ES2201465T3 - Formulado de comprimidos de monohidrato de cefadroxil. - Google Patents
Formulado de comprimidos de monohidrato de cefadroxil.Info
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Abstract
Un comprimido de monohidrato de cefadroxil no recubierto obtenido mediante compresión directa de una composición farmacéutica anhidra que comprende un % en peso basado en el peso final del comprimido: (a) Aproximadamente 50% de monohidrato de cefadroxil; (b) Aproximadamente 10-12% de una mezcla que contiene 87 partes en peso de celulosa microcristalina y 13 partes en peso de goma guar; (c) Aproximadamente 9, 5-29% de una polivinilpirrolidona reticulada; (d) Aproximadamente 2, 5-10% de dióxido de silicio coloidal; (e) Aproximadamente 4-19% de fosfato de calcio dibásico; y (f) Aproximadamente 9-21% de manitol o maltitol; siendo apto dicho comprimido para la administración oral a un ser humano mediante deglución, masticado o disgregación en agua dando como resultado una dispersión bebible.
Description
Formulado de comprimidos de monohidrato de
cefadroxil.
Esta invención se refiere a comprimidos de
compresión directa no recubiertos que contienen monohidrato de
cefadroxil como ingrediente activo, los cuales se pueden administrar
oralmente a seres humanos por deglución, mascado o disgregación en
agua, dando una dispersión bebible.
Las formas de dosificación sólidas tales como los
comprimidos y cápsulas, se han usado durante muchos años para
administrar oralmente una medicina a un ser humano.
Un problema que se encuentra es la necesidad de
proteger ciertas sustancias activas frente a pérdidas de sustancia,
de potencia y/o de características físicoquímicas debido al contacto
con la atmósfera, recristalización y/o sublimación. Por este fin se
han construido muchos dispositivos, tales como la cobertura de
azúcar, cobertura de plástico y comprimidos de compresión
recubiertos, cápsulas y microcápsulas. Los últimos son bastante
caros de producir, y también tienden a tener una biodisponibilidad
reducida, mientras que las otras formas de protección ideadas hasta
la fecha casi por definición, tuvieron que considerarse
incompatibles con el principio del comprimido dispersable, es decir,
la capacidad de desintegrarse rápidamente en agua.
Las patentes de Estados Unidos 5.366.738 de Rork
et al; 5.284.662 de Koparkar, et al; 5.256.440 de Appel,
et al; 5.213.808 de Bar-Shalom, et
al; 5.047.246 de Gallian, et al; y 4.414.204 de Tarcsay
et al. son ejemplos de comprimidos que tienen un núcleo que
contiene la sustancia activa con una superficie externa
recubierta.
Adicionalmente, patentes de Estados Unidos
4.968.508 de Oren, et al; y 4.851.228 de Zentner, et
al. son patentes que se refieren a formulaciones de comprimidos
de liberación controlada.
La patente US 4910023, de Botzalakis y otros, da
a conocer un comprimido que contiene un fármaco activo en
combinación con un agente de enmascarado del sabor.
Además de formas de dosificación sólidas tales
como los comprimidos, también hay una demanda en aumento de
preparaciones líquidas bebibles. Este es especialmente el caso de
los ancianos y los niños, y más cuando las dosis del medicamento se
tienen que tomar frecuentemente y/o durante periodos extensos.
Las preparaciones bebibles algunas veces se
pueden entregar al paciente ya en su forma líquida, en disolución,
suspensión o emulsión. Esto siempre tiene desventajas logísticas
obvias, y además muchos medicamentos tienden a descomponerse
bastante rápidamente.
Una buena alternativa es suministrar el
medicamento en una formulación sólida especial que al ponerse dentro
del agua se disgregará rápidamente para formar una mezcla que es
homogénea y suficientemente agradable para ser bebible. Los ejemplos
son los comprimidos efervescentes y los comprimidos dispersables,
los primeros dependiendo de la reacción del bicarbonato o carbonato
con un ácido o de otros excipientes que tienen la capacidad de
desarrollar gas tras el contacto con agua, los últimos en presencia
de agentes disgregantes que tienen la capacidad de hincharse con
agua. Mientras que muchos medicamentos son incompatibles con
bicarbonato y/o con ácidos, los comprimidos dispersables son
generalmente los más adecuados de los dos tipos.
Se han descrito ejemplos de tales formulaciones
de comprimidos que son dispersables en agua en la Solicitud Europea
181.650B1 publicada el 29 de Agosto de1990 y en el documento WO
96/24337 publicado el 15 de Agosto de1996.
Aunque tales formulaciones de comprimido
dispersables en agua han sido descritas en la bibliografía, tales
comprimidos tienen muchas deficiencias. Éstas pueden implicar el
uso de equipos adaptados especialmente, lo cual no está
estandarizado o disponible rápidamente, como en la solicitud
181.650, así como procedimientos para aplicar un recubrimiento
protector externo caros y que consumen tiempo.
También sería altamente deseable adicionalmente
proporcionar una formulación de comprimido que no sólo se puede
tragar o dispersarse rápidamente en agua para formar una dispersión
bebible, sino que también se pueda masticar y disgregarse
rápidamente en la boca de manera que tenga un sabor agradable y se
pueda tragar fácilmente. Esto es particularmente importante para
aquellas personas que tienen un problema de deglución del
comprimido que todavía está intacto, aunque aun no tiene acceso
inmediato al agua y se dispersan en la misma para formar una
dispersión bebible.
El monohidrato de cefadroxil es una cefalosporina
antibiótica de amplio espectro ampliamente utilizada que puede
administrase oralmente en adultos y niños. Se vende mundialmente por
Bristol-Myers Squibb Company con varios nombres
comerciales, que incluyen Duricef® y Duracef® en forma de cápsulas
de gelatina, comprimidos no recubiertos y polvo para reconstitución
con agua para formar una suspensión líquida, y se dosifica varias
veces al día dependiendo del tipo de infección bacteriana y de las
necesidades del paciente (es decir, adulto, anciano o
pediátrico).
Por tanto, para suplir con las necesidades
diversas del paciente que está siendo tratado, y para superar las
desventajas antes mencionadas de las formulaciones de comprimido de
la técnica anterior, sería altamente deseable proporcionar un
comprimido de monohidrato de cefadroxil que no esté recubierto (para
facilidad de la preparación) y se pueda masticar, tragar y dispersar
fácilmente en agua para formar una dispersión bebible que sepa
agradable para administración oral a un ser humano.
Sorprendentemente se ha encontrado que ahora es
posible proporcionar una formulación tal del comprimido para
monohidrato de cefadroxil que posee los atributos antes
mencionados.
De acuerdo con esto, una realización de la
invención es un comprimido de monohidrato de cefadroxil no
recubierto obtenido por compresión directa de una composición
farmacéutica anhidra que comprende un % en peso basado en el peso
final del comprimido:
- (a)
- Aproximadamente 50% de monohidrato de cefadroxil;
- (b)
- Aproximadamente 10-12% de una mezcla que contiene 87 partes en peso de celulosa microcristalina y 13 partes en peso de goma guar;
- (c)
- Aproximadamente 9,5-29% de una polivinilpirrolidona reticulada;
- (d)
- Aproximadamente 2,5-10% de dióxido de silicio coloidal;
- (e)
- Aproximadamente 4-19% de fosfato de calcio dibásico; y
- (f)
- Aproximadamente 9-21% de manitol o maltitol;
pudiéndose administrar dichos comprimidos
oralmente a un ser humano mediante deglución, masticado o
disgregación en agua dando como resultado una dispersión
bebible.
Una realización preferida es un comprimido que
comprende:
| (a) | Monohidrato de cefadroxil | 1000 mg |
| (b) | Polivinilpirrolidona reticulada | 200 mg |
| (c) | Fosfato de calcio dibásico | 200 mg |
| (d) | Mezcla de celulosa microcristalina / goma guar que contiene 26 mg de goma guar | 200 mg |
| (e) | Manitol | 350 mg |
| (f) | Dióxido de silicio coloidal | 50 mg |
| (g) | Estearato de Magnesio | 27 mg |
| (h) | Aspartamo | 4,5 mg |
| (i) | Sacarina sódica | 4,5 mg |
| (j) | Aroma de fresa | 30 mg |
| (k) | Aroma de frambuesa | 30 mg |
El comprimido de compresión es una de las formas
de dosificación unitaria más antiguas y la más famosa para las
sustancias medicinales. El comprimido como forma de dosificación
puede ubicarse hace unos 1.000 años, cuando se registró un
procedimiento para moldear formas sólidas que contienen ingredientes
medicinales. Como resultado de la introducción de nuevos vehículos y
vehículos de compresión, los comprimidos están reemplazando muchas
formas de píldoras, polvos y cápsulas. De acuerdo con esto los
comprimidos representan actualmente el volumen reproducción más
grande de todos los productos farmacéuticos.
Las razones para el uso extendido de los
comprimidos son evidentes, ya que los comprimidos facilitan: (1) la
administración del medicamento en una dosis precisa; (2) un sabor y
dosificación precisos con menos oportunidad de error y
contaminación; (3) facilidad de administración; (4) administración
en una forma en la que el tiempo y el área de contacto entre el
ingrediente activo y las papilas gustativas se reducen, obviando así
los problemas fisiológicos asociados con la administración oral de
fármacos que poseen un sabor amargo y, en el caso de los comprimidos
recubiertos, con fármacos que poseen un olor desagradable; (5) la
liberación de los fármacos en localizaciones específicas en el
tracto gastrointestinal para prevenir la degradación de los fármacos
sensibles al ambiente de bajo pH en el estómago, prevenir la
liberación de los fármacos que irritan la mucosa gástrica en el
estómago, y facilitar la acción local o la absorción preferente en
lugares específicos en el tracto; (6) una estabilidad potenciada al
efectuar una notable reducción en la superficie del fármaco expuesta
al medio; (7) una producción rápida; y (8) una economía y facilidad
de almacenamiento, empaquetado y transporte.
Actualmente hay tres procedimientos básicos de
compresión. Estos son el procedimiento de granulación en húmedo, el
procedimiento de granulación en seco y el procedimiento de
compresión directa (abreviadamente en inglés DC). El método de
compresión directa es con mucho el método deseado desde el punto de
vista del tiempo de procesamiento y los requerimientos de equipos y
materiales. Sin embargo, sólo un número muy limitado de sustancias
farmacéuticas poseen suficiente fuerza de cohesión y fluidez para
permitir una compresión directa sin granulación previa. Ciertas
sustancias cristalinas tales como el bromuro potásico y el cloruro
potásico se pueden comprimir sin tratamiento preliminar. También,
fármacos como la aspirina y la fenolftalina se pueden comprimir
directamente después de mezclar con los excipientes de compresión
adecuados.
Se ha estimado que aproximadamente el 20% de las
sustancias usadas para comprimir en el campo farmacéutico se pueden
comprimir directamente. Con el fin de usar este procedimiento muy
ampliamente se modifican muchas más sustancias bien por tratamiento
de la sustancia de alguna manera especial durante las primeras
etapas de la preparación, o mediante la adición de un vehículo de
compresión directa, es decir, un aglutinante seco o una sustancia
excipiente que se mezclarán con el ingrediente activo para
proporcionar un polvo fluido y formar un vehículo fácilmente
compresible. Las patentes de Estados Unidos ejemplares que se
refieren a comprimidos compresibles directamente incluyen la patente
de Estados Unidos número 3.584.114 de Cavalli, et al., la
patente de Estados Unidos número 3.725.556 de Hanssen, et
al., la patente de Estados Unidos número 3.873.694 de Kanig, la
patente de Estados Unidos número 4.072.535 de Short, y la patente de
Estados Unidos número 4.439.453 de Vogel.
Actualmente hay diversos agentes aglutinantes o
excipientes disponibles que se pueden usar como vehículos de
compresión directa. Estos incluyen la lactosa desecada por
pulverización; lactosa anhidra: celulosa microcristalina; fosfato
cálcico dibásico, sin moler; manitol congelado por pulverización;
almidón no gelatinizado (por ejemplo, el almidón de maíz), y almidón
parcialmente o totalmente pregelatinizado.
El comprimido final de la invención de la
presente memoria contendrá preferiblemente aproximadamente 1 gramo
de monohidrato de cefadroxil activo en un comprimido de
aproximadamente 2 gramos. Así, el monohidrato de cefadroxil supone
aproximadamente el 50% del peso total del comprimido.
El comprimido debería contener también uno o más
agentes aglutinantes o vehículos para promover la compresión
directa de las sustancias granulares dentro del comprimido.
Preferiblemente, entre aproximadamente un 10-12% en
peso de una mezcla de celulosa microcristalina / goma guar que
contiene aproximadamente 13 partes en peso de goma guar con 87
partes de celulosa microcristalina. Además, se usa aproximadamente
un 4-19% en peso de fosfato de calcio dibásico.
El comprimido debería contener también uno o más
agentes disgregantes o sustancias que en presencia de agua o fluidos
biológicos (por ejemplo la saliva de la boca o los jugos gástricos
del estómago) promueven la liberación del ingrediente activo y la
disgregación del comprimido. Preferiblemente se usa aproximadamente
un 9,5-29% en peso de una polivinilpirrolidona
reticulada y aproximadamente un 9-21% en peso de
manitol o maltitol.
El comprimido debería contener también una o más
sustancias deslizantes que se usan para mejora el flujo de la
mezcla de polvo para minimizar la variación de peso del comprimido.
Preferiblemente se usa aproximadamente un 2,5-10% en
peso de dióxido de silicio coloidal.
Adicional y opcionalmente se pueden incluir otras
sustancias que se usan comúnmente en las formulaciones farmacéuticas
tales como lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio) para
facilitar la expulsión del comprimido terminado del molde después de
la compresión y para prevenir que los comprimidos se peguen a las
caras de los punzones; potenciadores del sabor o endulzantes (por
ejemplo aspartamo, sacarina de sodio, aroma de fresa, aroma de
frambuesa, etc.); y tintes y colorantes.
Generalmente, los ingredientes individuales para
el comprimido final primero se muelen, si es necesario, para obtener
un tamaño de partícula que pase a través de un tamiz de número de
malla 80 de Estados Unidos (es decir, más pequeño que 180 \mum).
Sin embargo, el fosfato de calcio dibásico y el dióxido de silicio
coloidal no necesitan estar molidos especialmente con ningún tamaño
particular.
También el tamaño de partícula del monohidrato de
cefadroxil es preferiblemente tal que al menos el 85% pase a través
de un tamiz de número de malla 120 de Estados Unidos y al menos el
50% pase a través de un tamiz de número de malla 200 de Estados
Unidos.
\newpage
Aunque la presente invención se ha descrito con
cierto detalle sólo para ilustración, será fácilmente evidente para
los expertos en la técnica que se pueden hacer cambios y
modificaciones sin apartarse del alcance de la invención de la
presente memoria.
La siguiente preparación ilustra una realización
particularmente preferida de la invención.
Mediante el procedimiento que se describe a
continuación se preparó un comprimido de compresión directa no
recubierto que tiene la siguiente composición:
| (A) | Monohidrato de cefadroxil | 1000 mg |
| (B) | Una mezcla que contiene 174 mg de celulosa microcristalina y 26 mg de goma guar | 200 mg |
| (Avicel CE®, FMC Corporation, Newark, Delaware, Estados Unidos) | ||
| (C) | Fosfato cálcico dibásico anhidro (Encompress®, Mendell, a Penwest Co., | 200 mg |
| Estados Unidos) | ||
| (D) | Polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidone® nF, GAF corporation, Estados | 200 mg |
| Unidos) (tamaño de partícula <75 \mum) | ||
| (E) | Manitol (tamaño de partícula <180 \mum) | 350 mg |
| (F) | Dióxido de silicio coloidal (Aerosil®, Ludeco Co., Bélgica) (tamaño de partícula | 50 mg |
| <180 \mum) | ||
| (G) | Estearato de magnesio (tamaño de partícula <125 \mum) | 27 mg |
| (H) | Aspartame® (tamaño de partícula <180 \mum) | 4,5 mg |
| (I) | Sacarina sódica (tamaño de partícula <180 \mum) | 4,5 mg |
| (J) | Aroma de fresa (tamaño de partícula <180 \mum) | 30 mg |
| (K) | Aroma de frambuesa (tamaño de partícula <180 \mum) | 30 mg |
| PESO TOTAL | 2096 mg |
Se hicieron veinte comprimidos que tienen las
características de composición y tamaño de partícula según lo
descrito anteriormente pesando primero las cantidades necesarias de
cada ingrediente.
El ingrediente A (es decir el monohidrato de
cefadroxil) se pasó primero a través de una máquina granuladora (por
ejemplo Fitzmill U6, construida por Fitzpatrick Co., Elmhurst,
Illinois, Estados Unidos), de manera que un 98% de las partículas
pasaron a través de un tamiz de malla de 120 y un 70% pasaron a
través de un tamiz de malla de 200 (Tamiz de Estados Unidos). La
máquina Fitzmill usó alimentador de rosca funcionando a 55 rpm y
cortadores funcionando a 4600 rpm.
Después se reunieron los ingredientes
A-E y se mezclaron en una máquina mezcladora
adecuada (por ejemplo Tubula Type TAZ, construida por W.A. Bachofen,
Basilea, Suiza) durante 10 minutos.
Se añadieron los ingredientes restantes
F-K y la mezcla entera se mezcló
3-4 minutos adicionales.
Luego se comprimió la mezcla resultante en
aproximadamente 20 comprimidos que tienen cada uno el peso y la
composición según lo indicado anteriormente, usando una máquina para
comprimir adecuada (por ejemplo Erweka Type Eko, Frankfurt,
Alemania).
Los comprimidos resultantes son generalmente
planos, de forma elíptica con líneas de corte en la parte superior e
inferior, teniendo una longitud de 23,8 mm, una altura de 9,883 mm,
una anchura de 13 mm, y una densidad de 1,2 mg/mm^{3}.
Los comprimidos se pueden deglutir y masticar,
con un agradable sabor en la boca y se disgregan en agua en menos de
2 minutos para formar una dispersión bebible de sabor agradable.
Claims (2)
1. Un comprimido de monohidrato de cefadroxil no
recubierto obtenido mediante compresión directa de una composición
farmacéutica anhidra que comprende un % en peso basado en el peso
final del comprimido:
- (a)
- Aproximadamente 50% de monohidrato de cefadroxil;
- (b)
- Aproximadamente 10-12% de una mezcla que contiene 87 partes en peso de celulosa microcristalina y 13 partes en peso de goma guar;
- (c)
- Aproximadamente 9,5-29% de una polivinilpirrolidona reticulada;
- (d)
- Aproximadamente 2,5-10% de dióxido de silicio coloidal;
- (e)
- Aproximadamente 4-19% de fosfato de calcio dibásico; y
- (f)
- Aproximadamente 9-21% de manitol o maltitol;
siendo apto dicho comprimido para la
administración oral a un ser humano mediante deglución, masticado o
disgregación en agua dando como resultado una dispersión
bebible.
2. El comprimido de la reivindicación 1 que
comprende:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4414097P | 1997-04-17 | 1997-04-17 | |
| US44140P | 1997-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201465T3 true ES2201465T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=21930720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98911832T Expired - Lifetime ES2201465T3 (es) | 1997-04-17 | 1998-03-19 | Formulado de comprimidos de monohidrato de cefadroxil. |
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