ES2584403T3 - Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato por gelación iónica que contienen diclofenac o una de sus sales y composición farmacéutica multiparticulada que las contiene - Google Patents

Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato por gelación iónica que contienen diclofenac o una de sus sales y composición farmacéutica multiparticulada que las contiene Download PDF

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Abstract

Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato de calcio de composición homogénea que contienen diclofenac o una de sus sales, caracterizado por que comprende las siguientes etapas: A) preparar una solución de una sal de alginato, seleccionada entre alginato de sodio, potasio o amonio, en agua-etanol y disolver bajo agitación diclofenac o una de sus sales en presencia de un tensioactivo seleccionado de entre el grupo constituido por sorbitán monoestearato, sorbitán monooleato, polioxietilén sorbitán monoestearato, polioxietilén sorbitán monooleato, polioxietilén sorbitán monolaurato y bicarbonato de sodio, a una temperatura inferior a 60°C; B) incorporar la solución obtenida en A) a una solución de cloruro de calcio controlando la temperatura inferior a 60°C, durante todo el proceso; C) resuspender las microcápsulas formadas y aisladas sin secado previo en una solución de dicha sal de alginato, con una concentración entre 0,05% y 0,1%, en agitación durante 30 a 120 minutos a temperatura ambiente; D) separar por filtración, secar y tamizar sucesivamente por mallas de 1000 y 250 micrones, seleccionando para la elaboración de la composición farmacéutica solamente la fracción de microcápsulas obtenidas y de tamaño comprendido entre ambas mallas, en el que las microcápsulas obtenidas y seleccionadas tienen un contenido de principio activo superior al 55%; E) y opcionalmente, convertir las microcápsulas así obtenidas en microcápsulas de liberación prolongada.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas de alginato por gelacion ionica que contienen diclofenac o una de sus sales y composicion farmaceutica multiparticulada que las contiene.
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion tiene por objeto un procedimiento novedoso y de aplicacion industrial que permite la elaboracion de microcapsulas entericas sin recubrimiento, que contienen diclofenac o una de sus sales de uso oral (sodica, potasica, epolamina) con actividad antiinflamatoria satisfactoria y baja agresividad gastrica; y una composicion farmaceutica que las contiene.
La composicion farmaceutica que contiene las microcapsulas entericas mencionadas (que determinan mucoproteccion local) se presenta bajo la forma de capsulas de uso oral, comprimidos, comprimidos masticables, o polvo para suspension en agua en forma previa a su administracion al paciente.
La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen las microcapsulas entericas sin agregados de recubrimientos, de diclofenac asociadas a inhibidores de la bomba protonica (por ejemplo, omeprazol) industrialmente conocidos y disponibles bajo la forma de pellets entericos en composicion farmaceutica novedosa de uso oral que contiene ambos principios activos en la misma composicion.
Antecedentes de la invencion
El acido 2-((2,6 diclorofenil) amino) fenil acetico (diclofenac) (CAS N° 15307-86-5) es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) con actividad analgesica, antiinflamatoria y antipiretica.
Diclofenac y sus sales son de uso frecuente en medicina humana bajo la forma de comprimidos recubiertos o capsulas de administracion oral.
Las sales se caracterizan por su sabor amargo, desagradable y fuerte astringencia.
Ademas, generalmente presentan efectos secundarios significativos como nauseas, dolores epigastricos, vomitos, diarrea e irritacion gastrica siendo recomendable particular vigilancia medica de los pacientes con antecedentes de ulcera peptica y hemorragia gastrointestinal.
La prevencion de los efectos adversos gastrointestinales mencionados y frecuentes en los antiinflamatorios no esteroides es de especial importancia. Por cuanto es independiente del tiempo de tratamiento y es de mayor importancia en grupos de riesgo como:
- Pacientes mayores a 60 anos
- Pacientes con antecedentes de ulcera peptica
- Pacientes tratados con corticoides o anticoagulados
- Pacientes con antecedentes de alcoholismo y/o tabaquismo
(Arya N., Rossos P.G., Geriatrics & Agentes 2002; 5 (10); 28-31).
En consecuencia, se hace necesario disponer de una composicion de administracion oral que comprenda diclofenac o una de sus sales, pero con la caractenstica particular de proveer mucoproteccion local al estomago, ademas de niveles de diclofenac o actividad antiinflamatoria y analgesica convenientes.
La literatura ha destacado historicamente la agresividad de los antiinflamatorios no esteroides. Inclusive se ha demostrado que el uso simultaneo de dos composiciones farmaceuticas que contienen cada una de ellas, un inhibidor de la bomba protonica (omeprazol) y un antiinflamatorio no esteroide, reduce la incidencia de ulcera en los pacientes (Hawkey C.J. et al; N. Engl., J. Med. 1998; 338; 727-34: Yeomans N.D. et al, N. Engl., J.Med 1998; 338, 719-26). Ratificando la necesidad de proteger la mucosa gastrica de la notable agresividad que le provocan los antiinflamatorios no esteroides.
La tecnologfa farmaceutica ha resuelto numerosos problemas vinculados a la elaboracion de composiciones farmaceuticas de uso oral a traves de tecnicas aplicadas previamente a los principios activos puros que contienen.
Los procedimientos utilizados con los principios activos puros permitieron: proteger sustancias frente a la humedad, evitar oxidacion, enmascarar sabor y olor de sustancias organolepticamente desagradables, mejorar la estabilidad de composiciones farmaceuticas, modificar la velocidad de liberacion de los principios activos y otros.
Los procedimientos utilizados han sido numerosos, heterogeneos y dependientes de las propiedades fisicoqmmicas del principio activo en consideracion.
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Sin ser limitante se pueden agrupar en procedimientos: a) Fisicoqmmicos, como por ejemplo, microencapsulacion por evaporacion del disolvente; b) Qmmicos, por gelificacion del material soporte, y otros; c) Mecanicos, como recubrimiento en lecho fluido, y otros.
El numero de alternativas exploradas ha sido muy elevado. Asf, por ejemplo:
I) Una de las alternativas descritas se refiere a la microencapsulacion. Las microcapsulas son productos solidos constituidos por polfmeros de forma esferica, casi esferica o irregular y de tamano comprendido entre 100 hasta aproximadamente 1000 micrones que contienen principios farmacologicamente activos.
En general, un procedimiento de microencapsulacion con optimas caractensticas requiere el control estricto de un gran numero de parametros.
- J.B. Deasy (J. Microencapsulation, 1994, Vol. II, N° 5, 487-505) y A.K. Dash (J. Microencapsulation, 1997, Vol. 14, N° 1, 101-112) han descrito algunos factores que condicionan las caractensticas o propiedades de los productos obtenidos por microencapsulacion como ser: tamano, contenido y la velocidad de liberacion de las sustancias con actividad farmacologica que contienen. Las caractensticas o propiedades de las microcapsulas estan relacionadas con varios factores. Por ejemplo:
a) El procedimiento de elaboracion,
b) Composicion,
d) La solubilidad del principio activo,
e) El tiempo de formacion.
- Para uso farmaceutico, la formacion de microcapsulas obtenidas a partir de acido algmico, resulta interesante por la naturaleza no toxica del acido algmico, no mutagenica, tampoco inmunogenica, y ademas por su capacidad particular de no reaccionar con los principios farmacologicamente activos.
- Incorporando una solucion acuosa de alginato de sodio a otra solucion tambien acuosa de cloruro de calcio, es posible obtener por gelificacion microcapsulas. Pero las microcapsulas que se obtienen por este camino generalmente tienden a agregarse y su tamano es frecuentemente superior a 1 mm.
II) Otra alternativa distinta ha sido la obtencion de micropartmulas descrita por M.F. Al-Omran et al (J. Microencapsulation 2002, Vol. 19, N° 1, 45-52). Es un procedimiento destinado a enmascarar el sabor desagradable de diclofenac sodico por evaporacion del solvente que contiene al principio activo y otros componentes. El procedimiento es complejo e implica dos etapas generales:
A) En la primera se preparan nucleos de diclofenac sodico por suspension en acetona-n-hexano de diclofenac sodico, lactosa y avicel e incorporacion gradual de agua hasta aglomeracion.
B) En la segunda etapa se preparan las microcapsulas incorporando a una solucion de etilcelulosa en tolueno y bajo agitacion (1000 r.p.m.) los nucleos de diclofenac sodico. A posteriori, se incorporan como plastificantes dietilflalato o polietilenglicol 600 (20 a 40% w/w) del peso de etilcelulosa y eter de petroleo en forma gradual hasta que la solucion comienza a ser turbia. Tambien se incorpora estearato de magnesio al 2%. Las microcapsulas que se forman se filtran y secan durante 24 horas.
El procedimiento presenta varios inconvenientes practicos:
a) Exige dos etapas generales y cada una de ellas condiciona las caractensticas finales de las microcapsulas.
b) Usa solventes organicos, que deben ser exhaustivamente eliminados antes de preparar formas farmaceuticas para uso humano.
c) El contenido de diclofenac de las microcapsulas que se obtiene es muy irregular y puede oscilar entre 23,1 y 60,1% segun la naturaleza de los nucleos que se utilizan (diclofenac polvo o nucleos esfericos conteniendo diclofenac).
En conclusion, es un procedimiento poco practico.
III) En el ano 1998 M.J. Fernandez et al. (International Journal of Pharmaceutical 163 (1998); 23-24) describen la elaboracion de microcapsulas entericas de composicion heterogenea que contienen diclofenac hidroxietil pirrolidina, alginato de calcio y Eudragit L30D y otras que ademas de la sal de diclofenac contienen alginato y chitosan.
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El procedimiento descrito es poco practico por cuanto para ambos casos requiere incubar a temperatura ambiente (22°C) durante 24 horas y secar a temperatura ambiente otras 24 horas. Los autores destacan que es necesario estudiar la influencia de varios factores (peso molecular de chitosan, relacion chitosan/alginato e interaccion sal de diclofenac-chitosan); en consecuencia, no es un procedimiento definido y de probable aplicacion industrial. Tampoco describen la elaboracion de composiciones farmaceuticas.
IV) En el ano 2009 V. N. Deshmukh et al (Researh J. Pham and Tech 2 (2) April-June 2009-p.324-327) describen la elaboracion y control de microcapsulas heterogeneas que comprenden alginato de calcio y un polfmero hidrofilo del tipo Locus bean y Xanthan gum de liberacion extendida -no elaboran composiciones farmaceuticas y las microcapsulas obtenidas tienen el inconveniente que la liberacion total del contenido requiere practicamente 12 horas.
V) En la literatura tambien se describen otros procedimientos distintos para la formacion de micropartfculas que contienen diclofenac o sus sales. Por ejemplo, por pelletizacion. Los pellets obtenidos se utilizan en la elaboracion de composiciones farmaceuticas. Por ejemplo, en la patente US n° 5.800.836 se divulga una formulacion farmaceutica en forma de pellets de accion retardada o en la patente US n° 5.711.967 tambien se menciona una formulacion farmaceutica en forma de pellets de accion retardada que comprende diclofenac sodico y otros.
En todos los casos mencionados en la literatura para la elaboracion de pellets o microgranulos por extrusion y esferonizacion se utilizan equipos industriales complejos. Por ejemplo, Marumerizador (Luwa) o CF-Granulator (Vector).
VI) Otra alternativa tecnologica distinta de manufactura de partfculas utiles para la elaboracion de composiciones farmaceuticas mencionada en la literatura tecnica comprende utilizar nucleos neutros de almidon, azucar, celulosa microcristalina u otras sustancias que tienen pequeno tamano y que se recubren por atomizacion con una solucion o suspension que contiene el principio activo (diclofenac o sus sales) junto con otros componentes como polfmeros, adherentes, plastificantes, colorantes y aditivos de uso farmaceutico conocidos.
Esta metodologfa, si bien es interesante, tiene el inconveniente de exigir el uso de equipos de alta tecnologfa como secadero de lecho fluido para atomizacion que, generalmente tiene incorporado un sistema Wurster que obliga al movimiento de las partfculas y permite su recubrimiento uniforme por espray. Sistema industrial costoso y de no facil, ni rapida implementacion industrial por el numero significativo de variables involucradas, entre ellas, numero de componentes de la solucion o suspension de recubrimiento, velocidad de flujo, presion de aire, temperatura de la operacion, etc. La elaboracion de los microgranulos recubiertos por esta metodologfa es practicamente compleja por el numero importante de variables a considerar en cada caso y tambien particularmente compleja su implementacion industrial durante el incremento de escala desde pequena escala de laboratorio a escala normal de produccion. Operacion que puede determinar el exito o fracaso de la implementacion.
VII) En la solicitud de patente AR N° P040100731 () publicada el bajo el numero AR 44.398 A1 se reivindica un procedimiento de elaboracion de microcapsulas heterogeneas cuyo principio activo es optativamente diclofenac sodico, ibuprofeno, famotidina o acido acetil salidlico caracterizado por que el principio activo se incorpora disuelto o en suspension (con un tamano de partfcula comprendido entre 20 y 120 micrones) a una solucion que contiene bicarbonato de sodio, alginato de sodio y un tensioactivo conveniente, y la suspension formada se dispersa bajo agitacion sobre una solucion acuosa de cloruro de calcio, se produce la formacion de microcapsulas que se separan o filtran, sin secado previo, y se incorporan a una suspension acuosa formada por agentes de revestimiento formado por sucralosa, colorante, lactosa, hidroxipropil metilcelulosa, triacetina y dioxido de titanio (ver pagina 5, lmea17 a pag. 6, lmea 6, reivindicacion 9) que le confieren comportamiento enterico y de corrector de sabor de las microcapsulas formadas.
Las microcapsulas que se obtienen son de composicion heterogenea por el recubrimiento que se les aplica. Tienen un contenido de principio activo de 30 al 55% segun la naturaleza del principio activo y por el recubrimiento enterico del procedimiento.
Pero este proceso requiere que la forma de las microcapsulas que se obtienen sean esferas casi perfectas con homogeneidad del tamano de partfcula para lograr un recubrimiento uniforme.
Gonzalez-Rodriguez M et al: "Alginate/chitosan particulate systems for sodium diclofenac release", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICALS, ELSEVIER BV, NL, vol. 232, n° 1-2, 31 de enero de 2002 (), paginas 225-234, divulga: un procedimiento de produccion de microesferas cargadas con diclofenac sodico, que comprende las etapas siguientes:
- formar una primera solucion que comprende diclofenac sodico y alginato de sodio;
- anadir por goteo la primera solucion en una segunda solucion que comprende iones de calcio y chitosan;
- dejar que la solucion resultante permanezca durante 24 horas;
- filtrar las microesferas, lavarlas y secarlas a continuacion a temperatura ambiente.
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El diclofenac y el alginato forman una interaccion fuerte y no presentan una temperatura de fusion distinta en el termograma y se encuentran por lo tanto presentes en una forma amorfa.
El documento EP 0 635 261 A1 divulga: un procedimiento para obtener unas capsulas de alginato calcico cubiertas con DEAE-dextrano incorporando diclofenac y caprato de sodio.
El diclofenac y el caprato sodico son disueltos en 10 ml de una solucion de alginato sodico al 1% agitando ligeramente. La solucion resultante es anadida por goteo a traves de un orificio de 0,8 mm a 40 ml de un solucion 0,25 M agitada ligeramente de CaCl2 en H2O. Una vez se ha completado la adicion de las miliesferas son mantenidas en la masa de la solucion de CaCl2 agitada durante 10 minutos, separandose tras dicho momento las bolas por filtracion y lavandose con 25 ml de H2O desionizada.
Las esferas de alginato calcico asf formadas son resuspendidas en 20 ml de una solucion al 8% de dietilaminoetil dextrano clorhidrato (Mr= 500000) en H2O, manteniendo el sistema en agitacion ligera durante 30 minutos.
Las esferas son separadas por filtracion, lavadas dos veces con 20 ml de H2O desionizada y secadas.
En consecuencia, existe un vado tecnico que hace necesario disponer de un procedimiento practico de elaboracion de microcapsulas diclofenac o una de sus sales preferiblemente de composicion homogenea, es decir que solamente tienen en su composicion alginato de calcio sin necesidad del agregado de recubrimientos entericos y que asegure que las microcapsulas que se obtienen tengan entre otras las siguientes caractensticas: a) alto contenido de principio activo; b) que no liberen el principio activo al pH acido de medio estomacal; c) que liberen inmediatamente el principio activo que contiene a pH del medio intestinal; d) con resistencia ffsica y estabilidad suficiente que permita la elaboracion de la composicion farmaceutica de eleccion; e) con plasticidad suficiente para elaborar comprimidos y comprimidos masticables evitando por dicha plasticidad la ruptura de las microcapsulas por la presion que se aplica durante la elaboracion de estas composiciones; f) que las microcapsulas que se obtienen enmascaren parcialmente o en forma total el sabor desagradable de diclofenac o sus sales para contribuir a la aceptabilidad del paciente a la composicion farmaceutica que las contiene y posologfa indicada, y en consecuencia el cumplimiento del tratamiento; g) que por su estabilidad permita tambien la asociacion con otros principios activos y, en particular, con inhibidores de la bomba protonica bajo la forma de pellets, siendo de eleccion pellets de omeprazol, pellets de esomeprazol y pellets de lanzoprazol; h) que en su composicion este presente solamente alginato de sodio gelificado con una sal soluble de calcio, sin otros componentes adicionales.
Y especialmente, que posean la caractenstica particular de proveer mucroproteccion local al estomago como asf tambien actividad antiinflamatoria, analgesica y niveles de diclofenac convenientes.
Sumario de la invencion
- El objeto de la presente invencion es un procedimiento para producir microcapsulas de alginato calcico entericas y las microcapsulas obtenidas mediante dicho procedimiento, como se establece en las reivindicaciones.
Un primer objetivo de la invencion es proveer un procedimiento simple que permita obtener microcapsulas resistentes al pH acido estomacal para evitar la agresion directa de diclofenac o sus sales sobre la mucosa estomacal. Es decir, microcapsulas entericas sin agregado de agentes de recubrimiento enterico pero con capacidad de liberar el principio activo que contienen a pH intestinal.
■ Asf, por ejemplo, las microcapsulas que se obtienen son de composicion homogenea por cuanto solamente tienen en su composicion alginato de sodio. No necesitan recubrimiento posterior a su obtencion con otros componentes que le danan el caracter de microcapsulas heterogeneas para ser entericas y ausentes de sabor. En el caso de las microcapsulas de composicion heterogenea es necesario considerar las caractensticas de los componentes de la suspension con la cual se hace el recubrimiento. No es suficiente que el recubrimiento les otorgue ausencia de sabor y caracter enterico. Es necesario que los componentes de la suspension de recubrimiento no afecten la estabilidad de las microcapsulas.
La posibilidad de elaborar microcapsulas con caracter enterico y practicamente ausentes de sabor con un solo componente (alginato de sodio) es novedosa, util y economica.
■ las microcapsulas no recubiertas que se obtienen de acuerdo al proceso de la presente invencion han demostrado in vitro y a pH estomacal simulado (HCL 0,1 N) durante 2 horas y bajo agitacion (50 rpm o 75 rpm) que no liberan cantidad significativa del principio activo que contienen. Pero a pH intestinal simulado (buffer fosfato pH 6,8) liberan en 45 minutos alto porcentaje de su contenido. Las microcapsulas obtenidas de diclofenac potasico demostraron una liberacion superior al 75% en 45 minutos a solamente 50 r.p.m. segun condiciones de Aparato 2 USP para formas farmaceuticas; mientras que en las microcapsulas con cubierta enterica se lograba una liberacion del principio activo entre el 90% y 100% pero a una velocidad de agitacion de 100 r.p.m..
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■ Tal comportamiento es particularmente util por cuanto la literatura tecnica destaca que diclofenac y sus sales expresan su agresividad sobre mucosa gastrica en estomago a pH inferior a 4,0 y proximo a 1,0 y su absorcion transcurre en intestino con pH aproximado de 6,8.
■ El alto porcentaje de liberacion a los 45 minutos es practicamente util para la elaboracion de la composicion farmaceutica de eleccion.
- Otro objeto de la presente invencion se refiere al contenido de principio activo en las microcapsulas sin recubrimiento. Se ha demostrado que el contenido de principio activo en las microcapsulas elaboradas de acuerdo a la presente invencion es superior al 50% del peso seco de las mismas, aproximadamente entre 55% y 65% sobre base de peso seco.
- Otro objeto de la presente invencion es obtener microcapsulas entericas sin necesidad del agregado de agentes de recubrimiento enterico con resistencia ffsica suficiente para resistir la presion que habitualmente se aplica durante la elaboracion de las composiciones farmaceuticas del tipo capsulas, polvo para suspension, comprimidos e inclusive asociaciones con otros principios activos. Elaboracion que exige operaciones de mezclado prolongado en la busqueda de uniformidad de distribucion de los respectivos componentes.
- Otro objeto de la presente invencion es que las microcapsulas entericas que se obtienen esten practicamente ausentes del sabor amargo, desagradable y fuerte astringencia caractensticos de diclofenac y sus sales sin necesidad de recubrimiento posterior a su formacion. En consecuencia son de particular aplicacion para la elaboracion de composiciones farmaceuticas que por su naturaleza exigen mayor presencia en la cavidad bucal, como por ejemplo comprimidos masticables o polvo para suspension. La caractenstica de enmascarar en forma significativa el sabor constituye espedficamente una ventaja practica adicional al comportamiento enterico, por cuanto simplifica la elaboracion de composiciones farmaceuticas de uso oral de sabor agradable.
- Otro objetivo de la presente invencion es obtener microcapsulas de diclofenac o sus sales con estabilidad ffsica y qmmica sea suficiente para su posterior asociacion con otros principios activos.
- Otro objeto de la presente invencion de importancia practica y novedosa se refiere a la plasticidad que poseen las microcapsulas. Dicha plasticidad permite a las microcapsulas resistir la presion mecanica que es necesario aplicar para la elaboracion de comprimidos y comprimidos masticables, sin provocar su ruptura por la presion que se aplica. Esta caractenstica generalmente esta ausente en los pellets.
- Otro objetivo de la presente invencion es seleccionar microcapsulas entericas durante la elaboracion que comprendan un ambito de tamano de parffculas que minimice la posibilidad de segregacion por tamano durante la elaboracion posterior de la composicion.
La segregacion o separacion por tamano puede afectar la uniformidad de contenido o dosis de la composicion
farmaceutica que contiene las microcapsulas entericas.
- Otro objeto de la presente invencion es la elaboracion de composicion farmaceutica del tipo capsulas o polvo para suspension con diclofenac o una de sus sales en microcapsulas como principio activo unico o en asociacion con un inhibidor de la bomba protonica en pellets, por ejemplo, omeprazol.
- Otro objeto de la presente invencion es la transformacion de las microcapsulas entericas de composicion homogenea y de liberacion rapida del principio activo que contiene a pH 6,8 o superior en microcapsulas de liberacion prolongada a dicho pH sfmil al intestinal.
El procedimiento de elaboracion de las microcapsulas entericas, objeto de la presente invencion, exige CUATRO etapas continuas. Cada una de ellas cumple una funcion espedfica y necesaria. Esquematicamente, el procedimiento de obtencion de microcapsulas entericas comprende:
ETAPA I (A):
Preparar una solucion en agua-etanol que contiene alginato de sodio, potasio o amonio, incorporar diclofenac o una de sus sales y donde el principio activo previamente fue disuelto completamente en presencia de un tensioactivo y bicarbonato de sodio; bajo agitacion a temperatura inferior a 60°C.
Las sales de sodio, potasio o epolamina de diclofenac tienen distinta solubilidad en agua. La incorporacion de etanol o incremento de la temperatura de la mezcla determinan espedficamente para cada caso la disolucion total de la sal. Es condicion necesaria durante la disolucion del principio activo evitar su degradacion operando a la menor temperatura posible.
ETAPA II (B):
Incorporacion lenta de la solucion anterior (Etapa I) sobre una solucion formada por una sal de calcio soluble en agua (preferentemente cloruro de calcio) para producir la gelificacion. Esta etapa es necesariamente lenta para
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evitar que las microcapsulas que se forman se aglomeren o peguen entre ellas, la precipitacion o recristalizacion parcial de diclofenac o la sal de eleccion y tambien su posible degradacion. Preferentemente esta etapa se realiza durante 2 a 4 horas, y muy preferentemente se realiza durante 3 horas. Preferentemente se hace a una temperatura inferior a 60°C.
ETAPA III (C):
Resuspension de las microcapsulas obtenidas y aisladas en Etapa II en solucion acuosa de la sal de alginato, preferentemente con una concentracion entre 0,05% y 0,1%, y preferentemente en agitacion durante 30 a 120 minutos a temperatura ambiente.
Provee un caracter completamente enterico de las microcapsulas obtenidas en Etapa II y la no liberacion del principio activo a pH acido estomacal.
- Sorprendentemente, se ha observado que cuando las microcapsulas elaboradas, son aisladas sin secado previo y resuspendidas bajo agitacion en un volumen significativo de una solucion muy diluida de la sal de alginato (0'05% - 0,1%) y se mantienen bajo agitacion a temperatura ambiente (23-25°C) durante 30 a 120 minutos, todas las microcapsulas, incluyendo las de menor tamano, tienen comportamiento enterico. Preferentemente el volumen de eleccion para la resuspension es de 10 a 20 litros de solucion diluida de alginato de sodio (0,1%) para cada kg. de microcapsulas aisladas y humedas.
ETAPA IV (D):
Las microcapsulas obtenidas en la etapa III aisladas y previo secado se tamizan por mallas de 1000 y 250 micrones y se selecciona espedficamente la fraccion comprendida entre ambas mallas para la elaboracion de la composicion farmaceutica de eleccion descartando el resto.
Esta etapa en forma inesperada es condicion necesaria por cuanto:
a) elimina la fraccion de microcapsulas de menor tamano (inferior a 250 micrones) minimizando el sabor y astringencia caractensticos de diclofenac o sus sales de la mezcla de microcapsulas de distinto tamano obtenidas.
- Tal eliminacion de microcapsulas con tamano inferior a 250 micrones demostro experimentalmente que contribuye posteriormente a la elaboracion de la composicion farmaceutica simplificando el enmascaramiento del sabor y astringencia del principio activo
b) elimina tambien la fraccion de microcapsulas de mayor tamano (superior a 1000 micrones) minimizando la posibilidad de segregacion por tamano.
- Experimentalmente se observo que la presencia de partfculas con tamano superior a 1000 micrones afecta la uniformidad de contenido o uniformidad de dosis de la composicion farmaceutica que las contiene.
El procedimiento de elaboracion que se describe demostro que el contenido de microcapsulas con tamano de 1000 micrones o superior oscila entre 1 y 2%, siendo generalmente inferior a 2% y el contenido de microcapsulas con tamano inferior a 250 micrones es aproximadamente el 1% del peso seco de las microcapsulas que se obtienen.
La fraccion de microcapsulas de tamano comprendido entre 250 y 1000 micrones demostro ser la mas conveniente para resolver los problemas de sabor o segregacion mencionados y simplificando la elaboracion de la composicion farmaceutica de eleccion.
Dicha fraccion comprendida entre 250 y 1000 micrones demostro estar formada por una mezcla de partroulas de tamano variable.
Asf por ejemplo en distintos lotes elaborados se encontro que el peso retenido por malla 850 micrones de abertura oscilo entre 20 y 30% del peso seco de la mezcla, el peso retenido por malla 710 micrones de abertura oscilo entre 20 y 30%, el peso retenido por malla 590 micrones de abertura oscilo entre 20 y 40% y el peso retenido por malla 420 micrones de abertura oscilo entre 5 y 24%.
- Pero, inesperadamente, la variabilidad de tamano de las microcapsulas comprendidas entre 250 y 1000 micrones mencionada no afecta la elaboracion de la composicion farmaceutica que las contiene, contribuye a su mejor sabor y uniformidad de contenido. Se observo que es esencial descartar las microcapsulas con tamano inferior a 250 micrones y superior a 1000 micrones
La fraccion comprendida entre las mallas 1000 y 250 micrones cumple con los objetivos mencionados precedentemente y es satisfactoria para la elaboracion de la composicion farmaceutica oral de eleccion.
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Para la elaboracion de las microcapsulas con propiedades entericas sin necesidad de agregado de recubrimiento enterico, sorprendentemente se ha encontrado que cuando el principio activo (diclofenac o una de sus sales) esta totalmente disuelto en una solucion y no en suspension, que contiene alginato de sodio, bicarbonato de sodio y un tensioactivo, y el conjunto se dispersa a traves de un dispersor de gotas, o pistola sobre una solucion acuosa de cloruro de calcio y se mantiene bajo agitacion energica durante hasta 3 horas, se produce la gelificacion del alginato de calcio formado dando origen a la obtencion de las microcapsulas entericas que contienen el principio activo originalmente disuelto que contemplan las caractensticas y objetivos mencionados.
El tensioactivo se selecciona ventajosamente entre sorbitan monoestearato, sorbitan monooleato (ARLACEL 83), polioxietilen sorbitan monoestearato; polioxietilen sorbitan monooleato; polioxietilen sorbitan monolaurato. Preferentemente es polioxietilen sorbitan monoestearato (Polisorbato 60).
La disolucion previa del principio activo es esencial para la obtencion de microcapsulas con las caractensticas mencionadas. Pero las condiciones operativas para obtener la solubilizacion del principio activo dependen espedficamente de la naturaleza de diclofenac o de la sal de diclofenac en consideracion (sodica, potasica o epolamina).
- Asf, por ejemplo, diclofenac potasico y diclofenac epolamina son mas solubles en agua pura y en el medio de reaccion que incluye agua-etanol, polisorbato 60, bicarbonato de sodio y alginato de sodio que diclofenac sodico o diclofenac acido.
Sorprendentemente se encontro que es posible alcanzar la disolucion completa de la sal de diclofenac de eleccion introduciendo alguna de las siguientes condiciones operativas en el procedimiento de elaboracion de las microcapsulas en la etapa previa a la gelificacion con la sal de calcio:
a) incorporando etanol, preferentemente en no mas del 50% del volumen total para aumentar la solubilidad de la sal. Pero tambien para favorecer su eliminacion total como solvente residual, durante las etapas de lavado y posterior secado de las microcapsulas formadas.
b) llevando la temperatura de la premezcla formada a no mas de 58-60°C y de preferencia inferior a 44-46°C previa a la gelificacion.
Asf por ejemplo:
- Diclofenac potasico: Sorprendentemente demostro solubilidad total en solamente 30 minutos bajo agitacion incorporado a una mezcla agua-etanol (95/5) a una concentracion de hasta el 10%, conteniendo 0,2% de polisorbato 60, bicarbonato de potasio (6,2%) y alginato de sodio (3,90%) y llevando la temperatura de la premezcla a 44-46°C.
- Diclofenac epolamina: En similares condiciones operativas determino la solubilidad total de la sal en forma inmediata.
- Diclofenac sodico: Exigio mayor contenido de agua y de etanol para alcanzar la disolucion total a menor temperatura en la mezcla previa a la gelificacion con la sal soluble de calcio.
Se observo con sorpresa que distintas asociaciones agua-etanol junto con el incremento de la temperatura de la mezcla previa a la incorporacion de la sal de calcio durante la gelificacion permiten disponer de soluciones convenientes de las sales de diclofenac (sodica, potasica, o epolamina) para la elaboracion simple de microcapsulas entericas que contienen dichas sales y sin degradacion del principio activo que contienen.
Se ha demostrado analfticamente que:
a) Hasta 60°C de temperatura de la mezcla de reaccion y durante la gelificacion con la sal de calcio no se produce degradacion de diclofenac.
- No se detectan por HPLC sustancias relacionadas derivadas de la degradacion de diclofenac mencionadas en USP. Pero razones practicas indican que es aconsejable no superar los 55°C.
b) La solubilidad de las microcapsulas formadas es relativamente baja en mezclas agua-etanol. Por ejemplo, en agua/etanol (90/10) por agitacion durante 30 minutos a 60°C la solubilidad fue inferior al 6%.
- Los resultados imprevistamente indican que tanto el incremento de temperatura superior a la temperatura ambiente como cierto porcentaje de incorporacion de etanol a la mezcla de reaccion son opciones utiles y de aplicacion practica durante la elaboracion de microcapsulas de diclofenac o sus respectivas sales.
Preferentemente el procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas de acuerdo con la invencion se caracteriza porque las microcapsulas contienen menos de un l0%, preferentemente menos de un 5%, de cristales de diclofenac. Ademas, preferentemente el procedimiento comprende la siguiente secuencia de operaciones:
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A)
i) preparar una solucion de dicha sal de alginato en agua (preferentemente un 95-90%) - etanol (preferentemente un 5-10%) a temperatura ambiente y con agitacion;
ii) incorporar a la solucion anterior bicarbonato de sodio (preferentemente un 6,20% P/V), polioxietilen sorbitan monoestearato (Polisorbato 60) (preferentemente un 0,20% P/V), diclofenac o una de sus sales (preferentemente un 9,90% P/V) y agitar durante 2 horas para obtener una solucion a temperatura inferior a 60°C;
B)
i) transferir la mezcla anterior a un primer reactor de acero inoxidable presurizable (REACTOR I);
ii) paralelamente, en un segundo reactor con fondo plano, con placa cribada inferior y con una malla metalica N° 40, preparar con agitacion y a temperatura ambiente una solucion de cloruro de calcio con una concentracion igual o inferior al 10% P/V, preferentemente al 5% P/V (REACTOR II);
iii) transferir bajo presion la mezcla contenida en el primer reactor presurizable (REACTOR I) al segundo reactor con fondo plano (REACTOR II) a traves de un conducto de acero inoxidable de doble camisa calentado con vapor para mantener la temperatura de la mezcla que lo atraviesa por debajo de 58-60°C, y que la solucion se incorpore al medio de gelificacion contenido en el segundo reactor (REACTOR II);
iv) dejar en contacto las microcapsulas formadas durante 15 minutos en el medio de reaccion, separarlas por filtracion;
C) resuspenderlas en una solucion con bajo contenido de dicha sal de alginato (preferentemente al 0,1%) en agitacion durante 30-120 minutos a temperatura ambiente;
D)
i) separar por filtracion las microcapsulas, secar y tamizar sucesivamente por mallas 1000 y 250 micrones;
ii) seleccionar la fraccion de microcapsulas entericas de tamano comprendido entre 250 y 1000 micrones, descartando las microcapsulas con tamano inferior a 250 micrones y con tamano superior a 1000 micrones.
Otras formas preferentes de realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion se hallan descritas en las reivindicaciones dependientes correspondientes.
En forma sorprendente se observo que las microcapsulas obtenidas por el procedimiento descrito tienen en algunos casos (diclofenac potasico) forma irregular y no prevalece la forma esferica. Se interpreta que la presencia de la sal de diclofenac en solucion en la mezcla de reaccion favorece la rapida gelificacion cuando a posteriori se incorpora a la solucion de cloruro de calcio provocando:
a) Mayor irregularidad en la forma de las microcapsulas que se obtienen.
b) Mayor superficie de contacto con el medio que igual peso de microcapsulas esfericas o parcialmente esfericas.
c) Alto contenido del principio activo en las microcapsulas -entre 55% y 65% del peso seco de las microcapsulas. Diferencia significativa con los pellets entericos de distintos principios activos cuyo contenido es practicamente muy inferior y del orden de solamente el 10%.
d) Baja capacidad de liberacion de diclofenac a pH 1,0 (sfmil al pH gastrico).
e) Alta velocidad de liberacion de su contenido y disolucion a pH 6,8 (sfmil al pH intestinal).
f) Presencia de diclofenac amorfo en las microcapsulas.
g) Baja intensidad de sabor amargo y de astringencia
- Caractenstica de las microcapsulas entericas de particular importancia practica para la elaboracion de la composicion farmaceutica que requiere contacto prolongado con la mucosa bucal.
- No solo por el sabor amargo, tambien por la astringencia marcada de diclofenac y sus sales.
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Las microcapsulas que se obtienen de acuerdo a la presente invencion son de composicion homogenea, es decir estan formadas solamente por la gelificacion de alginato de sodio con una sal soluble de calcio y cumplen con las caractensticas anteriormente mencionadas (resistencia a pH acido, liberacion rapida a pH intestinal, ausencia de astringencia o sabor amargo, resistencia mecanica, estabilidad ffsicoqmmica, etc.), pero ademas tienen inesperado y sorprendente comportamiento biologico.
En ensayo biologico descrito en la Parte Experimental, se ha observado con dosis equivalentes:
a) que las microcapsulas tienen similar actividad antiinflamatoria y analgesica que los referentes;
b) que provocan inferior agresividad gastrica que los referentes de comparacion.
Los referentes usados han sido en dosis equivalentes: en un caso diclofenac potasico principio activo puro y el otro referente ha sido el producto Volfast que contiene diclofenac potasico principio activo puro, bicarbonato de sodio y excipientes que se presenta como polvo para suspension en agua para administracion oral a los pacientes.
Los inesperados resultados obtenidos a traves del ensayo biologico determinan que las microcapsulas de composicion homogenea que se obtienen con el procedimiento de la invencion son particularmente interesantes para la elaboracion de la composicion farmaceutica de eleccion por cuanto determinan igual actividad y menor agresividad que el principio activo que contienen (diclofenac potasico) cuando se compara biologicamente su comportamiento con referentes importantes y de aplicacion terapeutica: como a) el principio activo puro y b) diclofenac potasico en asociacion con bicarbonato de sodio (producto Volfast®).
Espedficamente: las propiedades mencionadas de las microcapsulas entericas de la invencion y su comportamiento biologico determinan una significativa flexibilidad e importancia practica para su aplicacion en la elaboracion de la composicion farmaceutica de eleccion.
Asf, por ejemplo:
a) Es factible preparar con ellas composicion farmaceutica de uso oral del tipo Granulado para suspension monodosis o multidosis, comprimidos y comprimidos masticables (no descritos hasta la fecha por terceros para diclofenac o sus sales) y cuyos resultados de estudio biologicos se describiran en Parte Experimental.
--Corresponde destacar que el sabor amargo y fuerte astringencia de diclofenac y sus sales ha impedido hasta la fecha la elaboracion de comprimidos masticables que contienen dichos principios activos y la presente invencion permite resolver facilmente a traves de las microcapsulas entericas que se obtienen.
--En Parte Experimental se describe el resultado del Estudio Clmico sobre comprimidos masticables elaborados con las microcapsulas entericas mencionadas.
b) Es factible tambien asociar por la estabilidad de las microcapsulas entericas con otros principios activos en composicion farmaceutica con actividad “dual”.
- Una asociacion de preferencia pero no limitante, incluye la asociacion de las microcapsulas con inhibidores de la bomba protonica en pellets. Por la inmediata proteccion de la mucosa gastrica (de las microcapsulas) y el efecto antiacido prolongado del inhibidor.
- Siendo de eleccion pellets de omeprazol, lanzoprazol o esomeprazol.
Tales composiciones se caracterizan por que al ser multiparticuladas (microgranulos y pellets) atraviesan facilmente el estomago (sin degradacion) y llegan al intestino donde se absorben y pueden presentarse bajo distintas formas.
Asf, por ejemplo: Capsulas, comprimidos, comprimidos masticables, polvo monodosis para suspension o suspensiones multidosis de preparacion extemporaneas.
En la Parte Experimental tambien se describe el ensayo biologico que permitio demostrar niveles terapeuticamente satisfactorios de diclofenac y omeprazol postadministracion a pacientes de capsulas que contienen microcapsulas de diclofenac sodico y pellets de omeprazol.
Entre los inhibidores de la bomba protonica, omeprazol se destaca como uno de los mas importantes agentes antiulcerosos de aplicacion clmica actual. Se absorbe por via intestinal e inhibe significativamente la secrecion gastrica de acido clorlddrico. Asf, por ejemplo, la administracion de 20 mg mantiene el pH gastrico en 4 o mayor a 4 durante 14 a 17 horas.
Generalmente se utiliza en pellets que contienen solamente 8 a 10% de omeprazol en forma de principio activo puro y el resto de los componentes esta destinado a asegurar la estabilidad al medio acido gastrico. La posologfa es
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amplia y esta asociada a la patolog^a particular del paciente. La literatura destaca segun los casos de dosis unitarias de aplicacion terapeutica que contiene 5, 10, 20 y 40 mg de omeprazol.
La dosis unitaria tambien presenta varias opciones para otros inhibidores de la bomba protonica. Por ejemplo, para lanzoprazol entre 15 y 30 mg, para esomeprazol entre 10 y 40 mg, y para pantoprazol entre 20 y 40.
En cuanto a diclofenac y sus sales es amplia la variabilidad de contenido de las composiciones farmaceuticas comerciales. Asf, por ejemplo, existen formulaciones que contienen 25, 50 o 75 mg por capsula gastrorresistente y de rapida liberacion. Otras capsulas contienen 100 mg de diclofenac sodico, de los cuales una fraccion es de liberacion inmediata y otra de liberacion prolongada.
La presente invencion tiene tambien por objeto una composicion farmaceutica multilparticulada de uso oral bajo la forma de capsulas, polvo para suspension e agua, o comprimidos masticables, CARACTERIZADA por que comprende 25 a 100 mg de diclofenac o una de sus sales sodica, potasica o de epolamina bajo la forma de microcapsulas entericas elaboradas con un procedimiento de acuerdo con la invencion. Preferentemente las microcapsulas no liberan mas del 2% de diclofenac o una de sus sales y preferentemente menos del 1% en medio acido (preferentemente HCl 0,1 N) durante 2 horas bajo agitacion (preferentemente 50 rpm o 75 rpm) y liberan no menos del 90% del principio activo que contienen en 30 minutos a pH 6,8 o superior tambien bajo agitacion. Otras composiciones preferentes se hallan descritas en las reivindicaciones dependientes correspondientes.
Las microcapsulas de liberacion prolongada se preparan a partir de las microcapsulas entericas de liberacion rapida por recubrimiento de las mismas por espray en equipo vector modelo MFL.01 (Vector Micro Fluid Bed Dryer, modelo MFL.01) con una suspension de etanol (95-90% - agua (5-10%) que contiene 0,5 a 1,0% de trietil acetato; 1,2 a 1,8% de talco y 5,0 a 7,0% de metacrilato de amonio copolfmero tipo B (Eudragit® RS). Asf, la invencion tambien tiene por objeto un procedimiento de elaboracion de microcapsulas de diclofenac o una de sus sales de liberacion prolongada CARACTERIZADO por que comprende:
a) recubrir las microcapsulas de composicion homogenea y entericas, obtenidas con un procedimiento de acuerdo con la invencion, con una suspension en agua-etanol (preferentemente en la proporcion 95/5) que contiene de 0,5% a 1% de trietilacetato, preferentemente 1% de trietilacetato, de 1,2% a 1,8% de talco, preferentemente 1,6% de talco, y entre 5,0% y 7,0% de metacrilato de amonio copolfmero tipo B, preferentemente 6,3% de metacrilato de amonio copolfmero tipo B, mediante espray;
b) mantener las microcapsulas en contacto con la suspension, preferentemente durante 2 horas, conservando la temperatura de las microcapsulas que se van a recubrir a 25-30°C durante toda la operacion; y
c) separar las microcapsulas recubiertas y secar en estufa bajo corriente de aire, preferentemente durante 24, horas a temperatura inferior a 40°C.
La invencion tambien tiene por objeto unas composiciones farmaceuticas multiparticuladas que comprenden unas microcapsulas entericas de liberacion prolongada obtenidas mediante un procedimiento de acuerdo con la invencion, tal como estan descritas en las correspondientes reivindicaciones.
La presente invencion permite tambien resolver un vacfo terapeutico asociando en una misma composicion farmaceutica la actividad terapeutica de diclofenac o sus sales sin agresividad sobre la mucosa gastrica por la microencapsulacion del principio activo a la proteccion de la mucosa gastrica que los inhibidores de la bomba protonica aportan con su capacidad de modificar favorablemente el pH estomacal.
Las microcapsulas de diclofenac o sus sales permiten la elaboracion de la composicion multiparticulada de eleccion que contiene diclofenac o una de sus sales con el inhibidor de la bomba protonica en pellets entericos, tambien de eleccion en forma simple a escala industrial.
Las microcapsulas entericas, por la presente invencion, son como se menciono de amplia aplicacion para la elaboracion de composiciones multiparticuladas bajo distintas formas de presentacion farmaceutica.
Entre ellas, pueden mencionarse:
A) Las capsulas de gelatina orales constituyen una forma conveniente de la asociacion de diclofenac o una de sus sales e inhibidor de la bomba protonica en forma de composicion multiparticulada.
- Sin ser limitante, una composicion de eleccion contiene 75 mg de diclofenac sodico en microcapsulas y 10 mg de omeprazol en pellets en capsulas tipo Coni Snap o similar. Esta composicion esta particularmente indicada para una posologfa de dos tomas diarias.
- Otra composicion conveniente en capsulas para una posologfa de tres tomas diarias comprende 50 mg de diclofenac en microcapsulas no recubiertas con 10 mg de omeprazol en pellets.
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B) Otra composicion multiparticulada comprende polvo para suspension en sobres monodosis que contienen diclofenac sodico en microcapsulas no recubiertas con pellets de omeprazol junto con alginato de sodio previamente desecado como agente de suspension y mucoprotector, junto con otros excipientes farmaceuticamente aceptados y de uso habitual.
La composicion se presenta en sobres monodosis de aluminio u otro material impermeable a la humedad que preserve al contenido de la misma.
El polvo para suspension en forma previa a su ingestion se suspende volcando el contenido de un sobre en agua y agitando suavemente.
El contenido de preferencia comprende 75 mg de diclofenac sodico microencapsulado no recubierto y 10 mg de pellets de omeprazol para una posologfa de dos tomas diarias y 50 mg de diclofenac microencapsulado no recubierto y 10 mg de pellets de omeprazol para una posologfa de tres tomas diarias.
La composicion es particularmente util en pacientes ancianos o que tienen dificultad de deglucion y prefieren la ingestion de una suspension de sabor agradable a una capsula.
La composicion tambien puede presentarse en unidad multidosis de facil fraccionamiento para el paciente.
C) Otra composicion multiparticulada en capsulas o polvo para suspension comprende microcapsulas de diclofenac potasico y pellets de omeprazol como inhibidor de la bomba protonica, y sus contenidos en principios activos fueron similares a los indicados anteriormente en A y B.
D) Otra composicion multiparticulada en capsulas o polvo para suspension comprende microcapsulas de diclofenac epolamina y pellets de pellets de omeprazol.
- Fueron preparados en forma similar a A y B reemplazando el antiinflamatorio por Diclofenac Epolamina.
E) Con la misma tecnologfa fueron preparadas nuevas composiciones que contiene otros inhibidores de la bomba protonica en pellets como esomeprazol, lanzoprazol o pantoprazol asociados con diclofenac sodico, potasico o de epolamina en microcapsulas.
F) Composiciones multiparticuladas de acuerdo a lo anteriormente descrito en las cuales las microcapsulas de diclofenac o una de sus sales son de liberacion prolongada.
Sin ser limitante, los ejemplos ilustran la forma de llevar a la practica la presente invencion.
Ejemplos
Ejemplo I - Preparacion de microcapsulas entericas de alginato de calcio que contienen diclofenac potasico de liberacion a pH 6,8 o superior
A)
i) En reactor de acero inoxidable con agitacion a helice se incorporaron sucesivamente 38,0 litros de agua desionizada, 2,0 litros de etanol y 1,560 kg de alginato de sodio y se agito durante 60 minutos a 2000 rpm.
ii) A la solucion anterior se incorporo sucesivamente polisorbato 60 (0,080 kg.), bicarbonato de potasio (2,480 kg) y diclofenac potasico (3,960 kg) y se calento a 58-60°C bajo agitacion a 3000 rpm durante 2 horas para obtener una solucion.
B)
i La solucion anterior se transfirio a un recipiente de acero inoxidable presurizable.
ii) Paralelamente, en tanque de acero inoxidable con fondo plano, placa cribada en su parte inferior cubierta con una malla metalica N° 40 y agitador a helice (600-1500 rpm) se incorporaron 120 litros de agua desionizada y 6 kg de cloruro de calcio (5% P/V (peso/volumen)) y se disolvio agitando durante 20 minutos.
iii) La solucion con diclofenac potasico y otras sustancias contenida en el tanque presurizable fue incorporada a la solucion de cloruro de calcio contenida en el reactor con placa cribada bajo las siguientes condiciones:
1) La incorporacion se hizo bajo presion (2,1 kg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2) Pasando vapor por la camisa del conducto de transferencia de acero inoxidable, la solucion se calento a 58-60°C.
3) La solucion de diclofenac potasico obtenida se hizo pasar a traves de un sistema formado por dos puntas de 0,8 mm de diametro de pico y un dispersor con alta velocidad de giro para incorporarse finalmente en forma de pequenas gotas al medio de gelificacion.
4) La incorporacion se realizo en forma lenta (3 horas).
iv) Finalizada la incorporacion, las microcapsulas formadas se dejaron en contacto con la solucion de cloruro de calcio durante 15 minutos, se filtro en el mismo reactor y lavo 2 veces con agua por resuspension.
C) Las microcapsulas aisladas y sin secado previo fueron resuspendidas en 120 litros de una solucion de alginato de sodio al 0,1% con agitacion durante 30 minutos.
D)
i) Previa filtracion, las microcapsulas obtenidas fueron secadas en lecho fluido, y fueron tamizadas, y
ii) Se selecciono para la elaboracion de la composicion farmaceutica de eleccion la fraccion de microcapsulas comprendida entre mallas 250 y 1000 micrones. Por encima de 1000 micrones se encontro solamente 2% y por debajo de 250 micrones solamente un 1%. Ambas fracciones fueron descartadas.
E) La fraccion de microcapsulas obtenidas y seleccionadas (3,500kg) demostro:
a) Contenido: 63 mg de diclofenac potasico / 100 mg de microcapsulas - Humedad: 7,3%.
b) Disolucion:
1) A pH estomacal simulado (HCl 0,1 N) durante 2 horas y bajo agitacion (50 rpm o 75 rpm) no liberan cantidad significativa de diclofenac.
2) Transcurridas las 2 horas a pH acido se realizo cambio de pH llevando las microcapsulas a pH duodenal simulado (buffer fosfato pH 6,8). Bajo agitacion y tomando muestras a los 15, 30 y 45 minutos a partir del cambio de pH el porcentaje de diclofenac potasico disuelto fue respectivamente de: 72,7% (a los 15 minutos), 92,8% (a los 30 minutos) y 97,9% (a los 45 minutos).
c) Forma: En las microcapsulas obtenidas prevalece la forma irregular a la forma esferica.
d) Sabor: presenta muy poco sabor desagradable y astringencia caractensticos de diclofenac potasico. Ensayo de Sabor:
Un panel formado por 8 voluntarios sanos realizo la comparacion del sabor de dos muestras provenientes del procedimiento de elaboracion descrito. Las muestras fueron:
A) microcapsulas elaboradas y aisladas segun etapa C) del procedimiento, pero previamente secadas bajo vacfo.
B) Microcapsulas elaboradas segun el procedimiento, secadas, tamizadas y seleccionada la fraccion de microcapsulas comprendida entre mallas 250 y 1000 micrones de acuerdo a la etapa D).
Conclusion del Panel: Se confirmo que las microcapsulas del tipo A) conservan el sabor cractenstico y astringencia del diclofenac que contienen, mientras que las microcapsulas del tipo B presentan muy poco sabor desagradable y astringencia.
Se determino que la diferencia de sabor entre ambas muestras es significativo.
e) En las microcapsulas obtenidas no se encontraron productos de degradacion o sustancias relacionadas por aplicacion del metodo analftico descrito en USP.
f) Por espectroscopia de rayos X no se observaron senales correspondientes a cristales de diclofenac potasico en las microcapsulas entericas obtenidas.
Estudio Farmacologico experimental:
A) Actividad Antiinflamatoria y Agresividad gastrica
5
Se comparo, en dosis equivalentes, la actividad antiinflamatoria y agresividad gastrica de las microcapsulas obtenidas, con 2 referentes: a. Diclofenac potasico principio activo puro y b. Producto Voltfast, polvo para preparar solucion de administracion oral que contiene diclofenac potasico y bicarbonato de sodio.
10 Se utilizaron ratas Sprague Dawley adultas de ambos sexos.
Para la determinacion de la actividad antiinflamatoria, se indujo un edema de pata por Carragenina, utilizando el metodo de Winter, Risley and Nuss (Method. “Proc. Soc. Exp. Biol. Med “ 11, 544; 1962). El metodo de Pisanti- Volterra, (Il Farmaco, de. Pr. 25 (2). 105-121: 1970) se utilizo para la determinacion de tolerancia gastrica. Las dosis 15 equivalentes evaluadas, en coincidencia con las dosis utilizadas en la prueba de efectividad, fueron 12,5, 25,0, y 50,0 mg/kg. Al tipo y segun la intensidad de la lesion observada, se le atribuyeron las siguientes puntuaciones:
Puntuacion 0 = Estomago Normal sin Lesion; 1= Puntos Hemorragicos; 2= Difusion Hemorragica (enrojecimiento de la superficie); 3= 1-5 ulceras pequenas (< 3 mm); 4= Gran numero de ulceras pequenas o una ulceracion profunda 20 aislada; 5= Muchas ulceras de variado tamano; 6= Ulcera perforada.
El grado de lesion gastrica esta definido por la puntuacion media; a mayor puntuacion corresponde mayor lesion gastrica.
❖ TABLA # 1
% de Inhibicion inflamacion Grado de Lesion
Gastrica Puntuacion Media + e.s.
Dosis: 12,5 mg/kg
1er Hora 2da Hora 3er Hora 4ta Hora 5ta Hora
Diclofenac potasico
45,3 +10,1 36,8 + 7,32 32,8 + 6,5 30,3 + 5,9 23,6 + 6,3 0,86 + 0,24
microencapsulado -
Voltfast
31,1± 12,7 32,1 ± 9,1 29,4 ± 6,3 30,7 ± 5,4 14,7 ± 4,3 2,60 + 0,22
Diclofenac potasico
37,2 + 12,2 42,5 + 13,1 28,3 + 9,5 30,6 + 9,8 29,7 + 10,8 2,64 ± 0,59
Principio activo puro
25
❖ TABLA # 2
% de Inhibicion inflamacion Grado de Lesion
Gastrica Punutacion Media + e.s.
Dosis: 25,0 mg/kg
1er Hora 2da Hora 3er Hora 4ta Hora 5ta Hora
Diclofenac potasico
46,4 +10,6 40,7+ 7,4 45,6 + 4,3 36,4+ 5,3 30,4+ 6,2 1,67 + 0,42
microencapsulado
Voltfast
37,5 ± 11,4 43,4± 9,2 48,5 ± 7,0 41,4 ± 9,1 28,3 ± 6,3 3,60 + 0,34
Diclofenac potasico
44,3+ 13,06 36,4+ 8,49 28,0+ 13,56 23,3+ 6,66 15,7+ 5,61 3,81 ± 0,35
Principio activo puro
❖ TABLA # 3
% de Inhibicion inflamacion Grado de Lesion
Gastrica Puntuacion Media + e.s.
Dosis: 50,0 mg/kg
1era Hora 2da Hora 3er Hora 4ta Hora 5ta Hora
Diclofenac potasico
50,0 + 5,8 49,8 + 4,7 48,0 + 5,9 48,3 + 3,4 44,1 + 3,6 3,60 + 0,38
microencapsulado
Voltfast
30,0 ± 10,2 40,9± 5,6 40,7±6,9 46,7 ± 6,2 50,0 ± 7,7 4,30 + 0,26
Diclofenac potasico
41,3 + 14,7 45,8 + 8,3 41,4 + 6,9 47,2 + 5,2 43,2 + 4,5 4,80 + 0,50
Principio activo puro
5
10
15
20
25
30
35
40
Los resultados indican que las microcapsulas entericas presentan, igual actividad antiinflamatoria y menor agresividad sobre la mucosa gastrica, frente a los referentes utilizados.
El procedimiento descrito fue aplicado a otras sales de diclofenac (sodica y de epolamina).
B) Actividad Analgesica
Se utilizaron en el ensayo ratones Swiss machos adultos de 28-30 g de peso, 10 animales por grupo de tratamiento a cada nivel de dosis evaluado.
1.- Se valoro la actividad / accion analgesica utilizando un modelo de dolor visceral qmmico agudo, el test de contraccion abdominal con acido acetico (Writhing Test) (Miranda, H; Puig, M; Prieto, J.C.; Pinardi, G. Synergism between paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in experimental acute pain. Pain (12) 2006. 22-28) (Hayashi, G. Takemori, A.E. The Type of Analgesic-Receptor interaction involved in certain analgesic assays. European Journal of Pharmacolgy 16 (1971) 63-66. North Holland Publishing Company)
Los ratones fueron tratados con Diclofenac potasico microencapsulado, Voltfast, y Diclofenac Potasico, Principio activo puro, en dosis de 12,5 y 25 mg / Kg.
La actividad antinociceptiva fue expresada como el porcentaje de inhibicion del numero de contracciones totales observadas en los animales de los grupos tratados a cada una de los niveles de dosis evaluado, respecto del numero de contracciones en los animales controles del estudio.
Los resultados obtenidos se detallan en la tabla 1 y 2.
❖ Tabla # 1
Actividad Analgesica (% de Inhibicion)
Dosis: 12,5 mg/kg
Puntuacion Media + e.s.
Diclofenac potasico microencapsulado
54,16 + 3,99
Voltfast
51,82 + 4,68
Diclofenac potasico Principio
53,23 + 5,53
activo puro
❖ Tabla # 2
Actividad Analgesica (% de Inhibicion)
Dosis: 25,0 mg/kg
Puntuacion Media + e.s.
Diclofenac potasico microencapsulado
68,66 + 4,13
Voltfast
66,32 + 3,40
Diclofenac potasico Principio activo
67,26 + 4,62
puro
Los 3 compuestos evaluados no mostraron diferencias significativas en su accion analgesica con la metodologfa utilizada, en las dosis establecidas.
Sorprendentemente los ensayos biologicos demostraron a) similar actividad antiinflamatoria b) similar actividad analgesica c) menor agresividad de las microcapsulas entericas de diclofenac potasico elaboradas con el procedimiento de la presente invencion que los referentes utilizados como terminos de comparacion.
EJEMPLO II - Preparacion de microcapsulas entericas de alginato que contienen diclofenac potasico de liberacion a pH 6,8 o superior
Microcapsulas entericas de liberacion a pH 6,8 o superior que contienen diclofenac potasico fueron elaboradas de acuerdo al procedimiento descrito en el EJEMPLO I con las siguientes modificaciones:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
a) Se reemplazo la mezcla agua-etanol (95/5 %) que contiene alginato de sodio por una solucion agua- etanol (90/10) y alginato de sodio.
b) Se calento a 44-46° C bajo agitacion hasta obtener una solucion a partir de la suspension que contiene alginato de sodio, polisorbato 60, bicarbonato de potasio, y diclofenac potasico que se incorporo lentamente y conservando la temperatura durante toda la reaccion de gelificacion con la solucion de cloruro de calcio.
El mayor porcentaje de etanol favorecio la disolucion de diclofenac potasico en la mezcla formada por alginato de sodio, polisorbato 60 y bicarbonato de sodio y permitio continuar el procedimiento a temperatura de 44-46°C.
EJEMPLO III - Preparacion de microcapsulas entericas de alginato que contienen diclofenac potasico y son de liberacion a pH 6,8 o superior
Microcapsulas entericas de diclofenac potasico fueron elaboradas de acuerdo al procedimiento descrito en el EJEMPLO I con las siguientes modificaciones:
a) Se reemplazo la mezcla agua-etanol (95/5 %) que contiene alginato de sodio con una solucion agua- etanol (50/50) que contiene alginato de sodio
b) Se calento a 28-30°C bajo agitacion hasta obtener una solucion a partir de la suspension que contiene alginato de sodio, polisorbato 60, bicarbonato de potasio y diclofenaco potasico que se incorporo lentamente y conservando la temperatura durante toda la reaccion de gelificacion con la solucion de cloruro de calcio.
La disolucion completa de los componentes de la mezcla en etanol-agua (50/50) permitio realizar el procedimiento a temperatura inferior a (28-30°C).
EJEMPLO IV - Preparacion de microcapsulas entericas de alginato que contienen diclofenac sodico y son de liberacion a pH 6,8 o superior
a) En reactor de acero inoxidable con agitacion a helice (2000 r.p.m.) se incorporaron sucesivamente agua desionizada (19 litros) y etanol (1 litro), se calento a 44-46°C y se incorporo bajo agitacion polisorbato 60 (0,02 kg) y alginato de sodio (0,39 kg). La agitacion se mantuvo hasta disolucion total.
b) A la solucion anterior bajo agitacion y conservando la temperatura (44-46°C) se agrego bicarbonato de sodio (0,62 kg) y diclofenac sodico (0,94 kg). Se agito durante aproximadamente 1 hora hasta disolucion total.
c) La solucion anterior se transfirio a un tanque de acero inoxidable presurizable.
d) Paralelamente, en tanque de acero inoxidable con fondo plano, placa cribada en su parte inferior cubierta con una malla N° 40 y agitador a helice se incorporaron 120 litros de agua y 1,50 kg de cloruro de calcio y se disolvio con agitacion.
e) La solucion de diclofenac sodico y otras sustancias contenida en el tanque presurizable fue incorporada a la solucion de cloruro de calcio contenida en el reactor con placa cribada bajo las siguientes condiciones operativas:
1) La incorporacion se hizo bajo presion (1 kg.).
2) Se conservo la temperatura de 44-46°C durante toda la incorporacion.
3) La solucion de alginato de sodio, polisorbato 60, bicarbonato de sodio y diclofenac sodico se hizo pasar a traves de un sistema formado por 2 puntas de 0,8 mm. de diametro de pico y un dispersor con alta velocidad de giro para incorporar esta solucion en forma de pequenas gotas al medio de gelificacion.
4) La incorporacion se realizo en forma lenta (1,5 horas).
f) Finalizada la incorporacion, las microcapsulas se dejaron en contacto con la solucion durante 15 minutos, se filtro en el mismo reactor cribado y lavo 2 veces con agua desionizada por resuspension.
g) Las microcapsulas aisladas y sin secado previo fueron resuspendidas en una solucion de alginato de sodio al 0,1% con agitacion durante 30 minutos.
10
15
20
25
30
h) Previa separacion por filtracion, fueron secadas en secadero a lecho fluido y tamizadas sucesivamente por mallas 250 y 1000. Siendo de eleccion la fraccion comprendida entre ambas mallas.
Las microcapsulas secas fueron tamizadas y se selecciono para la elaboracion de la composicion farmaceutica de eleccion la fraccion comprendida entre mallas 250 y 1000.
La fraccion de microcapsulas obtenidas y seleccionadas (3,600 kg.) demostro:
a) Contenido: 58,2 mg de diclofenac sodico por cada 100 mg de microcapsulas. Humedad: 8,4% (63% en microcasulas secas)
b) Disolucion:
1) A pH intestinal simulado (HCL 0,1 N) durante 2 horas y bajo agitacion (50 rpm) la liberacion de diclofenac sodico fue baja (1,18%).
2) Transcurridas las 2 horas a pH acido se realizo cambio de pH llevando las microcapsulas a pH duodenal simulado (buffer fosfato pH 6,8). Bajo agitacion a 50 rpm se tomaron muestras a los 5, 15, 30 y 45 minutos posteriores al cambio de pH.
El porcentaje de diclofenac sodico disuelto fue respectivamente de 26,44% a los 5 minutos, 52,66% (a los 15 minutos), 72,44% a los 30 minutos y 82,96% a los 45 minutos.
c) Sabor: Se observo muy poco sabor desagradable y astringencia caractensticos de diclofenac sodico.
EJEMPLO V - Preparacion de microcapsulas entericas de alginato que contienen diclofenac epolamina y son de liberacion a pH 6,8 o superior
Microcapsulas entericas de diclofenac epolamina fueron elaboradas de acuerdo al EJEMPLO I, bajo las siguientes modificaciones:
a) Se reemplazo la mezcla formada por 95% de agua, 5% de etanol alginato de sodio mencionada en EJEMPLO I por 90% de agua, 10% de etanol y alginato de sodio, y
b) Se calento a 44-46°C y agito hasta obtener una solucion a partir de la suspension que contiene alginato de sodio, polisorbato 60, bicarbonato de sodio y diclofenac epolamina, que se incorporo lentamente y conservando la temperatura durante toda la reaccion de gelificacion con la solucion de cloruro de calcio.
Las microcapsulas entericas obtenidas demostraron:
a) Contenido fue de 53,9 mg. de diclofenac epolamina por cada 100 mg. de microcapsulas con una humedad del 7,9% (58,1% sobre microcapsulas secas).
b) Resistencia a pH acido y liberacion de diclofenac epolamina a pH superior a 6,8.
c) Sabor: ausencia de sabor desagradable y astringencia.
EJEMPLO VI - Preparacion de capsulas orales multiparticuladas que contienen 75 mg de diclofenac sodico en microcapsulas entericas y 10 mg de pellets de omeprazol
Fueron preparadas incorporando en maquina automatica y por capsula el equivalente a 75 mg de diclofenac sodico bajo la forma de microcapsulas entericas de diclofenac sodico y 10 mg de omeprazol bajo la forma de pellets.
- Se usaron capsulas de tipo Coni Snap.
Para ambos principios activos las cantidades mencionadas fueron corregidas por peso y de acuerdo al contenido determinado previamente para las microcapsulas o pellets.
Las capsulas fueron acondicionadas en blister de tipo Poliamida orientada O.P.A 25-PVC 60/ aluminio. a) Estudio farmacologico experimental
La mezcla formada por el equivalente a 75 mg. de diclofenac potasico bajo la forma de microcapsulas y 10 mg. de omeprazol bajo la forma de pellets con la cual se elaboran las capsulas mencionadas fue evaluada farmacologicamente para determinar la mayor tolerancia gastrica que determina la presencia del inhibidor de la bomba protonica.
La evaluacion se realizo en ratas Dawley adultas de ambos sexos.
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55
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Se utilizo el metodo de Pisanti- Volterra continuando el estudio mencionado en Ejemplo I, pero en presencia del inhibidor de la bomba protonica.
Los terminos de comparacion fueron a) diclofenac potasico principio activo puro b) diclofenac potasico bajo la forma de microcapsulas elaboradas segun Ejemplo I, c) diclofenac potasico y bicarbonato de sodio en polvo para preparar solucion de administracion oral (sobres de producto Volfast).
Se administraron dosis crecientes de la mezcla y de los referentes expresadas por el contenido de diclofenac potasico e incluyendo dosis de diclofenac superiores a las terapeuticas.
Con la administracion de dosis repetidas, se incrementa la proteccion de la asociacion, en comparacion con el efecto irritante gastrico del antiinflamatorio solo.
El resultado indico que el efecto ulcerogenico de la mezcla que contiene diclofenac potasico sobre la mucosa gastrica de ratas fue marcado o totalmente suprimido (segun las dosis administradas) en la mezcla formada por diclofenac potasico (75 mg.) y pellets de omeprazol (10 mg.) tambien se observo diferencia significativa y mayor efecto ulcerogenico en los tres terminos de comparacion mencionados
b) Estudio farmacocinetico de las capsulas conteniendo la asociacion: diclofenac 75 mg y omeprazol 10 mg
Objetivos: Determinar en 18 voluntarios sanos los niveles plasmaticos de Diclofenac y Omeprazol alcanzados luego de una administracion unica de: 1 capsula conteniendo 10 mg de Omeprazol en pellets de liberacion enterica y 75 mg de Diclofenac microencapsulado gastrorresistente preparado de acuerdo con la presente invencion.
Material y metodos: Se seleccionaron segun normas habituales, un total de 18 voluntarios sanos, de ambos sexos, de edad entre 21 y 50 anos, quienes no consumieron medicamento alguno en los 15 dfas previos al estudio y mantuvieron un ayuno de por lo menos 8 horas, previo a la administracion del medicamento. Los sujetos tomaron una capsula conteniendo 10 mg de Omeprazol con cubierta gastrorresistente y 75 mg de Diclofenac microencapsulado, con 200 ml de agua. Luego, se les tomo 11 muestras de sangre de 10 ml c/u a lo largo de 9 horas de evaluacion, una basal y 10 luego de la administracion de la capsula, a los 10; 20; 30; 60; 90; 120; 150; 180; 360 y 540 minutos.
Los sujetos no ingirieron lfquidos o alimentos por al menos 2 horas luego de la administracion del comprimido en estudio. Se ofrecio una dieta estandarizada durante el transcurso del estudio. Tras la administracion de la formulacion con Diclofenac y Omeprazol, los participates permanecieron internados en el centro medico durante 10 horas.
Tecnica para la determinacion de Diclofenac-Omeprazol en muestras de suero
Para la determinacion simultanea de Diclofenac-Omeprazol, por HPLC, se extrajo el suero con diclorometano mediante un metodo de separacion lfquido a lfquido. El estandar interno fue fenobarbital. Se monitoreo con un detector UV, a una longitud de onda de 215 nm, y a una temperatura de 40 °C. Se utilizo una columna Nucleodur Gravity C8 250/4 de 5um.
Limites de cuantificacion: Diclofenac: 20 ng/ml, Omeprazol: 5 ng/ml Resultados:
Para Diclofenac (todos los valores son expresados como media +/- desviacion estandar):
Area Bajo la Curva, concentracion en funcion de tiempo (ng/ml/h):ABC0-30: 11,06 ± 13,49; ABC0-60: 89,49 ± 84,99; ABC0.150: 686,96 ± 370,89; ABC0.180: 884,53 ± 403,96; ABC0.360: 1470,53 ± 571,03; ABC0.540: 1599,70 ± 615,27. C Max (en ng/ml): 621,83 ± 261,10. T Max (horas): 2,11 ± 0,63.
Para Omeprazol (todos los valores son expresados como media +/- desviacion estandar):
Area Bajo la Curva, concentracion en funcion de tiempo (ng/ml/h), expresado como media +/- desviacion estandar (DE):ABC0-30: 1,80 ± 2,42; ABC0.60: 22,80 ± 24,28; ABC0.150: 125,15 ± 81,16; ABC0.180: 139,41 ± 95,34; ABC0- 360:180,28 ± 162,35; ABC0.540: 186,49 ± 176,28. C Max (ng/ml): 126,91 ± 87,58. T Max (horas): 1,40 ± 0,45.
Conclusiones: Los resultados del estudio farmacocinetico realizado, informan valores plasmaticos dentro de los rangos esperados, de acuerdo a la bibliograffa, para la dosificacion unica de Diclofenac 75 + Omeprazol 10 mg.
5
10
15
20
25
30
Concentration Plasmatica de Diclofenac en ng/ml
Minuto
VOL. 1 VOL. 2 VOL. 3 VOL. 4 VOL. 5 VOL. 6 VOL .7 VOL. 8 VOL. 9 VOL. 10 VOL. 11 _i O «N > ^ VOL. 13 _i O ^ __ VOL. 15 VOL .16 _i O r- > ^ CO |- < ^ O
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0 0 0 0 0 10 0 0 0 29 0 0 26 0 0 0 0 0
20
0 0 0 56 82 81 10 0 99 45 0 22 35 0 0 0 0 0
30
0 0 175 136 288 275 23 57 106 150 12 33 131 0 0 8 0 7
60
0 38 521 613 435 513 303 112 270 395 28 56 297 64 0 520 46 35
90
72 94 776 745 511 499 276 204 341 524 54 301 531 353 94 741 611 471
120
201 301 964 655 411 475 264 331 298 242 141 280 460 316 252 796 1266 317
150
389 886 1156 632 335 394 426 531 294 201 358 356 286 417 415 585 548 224
180
641 784 556 37 195 173 432 433 154 139 283 659 213 243 77 326 316 129
360
106 52 135 29 84 54 120 29 33 49 34 142 49 41 49 146 42 48
540
20 12 32 9 19 8 51 6 6 23 11 35 0 10 39 0 5 24
Concentration Plasmatica de Omeprazol en ng/ml
Minuto
VOL. 1 VOL. 2 VOL .3 VOL .4 VOL. 5 VOL .6 VOL. 7 VOL .8 VOL .9 VOL. 10 VOL. 11 _i O «N ___ VOL. 13 _i O ^ ___ VOL. 15 VOL. 16 _i O r- ___ 00 I- < ^ O
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10
0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 0 5 0 0 0 0 0
20
0 0 6 15 11 7 0 0 7 11 0 0 10 0 0 0 0 0
30
0 0 19 53 25 23 8 5 14 18 1 0 58 0 0 6 0 6
60
0 29 124 88 140 23 62 25 135 50 58 12 71 71 0 378 0 12
90
57 80 65 39 56 12 122 28 96 27 72 133 34 268 71 202 62 139
120
70 149 34 19 50 9 51 32 43 15 42 74 16 54 77 165 213 64
150
30 122 22 11 17 6 17 16 19 9 16 43 9 21 43 102 87 23
180
16 63 10 0 10 6 6 7 9 5 9 31 6 15 9 159 50 6
360
10 9 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 7 44 0 0
540
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EJEMPLO VII - Preparacion de capsulas orales multiparticuladas que contienen 50 mg de diclofenac sodico en microcapsulas entericas y 10 mg de pellets de omeprazol
Fueron preparadas de acuerdo al procedimiento descrito en EJEMPLO VI, pero incorporando en cada capsula el equivalente a 50 mg de diclofenac sodico bajo la forma de microcapsulas entericas de liberacion inmediata de diclofenac sodico y 10 mg de omeprazol bajo la forma de pellets. Ambos corregidos por tttulo.
EJEMPLO VIII - Preparacion de polvo para suspension oral que contiene 75 mg de diclofenac potasico en microcapsulas entericas y 10 mg de pellets de omeprazol
Fueron preparados 1000 unidades dosificando en equipo con dos etapas de llenado los principios activos pellets de omeprazol y diclofenac potasico microencapsulado enterico preparado con el proceso de la presente invencion en mezcla previa formada por excipientes de uso habitual farmaceutico (Manitol polvo, Almidon de mafz seco, Primojel, Aerosil 200, Avicel Cl 661), saborizantes (Manzana Durarome, Limon Durarome) y edulcorantes (sucralosa y azucar en cantidad suficiente por un peso final de 2000 mg por dosis unitaria. Los sobres fueron de tipo folia triple.
EJEMPLO IX- Preparacion de polvo para suspension oral que contiene 10 mg de pellets de omeprazol y 50 mg de diclofenac potasico en microcapsulas entericas preparado con el proceso de la presente invencion.
Fueron preparados segun el EJEMPLO VIII.
EJEMPLO X - Preparacion de polvo para suspension oral que contiene 75 mg de diclofenac sodico en microcapsulas entericas y 10 mg de pellets de omeprazol
Fueron preparados de acuerdo al Ejemplo VIII.
EJEMPLO XI - Preparacion de polvo para suspension oral que contiene 50 mg de diclofenac sodico en microcapsulas entericas y 10 mg de pellets de omeprazol
Fueron preparados de acuerdo al EJEMPLO IX.
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EJEMPLO XII - Preparacion de capsulas elaboradas solamente con las microcapsulas descritas de diclofenac o una de sus sales y que contienen optativamente entre 25 y 100 mg de principio activo.
Fueron elaboradas segun se indica en EJEMPLO VI.
EJEMPLO XIII - Preparacion de polvo para suspension con microcapsulas entericas de diclofenac o una de sus sales.
Fueron preparadas en forma similar cuatro composiciones farmaceuticas de 2000 unidades de polvo para suspension conteniendo cada composicion en sobres el equivalente a 25, 50, 75 y 100 mg de diclofenac potasico principio activo puro bajo la forma de microcapsulas entericas de diclofenac potasico elaboradas con el procedimiento de la presente invencion previa mezcla de la microcapsulas en ambiente con baja humedad con excipientes de uso habitual farmaceutico (Manitol polvo, almidon de mafz seco, Primojel, Aerosil 200 Avicel C I 661) agentes saborizantes (Manzana Durarome, Limon Durarome) y edulcorantes (sucralosa) y azucar en cantidad suficiente para un peso final de 2000 mg por dosis unitaria. Los sobres utilizados fueron triple folia.
Con el mismo procedimiento se prepararon composiciones farmaceuticas bajo la forma de polvo para suspension en sobres con microcapsulas de diclofenac sodico y microcapsulas de diclofenac epolamina elaboradas segun el procedimiento de la presente invencion con un contenido por unidad posologica equivalente a 25, 50, 75 y 100 mg de principio activo puro en cada caso.
La suspension en agua, previa a la administracion demostro sabor agradable y ausencia de grumos o formacion de precipitado indeseable.
EJEMPLO XIV - Preparacion de comprimidos multiparticulados masticables con las microcapsulas descritas que contienen 75 mg de diclofenac sodico, principio activo puro.
Fueron elaborados segun la siguiente secuencia de operaciones.
Etapa 1)
Pasar por tamiz 1000 micrones e incorporar a una mezcladora adecuada:
- Diclofenac sodico 150 gramos (bajo la forma de diclofenac sodico microencapsulado preparado con el procedimiento de la presente invencion, y corregido por titulo. Considerando que 1 gramo de microencapsulado equivale a aproximadamente 0,590 gramos de diclofenac sodico) junto con 175,24 gramos de Manitol y granular
Etapa 2 )
Mezclar durante 15 minutos Etapa 3)
Pasar por tamiz de 1000 micrones e incorporar a mezcladora adecuada:
- 180 gramos de Celulosa microcristalina (Avicel PH 200) , 120 gramos de Celulosa microcristalina (Avicel CE 15), 45 gramos de Carboximetil almidon (Primojel), 11,26 gramos de Anhidrido silfcico coloidal (Aerosil 200) y 48 gramos de Acido fumarico.
Etapa 4)
Mezclar durante 30 minutos.
Etapa 5)
Incorporar a la mezcla obtenida en Etapa 4 la obtenida en Etapa 2 y mezclar durante 30 minutos Etapa 6)
Pasar por tamiz de 1000 micrones e incorporar a mezclador:
-4,50 gramos de Sucralosa, 6,00 gramos de estearato de magnesio y 10,0 gramos de Esencia de Uva Durarome. Etapa 7)
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Mezclar durante 5 minutes
Etapa 8 )
Comprimir la mezcla de polvos en compresora a un peso teorico de 375 mg.
Se obtuvieron aproximadamente 2000 comprimidos con las siguientes caractensticas:
- Peso promedio 375 mg. ( 365,63 mg.-384,37 mg )- Friabilidad menor a 0,5%-Tiempo de disgregacion menor a 15 minutos (Medio: agua) y se acondicionaron en blfsteres de PVC 250 micrones / PVD 60 gramos / metro cuadrado—Ambar (Aluminio).
Por el mismo procedimiento fueron elaborados comprimidos que contienen 25, 50 y 100 mg. de diclofenac sodico
bajo la forma de microcapsulas segun la presente invencion.
- Los comprimidos masticables demostraron sabor agradable.
- Similares comprimidos masticables fueron preparados con microcapsulas entericas de diclofenac, diclofenac potasico y diclofenac epolamina.
Estudio Clinico:
Tolerabilidad gastrointestinal a diclofenac comprimidos masticables gastrorresistentes en pacientes gastrolabiles con patologia musculoarticular aguda
Se evaluo la tolerabilidad digestiva y eficacia de los comprimidos masticables que contienen 50 mg de Diclofenac microencapsulado enterico sin agregado de agentes de recubrimiento, como principio activo, en pacientes gastrolabiles con antecedentes de intolerancia digestiva leve o moderada a antiinflamatorios no esteroides (AINES) y patologfa musculoarticular aguda, susceptible de tratamiento con diclofenac.
Metodos: Ensayo prospectivo, abierto, multicentrico. Pacientes ambulatorios con patologfa musculoarticular aguda y antecedentes de intolerancia gastrica a AINEs. Se indico tratamiento con Diclofenac Masticable 50 mg, 1-3 veces por dfa, durante 7 a 14 dfas. Se evaluo tolerabilidad con respecto a AINEs usados anteriormente. La eficacia fue evaluada mediante un cuestionario de Impresion General del Paciente (PGI) y por una Escala Visual Analoga para dolor (EVA).
Resultados: Fueron evaluados 54 pacientes. Con una mediana de edad de 53 anos. El 78% de los pacientes recibieron 150 mg/dfa y el 22% recibieron 100 mg/dfa. El tiempo promedio de tratamiento fue de 10,35± 2,84 dfas. Los pacientes presentaron buena tolerabilidad. Los eventos adversos gastricos se observaron en el 5,55% de los tratados. Segun el cuestionario PGI, 92,45% de los pacientes refirieron mejona del dolor con el tratamiento. Segun el registro de la EVA para dolor, el valor basal fue de 6,34+/-1,49 y el valor postratamiento 2,01+/-1,40, p<0,01 (segun test de Student). En el analisis comparativo que realizaron los pacientes con respecto a otros AINEs mal tolerados utilizados anteriormente, el 88,68% refirio haber tolerado mejor esta nueva formulacion de Diclofenac en comprimidos masticables.
Conclusiones: Los comprimidos masticables que contienen 50 mg de Diclofenac Sodico demostraron eficacia terapeutica conveniente y lo mas significativo fue la tolerancia en los pacientes gastrolabiles (con intolerancia previa a AINEs), atribuible a la presencia en la composicion de Diclofenac Sodico bajo la forma de microcapsulas entericas elaboradas segun la presente invencion que permiten ser masticadas sin perder su propiedad.
Similares comprimidos masticables fueron preparados con microcapsulas entericas de diclofenac, diclofenac potasico y diclofenac epolamina.
EJEMPLO XV— Preparacion de microcapsulas de liberacion prolongada a partir de microcapsulas entericas y de composicion homogenea que contienen diclofenac sodico
100 gramos de microcapsulas entericas de diclofenac sodico de liberacion rapida a pH 6,8 o superior elaboradas segun el ejemplo IV anterior se transformaron en microcapsulas de liberacion prolongada segun la siguiente secuencia:
a) fueron recubiertas por espray en equipo Vector Modelo MFL.0l (Vector Micro Fluid Bed Dryer, Modelo MFL.01) lentamente y durante 2 horas, con 47 gramos de una suspension en etanol-agua (95/ 5 %) que contiene trietilacetato (1.0%), talco (1.6%) y metacrilato de amonio copolfmero tipo B (Eudragit® RS) (6.36%) bajo las siguientes condiciones operativas:
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35
-- T inlet (temperature de ingreso de la suspension) 35°C
-- T product (temperature del lecho de microcapsulas) 25-30°C
--Nozzle Air (presion del aire de atomizacion) 8,5 psi
--Pump seed (velocidad de rotacion de la bomba inyectora) 10-17 rpm
--Air Flow (flujo de aire) 70 LPM (litros por minuto)
b) las microcapsulas recubiertas y separadas se someten a 40°C durante 24 horas en estufa con circulacion forzada de aire.
c) finalmente fueron acondicionadas en recipiente de cierre hermetico.
Analfticamente se demostro que previo tratamiento durante 1 hora en medio de acido clorfudrico (aparato USP, tipo 2 (paletas) a 100 rpm y 37°C) las microcapsulas a pH 6,8 (en buffer fosfato trisodico a 100 rpm y 37°C) liberan: en 2 horas hasta el 40% del diclofenac sodico que contienen, en 4 horas hasta el 70% y en 6 horas mas del 80% de su contenido.
EJEMPLO XVI— Preparacion de capsulas orales multiparticuladas que contienen 100 mg de diclofenac sodico bajo la forma de microcapsulas entericas de liberacion prolongada y 20 mg de omeprazol bajo la forma de pellets.
Fueron preparadas 2000 capsulas de acuerdo al Ejemplo VI incorporando 100 mg de diclofenac sodico bajo la forma de microcapsulas de liberacion prolongada elaboradas segun el ejemplo XV.
Las capsulas demostraron analfticamente que a pH 6,8 liberan: a) en dos horas no menos del 40% del diclofenac del diclofenac sodico que contienen; b) en cuatro horas el porcentaje liberado fue superior al 70% e inferior al 90%; c) en seis horas el porcentaje liberado en los tres lotes fue superior al 80%.
EJEMPLO XVII—Preparacion de comprimidos multiparticulados masticables que contienen 100 mg de diclofenac sodico bajo la forma de microcapsulas de liberacion prolongada.-
Tres lotes de 2000 comprimidos masticables que contienen 100 mg de diclofenac sodico bajo la forma de microcapsulas de liberacion prolongada fueron elaborados segun el procedimiento descrito en Ejemplo XIV utilizando microcapsulas de liberacion prolongada preparadas segun Ejemplo XV.
El porcentaje de liberacion de diclofenac sodico a pH 6,8 a las dos, cuatro y ocho horas fue similar al indicado en Ejemplo XVI.

Claims (17)

  1. 5
    10
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    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas de alginato de calcio de composicion homogenea que contienen diclofenac o una de sus sales,
    caracterizado por que comprende las siguientes etapas:
    A) preparar una solucion de una sal de alginato, seleccionada entre alginato de sodio, potasio o amonio, en agua-etanol y disolver bajo agitacion diclofenac o una de sus sales en presencia de un tensioactivo seleccionado de entre el grupo constituido por sorbitan monoestearato, sorbitan monooleato, polioxietilen sorbitan monoestearato, polioxietilen sorbitan monooleato, polioxietilen sorbitan monolaurato y bicarbonato de sodio, a una temperatura inferior a 60°C;
    B) incorporar la solucion obtenida en A) a una solucion de cloruro de calcio controlando la temperatura inferior a 60°C, durante todo el proceso;
    C) resuspender las microcapsulas formadas y aisladas sin secado previo en una solucion de dicha sal de alginato, con una concentracion entre 0,05% y 0,1%, en agitacion durante 30 a 120 minutos a temperatura ambiente;
    D) separar por filtracion, secar y tamizar sucesivamente por mallas de 1000 y 250 micrones, seleccionando para la elaboracion de la composicion farmaceutica solamente la fraccion de microcapsulas obtenidas y de tamano comprendido entre ambas mallas, en el que las microcapsulas obtenidas y seleccionadas tienen un contenido de principio activo superior al 55%;
    E) y opcionalmente, convertir las microcapsulas asf obtenidas en microcapsulas de liberacion prolongada.
  2. 2. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun la reivindicacion 1, caracterizado por que dicha etapa B) se realiza durante 2 a 4 horas, preferentemente durante 3 horas.
  3. 3. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que dichas microcapsulas contienen menos de 10%, preferentemente menos de 5%, de cristales de diclofenac, y por que comprende la secuencia de operaciones siguiente:
    A)
    i) preparar una solucion de dicha sal de alginato en agua - etanol a temperatura ambiente y con agitacion;
    ii) incorporar a la solucion anterior bicarbonato de sodio, polioxietilen sorbitan monoestearato, diclofenac o una de sus sales y agitar durante 2 horas para obtener una solucion a temperatura inferior a 60°C;
    B)
    i) transferir la mezcla anterior a un primer reactor de acero inoxidable presurizable;
    ii) paralelamente, en un segundo reactor con fondo plano, con una placa cribada inferior y con una malla metalica N° 40, preparar con agitacion y a temperatura ambiente una solucion de cloruro de calcio con una concentracion igual o inferior a 10 % P/V, preferentemente a 5% P/V;
    iii) transferir bajo presion la mezcla contenida en el primer reactor presurizable al segundo reactor con fondo plano a traves de un conducto de acero inoxidable de doble camisa calentado con vapor para mantener la temperatura de la mezcla que lo atraviesa por debajo de 58-60°C, y que la solucion se incorpore al medio de gelificacion contenido en el segundo reactor;
    iv) dejar en contacto las microcapsulas formadas durante 15 minutos en el medio de reaccion, separarlas por filtracion;
    C) resuspenderlas en una solucion con bajo contenido de dicha sal de alginato en agitacion durante 30-120 minutos a temperatura ambiente;
    D)
    i) separar por filtracion las microcapsulas, secar y tamizar sucesivamente por mallas 1000 y 250 micrones;
    ii) seleccionar la fraccion de microcapsulas entericas de tamano entre 250 y 1000 micrones, descartando las microcapsulas con tamano inferior a 250 micrones y con tamano superior a 1000 micrones.
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  4. 4. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun la reivindicacion 3, caracterizado por que la incorporacion en dicha etapa B) iii) se realiza durante 2 a 3 horas, preferentemente durante 3 horas.
  5. 5. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    caracterizado por que la mezcla de agua-etanol se encuentra presente en una relacion de 95/5% y la solucion
    contiene diclofenac potasico, una sal de alginato, seleccionada entre alginato de sodio, potasio o amonio, bicarbonato de sodio y polisorbato 60 y se obtiene a una temperatura por debajo de 58-60°C.
  6. 6. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    caracterizado por que la mezcla agua-etanol se encuentra presente en una relacion de 90/10% y la solucion
    contiene diclofenac potasico, una sal de alginato, seleccionada entre alginato de sodio, potasio o amonio, bicarbonato de sodio y polisorbato 60 y se obtiene a 44-46°C e incorpora a otra solucion que contiene cloruro de calcio.
  7. 7. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que contienen diclofenac potasico, y por que la mezcla agua-etanol esta presente en una relacion de 50/50% y la solucion que contiene diclofenac potasico, una sal de alginato, seleccionada entre alginato de sodio, potasio o amonio, bicarbonato de sodio y polioxietilen sorbitan monoestearato se obtiene calentando solamente a 28-30°C y finalmente se incorpora a la solucion que contiene cloruro de calcio.
  8. 8. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que contienen diclofenac sodico, y por que la preparacion de una solucion en agua-etanol (95/5%) que contiene diclofenac sodico, una sal de alginato, seleccionada entre alginato de sodio, potasio o amonio, bicarbonato de sodio y polioxietilen sorbitan monoestearato se realiza a una temperatura inferior a 60°C y dicha solucion formada se incorpora bajo agitacion a una solucion de cloruro de calcio.
  9. 9. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que contienen diclofenac sodico, y por que la preparacion de una solucion en una mezcla agua- etanol (95/5) que contiene diclofenac sodico, una sal de alginato, seleccionada entre alginato de sodio, potasio o amonio, bicarbonato de sodio y polioxietilen sorbitan monoestearato se realiza a una temperatura entre 44-46°C y dicha solucion formada se incorpora a otra solucion que contiene cloruro de calcio.
  10. 10. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que contienen diclofenac epolamina con por lo menos 10%, preferentemente menos de 5%, de cristales de diclofenac epolamina, y por que la preparacion de una solucion en agua-etanol (90/10) que contiene diclofenac epolamina, una sal de alginato, seleccionada entre alginato de sodio, potasio o amonio, bicarbonato de sodio, polioxietilen sorbitan monoestearato se realiza a una temperatura entre 44-46°C y dicha solucion formada se incorpora a otra solucion que contiene cloruro de calcio.
  11. 11. Procedimiento de elaboracion de microcapsulas entericas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que dicha etapa E comprende ademas:
    E1) recubrir las microcapsulas entericas con una suspension en agua-etanol que contiene de 0,5% a 1% de trietilacetato, preferentemente 1% de trietilacetato, de 1,2% a 1,8% de talco, preferentemente 1,6% de talco, y entre 5,0% y 7,0% de metacrilato de amonio copolfmero tipo B, preferentemente 6,3% de metacrilato de amonio copolfmero tipo B, utilizando un espray;
    E2) mantener las microcapsulas en contacto con la suspension, preferentemente durante 2 horas, conservando la temperatura de las microcapsulas que se deben recubrir a 25-30°C durante toda la operacion; y
    E3) separar las microcapsulas recubiertas y secar en estufa bajo corriente de aire, preferentemente durante 24, horas a una temperatura inferior a 40°C,
    para obtener unas microcapsulas de liberacion prolongada.
  12. 12. Composicion farmaceutica multiparticulada de uso oral bajo la forma de capsulas, polvo para suspension en agua o comprimidos masticables caracterizada por que comprende 25 a 100 mg de diclofenac o una de sus sales sodica, potasica, o de epolamina bajo la forma de microcapsulas entericas elaboradas con un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  13. 13. Composicion farmaceutica multiparticulada de uso oral bajo la forma de capsulas, polvo para suspension en agua o comprimidos masticables segun la reivindicacion 12, caracterizada por que dichas microcapsulas no liberan mas de 2% de diclofenac o una de sus sales y preferentemente menos de 1% en un medio acido durante 2 horas bajo agitacion y liberan no menos de 90% del principio activo que contienen en 30 minutos a pH 6,8 o superior asimismo bajo agitacion.
  14. 14. Composicion farmaceutica multiparticulada de uso oral bajo la forma de capsulas, polvo para suspension o comprimidos masticables segun la reivindicacion 12, caracterizada por que comprende 10 a 40 mg de un inhibidor de la bomba de protones seleccionado entre omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol y pantoprazol, bajo la forma de pellets de comportamiento enterico, y es preferentemente pellets de omeprazol.
    5
  15. 15. Composicion farmaceutica multiparticulada de uso oral segun cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada por que la mezcla de microcapsulas que se utilizan para la elaboracion de la composicion farmaceutica no contiene microcapsulas de tamano inferior a 250 micrones y tampoco contiene microcapsulas de tamano superior a 1000 micrones.
    10
  16. 16. Composicion farmaceutica multiparticulada de uso oral caracterizada por que se presenta bajo la forma de comprimidos masticables de sabor agradable que contienen 100 mg de diclofenac o una de sus sales bajo la forma de microcapsulas entericas de liberacion prolongada preparadas segun el procedimiento segun la reivindicacion 11.
    15 17. Composicion farmaceutica multiparticulada de uso oral en forma de capsulas, comprimido masticable y polvo
    para suspension segun la reivindicacion 12, caracterizada por que comprende una mezcla de dichas microcapsulas entericas y microcapsulas entericas de liberacion prolongada.
  17. 18. Composicion farmaceutica multiparticulada de uso oral del tipo comprimido masticable y polvo para suspension 20 segun la reivindicacion 17, caracterizada por que comprende un inhibidor de la bomba de protones seleccionado de entre omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol; preferentemente omeprazol, en una cantidad comprendida entre 10 mg y 40 mg.
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