ES2219360T3 - Formulaciones liquidas farmaceuticas de sabor enmascarado. - Google Patents

Formulaciones liquidas farmaceuticas de sabor enmascarado.

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ES2219360T3 ES00944752T ES00944752T ES2219360T3 ES 2219360 T3 ES2219360 T3 ES 2219360T3 ES 00944752 T ES00944752 T ES 00944752T ES 00944752 T ES00944752 T ES 00944752T ES 2219360 T3 ES2219360 T3 ES 2219360T3
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Abstract

Una composición líquida consumible por vía oral que comprende un agente farmacéuticamente activo en forma de partículas contenido en una suspensión líquida con un pH mayor de 6, 0, comprendiendo cada partícula un núcleo de agente farmacéuticamente activo, opcionalmente asociado con adyuvantes farmacéuticamente inactivos; estando el núcleo recubierto con una cantidad eficaz enmascaradora de sabor de una mezcla de polímeros de (a) metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico neutro (MM/MAE) y (b) un éster de celulosa, en un vehículo acuoso, siendo la proporción en peso de polímeros entre éster de celulosa y MM/MAE de 40:60 a 90:10.

Description

Formulaciones líquidas farmacéuticas de sabor enmascarado.
Esta invención se refiere a formulaciones líquidas farmacéuticas orales que enmascaran eficazmente el desagradable sabor de complementos farmacéuticos o nutricionales con características de sabor amargo o de otra manera indeseable. Más específicamente, la invención se refiere a suspensiones líquidas de formas farmacéuticas recubiertas de polímero entérico inverso que enmascaran el desagradable sabor del agente activo. Las suspensiones líquidas pueden tragarse sin producir un sabor amargo en la boca, pero el agente recubierto está inmediatamente biodisponible por la exposición a los niveles de pH encontrados en el estómago.
Los medicamentos se pueden administrar al paciente de muchas formas, siendo la administración por vía oral la más popular. Los medicamentos se pueden dar al paciente por vía oral como soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, o en forma sólida como cápsulas o comprimidos. Los bebés, niños, ancianos, y muchas otras personas son incapaces de tragar comprimidos y cápsulas enteros. Por lo tanto, en los casos en que la dosis que se va a administrar no se puede hacer en un comprimido o cápsula muy pequeño, es deseable proporcionar la medicina en forma líquida o masticable.
Muchos ingredientes activos, como son los antibióticos, poseen un sabor fuerte desagradable. Cuando un medicamento se formula como comprimido o cápsula con la intención de que se trague entero, el sabor del ingrediente activo normalmente no es un problema dado que la cápsula evita que el ingrediente activo entre en contacto con la boca y el comprimido puede recubrirse para evitar el contacto del activo con la boca durante el poco tiempo que el comprimido está presente en la boca. Por contraste, el enmascaramiento de las características de sabor desagradable del agente activo es un factor extremadamente importante en la formulación de compuestos farmacéuticos líquidos y masticables. La palatabilidad de la forma farmacéutica líquida o masticable es un factor crítico para asegurar la conformidad del paciente.
En algunos casos, el desagradable sabor del medicamento activo en una formulación líquida o masticable se puede reducir añadiendo ingredientes saborizantes y edulcorantes para mejorar el sabor y la apetibilidad. Sin embargo, cuando el medicamento activo posee un sabor particularmente fuerte o amargo, como en el caso de muchos antibióticos, la mera adición de tales ingredientes saborizantes y edulcorantes es insuficiente para mejorar el sabor y la palatabilidad. En consecuencia, se han empleado diferentes composiciones de recubrimiento de sabor enmascarado en la formulación de formas farmacéuticas de suspensión líquida y comprimido masticable.
La patente de EE.UU. 5,599,556 desvela formulaciones líquidas en las que el ingrediente activo se recubre con un único recubrimiento polimérico externo que se obtiene de proteínas de grano de cereal prolaminas y con un agente plastificante. Los recubrimientos están diseñados para degradarse rápidamente una vez que la composición abandona la boca.
La patente de EE.UU. 5,489,436 desvela comprimidos masticables hechos de un medicamento recubierto en los que el recubrimiento es un "recubrimiento entérico inverso" diseñado para ser soluble en el pH más bajo del estómago pero relativamente insoluble en agua en el pH más alto de la boca. Los recubrimientos están comprendidos por una mezcla de polímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico neutro y un éster de celulosa.
Aunque el procedimiento mencionado anteriormente de recubrimiento entérico inverso de enmascaramiento del sabor de formulaciones se desvela en relación con comprimidos masticables, no hay revelación de su uso en una formulación líquida, en la que el recubrimiento enmascarador del sabor necesitará sobrevivir en un medio acuoso durante un periodo prolongado. Existe así una necesidad de una formulación enmascaradora del sabor adecuada para una suspensión líquida acuosa que sea estable y conserve sus propiedades de enmascaramiento del sabor en el medio acuoso durante un periodo prolongado, que presente aún biodisponibilidad inmediata después del tragado e ingestión.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una composición líquida para administración por vía oral que comprende un medicamento farmacéuticamente activo recubierto con una cantidad eficaz enmascaradora de sabor de un mezcla de polímeros de (a) metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico neutro (MM/MAE) y (b) un éster de celulosa, en un vehículo acuoso, siendo la proporción en peso de polímeros entre el éster de celulosa y el MM/MAE desde aproximadamente 40:60 hasta aproximadamente 90:10, preferentemente aproximadamente 60:40. La composición líquida utiliza un "recubrimiento entérico inverso" que es soluble en el pH ácido del estómago, generalmente aproximadamente 1,0 hasta 4,0, pero relativamente insoluble en los pH no acídicos de la boca. Los recubrimientos proporcionan la rápida liberación y absorción del fármaco, que es generalmente deseable en el caso de formas de dosis líquidas.
En formas de realización preferidas, los medicamentos activos útiles en las formulaciones líquidas de sabor enmascarado de la presente invención son fármacos antibióticos, particularmente levofloxacino, ofloxacino y antibióticos de quinolona relacionados, así como otros antibióticos conocidos que tienen un sabor desagradable y se formulan para administración por vía oral como las cefalosporinas, antibióticos macrólidos, penicilinas y similares. Otros medicamentos activos que se pueden emplear beneficiosamente en las composiciones líquidas de la invención incluyen fármacos analgésicos, como son el tramadol o la codeína, fármacos antiinflamatorios como el ibuprofeno, naproxeno y otros AINE. Otros agentes activos para los que se pueden emplear las composiciones líquidas de la invención incluyen fármacos gastrointestinales, antihistamínicos, descongestionantes, antidepresivos, antipsicóticos, antivirales, oncolíticos, vacunas, antiepilépticos (por ejemplo topiramato), compuestos antiasma, antiespasmódicos, y similares.
Según la invención, las partículas de medicamento activo se recubren generalmente por pulverización con el recubrimiento de polímeros o bien directamente o después del granulado, y después las partículas recubiertas se mezclan con otros aditivos aceptables farmacéuticamente como son los edulcorantes, saborizantes y similares en un vehículo líquido acuoso para la administración por vía oral.
La invención también se refiere a un procedimiento de enmascarado de sabor de medicamentos para administración por vía oral utilizando las composiciones de recubrimiento de la invención.
Descripción detallada
La invención se refiere en particular a preparaciones líquidas de sabor enmascarado para administración por vía oral que comprenden un medicamento farmacéuticamente activo que tiene un sabor desagradable que se recubre con un recubrimiento entérico inverso. Los recubrimientos entéricos inversos son los que no son solubles en agua a pH no acídico como los presentes en la boca, pero son solubles en los niveles de pH ácido del estómago. Los recubrimientos proporcionan una capa protectora que enmascara las características de sabor desagradable del ingrediente activo en la boca debido a su baja solubilidad en ella pero son fácilmente solubles en el estómago y por lo tanto proporcionan la liberación inmediata del medicamento activo en el estómago. Los recubrimientos entéricos inversos encapsulan el ingrediente activo y por ello enmascaran eficazmente y establemente el sabor del medicamento activo.
Según la invención, se proporciona una composición líquida consumible por vía oral que comprende un agente farmacéuticamente activo en forma de partículas contenido en una suspensión líquida que tiene un pH mayor de aproximadamente 6,0, comprendiendo cada partícula un núcleo de agente farmacéuticamente activo, opcionalmente asociado con adyuvantes farmacéuticamente inactivos; estando el núcleo recubierto con una cantidad eficaz enmascaradora de sabor de una mezcla de polímeros de (a) metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico neutro (MM/MAE) y (b) un éster de celulosa, en un vehículo acuoso, siendo la proporción en peso de polímeros entre el éster de celulosa y el MM/MAE de aproximadamente 60:40 hasta aproximadamente 70:30, preferentemente aproximadamente 60:40. En una forma de realización preferida, la formulación se prepara como un polvo blanco que se reconstituye con agua para formar las composiciones líquidas de la invención.
Los detalles de la mezcla de polímeros usados para los recubrimientos y las técnicas de recubrimiento se describen en la patente de EE.UU. 5,489,436. En general, el componente de acetato de celulosa, cuya solubilidad es independiente del pH, y el componente de MM/MAE, cuya solubilidad es dependiente del pH, se mezclan en una proporción que proporciona las características de difusión deseadas. La difusión y solubilidad del recubrimiento depende de la proporción de los dos componentes y de las propiedades fisicoquímicas del fármaco que se recubre. Para las formulaciones líquidas de la presente invención, los inventores han descubierto que la proporción óptima de EC:MM/MAE, particularmente en la que el agente activo es el antibiótico de quinolona levofloxacino, es aproximadamente 60:40 hasta 70:30, respectivamente. Esta proporción proporciona las características de difusión deseadas, es decir, enmascarado de sabor apropiado, mientras están presentes en la boca pero la inmediata desintegración y difusión del agente activo cuando están presentes en los niveles de pH acídicos del estómago. Las características de difusión así obtenidas, proporcionan la biodisponibilidad inmediata apropiada del agente activo como es deseable generalmente en una formulación líquida.
Si es necesario, las partículas de agente activo se granulan primero antes del recubrimiento, particularmente si las partículas son de forma y tamaño irregulares. Preferentemente, las partículas que se van a recubrir estarán en el intervalo de tamaño que va desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 500 micrómetros. El espesor óptimo del material de recubrimiento aplicado a las partículas dependerá de las características fisicoquímicas del agente activo pero va generalmente desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 120% de película aplicada. El nivel de recubrimiento más preferido está entre aproximadamente 50% hasta aproximadamente 120% en peso de recubrimiento en relación con el peso de las partículas de agente activo encapsulado. Para el levofloxacino, el nivel de recubrimiento preferido va desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 120%, lo más preferentemente aproximadamente 111% del peso inicial de las partículas.
Los ingredientes para el recubrimiento de polímeros son los que se desvelan en la Patente de EE.UU. 5.489.436. Se puede emplear una variedad de ésteres de celulosa en el recubrimiento de polímeros. Los ésteres de celulosa preferidos son el acetato de celulosa, el acetato butirato de celulosa y el triacetato de celulosa, siendo el acetato de celulosa el más preferido. El MM/MAE preferido es la mezcla de polímeros vendida bajo el nombre comercial EUDRAGIT®
E-100, disponible en Rohm Pharma. Es un copolímero basado en metacrilatos de dimetilaminoetilo y ésteres neutros de ácido metacrílico con un peso molecular medio de 150000. Se pueden añadir al recubrimiento de mezcla de polímeros otros aditivos opcionales como polivinilpirrolidona o el copolímero de 2 vinil piridina(V)/estireno(S).
La preparación de la formulación se puede llevar a cabo por medio de una variedad de técnicas de recubrimiento conocidas en la materia incluyendo el recubrimiento de lecho fluidizado, recubrimiento de pulverizado desde arriba convencional y técnicas de granulación húmeda. Preferentemente, se usa el recubrimiento de lecho fluidizado con un inserto de columna Wurster para aplicar el recubrimiento. En este procedimiento, las partículas de agente activo que se van a recubrir se suspenden en un aparato que crea una corriente de aire ascendente en la que se mueven las partículas. La corriente pasa a través de un área de material de recubrimiento finamente atomizado que hace que las partículas se recubran, después de lo que las partículas recubiertas se mueven hacia arriba a través de la columna Wurster y después viajan hacia abajo en una contracorriente de condición fluidizada hasta un flujo de gas caliente fluidizado en el que se secan. Las partículas pueden reentrar en la corriente ascendente para recubrirse adicionalmente.
Generalmente, el material de recubrimiento de polímeros se disuelve en un disolvente orgánico para hacer una solución para uso en el procedimiento de recubrimiento de lecho fluidizado. Se puede usar una variedad de disolventes orgánicos, preferentemente acetona o una mezcla de acetona metanol. El disolvente se elimina en el procedimiento de secado y así no está presente en la composición final. La concentración de polímeros total en las soluciones de recubrimiento puede variar, generalmente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% en peso, preferentemente aproximadamente 12% peso/peso.
Una vez que se obtienen las partículas recubiertas secas, las partículas recubiertas se mezclan con otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables como saborizantes, edulcorantes, agentes espesantes, colorantes y similares para formar las composiciones de la invención para administración líquida por vía oral. Los saborizantes adecuados incluyen sabores de frutas, sabores de menta, regaliz o chicle. Los agentes edulcorantes pueden ser por ejemplo edulcorantes de grandes cantidades como sacarosa o polioles (por ejemplo maltitol, sorbitol) y/o edulcorantes intensos como sacarina, aspartamo o acesulfamo K. La preparación se puede formar como líquido, o como polvo para reconstitución con agua por parte del farmacéutico antes de despacharla.
También es deseable incluir un agente alcalinizante en la suspensión líquida acuosa para conservar la integridad del recubrimiento de sabor enmascarado entérico inverso. Los agentes alcalinizantes que son aplicables para uso en la presente invención son los que son alcalinizantes en solución acuosa y son capaces de elevar y mantener el pH de la suspensión acuosa por encima de aproximadamente 5. El agente alcalinizante se puede seleccionar entre cualquiera de los siguientes compuestos: hidróxidos, fosfatos, carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino, como bicarbonato de sodio; hidróxido de magnesio; óxido de magnesio; fosfatos de magnesio; carbonato de magnesio; hidróxido carbonato de magnesio; glicinato de magnesio; silicatos de magnesio; silicato de magnesio aluminio; arcillas alcalinas como bentonita; zeolitas; óxido de calcio; hidróxido de calcio; fosfatos de calcio; magaldrato; hidrotalcita; carbonato de dihidroxialuminio sodio; hidróxido de amonio; bicarbonato de amonio; carbonato de amonio; etanolamina; dietanolamina; trietanolamina; sal tetrasódica del ácido etilendiaminotetraacético, sus hidratos y similares. En el caso del levofloxacino, se prefiere el bicarbonato de sodio. Se pueden usar uno o más de tales agentes alcalinizantes en una cantidad para elevar el pH de la suspensión por encima de 5,0.
Como se expone, las formulaciones enmascaradoras de sabor de la presente invención satisfacen los requisitos únicos de una formulación líquida. Según la invención, se proporciona una formulación que es estable, es decir las propiedades enmascaradoras de sabor sobreviven en un medio acuoso "hostil" después de la reconstitución durante al menos la duración del periodo de tratamiento (en el caso de los antibióticos, 7-14 días), mientras que proporciona todavía enmascarado de sabor apropiado cuando se administra el producto.
Para ilustrar adicionalmente la presente invención y las ventajas de ésta, se dan los siguientes ejemplos específicos.
Ejemplo 1 Preparación de composición de levofloxacino de sabor enmascarado para administración líquida por vía oral
Para partículas de núcleo farmacéuticamente activo, se prepara una solución de recubrimiento de polímeros como se describe en la Tabla 1 siguiente, añadiendo los polímeros a la acetona.
TABLA 1 Composición cuantitativa de perlas de levofloxacino recubiertas
Componente % peso/peso
Levofloxacino 9,836
Eudragit E100 4,328
Acetato de Celulosa, NF (CA 398-10) 6,492
Acetona, NF^{a} 79,344
Total: \hskip4,3cm 100,0
^{a} la Acetona se elimina durante el procedimiento y no aparece en el producto final.
El recubrimiento se llevó a cabo en un recubridor de lecho fluidizado Glatt GPCG-3 con un inserto Wurster 7''. La proporción de peso de polímero entre el Acetato de Celulosa y el Eudragit E100 en el recubrimiento de enmascarado de sabor para los dos lotes fue 60:40 y 70:30 para los lotes 1 y 2, respectivamente. El nivel de recubrimiento real, calculado a partir del ensayo de potencia, fue 111% y 93% del inicial respectivamente. Los parámetros de recubrimiento y el análisis granulométrico para los dos lotes se resumen en las Tablas 2 y 3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
Después del recubrimiento de las partículas de levofloxacino, las partículas recubiertas se mezclan con los adyuvantes establecidos en la siguiente Tabla 4 para formar una composición líquida para administración por vía oral adecuada para uso pediátrico.
TABLA 4 Composición cuantitativa de polvo de levofloxacino para reconstitución 125 y 250 mg/5 ml cuando está reconstituido
Componente g/5ml g/5ml
Levofloxacino 0,125^{a} 0,250^{a}
Eudragit E100 0,05^{a} 0,10^{a}
Acetato de Celulosa, NF (CA 398-10) 0,075^{a} 0,15^{a}
Bicarbonato de Sodio, USP 0,02 0,02
Celulosa Microcristalina+ Carboximetil Celulosa, NF (Avicel RC591) 0,275 0,275
Sacarosa, NF (Granulado Especial de Baker) 2,5 2,5
Sabor de chicle N \textamp A 0,001 ---
Sabor de Ponche de Frutas N \textamp A --- 0,0075
Rojo#40 FD \textamp C 0,00015 0,002
Agua cs ad 5,0 ml^{b} 5,0 ml^{b}
^{a}Basado en el nivel de recubrimiento teórico de 100% inicial. La cantidad real depende de la potencia
del ensayo de las perlas de levofloxacino recubiertas usada en el lote.
^{b} Agua que va a añadir el farmacéutico antes de despacharlo.
Ejemplo 2 Estudios de disolución de la composición de levofloxacino de sabor enmascarado para administración líquida por vía oral
Las partículas de levofloxacino con recubrimiento entéricos inversos, preparadas como se describe en el Ejemplo 1 se probaron usando un aparato de disolución. Los estudios de disolución se llevaron a cabo a pH 1,2, 3 y 7,5 para los dos lotes de perlas de levofloxacino recubiertas preparadas como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados, como se resumen en la Tabla 5, demuestran que se libera muy poco agente activo a pH 7,5, mientras que se observó liberación rápida a 1,2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
2

Claims (17)

1. Una composición líquida consumible por vía oral que comprende un agente farmacéuticamente activo en forma de partículas contenido en una suspensión líquida con un pH mayor de 6,0, comprendiendo cada partícula un núcleo de agente farmacéuticamente activo, opcionalmente asociado con adyuvantes farmacéuticamente inactivos; estando el núcleo recubierto con una cantidad eficaz enmascaradora de sabor de una mezcla de polímeros de (a) metacrilato de dimetilaminoetilo y éster de ácido metacrílico neutro (MM/MAE) y (b) un éster de celulosa, en un vehículo acuoso, siendo la proporción en peso de polímeros entre éster de celulosa y MM/MAE de 40:60 a 90:10.
2. La composición líquida consumible por vía oral de la reivindicación 1 en la que el nivel de recubrimiento de la partícula está entre 40% y 120% en peso del recubrimiento en relación con el peso de las partículas de agente activo encapsuladas.
3. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 1 en el que la proporción en peso de polímeros entre éster de celulosa y MM/MAE es 60:40.
4. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 1 en el que el éster de celulosa se selecciona de acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa y triacetato de celulosa.
5. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 1 en el que el agente activo se selecciona de fármacos antibióticos, fármacos analgésicos, fármacos antiinflamatorios, fármacos gastrointestinales, antihistamínicos, descongestionantes, antidepresivos, antipsicóticos, antivirales, oncolíticos, vacunas, antiepilépticos, fármacos antiasma y antiespasmódicos.
6. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 1 en el que las partículas de agente activo recubiertas están mezcladas con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
7. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 1 en el que las partículas de agente activo recubiertas están mezcladas con un agente alcalinizante.
8. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 1 en el que el agente activo es levofloxacino.
9. La composición líquida consumible por vía oral de la reivindicación 6 en la que el éster de celulosa es acetato de celulosa y el polímero de MM/MAE es Eudragit E100 y en la que la proporción entre acetato de celulosa y EUDRAGIT E100 es 60:40 a 70:30.
10. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 8 en el que la proporción en peso de polímeros es 60/40.
11. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 8 en el que el nivel de recubrimiento va desde 90% hasta 120% del peso inicial de las partículas.
12. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 8 en el que el nivel de recubrimiento es 111% del peso inicial de las partículas.
13. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 8 en el que las partículas de levofloxacino recubiertas están mezcladas con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
14. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 8 en el que las partículas de levofloxacino recubiertas están mezcladas con un agente alcalinizante.
15. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 14 en el que el agente alcalinizante es bicarbonato de sodio.
16. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 13 en el que los adyuvantes se seleccionan de saborizantes, edulcorantes, agentes espesantes, y colorantes.
17. El líquido consumible por vía oral de la reivindicación 13 seleccionado entre los que tienen la siguiente fórmula:
Componente g/5ml g/5ml Levofloxacino 0,125^{a} 0,250^{a} Eudragit E100 0,05^{a} 0,10^{a}
(Continuación)
Componente g/5ml g/5ml Acetato de Celulosa, NF 0,075^{a} 0,15^{a} Bicarbonato de Sódio, USP 0,02 0,02 Celulosa microcristalina + Carboximetil Celulosa, NF (Avicel RC591) 0,275 0,275 Sacarosa, NF (Granulado Especial de Baker) 2,5 2,5 Sabor de chicle N \textamp A 0,001 --- Sabor de ponche de frutas N \textamp A --- 0,0075 Rojo#40 FD \textamp C 0,00015 0,002 Agua cs ad 5,0 ml 5,0 ml
ES00944752T 1999-07-09 2000-06-21 Formulaciones liquidas farmaceuticas de sabor enmascarado. Expired - Lifetime ES2219360T3 (es)

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001080826A2 (en) * 2000-04-20 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
MXPA03008056A (es) * 2001-03-05 2004-10-15 Johnson & Johnson Composiciones farmaceuticas liquidas con sabor oculto.
US20040013737A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-22 Philippe Becourt Taste masked oral composition of telithromycin
WO2004013047A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Eggs In The Pipeline, Llc. System for adding consumable enhancing additives to drinking water
US20080020096A1 (en) * 2003-08-01 2008-01-24 Blum Bradley J System for Adding Consumable Enhancing Additives to Drinking Water
CN100548381C (zh) * 2003-09-12 2009-10-14 株式会社龙角散 能掩盖苦味的粒状凝胶饮料
US7378015B2 (en) * 2003-12-18 2008-05-27 The Clorox Company Filtered water enhancements
US7713482B2 (en) 2003-12-18 2010-05-11 The Clorox Company Control scheme for enhanced filtered water systems
BRPI0509276A (pt) 2004-04-12 2007-09-04 Pfizer Prod Inc medicamentos de sabor disfarçado em multiparticulados de ruptura
JP2006232789A (ja) * 2005-02-28 2006-09-07 Sawai Pharmaceutical Co Ltd 経口製剤用組成物及びその製造方法
US20060216355A1 (en) * 2005-03-28 2006-09-28 Donald Spector Encapsulated pharmaceuticals in a medium having non-encapsulated flavoring agents
US7874489B2 (en) * 2005-06-20 2011-01-25 Authentiform Technologies, Llc Product authentication
US8247018B2 (en) * 2005-06-20 2012-08-21 Authentiform Technologies, Llc Methods for quality control
WO2007002016A2 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Johnson & Johnson Systems and methods for product authentication
US20070197469A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US10357462B2 (en) 2006-11-30 2019-07-23 Ben Research, Inc. Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core
EP2293782B1 (en) * 2008-05-06 2015-08-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable benzimidazole formulation
CN101618217B (zh) * 2009-07-27 2011-12-28 洛阳君山制药有限公司 一种安胃片的包衣方法
KR101636958B1 (ko) * 2009-09-11 2016-07-06 주식회사 대웅제약 우루소데옥시콜린산-합성하이드로탈사이트-유드라짓 혼성체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법
EP2509631A4 (en) * 2009-12-10 2014-04-02 Monosol Rx Llc PH-SENSITIVE COMPOUNDS FOR MASKING THE TASTE OF ORAL STRIPS IN THE FORM OF THIN FILM
RU2589697C2 (ru) 2009-12-18 2016-07-10 Экзодос Лайф Сайенсиз Лимитед Партнершип Способы получения стабильных жидких лекарственных препаратов и их композиции
WO2014070958A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Certirx Corporation Product, image, or document authentication, verification, and item identification
MX364381B (es) 2013-03-15 2019-04-25 Aprecia Pharmaceuticals LLC Forma de dosificacion de oxcarbazepina dispersable rapidamente.
JP6466399B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-06 アプレシア・ファーマスーティカルズ・カンパニー トピラマートの急速分散性の剤形
EP3429573A4 (en) 2016-03-17 2019-10-30 Thiogenesis Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE CONTROLLED RELEASE OF CYSTEAMINE AND FOR SYSTEMIC TREATMENT OF CYSTEAMIN SENSITIVE DISEASES
KR102088315B1 (ko) 2017-10-23 2020-03-13 주식회사 웅진릴리에뜨 장용성 캡슐의 이취 마스킹 방법 및 이를 이용한 이취의 마스킹 처리가 이루어진 장용성 캡슐
WO2019142063A1 (en) * 2018-01-22 2019-07-25 Johnson & Johnson Consumer Inc. Perforated capsules
US12419857B2 (en) 2018-11-21 2025-09-23 Rosemont Pharmaceuticals Limited Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability
CN117503701A (zh) * 2023-12-08 2024-02-06 斯坦德医药研发(江苏)有限公司 左氧氟沙星口服混悬液制剂及制剂制造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62226926A (ja) 1986-03-27 1987-10-05 Teisan Seiyaku Kk 持続性複合顆粒剤
US5065094A (en) 1990-08-07 1991-11-12 Seagate Technology, Inc. Two terminal magnetoresistive sensor having DC blocking capacitor
FR2665635A1 (fr) * 1990-08-10 1992-02-14 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique fluide a base d'un complexe metallique et son procede de preparation.
CA2068402C (en) * 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5599556A (en) 1991-12-31 1997-02-04 Abbott Laboratories Prolamine coatings for taste masking
DE4200821A1 (de) 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
FR2694751B1 (fr) * 1992-08-14 1994-11-25 Bouchara Sa Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant.
US5614222A (en) * 1994-10-25 1997-03-25 Kaplan; Milton R. Stable aqueous drug suspensions and methods for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1194153B1 (en) 2004-05-06
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DE60010464D1 (de) 2004-06-09

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