JP2002514212A - セフアドロキシル一水和物錠剤処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本願発明は、有効成分としてセフアドロキシル一水和物を含有するコーティングされていない直接圧縮錠剤に関し、これらの錠剤は嚥下、咀しゃくまたは水で崩壊して飲用分散液とすることによりヒトに経口投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 セフアドロキシル一水和物錠剤処方物 〔技術分野〕 本発明は有効成分としてセフアドロキシル一水和物を含有するコーティングさ れていない直接圧縮錠剤に関し、これらの錠剤は嚥下、咀しゃくまたは水に崩壊 させて飲用可能な分散剤とすることによりヒトに経口投与し得る。 〔背景技術〕 固形剤型例えば錠剤およびカプセル剤は多年にわたって医薬をヒトに経口投与 するのに使用されている。 懸案の問題は、大気との接触、再結晶および（または）昇華に因る物質、効力 および（または）物理化学的特性の損失に対してある種の活性物質を保護する必 要性である。この目的のためには、いくつかの工夫がされていて、例えば糖衣錠 、フィルムコーティング錠および圧縮コーティング錠、カプセル剤およびマイク ロカプセル剤がある。後者は生産するのに極めて高価であり、またバイオアベイ ラビリティが減少する傾向がある。一方、ほとんどの定義によれば、これまでに 案出されたその他の保護形態は分散性錠剤の原理、すなわち、水での迅速な崩壊 能力とは相いれないものと考えられていた。 コーティングされた外表面を伴う活性物質を含有する芯を有する錠剤の例は、 Ｒｏｒｋ等の米国特許第５，３６６，７３８号；Ｋｏｐａｒｋａｒ等の同第５， ２８４，６６２号；Ａｐｐｅｌ等の同第５，２５６，４４０号；Ｂａｒ−Ｓｈａ ｌｏｍ等の同第５，２１３，８０８号；Ｇｉｌｌｉａｎ等の同第５，０４７，２ ４６号およびＴａｒｃｓａｙ等の同第４，４１４，２０４号である。 さらに、制御放出錠剤処方物に関する特許はＯｒｅｎ等の米国特許第４，９６ ８，５０８号；およびＺｅｎｔｅｒ等の同第４，８５１，２２８号である。 Ｂｏｔｚｏｌａｋｉｓ等の米国特許第４，９１０，０２３号には、フレーバー マスキング剤と組み合わされて活性な薬物を含有する錠剤が開示されている。 例えば錠剤のような固形製剤に加えて、液体の飲用可能な製剤に対する需要が 増大している。これは年輩者および子供の場合にあてはまり、また用量の大きい 医薬をひんぱんに、そして（また）長期間にわたって服用しなければならないと きに一層あてはまるものである。 飲用可能な製剤はすでにそれらの液体形態で、液剤、懸濁剤または乳剤として 患者に届けられることもある。これには常に明らかに貯蔵・輸送に不利であり、 さらには多くの医薬が極めて急速に分解する傾向がある。 好ましい代替方法は医薬を特別な固形処方物で供給することであり、この処方 物は水に入れると迅速に崩壊して均一でかつ飲用するには十分適合している混合 物を形成する。例には発泡錠および分散錠があり、前者は重炭酸塩または炭酸塩 と酸との反応を基としているか、または水と接触した後にガスを発生する能力を 有するその他の賦形剤を基とし、また後者は崩壊剤の存在下で水て膨潤する能力 を有している。多くの医薬は重炭酸塩および（または）酸と相容性を有していな いが、分散錠剤は二種のもののうちで一般には一層適当である。 水に分散可能なこのような錠剤処方物の例は１９９０年８月２９日公開の欧州 特許出願第１８１，６５０Ｂ１号および１９９６年８月１５日公開のＷＯ９６／ ２４３３７に報告されている。 このような水分散性錠剤処方物は文献に報告されてはいるものの、このような 錠剤はいくつかの欠陥を有している。これらの欠陥には、上記欧州特許出願第１ ８１，６５０号のように標準的ではないか、または容易に入手し得ないような特 別に適合するようにした装置の使用および、外側の保護コーティングを施すため の高価で時間のかかる操作の使用が包含されている。 また、さらには、嚥下可能であるか、または迅速に水に分散して飲用可能な分 散液を形成し得るだけではなく、咀しゃく可能であり、かつ口中で迅速に崩壊し て気持ちのよい味覚を有し、容易に嚥下し得る錠剤処方物を提供するのが非常に 望ましい。 完全なままの錠剤を嚥下するのに苦労をしているが、錠剤を水に分散させて飲 用可能な分散液を形成させる水が直ぐに手に入らない人々にとってこれは特に重 要である。 セフアドロキシル一水和物は、成人および小児に経口投与することのできる広 域スペクトルセフアスポリン抗生物質として広く使用されている。このものは、 ゼラチンカプセル、コーティングされていない錠剤（素錠）および水で再構成し て液体懸濁剤を形成する粉末の形態で、種々の商品名（Ｄｕｒｉｃｅｆ（登録商 標）およびＤｕｒａｃｅｆ（登録商標）を包含する）でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅ ｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙにより世界的に販売され、そして細菌感染 のタイプおよび患者の必要性（すなわち、成人、年輩者または小児）に基づいて 一日数回投薬する。 従って、処置する患者の様々な異なった要望を充足し、かつ先行技術による錠 剤処方物の上述した不利な点を克服するために、コーティングされていない（製 剤の容易さのために）、また咀しゃく可能、嚥下可能および水に易分散性であっ てヒトに経口投与するのに心持ちよい味覚を有する飲用可能な分散剤を形成する セフアドロキシル一水和物の錠剤を提供するのが非常に望ましい。 意外にも、上述した特性を有するセフアドロキシル一水和物の錠剤処方物を提 供することが可能なことが見い出された。 〔発明の開示〕 従って、本発明の一態様は、最終錠剤重量を基にして重量％で以下のものから なる無水医薬組成物の直接圧縮によって得られるコーティングされていないセフ アドロキシル一水和物錠剤であり： （ａ） セフアドロキシル一水和物 約５０％； （ｂ） 微結晶性セルロース８７重量部およびグアーガム１３重量部を含有す る混合物 約１０−１２％； （ｃ） 架橋ポリビニルピロリドン 約９．５−２９％； （ｄ） コロイド状二酸化ケイ素 約２．５−１０％； （ｅ） 第二りん酸カルシウム 約４−１９％：および （ｆ） マンニトールまたはマルチトール 約９−２１％； そして該錠剤は嚥下、咀しゃくまたは水で崩壊して飲用懸濁剤の生成によってヒ トに経口投与可能である。 好ましい錠剤は次のものからなる錠剤である： （ａ） セフアドロキシル一水和物 １０００ｍｇ （ｂ） 架橋ポリビニルピロリドン ２００ｍｇ （ｃ） 第二りん酸カルシウム ２００ｍｇ （ｄ） 微結晶性セルロース／グアーガム ２００ｍｇ 混合物（グアーガム２６ｍｇ含有） （ｅ） マンニトール ３５０ｍｇ （ｆ） コロイド状二酸化ケイ素 ５０ｍｇ （ｇ） ステアリン酸マグネシウム ２７ｍｇ （ｈ） アスパルテーム ４．５ｍｇ （ｉ） サッカリンナトリウム ４．５ｍｇ （ｊ） いちご香気 ３０ｍｇ （ｋ） きいちご香気 ３０ｍｇ 圧縮錠剤は、医薬物質に対する最も古く、かつ最も一般的な単位剤型の一つで ある。剤型としての錠剤は医薬成分を含有する固形形態を成形する操作が記録さ れたときから１０００年にわたってたどることができる。新規な担体および圧縮 ビヒクルが導入された結果、錠剤が多くの形態の丸剤、散剤およびカプセル剤に 取って代わりつつある。従って、現在のところ錠剤が医薬品全体の最大の生産量 を示している。 錠剤の広汎な使用の理由は明らかである。その理由として、錠剤は次のような 点を容易にするからである：（１）正確な用量で医薬を投与すること；（２）錯 誤および汚染の機会が一層少なく、迅速かつ正確な調合をすること；（３）容易 に投与できること；（４）活性成分と味蕾との接触時間および面積が低減され、 これにより苦味を有する医薬、そして被覆錠剤の場合不快な臭いを有する医薬の 経口投与に伴う生理学的問題を除去する形態で投与すること；（５）胃腸管の特 定の位置で医薬を放出して胃中の低ｐＨ状態に感交性を有する医薬の崩壊を防止 し、胃中の胃粘膜を刺戟する医薬の放出を防止し、そして消化管での特定の部位 での局所作用または選択的吸収を容易にすること；（６）環境に曝された医薬表 面の顕著な減少を行うことにより安定性を増大させること；および（７）保存、 包装および輸送の経済性および容易さ。 現在、三種の基本的製錠法が存在する。これらは湿式顆粒法、乾式顆粒法およ び直接圧縮（ＤＣ）法である。直接圧縮法は、処理時間および装置および材料の 要件の観点から、一番所望されている方法である。しかし、極く限られた数の医 薬物質のみが予め顆粒化することなく直接圧縮を可能とするのに十分な凝集強度 および流動性を有している。ある種の結晶性物質例えば臭化カリウムおよび塩化 カリウムは予備処理なしで圧縮することができる。また、例えばアスピリンおよ びフェノールフタリンのような医薬は適当な製錠賦形剤と配合した後直接圧縮す ることができる。 製薬分野で製錠するのに使用される材料の約２０％は直接圧縮し得るものと評 価されている。この方法をさらに大巾に使用するためには、多くのそれ以上の材 料を、製造の初期の段階で何らかの特別な方法で材料を処理することにより、ま たは直接圧縮ビヒクル、すなわち有効成分と混和して流動性粉末を提供し、そし て容易に圧縮し得る担体を形成する乾式結合剤または賦形剤材料を加えることに より、変性する。直接圧縮性錠剤に関する米国特許の例には、Ｃａｖａｌｌｉ等 の米国特許第３，５８４，１１４号、Ｈａｎｓｓｅｎ等の米国特許第３，７２５ ，５５６号、Ｋａｎｉｇの米国特許第３，８７３，６９４号、Ｓｈｏｒｔの米国 特許第４，０７２，５３５号およびＶｏｇｅｌの米国特許第４，４３９，４５３ 号かあげられる。 直接圧縮ビヒクルとして使用し得るいくつかの入手可能な結合剤または賦形剤 が現在存在している。これらには、噴出乾燥乳糖：無水乳糖；微結晶性セルロー ス；第二りん酸カルシウム；非微粉砕、噴霧凝固マンニトール；非α化デンプン （例えば、コーン・スターチ）、および部分または完全糊化デンプンがあげられ る。 本発明の最終錠剤は好ましくは約２ｇの錠剤中に約１ｇのセフアドロキシル一 水和物活性分を含有している。それで、セフアドロキシル一水和物は最終錠剤重 量の約５０％を占めるが、この重量％は約７０−８０％までより大きくしてもよ い。 錠剤は、また顆粒状材料を錠剤に直接圧縮するのを促進するための結合剤また はビヒクルを一種または二種以上を含有していなければならない。好ましくは、 約１３重量部のグアーガムを８７部の微結晶性セルロースを含有する微結晶性セ ルロース／グアーガム混合物の約１０−１２重量％を含有する。さらには、第二 りん酸カルシウム約４−９重量％を使用する。 錠剤はまた、崩壊剤または、水または生物学的流体（例えば、唾液または胃液 ）の存在下に、有効成分の放出および錠剤の崩壊を促進する物質を一種または二 種以上含有していなければならない。好ましくは、架橋ポリビニルピロリドン約 ９．５−２９重量％およびマンニトールまたはマルチトール約９−２１重量％を 用いる。 錠剤はまた、粉末配合物の流れを改善し、また錠剤重量変動を最小にするのに 使用される滑沢剤材料の一種または二種以上含有していなければならない。好ま しくは、約２．５−１０重量％のコロイド状二酸化ケイ素を使用する。 さらには、そして場合によっては、医薬処方物に通常使用されているその他の 物質を包含することができ、例えば圧縮後にダイから仕上り錠剤を取出するのを 容易にし、そしてキネの面に錠剤が付着しないようにする離型剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム）；フレーバー増進剤または甘味剤（例えば、アスパルテ ーム、サッカリンナトリウム、いちご香気、きいちご香気等）；および色素また は着色剤があげられる。 一般に、最終錠剤の個々の成分を必要に応じてまず粉砕して８０メッシュＵ． Ｓ．ふるいスクリーンを通過するような粒子サイズ（すなわち、１８０μｍより 小さい）とする。しかし、第二りん酸カルシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素 は特にいずれの特別なサイズに粉砕するには及ばない。 また、セフアドロキシル一水和物粒子サイズは好ましくは少なくとも８５％が １２０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいスクリーンを通過し、そして少なくとも５０％ が２００メッシュのＵ．Ｓ．ふるいスクリーンを通過するようなものである。 前述した発明は例示のためにのみある程度詳述したが、本発明の請求の範囲を 逸脱することなく変化および変形をなし得ることは当業者に容易に明らかである 。 以下の製剤は本発明の特に好ましい態様を例示している。 以下に記載する操作により、次の組成を有するコーティングされていない直接 圧縮錠剤を製造した： （Ａ） セフアドロキシル一水和物 １０００ｍｇ （Ｂ） 微結晶性セルロース１７４ｍｇおよび グアーガム（Ａｖｉｃｅｌ ＣＥ（登録商標）， ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎｅｗａｒｋ， Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）２６ｍｇを含む 混合物 ２００ｍｇ （Ｃ） 無水第二りん酸カルシウム （Ｅｎｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）， Ｍｅｎｄｅｌｌ，ａ Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｃｏ．，ＵＳＡ） ２００ｍｇ （Ｄ） 架橋ポリビニルピロリドン （Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＮＦ， ＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ） （粒子サイズ＜７５μｍ） ２００ｍｇ （Ｅ） マンニトール（粒子サイズ＜１８０μｍ） ３５０ｍｇ （Ｆ） コロイド状二酸化ケイ素 （Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標），Ｌｕｄｅｃｏ Ｃｏ．Ｂｅｌｇｉｕｍ） （粒子サイズ＜１８０μｍ） ５０ｍｇ （Ｇ） ステアリン酸マグネシウム （粒子サイズ＜１２５μｍ） ２７ｍｇ （Ｈ） アスパルテーム（登録商標） （粒子サイズ＜１８０μｍ） ４．５ｍｇ （Ｉ） サッカリン（粒子サイズ＜１８０μｍ） ４．５ｍｇ （Ｊ） いちご香気（粒子サイズ＜１８０μｍ） ３０ｍｇ （Ｋ） きいちご香気（粒子サイズ＜１８０μｍ） ３０ｍｇ 総重量 ２０９６ｍｇ 上述した組成および粒子サイズ特性を有する錠剤２０錠をまず各成分の必要量 をはかり分けることにより製造した。 成分Ａ（すなわち、セフアドロキシル一水和物）をまず顆粒機（例えば、Ｆｉ ｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｃｏ．，Ｅｌｍｈｕｒｓｔ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ製 のＦｉｔｚｍｉｌｌ Ｖ６）を通して、粒子の９８％が１２０メッシュスクリー ンを通過し、そして７０％が２００メッシュスクリーン（Ｕ．Ｓ．ふるい）を通 過するようにする。Ｆｉｔｚｍｉｌｌ機は５５ＲＰＭで運転されているスクリュ ーフィーダーおよび４６００ＲＰＭで運転されているカッターを使用した。 次に、成分Ａ−Ｅを適当な配合機（例えば、Ｔｕｂｕｌａ Ｔｙｐｅ ＴＡＺ ，Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ製）で１０ 分間混和、配合した。 残りの成分Ｆ−Ｋを加え、そして全混合物をさらに３−４分間配合した。 得られた配合物を適当な打錠機（例えば、Ｅｒｗｅｋａ Ｔｙｐｅ Ｅｋｏ， Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて約２０錠の錠剤に圧縮した。各 錠剤は上述した重量および組成を有している。 得られた錠剤は一般には平らで、長円形の形状であり、頂部と底部とに切り込 み線を有し、長さ２３．８ｍｍ、高さ９．８８３ｍｍ、巾１３ｍｍおよび密度１ ．２ｍｇ／ｍｍ³を有している。 錠剤は心持ちよい口当りを有して嚥下可能、咀しゃく可能であり、また２分よ り短い時間で水で崩壊して心持ちよい味の飲用可能な分散剤を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 最終錠剤重量を基にして重量％で、 （ａ） セフアドロキシル一水和物 約５０％； （ｂ） 微結晶性セルロース８７重量部およびグアーガム１３重量部を含有す る混合物 約１０−１２％； （ｃ） 架橋ポリビニルピロリドン 約９．５−２９％； （ｄ） コロイド状二酸化ケイ素 約２．５−１０％； （ｅ） 第二りん酸カルシウム 約４−１９％；および （ｆ） マンニトールまたはマルチトール 約９−２１％からなる無水の医薬 組成物の直接圧縮によって得られるセフアドロキシル一水和物のコーティングさ れていない錠剤であって、嚥下、咀しゃくまたは水で崩壊して飲用可能な懸濁剤 の生成によってヒトに経口投与可能てある錠剤。 2.（ａ） セフアドロキシル一水和物 １０００ｍｇ （ｂ） 架橋ポリビニルピロリドン ２００ｍｇ （ｃ） 第二りん酸カルシウム ２００ｍｇ （ｄ） 微結晶性セルロース／グアーガム ２００ｍｇ 混合物（グアーガム２６ｍｇ含有） （ｅ） マンニトール ３５０ｍｇ （ｆ） コロイド状二酸化ケイ素 ５０ｍｇ （ｇ） ステアリン酸マグネシウム ２７ｍｇ （ｈ） アスパルテーム ４．５ｍｇ （ｉ） サッカリンナトリウム ４．５ｍｇ （ｊ） いちご香気 ３０ｍｇ （ｋ） きいちご香気 ３０ｍｇ からなる請求項１記載の錠剤。