas. Las perlas EIR de topiramato pueden prepararse usando procesos adecuados para la fabricacion de perlas, tales como recubrimiento con una suspension, dispersion o solucion de topiramato sobre un vehmulo inerte, o mediante compactacion con rodillos, granulacion, extrusion/esferonizacion, o recubrimiento en polvo, y no estan limitados por los ejemplos mencionados en ella. Los agentes potenciadores de la presente invencion pueden incorporarse en las perlas que contienen topiramato, o pueden estar contenidos en otras perlas diferentes de las
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perlas que contienen topiramato. A modo de ejemplo no limitante, se prepararon perlas EIR que conteman topiramato recubriendo con una dispersion de topiramato un veldculo inerte tal como esferas de azucar. La dispersion de topiramato, ademas de topiramato en forma micronizada o en forma no micronizada, puede contener uno o mas potenciadores, agua y opcionalmente un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y alcohol polivimlico.
Cuando la formulacion es potenciada con agentes complejantes, los agentes pueden mezclarse en primer lugar con topiramato y un disolvente adecuado tal como agua para formar el complejo. El complejo que contiene topiramato se mezcla a continuacion con una solucion de aglutinante preparada por separado para dar la dispersion de recubrimiento. La dispersion de recubrimiento se pulveriza a continuacion sobre el vedculo inerte tal como esferas de azucar usando un procesador de lecho fluido.
En una realizacion alternativa de la invencion, la formulacion comprende al menos una poblacion de perlas XR, y al menos una poblacion de perlas de combinacion adicional constituida por las perlas de liberacion prolongada que tienen una capa de componente de liberacion inmediata adicional que recubre al recubrimiento de control de la liberacion. Esta capa puede formarse mediante un metodo de carga adecuado tal como recubrimiento por solucion/suspension/dispersion, recubrimiento en polvo o granulacion en humedo.
En otra realizacion mas, al menos parte (es decir, mas de aproximadamente el 0,01%, preferentemente al menos el 1%) del ingrediente activo puede estar presente en la formulacion en una forma de partfculas micronizadas con el tamano de 1 |im a 1000 |im, preferentemente de 2 |im a aproximadamente 200 |im, mas preferentemente de 2 |im a
aproximadamente 100 |im. Ademas, uno o mas potenciadores pueden estar presentes en las formulaciones abarcadas por esta realizacion. Los potenciadores se seleccionan entre agentes potenciadores de la solubilidad, agentes potenciadores de la disolucion, agentes potenciadores de la absorcion, agentes potenciadores de la penetracion, agentes tensioactivos, tales como tensioactivos no ionicos, tensioactivos ionicos o combinaciones de los mismos; estabilizantes que incluyen antioxidantes, conservantes, agentes tamponantes, bases y otros conocidos en la tecnica; inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoprotema, inhibidores de protema resistentes a multiples farmacos, o cualesquiera combinaciones de los mismos. Preferentemente, el potenciador es un potenciador de la solubilidad o un potenciador de la disolucion.
La formulacion de topiramato de la presente invencion puede formularse en una forma de dosificacion seleccionada entre un comprimido, una pfldora, una capsula, un comprimido oblongo, un trocisco, un sobrecito, una oblea, una bolsa, granulos rociados, o cualquier otra forma adecuada para administracion oral.
En una realizacion de la invencion, la forma de dosificacion es una capsula de gelatina que contiene el componente XR en forma de al menos una poblacion de perlas, y un componente IR opcional. El componente IR, cuando esta presente, puede estar en forma de un polvo, o tambien puede estar contenido en al menos una poblacion de perlas para conseguir una disolucion mas rapida de topiramato (figura 5).
En una realizacion alternativa, parte de la cantidad total del ingrediente activo puede estar incorporada en las poblaciones de perlas mencionadas anteriormente que estaran contenidas dentro de un recinto tal como una capsula, y el resto del ingrediente activo puede cargarse sobre el exterior del recinto mediante un metodo de carga adecuado tal como recubrimiento en solucion/suspension/dispersion o recubrimiento en polvo o granulacion en humedo. Por ejemplo, una parte de la formulacion de topiramato de liberacion inmediata puede cargarse recubriendo sobre el exterior de una capsula que contiene en su interior otras poblaciones de topiramato tales como topiramato de liberacion prolongada. Esta forma de dosificacion puede proporcionar disolucion casi instantanea de la parte inicial de la dosis de topiramato desde el exterior de la capsula, seguida por una liberacion sostenida del resto de topiramato desde el interior de la capsula.
En una realizacion adicional de la invencion, la forma de dosificacion es un comprimido. Sin imponer limitacion alguna, esta realizacion puede ejemplificarse mediante un comprimido multiestratificado que comprende al menos una capa que contiene el componente de liberacion prolongada, y al menos una capa que comprende el componente de liberacion inmediata, en el que el componente IR puede ser o no una composicion EIR.
Las dos ultimas realizaciones son especialmente beneficiosas cuando se prefiere un inicio rapido de accion seguido por liberacion sostenida, como por ejemplo en los casos de un episodio de un episodio repentino de migrana.
La presente invencion abarca adicionalmente un metodo de preparacion de formulaciones de topiramato de acuerdo con la reivindicacion 17, que comprende un componente de liberacion prolongada, y un componente de liberacion inmediata opcional, en el que el topiramato es liberado de la formulacion a la velocidad sostenida segun el perfil de liberacion predeterminado. El metodo comprende las siguientes etapas:
1. determinar el perfil de liberacion deseado;
2. determinar cantidades espedficas del componente de liberacion prolongada y el componente de liberacion inmediata necesarias para producir el perfil de liberacion predeterminado; y
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3. incorporar las cantidades especificadas de los componentes en la formulacion.
En una realizacion, el metodo comprende una etapa para proporcionar un componente de liberacion inmediata, que puede ser una composicion de liberacion inmediata potenciada.
En otra realizacion, el metodo incluye un proceso para proporcionar un componente de liberacion prolongada contenido en al menos una poblacion de perlas caracterizada por su propia velocidad de liberacion, en el que el proceso incluye las etapas de:
1. formar al menos una poblacion de perlas que contienen topiramato;
2. recubrir cada poblacion de perlas con su propia solucion de recubrimiento;
3. curar el recubrimiento durante un periodo de tiempo para producir un recubrimiento que controla la liberacion espedfico para cada poblacion de perlas, y
4. incorporar las perlas en la formulacion.
La cantidad exacta de perlas de cada poblacion incorporada en la formulacion y en la forma de dosificacion final se determina usando el principio de superposicion lineal (WinNonLin) en base a los datos farmacocineticos de las poblaciones de perlas diferentes y el perfil de liberacion predeterminado (Ejemplo 6).
Los perfiles de liberacion de perlas de topiramato XR pueden ajustarse, modificarse o estabilizarse de forma selectiva curando las perlas a una temperatura elevada. Este proceso se conoce bien en la tecnica. Sin embargo, se descubrio inesperadamente que el curado de las perlas en el aparato de curado en presencia de al menos un disolvente adecuado reduce drasticamente el tiempo de curado necesario para producir un perfil de liberacion deseado y un nivel de estabilidad. El proceso de curado que anteriormente requena hasta dos semanas puede llevarse a cabo mediante el metodo de la presente invencion en varias horas.
Los disolventes auxiliares pueden seleccionarse entre aquellos disolventes que pueden disolver o disolver parcialmente el material de recubrimiento, o aquellos que pueden inducir o ayudar a la coalescencia o relajacion molecular del material de recubrimiento, o aquellos que pueden reducir la carga electrostatica en las formas de dosificacion durante el curado y aquellos que pueden facilitar el curado a una temperatura superior. Los ejemplos de estos disolventes incluyen, aunque sin limitarse a, disolventes organicos, tales como alcoholes, cetonas, eteres, esteres, amidas, aminas, hidrocarburos incluyendo hidrocarburos sustituidos tales como hidrocarburos clorados e hidrocarburos aromaticos, furanos, sulfoxidos, acidos organicos, fenoles, fluidos super-cnticos; amoniaco; y agua, agua tamponada, o soluciones acuosas de otros compuestos inorganicos u organicos, y sus combinaciones. Preferentemente, agua, mezcla de agua-alcohol, mezcla de agua-cetona, mezcla de agua-amoniaco, o mezcla de agua-acido organico (por ejemplo agua-acido acetico), o combinaciones de los mismos se usan como los disolventes auxiliares.
El curado de la forma de dosificacion normalmente se realiza en un aparato que puede funcionar a temperaturas elevadas y que puede suministrar los disolventes auxiliares mediante medios tales como pulverizacion, inyeccion o vaporizacion. En la realizacion de la invencion, cuando el disolvente auxiliar se pulveriza o se inyecta en el aparato de curado, el chorro de disolvente se introduce directamente sobre las perlas recubiertas. La cantidad del disolvente necesaria para producir el efecto deseado, tal como los parametros de liberacion deseados y la estabilizacion del recubrimiento, depende de la naturaleza del disolvente y el metodo de administracion del disolvente.
Tfpicamente, cando se usa el metodo de vaporizacion, los disolventes organicos y las soluciones acuosas pueden usarse en el amplio intervalo de concentraciones de vapor que vana entre el 2% y mas del 100%, proporcionando una atmosfera insaturada, saturada o sobresaturada. El agua pura, sin embargo, debe usarse en una cantidad tal que proporcione al menos una atmosfera saturada o, preferentemente, sobresaturada en el aparato de curado. Al menos durante la administracion de disolventes auxiliares, las perlas recubiertas se mezclan o se agitan de forma continua o de manera pulsada.
En una realizacion alternativa de la invencion, vapor de agua caliente se introduce en el aparato de curado durante un periodo de tiempo preseleccionado. El vapor sirve simultaneamente como disolvente y como fuente de calor para las perlas. La introduccion de vapor viene seguida por un periodo de secado.
Este metodo de curar el recubrimiento de control de la liberacion da como resultado muchos beneficios, incluyendo el tiempo de curado reducido drasticamente, estabilidad aumentada y modificacion del perfil de liberacion, y no esta limitado a perlas que contienen topiramato, sino que incluye el curado de cualesquiera micropartfculas independientemente del farmaco.
Espedficamente, perlas que contienen ingrediente activo, con o sin el revestimiento externo opcional, se cargan en un procesador de lecho fluido o un bombo recubridor y se calientan a un intervalo de temperatura de curado deseado, por ejemplo de 40°C a 80°C para formas de dosificacion de liberacion sostenida que contienen etilcelulosa (Surelease®), y de 40°C a 70°C para formas de dosificacion de liberacion sostenida que contienen polfmeros
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acnlicos (Eudragit® RS y Eudragit® RL). El disolvente o disolventes auxiliares, tales como agua o mezcla de alcohol-agua, se pulverizan sobre las perlas mientras se mezclan, por ejemplo, fluidizando o haciendoles girar. Como alternativa, el proceso se lleva a cabo en un horno en el que vapor caliente se introduce tal como se ha descrito anteriormente. El curado asistido por disolvente se lleva a cabo hasta un periodo de tiempo de curado deseado, en un periodo de curado o en multiples periodos de curado diferentes. Las formas de dosificacion pueden secarse adicionalmente durante un corto periodo de tiempo para retirar disolventes residuales.
El proceso de curado asistido por disolvente acelera de forma significativa el curado del recubrimiento de control de la liberacion sobre perlas que contienen el ingrediente activo en comparacion con el curado solamente con calor del mismo. En la mayona de los casos, menos de 4 horas de curado asistido por disolvente dieron como resultado un curado mas completo de las formas de dosificacion de liberacion prolongada que 2 semanas de curado en horno solamente con calor de las mismas formas de dosificacion.
La presente invencion tambien presenta una formulacion de liberacion sostenida para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de una afeccion patologica en un sujeto mairnfero, que comprende administrar por via oral al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una nueva formulacion de topiramato de la presente invencion, en la que el topiramato es liberado desde la formulacion a una velocidad sostenida segun el perfil de liberacion predeterminado. El metodo posee la flexibilidad para ajustar de forma selectiva la farmacocinetica de las formulaciones administradas dependiendo de la naturaleza de la afeccion y las necesidades de los pacientes debido al diseno novedoso de la formulacion de topiramato que comprende un componente de liberacion prolongada y un componente de liberacion inmediata opcional, y los perfiles de liberacion de ambos componentes pueden modificarse de forma selectiva durante el proceso de preparacion tal como se ha descrito anteriormente para cumplir el perfil de liberacion predeterminado.
La afeccion patologica que puede ser tratada es una afeccion neurologica, afeccion psiquiatrica, diabetes y trastornos relacionados, afeccion cardiovascular, obesidad y cualquier otra afeccion o trastorno que pueda ser tratado o prevenido mediante la administracion de topiramato.
Los trastornos neurologicos que pueden ser tratados o prevenidos mediante una formulacion de la presente invencion incluyen, aunque sin limitarse a, epilepsia, migrana, temblor esencial, smdrome de piernas inquietas, cefaleas en racimos, neuralgia, dolor neuropatico, smdrome de Tourette, espasmos infantiles, isquemia por hipoxia perinatal y danos relacionados, trastornos neurodegenerativos cronicos, neurodegeneracion aguda y ELA.
Los trastornos psiquiatricos que pueden ser tratados o prevenidos mediante una formulacion de la presente invencion incluyen, aunque sin limitarse un trastorno bipolar, demencia, depresion, psicosis, mama, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estres postraumatico, TDAH, trastornos de control de impulsos, trastorno de la personalidad lfmite, adiccion, y autismo.
Las formulaciones de la presente invencion tambien pueden usarse para el tratamiento y la prevencion de diabetes y trastornos relacionados, tales como diabetes mellitus de tipo II, retinopatfa diabetica, tolerancia a glucosa oral alterada, lesiones cutaneas diabeticas, neuropatfa diabetica, smdrome X y niveles de glucosa en sangre elevados; trastornos oculares, incluyendo aunque sin limitarse a, glaucoma y degeneracion macular; trastornos cardiovasculares representados, aunque sin limitarse a, tension arterial elevada y lfpidos elevados; obesidad; asma; trastornos autoinmunes; apnea del sueno y trastornos del sueno. Las formulaciones tambien pueden usarse para inducir perdida de peso o promover la cicatrizacion de heridas, o para cualquier otra afeccion, no especificada anteriormente, en la que este indicado el uso de topiramato.
La invencion se ilustrara adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, sin embargo, sin limitar su alcance a estas realizaciones.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1. Preparacion de perlas de liberacion prolongada
Recubrimiento en capas de esferas de azucar con el farmaco topiramato - El “Nucleo”
Una suspension acuosa del 10-20% (p/p) de topiramato (tamano de partmula 90% en vol. NMT 30 micrometros, 50% en vol. NMT 15 micrometros y 10% en vol. nMt 5 micrometros) y el 0,5-4% (p/p) HPMC u otro aglutinante acuoso puede usarse como la solucion de recubrimiento en capas del farmaco. Un lecho fluido adecuado para pulverizacion de Wurster se ensambla y se carga con vehmulos inertes tales como esferas de azucar. La suspension de recubrimiento se pulveriza sobre el lecho para recubrir de forma uniforme los vehmulos inertes a un nivel de carga de topiramato deseado. Una mayor concentracion de aglutinante en la solucion de recubrimiento puede usarse para un vehmulo inerte de tamano mas pequeno y mayor carga de topiramato. El caudal de aire de entrada y la temperatura del producto se ajustan para evitar que el lote seque por pulverizacion el material de recubrimiento o humedezca excesivamente las esferas.
Recubrimiento del Nucleo con un recubrimiento que controla la liberacion
Una dispersion de un pohmero celulosico tal como etilcelulosa y metilcelulosa puede usarse para recubrir el nucleo en la presente invencion. La dispersion de etilcelulosa (Surelease®) puede diluirse a una concentracion final de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% y con o sin el uso de otros ingredientes tales como formadores de poros. Un lecho fluido adecuado para pulverizacion de Wurster se ensambla y se carga con los nucleos 5 preparados en el Ejemplo 1. La dispersion de recubrimiento de control de la liberacion se pulveriza sobre el lecho para recubrir de forma uniforme el nucleo a un nivel de recubrimiento deseado tal como se ejemplifica en la Tabla 1.
Tabla 1. Composicion y parametros del proceso para la liberacion prolongada
XR1a XR1b XR1c XR2a XR2b XR2c XR2d
Material de recubrimiento RC*
Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease)
Formador de poros
Opadry® transparente Opadry® transparente Opadry® transparente
Relacion de material de recubrimiento RC con respecto al formador de poros
80:20 80:20 80:20
Nivel de recubrimiento RC
2% 4% 3% 3% 3% 6,5% 6,5%
Temperatura del producto durante el recubrimiento
20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C
Material de revestimiento externo
Opadry® AMB Blanco Opadry® AMB Blanco Opadry® AMB Blanco Opadry® AMB Blanco
Nivel de recubrimiento del revestimiento externo
1,5% 1,5% 1,5% 1,5%
Metodo de curado
Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno
Perlas de topiramato
XR3 XR4 XR5 XR6 XR7 XR8
Material de recubrimiento RC
Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Etilcelulosa (Surelease) Polimeros acrilicos (Eudragit® RL30D / RS30D)
Formador de poros
Polimeros celulosicos (Opadry® transparente) Polimeros celulosicos (Opadry® transparente) Polimeros celulosicos (Opadry® transparente) Polimeros celulosicos (Opadry® transparente)
Relacion de material de recubrimiento RC con respecto al formador de poros
80:20 80:20 80:20 85:15
Nivel de recubrimiento RC
3,7% 3,1% 5,2% 9,5% 15% 15%
Temperatura del producto durante el recubrimiento
20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C 20°C - 60°C
Material de revestimiento externo
Nivel de recubrimiento del revestimiento externo
Metodo de curado
Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua u horno Lecho fluido/agua, lecho fluido/alcohol al 5%-agua u horno Lecho fluido/agua, lecho fluido/alcohol al 5%-agua u horno
*RC- de control de la liberacion
EJEMPLO 2. Metodo de preparacion de perlas de complejo de Topiramato-Hidroxipropil-beta-ciclodextrina
Aproximadamente la mitad de la cantidad pretendida de topiramato se anadio al agua con mezclado constante 5 seguido por rociado de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en la dispersion. Una vez que la dispersion se volvio significativamente menos viscosa, se anadio mas sustancia del farmaco seguido por rociado de mas hidroxipropil- beta-ciclodextrina. Las etapas de adicion de farmaco e hidroxipropil-beta-ciclodextrina se repitieron, y la dispersion se mezclo durante 12-18 horas. Por separado, se disolvio hidroxipropilmetilcelulosa en agua. La dispersion de topiramato - hidroxipropil-beta-ciclodextrina anterior y la solucion de hidroxipropilmetilcelulosa se mezclaron 10 conjuntamente durante de 15 a 30 minutos y la mezcla se tamizo a traves de un tamiz de malla 80. La dispersion resultante se pulverizo sobre esferas de azucar usando un procesador de lecho fluido para dar las perlas de liberacion inmediata potenciadas (Tabla 2).
Tabla 2. Composiciones de las perlas EIR de Hidroxipropil-beta-ciclodextrina - Topiramato
Porcentaje (p/p) en las perlas
Componente
EIR-1 EIR-2 EIR-3 EIR-4
(HPBCD:Farmaco = 3:2)* (HPBCD:Farmaco =.3:2)* (HPBCD:Farmaco = 1:1)* (HPBCD:Farmaco = 1:2)*
Topiramato
25,0 3,3 28,9 33,3
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina
37,5 4,95 28,9 16,7
Porcentaje (p/p) en las perlas
Componente
EIR-1 EIR-2 EIR-3 EIR-4
(HPBCD:Farmaco = 3:2)* (HPBCD:Farmaco =.3:2)* (HPBCD:Farmaco = 1:1)* (HPBCD:Farmaco = 1:2)*
Hidroxipropilmetilcelulosa
3,1 0,41 2,4 4,2
Esferas de azucar
34,4 91,34 39,8 45,8
* HPBCD:Farmaco - relaciones de hidroxipropil-beta-ciclodextrina con respecto a la sustancia del farmaco
EJEMPLO 3.
Perlas EIR de topiramato que contienen potenciadores no complejantes
El topiramato se dispersa en una solucion aglutinante, tal como solucion de hidroxipropilmetilcelulosa, que contiene una cantidad apropiada de potenciador o potenciadores tales como combinacion de succinato de d-alfa-tocoferil 5 polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS) y lauril sulfato sodico, aceite de ricino polioxil hidrogenado (diferentes grados de Cremophor RH), gliceridos poliglicolizados (diferentes grados de Gelucire), gliceridos poliglicolizados (diferentes grados de Gelucire) combinados con lauril sulfato sodico, o combinaciones de los mismos. La dispersion resultante se pulveriza sobre un vehfculo inerte tal como esferas de azucar usando un procesador de lecho fluido para conseguir una carga de farmaco deseada (Tabla 3).
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Tabla 3. Composiciones de pera de Topiramato de liberacion inmediata potenciada
Componente
Porcentaje (p/p) en las perlas
EIR-5
EIR-6 EIR-7
Topiramato
36,8 37,9 36,4
Lauril sulfato sodico
0,7 0,5 -
Succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000
7,3 - -
Aceite de ricino polioxil hidrogenado (Cremophor RH40)
- - 9,1
Gliceridos poliglicolizados (Gelucire 50/13)
- 4,7 -
Hidroxipropilmetilcelulosa
4,6 4,8 4,5
Esferas de azucar
50,6 52,1 50,0
Ejemplo 4. Perlas de topiramato EIR que contienen particulas micronizadas
Topiramato micronizado o no micronizado se dispersa en una solucion con o sin calentamiento, que contiene 15 opcionalmente agentes potenciadores de la disolucion tales como manosa, maltosa, manitol, lactosa, maltodextrina y almidon glicolato sodico, y que contiene opcionalmente uno o mas potenciadores adicionales tales como PEG3350, lauril sulfato sodico, docusato sodico, monooleato de polioxietilensorbitan y Poloxameros, con parametros del
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proceso tales que las partfculas de topiramato que permanecen sin disolver tienen un tamano de partfcula de aproximadamente 2 micrometros a aproximadamente 30 micrometros. Un dispositivo de reduccion del tamano de partfcula tal como un homogeneizador tambien puede usarse para reducir el tamano de partfcula de topiramato no disuelto. La dispersion de topiramato resultante es pulverizada a continuacion sobre veldculos inertes tales como esferas de azucar en un procesador de recubrimiento tal como un procesador de lecho fluido. Las formulaciones obtenidas se representan en la Tabla 4:
Tabla 4. Perlas de topiramato EIR que contienen particulas micronizadas
Porcentaje (p/p) en las perlas
EIR-8 EIR-9 EIR-10 EIR-11 EIR-12 EIR-13
Topiramato
3,2 26,0 25,0 3,2 26,0 26,0
Manosa
0,4 5,0 3,3 2,0 10,0 10,0
Maltrina 250
- - 1,0 1,0 - -
PEG3350
1,0 15,0 - - - 10,0
Lauril sulfato sodico
- - - - 0,5 -
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina
- - 37,5 - - -
Succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000
- - - - 2,0 -
Aceite de ricino polioxil hidrogenado (Cremophor RH40)
- - - - - 2,0
Esferas de azucar
95,4 54,0 33,2 93,8 61,5 52,0
EJEMPLO 5. Metodo de curado de perlas
Las perlas de topiramato recubiertas con un recubrimiento que controla la liberacion, con o sin un revestimiento externo, pueden curarse usando el proceso de curado asistido por disolvente mencionado anteriormente, o usando el proceso de curado solamente con calor, a un nivel de curado deseado y preferentemente para completar el curado.
Espedficamente, el nucleo se recubre a un nivel de recubrimiento deseado con una solucion o dispersion del material de recubrimiento de control de la liberacion, con o sin los aditivos mencionados anteriormente tales como formadores de poros, usando un procesador de lecho fluido o cualquier otro aparato adecuado para el recubrimiento del nucleo. La temperatura del producto esta controlada en un intervalo deseable, por ejemplo de 20°C a 60°C para el recubrimiento de etilcelulosa (Surelease®) y de 20°C a 60°C para polfmeros acnlicos (grados Eudragit® RL y Eudragit® RS). Un revestimiento externo opcional con materiales tales como polfmeros celulosicos (diversos Opadry®) se aplica seguidamente. El curado de las perlas de topiramato de liberacion sostenida se lleva a cabo en un horno a de 40°C a 80°C para perlas que contienen Surelease® o a de 40°C a 70°C para perlas que contienen Eudragit® RL o RS, o en un procesador de lecho fluido con o sin el uso de disolventes auxiliares a temperaturas del producto similares.
Para el curado que usa disolventes auxiliares, el disolvente auxiliar puede administrarse mediante pulverizacion desde la parte superior, pulverizacion desde la parte inferior, pulverizacion lateral o inyeccion, o introducirse mediante vaporizacion. Preferentemente, agua, mezcla de agua-alcohol, mezcla de agua-cetona, mezcla de agua-
amoniaco, o mezcla de agua-acido organico (por ejemplo agua-acido acetico), o combinaciones de los mismos se usan como disolventes auxiliares.
EJEMPLO 6.
Formulaciones de liberacion sostenida de topiramato
5 a. Se simulan curvas de concentracion en plasma frente al tiempo para las formulaciones de topiramato que contienen poblaciones de perlas de liberacion prolongada y liberacion inmediata usando WinNonlin Version 5.0.1 en base a los datos farmacocineticos en las poblaciones de perlas diferentes que se generaron en un estudio cruzado de 6 vfas de dosis unica aleatorizado comparativo en voluntarios adultos sanos. El estudio inclma la administracion de una dosis oral de 50 mg de tres composiciones de liberacion prolongada, designadas en este caso como XR1, 10 XR2 y XR3, dos composiciones de liberacion inmediata ((Topamax®, Ortho-McNeil Neurologics, Inc.) (25 mg BID), y una formulacion de perlas de liberacion inmediata) y una composicion de perlas de liberacion inmediata potenciada (IR). Los perfiles de concentracion en plasma de topiramato en dosis unica para XR1, XR2 y XR3 se muestran en la figura 3. Los perfiles de concentracion en plasma de topiramato en dosis unica para IR se muestran en la figura 4. Los datos se proyectan a un estado de equilibrio (SS) con un intervalo de dosificacion de 24 h para las 15 composiciones de liberacion sostenida y un intervalo de dosificacion de 12 h para Topamax, usando el principio de superposicion lineal (WinNonlin). Las poblaciones de liberacion prolongada XR1, XR2 y XR3, y la poblacion de liberacion inmediata (IR) se seleccionan de tal manera que se definan mediante al menos uno de los tres siguientes conjuntos de condiciones:
1. Para el equilibrio,
2 0 paraXRI, 1,70CmaxIR>= CmaxXR1 >= 1,30CmaxIR
para XR2, 0,40CmaxIR >= CmaxXR2 >= 0,20CmaxIR para XR3, 0,25CmaxIR >= CmaxXR3 >= 0,05CmaxIR
2. para disolucion in vitro, paraXRI, 1,5 h <=T80%<=4h
2 5 paraXR2, 5h <= T80% <=8 h
para XR3, 8 h < T80% <=10 h
3. para una unica dosis inicial in vivo, para XR1, 4 h <= Tmax <=8,5 h
para XR2, Tmax >= 16 h
3 0 paraXR3, Tmax >= 16 h.
La poblacion de perlas de liberacion inmediata opcional esta compuesta por perlas de liberacion inmediata potenciada (EIR) de modo que al menos una condicion es cierta: a. para el equilibrio, 2,40CmaxIR >= CmaxEIR >= 1,20CmaxIR; b. para disolucion in vitro, T80%<=30 min; c. para una unica dosis inicial in vivo, Tmax<=2 h.
Los resultados de la simulacion farmacocinetica para las siete formulaciones ejemplares se resumen en la Tabla 5 a 35 continuacion. Estas formulaciones se seleccionan como ejemplos solamente, y no limitan de ninguna manera el intervalo, composiciones o propiedades de las formulaciones abarcadas por la presente invencion.
Tabla 5.
Composicion y datos farmacocineticas de formulaciones de multiples perlas
N°1 N°2 N°3 N°4 N°5 N°6 N°7
%XR1
20 50 0 10 10 15 0
%XR2
80 0 85 85 80 70 100
%XR3
0 50 0 0 15 0
%IR
0 0 15 5 10 0 0
Rel. BA (%), SS
98,5 100,5 96,6 97,4 97,6 97,3 96,0
Grado de fluctuacion, SS
0,15 0,22 0,14 0,14 0,15 0,13 0,09
b. en base a los resultados de simulacion de WinNonlin descrita en la parta (a), se ensayaron formulaciones N°1 (A), N°3 (B), y N°4 (C) en el estudio de 4 vfas de multiples dosis aleatorizado comparativo despues de una dosis oral una vez al dfa de 50 mg de tres formulaciones de liberacion controlada y dosis orales dos veces al dfa de 25 mg de 5 Topamax® en voluntarios adultos sanos.
Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 6 y la figura 6:
Tabla 6. Datos del estudio farmacocinetico para formulaciones de multiples perlas
N°1 A N°3 B N°4 C Control (Topamax®)
%XR1
20 0 10 -
%XR2
80 86 84 -
%XR3
0 0 0 -
%IR
0 14 6 -
Rel. BA (%), SS
92 93 95 100
Grado de fluctuacion relativo, SS
73% 72% 66% 100%

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion de liberacion sostenida de topiramato para administracion oral a un sujeto mairnfero que comprende topiramato como ingrediente activo, que es liberado desde la formulacion segun un perfil de liberacion predeterminado, comprendiendo dicha formulacion un componente de liberacion prolongada (XR), en la que el componente de liberacion prolongada es tal que libera topiramato in vivo de manera continua, en la que dicho componente de liberacion prolongada se proporciona en al menos una poblacion de perlas recubiertas con un recubrimiento de control de la liberacion y caracterizada por su propia velocidad de liberacion,
    en la que dichas perlas comprende un vetnculo inerte, topiramato, un agente potenciador opcional, y un recubrimiento que controla la liberacion que comprende un material de recubrimiento y un formador de poros y, opcionalmente, otros excipientes,
    en la que dicho material de recubrimiento que controla la liberacion comprende etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, alcohol polivimlicos, poliacrilatos,
    polimetacrilatos o copolfmeros de los mismos; y dicho formador de poros comprende glucosa, fructosa, manitol, manosa, galactosa, sorbitol, pululano, dextrano, polfmeros hidrofilos solubles en agua, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, eteres de celulosa, resinas acnlicas, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, oxido de polietileno, Carbowaxes, Carbopol, dioles, polioles, alcoholes polihfdricos, polialquilenglicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles o polfmeros de bloque de los mismos, poliglicoles, poli([alfa]-[omega])alquilendioles; compuestos inorganicos; sales de metal alcalino; sales de metal alcalinoterreo, o combinaciones de las mismas, en la que dicho vetnculo inerte se selecciona entre el grupo constituido por esferas de celulosa, dioxido de silicio dioxide, almidon y esferas de azucar.
  2. 2. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que dicho componente XR libera topiramato in vivo de manera continua, y el 80% del ingrediente activo es liberado in vitro en un periodo de tiempo seleccionado entre no mas de 24 horas, no mas de 16 horas, no mas de 12 horas, no mas de 8 horas y no mas de 4 horas.
  3. 3. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que dicha formulacion adicionalmente contiene un componente de liberacion inmediata (IR) que es, opcionalmente, una composicion de liberacion inmediata potenciada (EIR) que comprende un agente complejante, un agente potenciador, o ambos.
  4. 4. La formulacion de la reivindicacion 3, en la que dicha composicion EIR muestra un perfil de liberacion in vitro de modo que el 80% del ingrediente activo se disuelve en no mas de 60 minutos.
  5. 5. La formulacion de la reivindicacion 3, en la que el agente complejante es una ciclodextrina seleccionada entre el grupo constituido por hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, alfa-ciclodextrina y derivados de las mismas.
  6. 6. La formulacion de la reivindicacion 1 o al reivindicacion 3, en la que al menos una parte del ingrediente activo esta en forma de partfculas micronizadas.
  7. 7. La formulacion de la reivindicacion 3, en la que dicho agente potenciador se selecciona entre el grupo constituido por potenciadores de la solubilidad, potenciadores de la disolucion, potenciadores de la permeabilidad, estabilizantes, agentes complejantes, inhibidores de enzimas, inhibidores de p-glucoprotema, inhibidores de protema resistentes a multiples farmacos y combinaciones de los mismos.
  8. 8. La formulacion de la reivindicacion 7, en la que dicho agente potenciador es Vitamina E TPGS, acido glutamico, glicina, sorbitol, manosa, amilosa, maltosa, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, xilitosa, dextrinas, oxiestearato de glicerolpolietilenglicol, palmitoestearato de PEG-32 glicerilo, lauril sulfato sodico, monooleato de polioxietilensorbitan, alcohol bendlico, monolaurato de sorbitan, Poloxamer 407, PEG3350, PVP K25, acido oleico, monooleato de glicerilo, benzoato sodico, alcohol cetflico, estearato de sacarosa, crospovidona, almidon glicolato sodico, croscarmelosa sodica, carboximetilcelulosa, almidon, almidon pregelatinizado, HPMC, hidroxipropilcelulosa
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    sustituida, celulosa microcristalina, bicarbonato sodico, citrato calcico, docusato sodico, mentol y combinaciones de los mismos.
  9. 9. La formulacion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, adecuada para administracion oral una vez al dfa.
  10. 10. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que al menos una poblacion de perlas de topiramato de liberacion prolongada comprende adicionalmente un componente de liberacion inmediata que recubre al recubrimiento de control de la liberacion.
  11. 11. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende ademas un ingrediente farmaceuticamente activo adicional en combinacion con topiramato.
  12. 12. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende una poblacion de perlas.
  13. 13. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de topiramato en la formulacion es de 0,5 a 3000 mg.
  14. 14. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento o la prevencion de una afeccion patologica en un sujeto mairnfero, que comprende administracion por via oral a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion de liberacion sostenida de topiramato, en la que el topiramato es liberado de la formulacion segun el perfil de liberacion predeterminado, y en la que dicha formulacion comprende un componente de liberacion prolongada y un componente de liberacion inmediata opcional.
  15. 15. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha formulacion tiene un nivel reducido de efectos secundarios sobre el SNC no deseables en comparacion con la misma cantidad de topiramato administrada como una formulacion de liberacion inmediata BID.
  16. 16. La formulacion de la reivindicacion 14, en la que dicha afeccion se selecciona entre un grupo constituido por epilepsia, migrana, temblor esencial, smdrome de piernas inquietas, cefaleas en racimos, neuralgia, dolor neuropatico, smdrome de Tourette, espasmos infantiles, isquemia por hipoxia perinatal y danos relacionados, glaucoma, trastornos oculares, obesidad, perdida de peso, diabetes mellitus de tipo II, retinopatfa diabetica, tolerancia a glucosa oral alterada, lesiones cutaneas diabeticas, neuropatfa diabetica, niveles de glucosa en sangre elevados, smdrome X, tension arterial elevada, lfpidos elevados, trastorno bipolar, demencia, depresion, psicosis, mama, ansiedad, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estres postraumatico, TDAH, trastornos de control de impulsos, trastorno de la personalidad lfmite, adiccion, autismo, asma, trastornos autoinmunes, trastornos neurodegenerativos cronicos, neurodegeneracion aguda, ELA, apnea del sueno y trastornos del sueno.
  17. 17. Un metodo de preparacion de una formulacion de liberacion sostenida de topiramato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende un componente de liberacion prolongada (XR), en el que dicho componente XR esta contenido en al menos una poblacion de perlas, caracterizada por su propia velocidad de liberacion, comprendiendo dicho metodo:
    formar al menos una poblacion de perlas que contienen topiramato;
    recubrir cada poblacion de perlas con su propio recubrimiento de control de la liberacion;
    curar dicho recubrimiento en un aparato de curado durante un periodo de tiempo en presencia de un disolvente para producir el recubrimiento de control de la liberacion espedfico para cada poblacion de perlas: e
    incorporar las perlas de cada poblacion en la formulacion en las cantidades determinadas de acuerdo con un perfil de liberacion predeterminado, en el que dicho disolvente es un disolvente organico;
    fluidos super-crfticos; amoniaco; agua; soluciones acuosas, y sus combinaciones.
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