FR3007651A1 - Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant - Google Patents
Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant Download PDFInfo
- Publication number
- FR3007651A1 FR3007651A1 FR1356231A FR1356231A FR3007651A1 FR 3007651 A1 FR3007651 A1 FR 3007651A1 FR 1356231 A FR1356231 A FR 1356231A FR 1356231 A FR1356231 A FR 1356231A FR 3007651 A1 FR3007651 A1 FR 3007651A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- granules
- composition according
- pharmaceutical composition
- active ingredient
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 5
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical group [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 29
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 9
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 8
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 8
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 8
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 2
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- DROVUXYZTXCEBX-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(carbamoylamino)pentanoic acid;2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=O DROVUXYZTXCEBX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 102000007610 Amino-acid N-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010032178 Amino-acid N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 102100020999 Argininosuccinate synthase Human genes 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000012051 H syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028547 Inborn Urea Cycle disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000000599 Ornithine Carbamoyltransferase Deficiency Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007981 Ornithine carbamoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710198224 Ornithine carbamoyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000035903 Ornithine transcarbamylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000014342 histiocytosis-lymphadenopathy plus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000026326 mitochondrial transport Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011278 ornithine carbamoyltransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030954 urea cycle disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composition pharmaceutique à usage pédiatrique et à libération contrôlée, pour le traitement des troubles métaboliques de l'urée chez l'enfant, ladite composition se présentant sous la forme de granules se comportant comme un pseudo-fluide, lesdits granules comprenant un cœur constitué d'au moins un principe actif, ledit principe actif présentant une solubilité dans l'eau comprise entre 200 g/L et 630g/L d'eau, et au moins un agent d'enrobage recouvrant ledit cœur, le diamètre moyen des micro-granules étant compris entre 0,1 mm et 1,2 mm et les granules présentant un angle de repos inférieur à 30°.
Description
Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de désordres métaboliques chez l'enfant. 1. Domaine de l'invention Le domaine de l'invention est celui de la formulation pharmaceutique. Plus précisément, l'invention concerne une composition pharmaceutique à usage pédiatrique pour le traitement de désordres métaboliques, la composition étant formulée sous forme de granules permettant la libération contrôlée du principe actif et dont l'écoulement permet une production et une distribution facilitées. 2. Art antérieur Le cycle de l'urée (voir figure 1) est la voie métabolique permettant d'éliminer la surcharge azotée de l'organisme. Plus précisément, l'ammoniaque est transformée en urée par une succession de réactions faisant intervenir au total six enzymes dont trois enzymes mitochondriales (N-acétylglutamate synthétase NAGS ; carbamylphosphate synthétase 1 CPS 1 ; ornithine transcarbamylase OTC) et trois enzymes cytosoliques (argininosuccinate synthétase ASS ; arigininosuccinate lyase ASL ; arginase). Les troubles du cycle de l'urée peuvent être d'origine acquise, par exemple en conséquence d'un traitement anti-épileptique au valproate. Ils sont le plus souvent d'origine héréditaire : absence de synthèse, synthèse insuffisante ou synthèse sous une forme non fonctionnelle d'une des six enzymes du cycle de l'urée. Mais quelque soit leur cause, ces troubles conduisent invariablement à une accumulation d'ammonium dans le sang ou hyperammoniémie. Les conséquences de l'hyperammoniémie sont variées et peuvent être graves : troubles neurologiques (retard mental, encéphalopathie, coma) et psychiatriques, atteinte hépatique (cytolyse hépatique, insuffisance hépatique, syndrôme de Reye), pouvant conduire au décès du patient. Un des principaux traitements permettant de limiter la concentration d'ammonium dans le sang est l'administration de benzoate de sodium (NaC7H5O2), éventuellement associé au phénylbutyrate de sodium. Le benzoate de sodium élimine l'azote excédentaire en court- circuitant le cycle de l'urée, par l'utilisation de voies métaboliques latentes (systèmes d'acylation et d'acétylation: l'acylation de la glycine au benzoate produit de l'acide hippurique qui est excrété dans les urines). L'apport de phénylbutyrate permet aussi, après acylation de la glutamine, une excrétion azotée sous forme de phénylacétylglutamine. L'utilisation de benzoate de sodium permet l'épuration d'un atome d'azote (provenant de la glycine) par molécule d'hippurate excrétée alors que l'utilisation de phénylbutyrate permet l'épuration de deux atomes d'azote (provenant de la glutamine) par molécule de phénylacétylglutamine excrétée.
Actuellement, le benzoate de sodium est conditionné sous forme de grosses gélules. Ces gélules, en raison de leur volume, sont difficiles à avaler pour les enfants. Pour contourner ce problème, l'équipe soignante de pédiatrie, de même que les parents à domicile, ouvrent les gélules et dissolvent le benzoate de sodium qu'elles contiennent dans de l'eau ou un jus de fruits pour le faire boire aux jeunes patients. Toutefois, le benzoate de sodium étant très amer, les enfants rechignent à avaler cette solution. En outre, la posologie du traitement doit naturellement être adaptée au poids du patient et à la sévérité de ses symptômes. Plus précisément, la dose administrée au patient dépend de nombreux facteurs tels que son poids, l'amoniémie et la sévérité des symptômes de la pathologie. Par conséquent, chaque patient bénéficie d'un régime posologique qui lui est propre. Or, le dosage des gélules est standard et ne correspond donc pas nécessairement à la dose qu'il convient d'administrer à tous les patients. Le traitement actuel n'est donc pas compatible avec la contrainte d'adaptation posologique. Par ailleurs, le benzoate de sodium n'est pas le seul traitement que les patients doivent prendre. En effet, il est fréquent d'associer plusieurs médicaments permettant de palier les diverses déficiences dont les patients peuvent souffrir. Enfin, la fréquence d'administration de chacun de ces traitements varie entre 3 et 4 fois par jour. Ce nombre de prises, assez élevé pour un enfant, contribue à rendre le traitement pénible et contraignant. Le rythme de vie du patient s'articule alors autour des prises du médicament ce qui engendre inévitablement une frustration chez l'enfant, a fortiori lorsque le traitement doit être suivi tout au long de la vie. Un autre aspect est que peu d'établissements scolaires autorisent la prise d'un traitement dans leur enceinte, et ce pour des raisons évidentes de sécurité et de responsabilité. Par conséquent, les prises fréquentes de benzoate de sodium, ou tout autre molécule thérapeutique, rendent difficile la scolarisation de l'enfant.
Pour toutes ces raisons, il est très difficile d'obtenir une bonne observance du traitement chez les jeunes patients. L'invention a notamment pour objectif de pallier ces inconvénients de l'art antérieur.
Plus précisément, un objectif de l'invention est de fournir, dans au moins un mode de réalisation, une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies métaboliques chez l'enfant qui soit facile à avaler. Un autre objectif de l'invention est de proposer, dans au moins un mode de réalisation, 5 une composition pharmaceutique qui permette de réduire la fréquence des prises du médicament. L'invention a encore pour objectif de fournir, dans au moins un mode de réalisation, une composition pharmaceutique dont la posologie est facilement adaptable par le personnel soignant, le patient ou son encadrement. 10 L'invention a également pour objectif, dans au moins un mode de réalisation, de fournir une composition pharmaceutique qui permette une bonne observance du traitement par les patients des services de pédiatrie. 3. Exposé de l'invention 15 Ces objectifs, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints à l'aide d'une composition pharmaceutique à usage pédiatrique et à libération contrôlée, pour le traitement des troubles métaboliques de l'urée chez l'enfant. Selon l'invention, une telle composition se présente sous la forme de granules se comportant comme un pseudo-fluide, lesdits granules comprenant un coeur constitué d'au 20 moins un principe actif, ledit principe actif présentant une solubilité dans l'eau comprise entre 200 g/L et 630 g/L d'eau, et au moins un agent d'enrobage recouvrant ledit coeur, le diamètre moyen des granules étant compris entre 0,2 mm et 1,2 mm et les granules présentant un angle de repos compris inférieur à 30°. On entend par « angle de repos » l'angle que forme un monticule de matériau 25 granulaire avec un plan horizontal. Plus précisément, lorsqu'on forme un cône avec un matériau granulaire, il existe une valeur d'angle critique, entre la pente du cône et le plan horizontal, au-delà de laquelle le cône s'effondre. La formule de calcul de l'angle de repos est la suivante : a = arctan (2h/d) dans laquelle a est la valeur de l'angle de repos, 30 h est la hauteur du cône de matériau granulaire, et d est le diamètre de la base de ce même cône. La solubilité du principe actif est déterminée en g/L d'eau pure, à la température de 37°C ± 0,5°C.
On entend par « contrôle de la libération du principe actif » la capacité à moduler la libération du principe actif soit en choisissant une libération immédiate, prolongée ou retardée. Par exemple, le choix de l'enrobage permet de décider dans quelle partie de l'organisme le principe actif sera libéré.
Ainsi, l'invention repose sur une approche tout à fait nouvelle et originale proposant une nouvelle formulation galénique permettant une meilleure observance du traitement. Un premier avantage de la composition selon l'invention est qu'elle peut être avalée directement par le patient. Il n'est donc plus nécessaire de dissoudre le principe actif en poudre, ce qui facilite considérablement le travail des infirmières et des préparateurs des pharmacies d'hôpitaux. Cette caractéristique limite également les pertes de produit au fond et sur les parois du verre. Par conséquent, la dose effectivement absorbée par le patient est plus proche de celle administrée. Un second avantage est que cette formulation permet d'adapter plus facilement la dose de traitement au patient. Autrement dit, compte tenu de l'importante variabilité du poids des enfants en phase de croissance, il est nécessaire de faire varier la dose du traitement en fonction de leur poids. De plus, certains patients peuvent présenter des formes plus sévères que d'autres. La composition selon l'invention permet d'adapter facilement la posologie du traitement au patient en ne prélevant que la dose exacte. Par exemple, il est possible de conditionner la composition selon l'invention dans une seringue doseuse. Il est alors aisé de prélever la bonne dose en actionnant simplement le piston de dosage de la seringue. La composition peut également être conditionnée en vrac, et dosée à l'aide d'une cuillère doseuse. En ce cas, il suffit simplement de prélever le nombre correct de cuillérées. Un autre avantage de la composition sous forme de granules est qu'elle se comporte comme un pseudo-fluide. On qualifie de « pseudo-fluide » l'écoulement d'un matériau granulaire similaire à celui d'un fluide. Autrement dit, la qualité de cet écoulement est excellente ce qui facilite la fabrication de la composition selon l'invention. De plus, les granules selon l'invention sont sphériques, ce qui permet un empilement reproductible des granules. Cette reproductibilité des granules permet, pour un récipient donné, d'une part de reproduire la dose d'une prise à l'autre, et d'autre part de mesurer facilement la dose à administrer au patient. De manière avantageuse, le degré de sphéricité des granules est d'au moins 90%. La sphéricité des granules est importante pour atteindre l'objectif de la qualité d'écoulement. De manière particulièrement avantageuse, le degré de sphéricité des granules est d'au moins 95%. La sphéricité des granules est mesurée par toute méthode bien connue de l'homme de l'art. Notamment, la sphéricité S des granules est déterminée par la formule suivante : S = 5 D1/D2 dans laquelle Dl est le diamètre minimal mesuré d'un granule et D2 le diamètre maximal mesuré d'un granule. L'enrobage permet en outre de masquer la saveur amère et désagréable du benzoate de sodium. Il est ainsi plus agréable pour un patient, a fortiori un enfant, d'avaler son traitement et contribuer à une bonne observance. A ce titre, il est envisageable d'aromatiser la 10 préparation pour améliorer la saveur de la composition selon toute technique bien connue de l'homme de l'art. L'enrobage permet également de protéger le principe actif de la dégradation en le protégeant de l'humidité, des UV et autres interactions de l'environnement. Par conséquent, l'enrobage permet de contrôler la durée de conservation de la composition. Un autre avantage 15 de la composition selon l'invention est qu'elle permet par ailleurs la libération contrôlée du principe actif, et notamment, le benzoate de sodium, dans l'organisme du patient. Il est possible, avec la composition selon l'invention de réduire les prises de 4 à 5 prises par jour avec les compositions de l'art antérieur, à seulement 1 ou 2 prise(s) par jour avec la composition selon l'invention, et ce en permettant la libération immédiate, prolongée ou 20 retardée. Le nombre de prises étant diminué, le caractère contraignant du traitement est amoindri. Le risque lié à l'oubli d'une prise dans la journée est diminué, le traitement prend moins de place dans la vie du patient et la relation du patient avec son traitement s'en trouve d'autant améliorée. De plus, une telle diminution du nombre de prises facilite la scolarisation d'un enfant. Par conséquent, cette caractéristique contribue à améliorer l'observance du 25 traitement par un enfant. On entend par « enfant » ou « jeune patient » ou « patient de pédiatrie » un individu dont l'âge est compris entre 6 mois et 11 ans. Il est de plus envisageable, au sens de l'invention, de formuler la composition en combinant plusieurs principes actifs, de manière à diminuer le nombre de prises et de médicaments à prendre pour un même patient. 30 Dans une variante de l'invention, les granules de la composition selon l'invention peuvent comprendre différentes couches : une particule coeur sur laquelle est pulvérisé un premier principe actif, puis un premier enrobage par dessus lequel un second principe actif est déposé avant un second et dernier enrobage. Il est possible, selon l'invention, de formuler des granules comprenant plusieurs couches de principes actifs séparés par une couche d'enrobage. L'enrobage permet également de protéger les manipulateurs du contact avec les principes actifs. Ainsi, l'enrobage permet également d'éviter les interactions entre les différents principes actifs ou les différents agents chimiques utilisés dans la préparation de la composition selon l'invention. De préférence, le principe actif est choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline, la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans une première variante de l'invention, la composition comprend entre 10% et 10 75% en poids de benzoate de sodium ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et 0,1% à 20% en poids d'agent d'enrobage. Cette variante permet notamment de masquer efficacement le goût amer du benzoate de sodium tout en permettant une libération contrôlée du benzoate de sodium dans l'organisme du patient pendant plusieurs heures, avec un effet de retardement ou de 15 prolongation de la libération pendant plusieurs heures. Dans une autre variante avantageuse de l'invention, la composition comprend entre 10 et 75% en poids de citrulline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1-20 % en poids d'agent d'enrobage. La citrulline présente un rôle d'agent hypo-ammoniémiant. Elle s'est en effet montrée 20 efficace dans des cas de déficience en OTC, de transmission liée à l'X, ou encore dans le traitement du syndrome H (déficience en transport mitochondrial liée au chromosome 13) et de l'intolérance aux protéines dibasiques. Ses propriétés hypo-ammoniémiantes sont également à la base de son utilisation en tant qu'antiasthénique dans le traitement de la fatigue musculaire par le malate de citrulline. 25 Dans une variante également avantageuse, la composition selon l'invention comprend entre 10% et 75% en poids de glycine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1% à 20% en poids d'agent d'enrobage. De préférence, ledit agent d'enrobage est un polymère choisi parmi le polyvinylacétate, les copolymères de méthacrylates, l'éthylcellulose. De manière davantage 30 préférée, l'agent d'enrobage est le polyvinylacétate. Les inventeurs ont constaté que le choix particulier de ces agents permettaient d'une part de masquer efficacement la saveur amère des principes actifs, et d'autre part permettaient de contrôler la libération du principe actif qu'ils contiennent.
Avantageusement, le principe actif est libéré de manière prolongée, à pH physiologique, pendant une durée comprise entre 3 heures et 8 heures, de préférence entre 4 et 7 heures, de manière encore plus préférée pendant 5 heures. Avantageusement, le principe actif est libéré de manière retardée, à pH physiologique, 5 pendant une durée comprise entre 30 minutes à 2 heures. Avantageusement, le principe actif est libéré de manière rapide, à pH physiologique, durant les 2 premières heures avec un masquage de goût afin d'améliorer l'observance du traitement. De préférence, le coeur comprend en outre un noyau fait de particules de saccharose ou 10 d'isomalt. De manière davantage préférée, le noyau est en particules de saccharose car ce type de noyau permet d'obtenir des particules plus sphériques. Le noyau permet d'avoir une première surface sur laquelle pulvériser la solution de principe actif lors de la fabrication des granules. Aussi bien les noyaux de sucre ou d'isomalt permettent une bonne accroche de la solution et une bonne relibération du principe actif dans 15 le temps. On peut citer à titre d'exemple de noyaux ceux commercialisés sous les références GalenIQ® et Suglets®. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant. Ces additifs facilitent la fabrication des granules. A titre d'exemple d'agent plastifiant, 20 on peut citer le triethyl acetate ou du propylène glycol. A titre d'exemple d'agent lubrifiant, on peut citer le talc micronisé. Ces composants sont peu onéreux et permettent de faciliter davantage le procédé de fabrication de la composition selon l'invention. Un autre objet de l'invention est un procédé de fabrication de la composition selon l'invention comprenant les étapes suivantes : 25 - pulvérisation d'une solution de principe actif sur des particules de saccharose ou d'isomalt, le principe actif étant choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline, la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à une température comprise entre 40-60°C et à une pression comprise entre 2-4 bars, - séchage à une température comprise entre 40-70°C pendant 5 -20 minutes, 30 - pulvérisation d'une solution comprenant au moins un agent d'enrobage et/ou un agent plastifiant et/ou au moins un agent lubrifiant, à une température comprise entre 2540°C et à une pression comprise entre 1-2 bars ; - séchage des granules pendant 2 - 20 heures à 60°C. Cette étape est également désignée sous le terme anglais de « curing ». L'invention a encore pour objet une méthode de traitement des troubles du cycle de l'urée, chez des patients entre 6 mois et 11 ans.
Plus précisément, une telle méthode de traitement comprend l'administration entre 1 et 3 fois par jour d'une composition à libération prolongée, immédiate ou retardée comprenant des granules dont le coeur comprend un principe actif choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline et la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Liste des figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description suivante d'un mode de réalisation préférentiel, donné à titre de simple exemple illustratif et non limitatif, et des dessins annexés, parmi lesquels : - la figure 1 est un schéma représentant le cycle métabolique de l'urée ; - la figure 2 est un graphique présentant la cinétique de libération du benzoate de sodium comme principe actif, formulé sous forme de granules selon l'invention, avec différentes combinaisons d'agents d'enrobage ou sans enrobage, avec des particules coeur d'isomalt (commercialisées sous le nom de GalenIQ 980); - la figure 3 est un graphique présentant la cinétique de libération du benzoate de sodium comme principe actif, formulé sous forme de granules selon l'invention, avec différentes combinaisons d'agents d'enrobage ou sans enrobage, avec des particules coeur en saccharose (commercialisées sous le nom de Snuglets 18/20) ; - la figure 4 est un graphique présentant la cinétique de libération du benzoate de sodium formulé sous forme de granules selon l'invention, avec un coeur en saccharose, dans des solutions à pH 6,8 et pH 1. 5. Description d'un mode de réalisation de l'invention Le principe général de l'invention repose sur la nouvelle formulation de principes actifs destinés à traiter les conséquences et/ou les symptômes des troubles du cycle de l'urée dans le but d'améliorer l'observance du traitement par les enfants. Plus précisément, la composition selon l'invention permet de masquer le goût du principe actif grâce à l'enrobage, ce qui est plus agréable pour le patient. La composition selon l'invention permet également de contrôler la durée de libération du principe actif dans l'organisme du patient. Ce contrôle de la libération du principe actif dans l'organisme du patient permet d'améliorer l'efficacité du traitement. Ainsi, le nombre de prises par journée est réduit, le risque d'en oublier est limité et la vie du patient n'est plus rythmée par son traitement. De plus, la taille et la forme sphérique des granules permettent à la composition selon l'invention de se comporter comme un pseudo-fluide, facilitant d'une part la fabrication de la composition, et d'autre part sa distribution. Les granules permettent également d'adapter plus facilement la posologie du patient, en fonction de son poids et de la sévérité de sa maladie. Toutes ces caractéristiques permettent d'améliorer l'observance du traitement. 5.1. Préparation de granules de benzoate de sodium. Conformément à l'invention, on prépare une composition de benzoate de sodium sous forme de granules grâce à un lit fluidisé. Le benzoate de sodium, sous forme de poudre, est d'abord dilué dans de l'eau pure à la concentration de 450g/L. La solution ainsi obtenue est pulvérisée sur des particules coeurs d'isomalt commercialisés sous la référence GalenIQ® 980 (Beneo-Palatinit GmbH, Allemagne) ou de saccharose commercialisés sous la référence Suglets 18/20® (Colrcon, Draft, Royaume-Uni). La taille de ces particules d'isomalt est comprise entre 700 - 1000 pin et la taille des particules de saccharose est comprise entre 850-1000 pin. La température de la solution de benzoate de sodium pulvérisée est comprise entre 45-50°C et la pression comprise entre 3-4 bars. Le diamètre de la buse de pulvérisation est de 0,5 mm. Les particules de benzoate de sodium ainsi obtenues sont ensuite séchées par de l'air chaud à 50-60°C pendant une durée d'environ 5 minutes. La solution d'enrobage est ensuite pulvérisée à une température comprise entre 2540°C et à une pression comprise entre 1-2 bars. La solution d'enrobage comprend un polymère d'enrobage et de manière optionnelle un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant. L'agent plastifiant permet de conférer un aspect lisse et brillant aux granules tandis que le talc permet de lubrifier la surface des granules afin de limiter les frictions entre eux. Les granules ainsi recouverts sont ensuite séchés au four pendant 2h, à une température de 60°C.
Trois agents d'enrobage différents ont été testés : - du polyvinyle acétate commercialisé sous le nom de Kollicoat® SR30D, et - de l'éthycellulose commercialisé sous le nom d'Aquacoat® ECD30, et - un copolymère de méthacrylate commercialisé sous le nom d'Eudragit® RS 30D.
Les différentes compositions des solutions d'enrobage sont indiquées ci-dessous. Les quantités sont données en pourcentage massique pour la composition d'enrobage sèche, non diluée dans de l'eau : Tableau 1 - Compositions des solutions d'enrobage. Solution d'enrobage Solution d'enrobage Solution d'enrobage 1 2 3 Agent d'enrobage Kollicoat® SR30D Aquacoat® ECD30 Eudragit® RS 30D qsp 100% qsp 100% qsp 100% Agent plastifiant Propylène glycol Triethyl acétate 24% Triethyl acétate 10% 10% Agent lubrifiant Talc micronisé 33% - Talc micronisé En moyenne, les granules comprennent en poids environ 50% de benzoate de sodium et 50% d'agent d'enrobage. 5.2 Evaluation des caractéristiques physiques des granules.
La taille et la forme des granules sont étudiées et mesurées au microscope. Les granules sont pris en photographie sous le microscope. Les photographies sont ensuite numérisées et traitées par le programme d'ordinateur Videomet. La sphéricité S des granules est déterminée par la formule suivante : S = D1/D2 dans laquelle Dl est le diamètre minimal mesuré d'un granule et D2 le diamètre maximal mesuré d'un granule. La sphéricité des différents lots est comprise entre 95% - 97%. La taille moyenne des granules est d'environ 1 MM. La friabilité des granules est également été mesurée de la manière suivante : les granules sont pesés avant d'être introduits dans un tambour du type Eur. Ph. Friabilitor avec des billes de verre de diamètre lmm. Le tambour est mis à tourner à une vitesse de 25 tours par minute pendant 10 minutes. Le pourcentage de friabilité correspond à la perte de poids des particules à la fin du test rapporté au poids initial. Quelque soit le lot, le pourcentage de friabilité est inférieur à 1%. Le procédé selon l'invention permet donc de produire des granules résistants aux chocs. Le ratio d'Hausner a également été mesuré afin d'évaluer la fluidité des granules. Les granules de chaque lot ont été placés dans un cylindre gradué de 200 ml. Le cylindre a ensuite subi 1250 tapotements afin de tasser les granules. La différence entre le volume avant et après le test permet de déterminer la fluidité des granules. Pour chaque lot, le ratio d'Hausner est compris entre 1,01 et 1,02. Ce résultat démontre qu'il n'existe que peu de forces de friction entre les particules dont l'écoulement est suffisamment fluide pour atteindre l'équilibre sans être tassé.
L'angle de repos a également été mesuré sur 100g de granules de chaque lot. Les granules ont été introduits dans un entonnoir en acier inoxydable de 13,6 cm de hauteur, 11 cm de diamètre supérieur et 6 cm de diamètre inférieur. L'entonnoir est placé à 7,8 cm au dessus d'un plan horizontal. Les granules forment un cône dont les dimensions ont été mesurées par laser. L'angle de repos a été calculé selon la formule suivante : a = arctan (2h/d) où a est la valeur de l'angle de repos, h est la hauteur du cône de matériau granulaire, et d est le diamètre de la base de ce même cône. Les résultats indiquent un angle de repos compris entre 29° et 30°. Un angle de repos inférieur ou égal à 30° indique une excellente fluidité de la composition. En conclusion, au vu des résultats obtenus, la composition selon l'invention, quelque soit le lot, se comporte comme un pseudo-fluide. Il n'existe que peu de frictions entre les particules. L'écoulement est comparable à celui d'un fluide comme l'eau. 5.3 Evaluation des caractéristiques chimiques des granules. Des granules de chaque lot ont été incubés dans de l'eau pure afin d'en mesurer le temps de libération du principe actif. Les figures 2 et 3 présentent les résultats obtenus avec chacune des combinaisons fabriquées, en tenant compte de la particule coeur de départ et de la composition d'enrobage utilisées. La cinétique de dissolution a également été mesurée pour les particules seules associées au benzoate de sodium, sans enrobage, à titre de témoin négatif de l'expérience. Comme on peut le constater, la nature de la particule coeur, en sucre ou en isomalt, n'a que peu d'influence sur la vitesse de libération du principe actif dans l'eau. Les particules de sucre (figure 3) semblent toutefois permettre une libération plus lente du principe actif par rapport aux particules d'isomalt (figure 2). L'enrobage au polyvinyle acétate (Kollicoat® SR30D) permet une libération plus lente que l'éthylcellulose et le coplymère de polyméthacrylate. Par ailleurs, les granules enrobés par le polyvinyle acétate ou le copolymère de polyméthacrylate ne commencent à se déliter qu'après 10 minutes environ, ce qui est un temps suffisant pour permettre la déglutition et éviter que la saveur du principe actif ne soit ressentie par les papilles du patient. La cinétique de libération des granules dans un milieu proche de celui du tube digestif est également évaluée en les incubant dans une solution d'acide chlorhydrique à pH 1 ou pH 6,8 pendant 2 heures. Cette expérience est destinée à simuler la libération du principe actif et le délitement des granules dans un environnement chimiquement similaire aux sucs gastriques puis au tractus intestinal. Les résultats obtenus avec le lot de granules de benzoate de sodium dont l'agent d'enrobage est le polyvinyle acétate (Kollicoat® SR30D) associé au propylène glycol comme agent plastifiant (solution d'enrobage 1) sont présentés à la figure 4. L'expérience a été réalisée 3 fois, les résultats présentés indiquent la valeur moyenne. La courbe avec des motifs triangulaires et en trait plein indique les résultats obtenus dans une solution d'acide chlorhydrique à pH 6,8. La courbe avec des motifs en croix indique les résultats obtenus à pH 1 pendant une heure puis à pH 6.8 sur le reste de l'essai de dissolution.
Comme on peut le constater sur les figures 2 et 3, la libération du principe actif est plus lente lors des essais impliquant une première phase à pH 1 puis une deuxième phase à pH 6,8. Les granules présentent une bonne résistance à la libération du principe actif dans l'estomac. Le maximum de principe actif est libéré au bout de 8 heures. Environ 80% du principe actif est libéré au terme d'environ 3h20 minutes. 6. Conclusion La composition selon l'invention permet de formuler des principes actifs sous forme de granules permettant d'une part de masquer leur saveur, et d'autre part de contrôler la cinétique de libération dans l'organisme du patient, afin de réduire le nombre de prises. De plus, la composition sous forme de granules se comporte comme un pseudo-fluide, ce qui permet un écoulement optimal de la composition. La composition selon l'invention peut également être conditionnée en vrac ou dans un dispositif doseur ce qui permet d'adapter plus facilement la posologie de la composition à l'évolution du poids du patient.
Claims (2)
- REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique à usage pédiatrique et à libération contrôlée, pour le traitement des troubles métaboliques de l'urée chez l'enfant, ladite composition se présentant sous la forme de granules se comportant comme un pseudo-fluide, lesdits granules comprenant un coeur constitué d'au moins un principe actif, ledit principe actif présentant une solubilité dans l'eau comprise entre 200 g/L et 630g/L d'eau, et au moins un agent d'enrobage recouvrant ledit coeur, le diamètre moyen des granules étant compris entre 0,2 mm et 1,2 mm et les granules présentant un angle de repos inférieur à 30°.2. 3. 4. 5. 6. 7. Composition selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline, la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant entre 10% et 75% en poids de benzoate de sodium ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1 % à 20% en poids d'agent d'enrobage. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant entre 10% et 75% en poids de citrulline ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1 % à 20% en poids d'agent d'enrobage. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 comprenant entre 10% et 75% en poids de glycine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et 0,1% à 20% en poids d'agent d'enrobage. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes dans lequel ledit agent d'enrobage est un polymère choisi parmi le polyvinylacétate, les copolymères de méthacrylates, l'éthylcellulose, de préférence, le polyvinylacétate. Composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le principe actif est libéré, à pH physiologique, pendant une durée comprise entre 3 heures et 8heures, de préférence pendant 5 heures. 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes comprenant en outre un coeur en particule de saccharose ou d'isomalt, de préférence, en saccharose. 9. Composition selon l'une des revendications précédentes comprenant en outre un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant. 10. Composition selon l'une des revendications précédentes dans laquelle le degré de sphéricité des granules est d'au moins 90%, de préférence d'au moins 95%. 11. Procédé de fabrication de la composition selon l'une des revendications 1-10 comprenant les étapes suivantes : - pulvérisation d'une solution de principe actif sur des particules de saccharose ou d'isomalt, le principe actif étant choisi parmi le benzoate de sodium, la citrulline, la glycine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à une température comprise entre 40-60°C et à une pression comprise entre
- 2-4 bars, - séchage à une température comprise entre 40-70°C pendant 5-20 minutes, - pulvérisation d'une solution comprenant au moins un agent d'enrobage et/ou un agent plastifiant et/ou au moins un agent lubrifiant, à une température comprise entre 25-40°C et à une pression comprise entre 1-2 bars ; - séchage des micro-granules pendant 2-20 heures à 60°C.25
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1356231A FR3007651A1 (fr) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant |
EP14735523.4A EP3013322A1 (fr) | 2013-06-27 | 2014-06-26 | Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant |
US14/900,624 US20160136103A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-06-26 | Pharmaceutical Composition in the Form of Granules for the Treatment of Metabolic Disorders in Children |
PCT/EP2014/063620 WO2014207162A1 (fr) | 2013-06-27 | 2014-06-26 | Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant |
CA2914531A CA2914531A1 (fr) | 2013-06-27 | 2014-06-26 | Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1356231A FR3007651A1 (fr) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR3007651A1 true FR3007651A1 (fr) | 2015-01-02 |
Family
ID=49378422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR1356231A Withdrawn FR3007651A1 (fr) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160136103A1 (fr) |
EP (1) | EP3013322A1 (fr) |
CA (1) | CA2914531A1 (fr) |
FR (1) | FR3007651A1 (fr) |
WO (1) | WO2014207162A1 (fr) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3064006A1 (fr) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Biscayne Neurotherapeutics, Inc. | Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee d'huperzine et leurs methodes d'utilisation |
CN112804992A (zh) | 2018-11-19 | 2021-05-14 | 苏佩努斯制药公司 | 较高剂量的改良释放石杉碱制剂的用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5328697A (en) * | 1992-02-10 | 1994-07-12 | Mallinckrodt Veterinary, Inc. | Compositions and processes for the sustained release of drugs |
US20020068365A1 (en) * | 1998-07-28 | 2002-06-06 | Eric H. Kuhrts | Controlled release nitric oxide producing agents |
FR2892937B1 (fr) * | 2005-11-10 | 2013-04-05 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage |
WO2008020286A2 (fr) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Compositions pharmaceutiques de duloxétine |
WO2008061226A2 (fr) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Supernus Pharmaceuticals Inc. | Formulations de topiramate à libération prolongée |
US20090263475A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Nagaraju Manne | Dexlansoprazole compositions |
JP5614445B2 (ja) * | 2010-03-29 | 2014-10-29 | アステラス製薬株式会社 | 経口投与用粒子状医薬組成物 |
ES2640968T3 (es) * | 2010-12-03 | 2017-11-07 | Nippon Soda Co., Ltd. | Forma de dosificación sólida que contiene una HIDROXIALQUIL CELULOSA de baja viscosidad |
-
2013
- 2013-06-27 FR FR1356231A patent/FR3007651A1/fr not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-06-26 US US14/900,624 patent/US20160136103A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-26 EP EP14735523.4A patent/EP3013322A1/fr not_active Withdrawn
- 2014-06-26 WO PCT/EP2014/063620 patent/WO2014207162A1/fr active Application Filing
- 2014-06-26 CA CA2914531A patent/CA2914531A1/fr not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BREITKREUTZ J ET AL: "Pediatric drug formulations of sodium benzoate: I. Coated granules with a hydrophilic binder", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM, NL, vol. 56, no. 2, 1 September 2003 (2003-09-01), pages 247 - 253, XP004453359, ISSN: 0939-6411, DOI: 10.1016/S0939-6411(03)00091-2 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160136103A1 (en) | 2016-05-19 |
WO2014207162A1 (fr) | 2014-12-31 |
CA2914531A1 (fr) | 2014-12-31 |
EP3013322A1 (fr) | 2016-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2471480C2 (ru) | Твердые или полужидкие дозированные формы с модифицированным высвобождением | |
Vishal et al. | Formulation and evaluation of orodispersible tablets of lornoxicam | |
Thakur et al. | An unlimited scope for novel formulations as orally disintegrating systems: Present and future prospects | |
PT94898B (pt) | Processo para a preparacao de pastilhas medicamentosas de mascar rotogranuladas e cobertas por revestimento para mascarar o sabor | |
Stange et al. | Taste masking of naproxen sodium granules by fluid-bed coating | |
WO2007130373A2 (fr) | Nouvelles formules de triptan et méthodes de production de celles-ci | |
RADA et al. | Fast dissolving tablets: waterless patient compliance dosage forms | |
US20040029777A1 (en) | Pharmaceutical preparation for taste masking | |
ES2584403T3 (es) | Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato por gelación iónica que contienen diclofenac o una de sus sales y composición farmacéutica multiparticulada que las contiene | |
RU2679652C1 (ru) | Способ получения гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса, и фармацевтических композиций, состоящих из множества частиц и содержащих эти гранулы | |
Khater et al. | A review on taste masked multiparticulate dosage forms for paediatric | |
Simšič et al. | A straw for paediatrics: How to administer highly dosed, bitter tasting paracetamol granules | |
ES2408308T3 (es) | Suspensiones analgésicas de liberación controlada | |
CH650922A5 (fr) | Forme galenique d'administration du metoclopramide, son procede de preparation et medicament comprenant cette forme. | |
EP3013322A1 (fr) | Composition pharmaceutique sous forme de granules pour le traitement de desordres metaboliques chez l'enfant | |
Chandrasekaran et al. | Development of oral flexible tablet (OFT) formulation for pediatric and geriatric patients: a novel age-appropriate formulation platform | |
TW201347753A (zh) | 包含甲基丙烯酸共聚物之布洛芬(ibuprofen)固體口服劑型組成物 | |
KR101680925B1 (ko) | 불쾌미 마스킹 입자 및 이것을 함유하는 경구제제 | |
Combescot et al. | Pediatric drug formulation of sodium benzoate extended-release granules | |
Gandhi et al. | Evaluation of KYRON T-314 (polacrillin potassium) as a novel super disintegrant | |
Ansari et al. | Formulation and evaluation of orodispersible tablets of lornoxicam | |
Gopinath et al. | Oral disintegrating tablets-A current review | |
Patel et al. | Formulation design and optimization of tastemasked mouth-dissolving tablets of Tramadol hydrochloride | |
Bhesaniya et al. | ORODISPERSIBLE MINI-TABLETS: A REVIEW. | |
US11202755B2 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 3 |
|
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20170228 |