ES2604780T3 - Sistemas de liberación secuencial de fármacos - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación que comprende una primera porción, una segunda porción y un principio activo, incluyendo dicha primera porción de dicha forma de dosificación una primera sustancia de ajuste del pH, comprendiendo dicha segunda porción de dicha forma de dosificación una segunda sustancia de ajuste del pH, en la que dicha segunda porción (a) está dispersada en un material de matriz de liberación controlada y dicha primera porción de dicha forma de dosificación incluye el principio activo; o (b) comprende dicha segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por un recubrimiento, rodeando dicha primera sustancia de ajuste del pH a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificación y dicho principio activo rodea a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificación; o (c) comprende dicha segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por una membrana, rodeando dicha primera sustancia de ajuste del pH a dicha membrana en dicha forma de dosificación y dicho principio activo rodea a dicha membrana en dicha forma de dosificación; para su uso en un procedimiento de administración de dicho principio activo a un mamífero por vía transmucosa, comprendiendo dicho procedimiento: a. liberar dicho principio activo en un sitio deseado en un cuerpo de dicho mamífero; y, de forma secuencial, en dicho sitio deseado; i. ajustar un entorno localizado de dicho principio activo para promover la disolución de dicho principio activo, comprendiendo dicha etapa de ajustar dicho entorno localizado para promover dicha disolución la liberación de dicha primera porción de dicha forma de dosificación, por lo cual dicho principio activo alcanza un primer estado de disociación que promueve la disolución; ii. ajustar dicho entorno localizado para promover la absorción de dicho principio activo, comprendiendo dicha etapa de ajustar dicho entorno localizado para promover dicha absorción la liberación de dicha segunda porción de dicha forma de dosificación, por lo cual dicho principio activo alcanza un segundo estado de disociación que promueve la absorción.

Description

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Sistemas de liberacion secuencial de farmacos Campo tecnico

La presente invencion se refiere a formas de dosificacion para su uso segun se especifica en la reivindicacion 1. Tecnica anterior

El desarrollo de metodologfas para potenciar la disolucion y la absorcion de principios activos es un campo importante en la investigacion de formulaciones farmaceuticas. Como se define generalmente, la disolucion es la velocidad y el grado en el que un principio activo entra en solucion. La absorcion se define generalmente como la velocidad y el grado en el que el principio activo se mueve desde su sitio de administracion al sitio de accion o a la circulacion general. La absorcion implica normalmente una difusion pasiva del principio activo a traves de una membrana mucosa.

Aunque en algunos casos muy raros, partfculas muy finas no disueltas pueden absorberse en el cuerpo de un sujeto mairnfero mediante procedimientos especiales, en la mayona de los casos los principios activos deben disolverse antes de que tenga lugar la absorcion. Sin embargo, en la formulacion de composiciones farmaceuticas, los objetivos de la absorcion rapida y la disolucion de los principios activos son a menudo diffciles de conciliar. Por lo tanto, el entorno que favorece la disolucion puede inhibir a veces la absorcion y viceversa.

Buenos ejemplos de esta relacion a menudo de competencia pueden encontrarse estudiando la influencia del pH, que es la medida de la concentracion de los iones H+ sobre la disolucion y/o absorcion de principios activos. Muchas tecnicas de formulacion se centran en el pH de las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion, y/o en el entorno de pH en diversos sitios en el cuerpo. Sin embargo, aunque el pH a menudo es importante, la practica farmaceutica convencional observa que los requisitos de pH para disolucion y absorcion son en parte contradictorios. Por ejemplo, el documento Physical Pharmacy de Alfred Martin, Lea y Febiger 4a Ed. (1993) muestra que un pH inferior potencia la disolucion de farmacos debilmente basicos mientras que un pH superior potencia su absorcion. De este modo, la practica farmaceutica implica a menudo seleccionar una forma de dosificacion farmaceutica con un pH que sea una solucion intermedia entre el pH que favorece la disolucion y el pH que favorece la absorcion. Como alternativa, se selecciona el pH para favorecer la disolucion o la absorcion, lo que se considere que es la etapa determinante de la velocidad en el suministro del farmaco a su sitio de accion.

Los farmacos que se benefician de dichos ajustes de pH son normalmente compuestos poco acidos o poco basicos. Suponen una gran proporcion de farmacos disponibles y estan dentro de numerosas clases terapeuticas. Normalmente, los farmacos se liberan en forma lfquida o solida. Con respecto a las preparaciones farmaceuticas lfquidas, el pH del lfquido puede ajustarse directamente antes de la administracion para alcanzar el grado de disolucion deseado del principio activo. Con respecto a los vehnculos de liberan de farmacos solidos, tales como las formas de dosificacion, la disolucion tiene lugar tfpicamente in vivo, y la modificacion del pH se consigue normalmente seleccionando el contenido de la forma de dosificacion. Por ejemplo, puede usarse una forma de sal apropiada del farmaco para mejorar la disolucion. En ambos modos de administracion, sin embargo, el pH seleccionado raramente es el optimo para la disolucion y la absorcion del principio activo.

Por tanto, existe la necesidad de una forma de dosificacion que facilite tanto la absorcion como la disolucion de principios activos.

Sumario de la invencion

Esta necesidad se aborda mediante las formas de dosificacion para su uso de la presente invencion.

De acuerdo con un aspecto, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion que comprende una primera porcion, una segunda porcion y un principio activo, incluyendo dicha primera porcion de dicha forma de dosificacion una primera sustancia de ajuste del pH, comprendiendo dicha segunda porcion de dicha forma de dosificacion una segunda sustancia de ajuste del pH, en la que dicha segunda porcion

(a) esta dispersa en un material de matriz de liberacion controlada y dicha primera porcion de dicha forma de dosificacion incluye el principio activo; o

(b) comprende dicha segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por un recubrimiento, rodeando dicha primera sustancia de ajuste del pH a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificacion y dicho principio activo rodea a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificacion; o

(c) comprende dicha segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por una membrana, rodeando dicha primera sustancia de ajuste del pH a dicha membrana en dicha forma de dosificacion y dicho principio activo rodea a dicha membrana en dicha forma de dosificacion;

para su uso en un procedimiento de administracion de dicho principio activo a un marnffero por via transmucosa, comprendiendo dicho procedimiento:

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a. liberar dicho principio activo en un sitio deseado en un cuerpo de dicho mairnfero; y, de forma secuencial, en dicho sitio deseado;

i. ajustar un entorno localizado de dicho principio activo para promover la disolucion de dicho principio activo, comprendiendo dicha etapa de ajustar dicho entorno localizado para promover dicha disolucion la liberacion de dicha primera porcion de dicha forma de dosificacion, por lo cual dicho principio activo alcanza un primer estado de disociacion que promueve la disolucion;

ii. ajustar dicho entorno localizado para promover la absorcion de dicho principio activo, comprendiendo dicha etapa de ajustar dicho entorno localizado para promover dicha absorcion la liberacion de dicha segunda porcion de dicha forma de dosificacion, por lo cual dicho principio activo alcanza un segundo estado de disociacion que promueve la absorcion.

El sitio deseado puede incluir el sitio de administracion y el sitio de absorcion.

La primera porcion de la forma de dosificacion incluye una primera sustancia o sustancias de ajuste del pH de modo que el principio activo alcanza un primer estado de disociacion que promueve su disolucion y una segunda porcion de la forma de dosificacion incluye una segunda sustancia o sustancias de ajuste del pH de modo que el principio activo alcanza un segundo estado de disociacion que promueve la absorcion.

El entorno localizado del principio activo alcanza un primer pH y despues un segundo pH, promoviendo el primer pH la disolucion del principio activo y promoviendo el segundo pH la absorcion del principio activo. La primera y segunda sustancias de ajuste del pH pueden ser, respectivamente un acido y una base, una base y un acido, una base y una base o un acido y un acido.

Preferentemente, de acuerdo con la invencion, pueden administrarse diversos principios activos tales como analgesicos, antiinflamatorios, antipireticos, antibioticos, antimicrobianos, laxantes, y anorexicos, antihistammicos, antiasmaticos, antidiureticos, agentes antiflatulencia, agentes antimigrana, antiespasmodicos, sedantes, antihiperactivos, antihipertensores, tranquilizantes, descongestivos, betabloqueantes, peptidos, protemas y oligonucleotidos. La via de administracion puede incluir las vfas bucal, sublingual, gingival, gastrointestinal, rectal, vaginal y nasal.

Cuando el principio activo se administra en la forma de dosificacion, la forma de dosificacion tambien puede incluir medios para la liberacion secuencial de la primera y segunda porciones, incluyendo medios tales como recubrimientos, membranas, materiales de matriz, precursores de principios activos y precursores de sustancias de ajuste del pH. En una variante, la segunda porcion de la forma de dosificacion incluye la segunda sustancia de ajuste del pH dispersa en un material de matriz controlado y la primera porcion de la forma de dosificacion incluye el principio activo. En otra variante, la segunda porcion de la forma dosificacion incluye la segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por un recubrimiento de modo que la primera sustancia de ajuste del pH rodea al recubrimiento de la forma de dosificacion. En esta variante, el principio activo rodea al recubrimiento en la forma de dosificacion. En otra variante mas, la segunda porcion de la dosificacion incluye la segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por una membrana con la primera sustancia de ajuste del pH rodeando a la membrana. En esta variante, el principio activo rodea a la membrana.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es un perfil esquematico del pH/tiempo de la disolucion/absorcion de un principio activo poco acido de acuerdo con una realizacion preferida de la invencion;

La figura 2 es otro perfil esquematico del pH/tiempo de la disolucion/absorcion de un principio activo de acuerdo con una realizacion preferida de la invencion;

La figura 3 es otro perfil esquematico del pH/tiempo de la disolucion/absorcion de un principio activo que utiliza una combinacion de sustancias de ajuste del pH de acuerdo con una realizacion preferida de la invencion.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion posibilita que los objetivos que a menudo compiten de la mejora de la disolucion y la absorcion de principios activos puedan abordarse promoviendo de forma secuencial la disolucion y la absorcion de un principio activo en un sitio deseado. Preferentemente, el entorno localizado del principio activo se modifica secuencialmente para crear secuencialmente condiciones favorables para su disolucion y absorcion.

El entorno localizado puede incluir el contenido y los fluidos en el sitio de la administracion del farmaco, liberacion del farmaco o absorcion del farmaco que esta en contacto directo con o que rodea inmediatamente al principio activo en una forma de dosificacion o composicion, asf como cualquier porcion del principio activo disuelto o separado de la forma de dosificacion o composicion durante los procedimientos de administracion, liberacion de la forma de dosificacion o disolucion en los fluidos corporales. El entorno localizado tambien puede incluir cualquier lfquido que ha penetrado en la forma de dosificacion o composicion, o que rodea inmediatamente a la forma de dosificacion o composicion.

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Los mecanismos adecuados para promover la disolucion de acuerdo con la invencion incluyen el control del pH en el entorno localizado del principio activo. Los mecanismos adecuados para promover la absorcion de un principio activo incluyen el control del pH.

La modificacion secuencial del entorno localizado se desea especialmente cuando los objetivos de promover la disolucion y la absorcion compiten, por ejemplo, cuando el cambio en el entorno localizado que tiende a promover la disolucion inhibe la absorcion y viceversa como se observa a menudo con respecto a las modificaciones de pH. De acuerdo con la realizacion preferida de la invencion, la modificacion secuencial del entorno localizado implica el ajuste secuencial del pH. La invencion proporciona un sistema de ajuste secuencial del pH que puede promover al menos dos cambios de pH en el sitio de la liberacion del farmaco, el sitio de administracion, el sitio de absorcion o en multiples sitios. Preferentemente, el sistema de ajuste del pH promover los al menos dos ajustes del pH en o cerca del sitio de absorcion del principio activo, estando el alcance de los ajustes dentro de los lfmites tolerables por el sujeto de administracion.

El sistema de ajuste del pH secuencial incluye dos o mas sustancias de ajuste del pH, que se seleccionan y se controlan para que alcancen sus actividades maximas en momentos diferentes. La liberacion o activacion secuencial de las sustancias de ajuste del pH disminuye y/o aumenta secuencialmente el pH del entorno localizado. Cuando se liberan en el sitio de administracion o en el sitio de absorcion, las sustancias de ajuste del pH producen de forma secuencial al menos dos ajustes de pH en el entorno localizado del principio activo. Una primera sustancia de ajuste del pH causa el primer ajuste del pH que promueve la disolucion del principio activo y una segunda sustancia de ajuste del pH causa el segundo ajuste del pH que promueve la absorcion. Cada ajuste del pH puede producirse tambien mediante una combinacion de sustancias de ajuste del pH. De este modo, el primer ajuste del pH puede implicar el uso de mas de una sustancias de ajuste del pH, liberadas de forma simultanea o en momentos diferentes para promover la disolucion. De forma similar, el segundo ajuste del pH puede incluir tambien el uso de mas de una sustancias de ajuste del pH.

Como se usa en el presente documento, la actividad de una sustancia de ajuste del pH puede ser la actividad global durante la administracion, incluyendo el ajuste total del pH causado por una sustancia de ajuste del pH. La actividad maxima de una sustancia de ajuste del pH se refiere a la mayor magnitud de ajuste del pH en el entorno localizado producido por la sustancia de ajuste del pH.

Aunque la presente invencion no se limita a ninguna teona de funcionamiento particular, se presenta la siguiente descripcion para ilustrar el funcionamiento de una realizacion de la invencion. Como se ha descrito anteriormente, muchos principios activos son acidos o bases debiles y, por lo tanto, se cree que existen en equilibrio entre formas no ionizadas y formas ionizadas. Por ejemplo, para el principio activo poco acido HA, la ecuacion de disociacion puede representarse esquematicamente de la siguiente manera:

imagen1

en la que HA es la forma sin ionizar, A- es la forma ionizada y H+ es un proton. En la mayona de los casos, la solubilidad de la forma no ionizada es muy inferior a la solubilidad de la forma ionizada del principio activo. De este modo, el grado de disociacion a menudo controla la disolucion de los principios activos. En otras palabras, cuanto mayor sea la proporcion relativa de la forma ionizada (A-) en relacion con la proporcion de forma no ionizada (HA) , mayor sera el grado de disolucion.

Al mismo tiempo, por definicion, se cree que los acidos debiles se disocian a un grado bastante menor, es decir, la concentracion relativa de la forma ionizada normalmente es relativamente baja. Ademas, la velocidad de disociacion es proporcional a la concentracion de la forma no ionizada (HA) en la solucion. La velocidad del procedimiento inverso de asociacion es proporcional a la concentracion de la forma ionizada A-y la concentracion de los protones H+. De acuerdo con el principio de Le Chatelier, la adicion de acido externo (una fuente de H+) desplaza el equilibrio hacia la izquierda, disminuyendo de este modo el grado y la velocidad de disociacion. De este modo, la adicion de un acido externo a la solucion de un principio activo poco acido es probable que inhiba la disolucion. Por el contrario, la adicion de una base externa desplaza el equilibrio hacia la derecha y promueve la disolucion.

Por lo tanto, al administrar un principio activo poco acido, la primera sustancia de ajuste del pH tiene, preferentemente, naturaleza basica para promover la disolucion del principio activo acido elevando el pH del entorno localizado, desplazando el equilibrio hacia la derecha y convirtiendo de este modo un mayor porcentaje del principio activo en la forma ionizada (A-) , del que sena el caso al pH fisiologico normal.

Por otro lado, se piensa que la membrana mucosa (o mucosa) generalmente es relativamente hidrofoba en comparacion con los medios de disolucion esencialmente acuosos y por lo tanto hidrofilos de las diversas cavidades corporales. De este modo, una forma no ionizada del principio activo, que tfpicamente es mas hidrofoba que la forma ionizada cargada, puede absorberse mejor a traves de la membrana mucosa especialmente mediante ciertas vfas transmucosales espedficas tales como la via de la membrana celular (denominada absorcion transcelular). Por lo tanto, para principios activos poco acidos la segunda sustancia de ajuste del pH tiene preferentemente naturaleza acida para rebajar el pH del entorno localizado, desplazando el equilibrio hacia la izquierda y convirtiendo de este

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modo un mayor porcentaje del principio activo en forma no ionizada (HA) , del que sena el caso a pH fisiologico normal.

Del mismo modo, para un principio activo poco basico, las ecuaciones de disociacion pueden representarse esquematicamente como

BOH

- B+ + OH

o

imagen2

dependiendo de la estructura del principio activo; en la que BOH y B son las formas no ionizadas del principio activo, B+ y BH+ son las formas ionizadas del principio activo y OH- es un ion hidroxilo. La adicion de una base externa desplaza el equilibrio hacia la izquierda, proporcionando una fuente de iones OH- o consumiendo los protones. Por otro lado, la adicion de un acido externo desplaza el equilibrio hacia la derecha.

De este modo, al administrar un principio activo poco basico la primera sustancia de ajuste del pH tiene

preferentemente naturaleza acida para promover la disolucion del principio activo rebajando el pH del entorno localizado, desplazando el equilibrio hacia la derecha y convirtiendo de este modo un mayor porcentaje del principio activo a una forma o formas ionizadas (B+ o BH+) que en ausencia del ajuste de pH. La segunda sustancia de ajuste

del pH tiene, preferentemente, naturaleza basica para promover la absorcion del principio activo a traves de la

mucosa elevando el pH del entorno localizado, desplazando el equilibrio hacia la izquierda y convirtiendo de este modo un mayor porcentaje del principio activo en la forma o formas no ionizadas (BOH o B)

Por lo tanto, puede usarse una liberacion secuencial de la sustancias de ajuste del pH para ajustar el pH del entorno localizado dentro de cierto intervalo de pH. Aunque para la mayona de los principios activos se prefiere promover en primer lugar el desplazamiento en el equilibrio de disociacion hacia la forma ionizada y despues hacia la forma no ionizada, la secuencia de los ajustes de pH puede variar. Dependiendo de los perfiles de disolucion y absorcion del principio activo deseado, el sistema de ajuste del pH secuencial de la invencion tambien puede producir ajustes del pH que solamente favorezcan a la forma ionizada o solamente a la forma no ionizada del principio activo (por ejemplo, cuando se favorece a diferentes concentraciones de cada forma para la disolucion y la absorcion). La secuencia de ajuste del pH tambien puede invertirse, si se desea.

Diversos mecanismos pueden ser responsables de promover de forma secuencial de la disolucion y la absorcion de acuerdo con la invencion. De acuerdo con una realizacion de la invencion, se cree que el mecanismo principal implica el control del pH en las concentraciones relativas de formas ionizada y no ionizada del principio activo. Sin embargo, tambien pueden estar implicados otros mecanismos. Estos mecanismos pueden incluir, por ejemplo, la reduccion del grosor y/o la viscosidad de la capa mucosa, cambios en la estructura de la membrana celular, aumento en la hidrofobicidad dentro de las membranas celulares, alteracion de las uniones estrechas, emparejamiento y formacion de complejos de iones u otras modificaciones qmmicas, potenciacion de mecanismos de transporte activo; modificacion de los mecanismos de flujo celular hacia el exterior, cambios en la estabilidad de principios activos con respecto a enzimas u otros factores en el sitio de administracion o absorcion y similares.

La actividad de la primera sustancia de ajuste del pH puede solaparse con la actividad de la segunda sustancia de ajuste del pH. Sin embargo, preferentemente la actividad maxima de la primera sustancia de ajuste del pH no coincide con la actividad maxima de la segunda sustancia de ajuste del pH. De lo contrario, no sena posible producir los al menos dos ajustes del pH descritos anteriormente.

Con referencia a la figura 1, el pH inicial del entorno localizado es A. Tfpicamente, A es el pH fisiologico en el sitio de disolucion del principio activo. Despues de la liberacion de la primera sustancia de ajuste del pH, (una base) en el tiempo 0, el pH del entorno localizado aumenta hasta que la primera sustancia de ajuste del pH alcanza su actividad maxima B en el tiempo 1. La segunda sustancia de ajuste del pH (un acido) se libera en el tiempo 2. En el tiempo 2, la primera sustancia de ajuste del pH aun esta activa en el entorno localizado del principio activo. Por lo tanto, en el tiempo 2, las actividades de la primera y la segundas sustancias de ajuste del pH se solapan. El solapamiento termina en el tiempo 3. En el tiempo 4, la segunda sustancia de ajuste del pH alcanza su actividad maxima C. En el tiempo 5, termina la actividad del sistema de ajuste del pH. Preferentemente, en el tiempo 5, la absorcion del principio activo esta completa.

Como se ve en la figura 1, aunque puede existir algun solapamiento entre las actividades de las sustancias de ajuste del pH, la actividad maxima B de la primera sustancia de ajuste del pH se produce, preferentemente, antes de la actividad maxima C de la segunda sustancia de ajuste del pH. La diferencia de tiempo entre las actividades maximas de las sustancias de ajuste del pH (por ejemplo con referencia a la figura 1, tiempo 4 menos tiempo 1) , la diferencia de tiempo entre el final de la actividad de la primera sustancia de ajuste del pH y la liberacion de la segunda sustancia de ajuste del pH (por ejemplo, tiempo 2 menos tiempo 3) y otros parametros del perfil pH/tiempo son cuestiones del diseno de la formulacion, y dependen de muchos factores. Preferentemente, los tiempos de liberacion

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y la actividad maxima de la segunda sustancia de ajuste del pH se seleccionan para permitir la disolucion de una porcion sustancial del principio activo antes de la liberacion de la segunda sustancia de ajuste del pH. Al mismo tiempo, las diferencias de tiempo son, preferentemente, pequenas de modo que el desplazamiento de las especies mas absorbibles se produzca lo mas pronto posible. De este modo, habitualmente puede observarse el solapamiento que se muestra en la figura 1.

Sin embargo, no se requiere el solapamiento entre las actividades de la primera y la segundas sustancias de ajuste del pH. En referencia a la figura 2, la primera sustancia de ajuste del pH alcanza su actividad maxima E en el tiempo 6 y termina su actividad en el tiempo 7. La segunda sustancia de ajuste del pH se libera en el tiempo 8 y alcanza su actividad maxima F en tiempo 9. Las actividades maxima E y F no coinciden. Ademas, el final de la actividad de la primera sustancia de ajuste del pH (7) se produce antes que la liberacion de la segunda sustancia de ajuste del pH (8). Por tanto, no se observa solapamiento.

Como se ha descrito anteriormente, las diferencias de tiempo reales entre el primero y el segundo ajuste del pH dependen de muchos factores, por ejemplo la velocidad de liberacion y de disolucion del principio activo, la velocidad de renovacion de los fluidos de la cavidad corporal y la capacidad tampon del fluido corporal. Por ejemplo, puede ser necesaria una diferencia temporal mas pequena para administracion sublingual que para administracion rectal, debido principalmente a la produccion mas rapida de saliva que de fluidos rectales y al hecho de que el flujo de saliva tiende a eliminar el farmaco de la zona de absorcion. Preferentemente, la diferencia temporal entre liberacion de la primera sustancia de ajuste del pH y de la segunda sustancia de ajuste del pH es de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 60 minutos. Mas preferentemente, la diferencia temporal es de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 minutos.

Para principios activos que tienen una velocidad de disolucion y/o absorcion naturalmente lenta, la diferencia temporal es probable que sea mas prolongada. Cuando la concentracion de la forma no ionizada de un principio activo es mayor que su solubilidad a un pH dado, el principio activo puede, en principio, precipitar de la solucion. De este modo, puede ser deseable la conversion rapida de la forma ionizada del principio activo a la forma no ionizada. En relacion con la presente invencion, sin embargo la absorcion del principio activo en tejidos biologicos elimina la forma no ionizada de la solucion, reduciendo de este modo su concentracion y la posibilidad de precipitacion. Sin embargo, cuando se sabe que la velocidad de absorcion de un principio activo es lenta, puede ser necesario reducir la velocidad de liberacion de la segunda sustancia de ajuste del pH para controlar la velocidad de formacion de las especies no ionizadas.

Si se desea, pueden incorporarse disolventes organicos en la forma de dosificacion para reducir adicionalmente el riesgo de precipitacion. Los disolventes adicionales pueden incluir, por ejemplo, etanol y otros alcoholes, polietilenglicol, propilenglicol, miristato de isopropilo, glicerina y otros disolventes farmaceuticamente aceptables. Tambien pueden incluirse disolventes o mezclas de disolventes comerciales disenadas para aumentar la solubilidad de sustancias qmmicas para uso humano. Un ejemplo de dicho producto comercial es Arlasolv*™1. Los disolventes adicionales se incorporan mas facilmente en formas de dosificacion lfquidas o formas de dosificacion que se convierten a estado lfquido inmediatamente antes de su uso. Por ejemplo, puede suministrarse un lfquido a un comprimido o polvo para reconstitucion para, de este modo, reconstituir la forma de dosificacion.

Se prefiere ampliamente que los ajustes del pH sean tolerables para el sujeto de la administracion del farmaco. De este modo, a menudo no son deseables grandes cambios en el pH de los fluidos corporales. Por ejemplo, dichos cambios pueden dar como resultado la irritacion de los tejidos adyacentes al entorno localizado del principio activo. Ademas, los ajustes del pH por encima de una unidad de pH proporcionan generalmente una mejora adicional de la disolucion y/o absorcion mas pequena o no existente que la que proporciona un ajuste del pH de una unidad de pH. Por lo tanto, se prefieren ajustes del pH de aproximadamente una unidad de pH (por ejemplo, una unidad de pH por enzima del pKa del principio activo y/o una unidad de pH por debajo del pKa). Sin embargo, puede haber casos en los que se prefieran ajustes del pH de menos de una unidad de pH, por ejemplo, para disminuir la irritacion de tejidos sensibles o en base al perfil de disolucion y absorcion de un principio activo particular. De forma similar, tambien pueden usarse ajustes mayores cuando sea apropiado y/o ventajoso.

Tambien pueden ser deseables los ajustes de pH por etapas. Con este fin, el primer y/o segundo ajustes del pH pueden incluir cada uno una serie de ajustes del pH para promover la disolucion y/o la absorcion. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la activacion secuencial de dos o mas sustancias de ajuste del pH para promover la disolucion y/o la activacion secuencial de dos o mas sustancias de ajuste del pH para promover la absorcion. Como se muestra en la figura 3, cuando se emplean combinaciones de sustancias de ajuste del pH para promover la disolucion (A1 y A2) y/o la absorcion (B1 y B2), las actividades maximas de las sustancias de ajuste del pH empleadas para promover la disolucion (A1 y A2) preferentemente no se solapan con las actividades maximas de la sustancia de ajuste del pH empleada para promover la absorcion (B1 y B2).

Se usan diversos procedimientos para seleccionar la magnitud o magnitudes de ajuste del pH deseadas y las cantidades requeridas de la sustancias de ajuste del pH. De acuerdo con la ecuacion de Henderson-Hasselbach, la proporcion de las formas ionizada (I) y no ionizada (U) del principio activo ([I]/[U]) es una funcion del pH de la solucion del entorno localizado y el pKa del principio activo. Por ejemplo, para un principio activo poco acido HA

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la ecuacion de Henderson-Hasselbach es

pKfl“PH=log5^1

en la que [HA] es la concentracion de la forma no ionizada (U) y [A-] es la concentracion de la forma ionizada (I) del principio activo. De acuerdo con la ecuacion de Henderson-Hasselbach, se cree que un cambio de una unidad en el pH del entorno localizado desplaza el equilibrio entre las formas ionizada (I) y no ionizada (U) del principio activo en un factor de 10. Por ejemplo, si la proporcion inicial [HA]/[A-] antes del ajuste del pH de una unidad de pH era 1:1, se evalua que la proporcion despues del ajuste es aproximadamente 10:1 o 1:l0, dependiendo de la direccion del ajuste.

De este modo, conociendo el pKa del principio activo y el grado deseado de su disociacion ([A" ]) y/o asociacion ([HA]) , es posible evaluar el pH deseado del entorno localizado, y de este modo estimar la cantidad o cantidades requeridas de la sustancia o sustancias de ajuste del pH apropiadas. Pueden realizarse calculos similares para principios activos basicos.

Preferentemente, el intervalo total de los ajustes del pH, incluyendo el primer y segundo ajustes del pH, se selecciona para colocar el pKa del principio activo en el centro del intervalo de ajuste. Como se ha explicado anteriormente, no se prefieren grandes ajustes del pH, y puede que no se requieran.

Tambien pueden determinarse las cantidades de sustancias de ajuste del pH necesarias, por ejemplo, usando modelo de disolucion y absorcion in vitro adecuado. Por ejemplo, puede determinarse la cantidad de una sustancia de ajuste del pH necesaria para promover la disolucion colocando una forma de dosificacion de una composicion que contiene una cantidad espedfica de la sustancia de ajuste del pH en un medio de disolucion lfquido. El medio lfquido preferido tiene una capacidad tampon y un pH similares a los del fluido corporal que emula. Despues se agita el medio lfquido para promover la disolucion en el fluido corporal seleccionado. A medida que avanza la disolucion de la forma de dosificacion o composicion, el pH del medio lfquido se mide en varios puntos temporales. La disolucion del principio activo se evalua por ejemplo, mediante inspeccion visual o mediante medios qmmicos (por ejemplo, HPLC cuantitativa, RMN, IR o similares). Se realizan formulaciones similares que contienen cantidades variables de sustancia de ajuste del pH y se ensayan de la misma manera. Los perfiles de disolucion pH/tiempo recogidos en diferentes cantidades de la sustancia de ajuste del pH se convierten en la base para evaluar las formulaciones particulares. Preferentemente, se selecciona la cantidad de sustancia de ajuste del pH que conduce a la magnitud de ajuste del pH deseada, al perfil de pH/tiempo y a la velocidad de disolucion optimos, para formular el principio activo.

Tambien pueden usarse modelos de absorcion in vitro adecuados para evaluar las cantidades de las segundas sustancias de ajuste del pH. Por ejemplo, pueden usarse cultivos tisulares, tales como tejido intestinal de rata o de conejo y membranas artificiales banadas en soluciones, que promueven el pH y la capacidad tampon en el sitio de absorcion, como modelos de absorcion in vitro. Para determinar las cantidades de las segundas sustancias de ajuste del pH, puede ser necesario considerar los efectos sobre el pH del primer ajuste o ajustes del pH.

En la practica, las cantidades de sustancias de ajuste del pH se estiman normalmente de manera inicial en una base teorica, usando calculos basados en la ecuacion de Henderson-Hasselbach o expresiones teoricas similares descritas en libros de texto cientfficos farmaceuticos convencionales, por ejemplo, Physical Pharmacy de Alfred Martin, Lea y Febiger, 4a Ed. (1993), y despues se ponen a punto mediante experimentacion.

Las sustancias de ajuste del pH pueden incluir cualquier agente que estimule el ajuste del pH en mairnferos. Preferentemente las sustancias de ajuste del pH son acidos y bases, derivados de acidos y bases y otros productos qmmicos que se convierten en acidos y/o bases in vivo y son seguros para su uso en mamnferos. Mas preferentemente, las sustancias de ajuste del pH son acidos debiles y/o bases debiles. Entre los acidos debiles adecuados se incluyen, por ejemplo, acidos de alimentos, tales como dtrico, tartarico, amalico, fumarico, adfpico, sucdnico y combinaciones de los mismos. Entre las bases debiles adecuadas se incluyen, por ejemplo, fuentes de carbonato, preferentemente bicarbonato sodico, carbonato sodico, bicarbonato potasico y carbonato potasico, carbonato de magnesio y combinaciones de las mismas. Las sustancias de ajuste del pH tambien pueden incluir precursores que se convierten en acidos o bases in vivo, incluyendo precursores que se activan secuencialmente de acuerdo con propiedades del entorno localizado.

Para conseguir la modificacion secuencial del entorno localizado, el principio activo se incluye preferentemente en una forma de dosificacion o composicion. De acuerdo con la invencion, el principio activo se administra liberandolo, en una forma de dosificacion, en un sitio deseado y, despues, liberando secuencialmente una primera porcion de la forma de dosificacion para promover la disolucion del principio activo, seguida de una segunda porcion de la forma de dosificacion para promover la absorcion. Para realizar la liberacion secuencial de la primera y la segunda porciones de la forma de dosificacion pueden usarse diversos mecanismos y procedimientos. Los medios de

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liberacion secuencial pueden incluir, por ejemplo, recubrimientos, membranas y materiales de matriz.

En una realizacion preferida, las sustancias de ajuste del pH y el principio activo se combinan con uno o mas recubrimientos para controlar secuencialmente su liberacion. Por ejemplo, pueden combinarse un principio activo no recubierto y una primera sustancia de ajuste del pH no recubierta en una forma de dosificacion con una segunda sustancia de ajuste del pH recubierta. El recubrimiento puede rodear sustancialmente a la segunda sustancia de ajuste del pH. Despues de la administracion, la primera sustancia de ajuste del pH y el principio activo se incluyen en la primera porcion de la forma de dosificacion que se va a liberar. La primera sustancia de ajuste del pH causa el cambio deseado del pH del entorno localizado del principio activo. Inicialmente, el recubrimiento que rodea a la segunda sustancia de ajuste del pH impide o limita su liberacion. Posteriormente, cuando el recubrimiento que rodea a la segunda sustancia de ajuste del pH se disuelve o se elimina, la segunda porcion de la forma de dosificacion que incluye a la segunda sustancia de ajuste del pH se libera, promoviendo el segundo cambio de pH deseado.

Tambien pueden utilizarse dos o mas recubrimientos que tienen propiedades y/o grosores variables. Por ejemplo, un primer recubrimiento puede rodear a la primera sustancia de ajuste del pH y al principio activo y un segundo recubrimiento puede rodear a la segunda sustancia de ajuste del pH. El segundo recubrimiento puede disenarse para que se disuelva despues que el primer recubrimiento, o puede colocarse en el interior del primer recubrimiento y/o del principio activo en la forma de dosificacion. Despues de la administracion, los recubrimientos controlan la liberacion secuencial de los componentes de la forma de dosificacion para producir los cambios secuenciales deseados en el pH del entorno localizado.

Con respecto a la naturaleza de los recubrimientos, puede usarse cualquier recubrimiento adecuado para controlar la liberacion de las sustancias de ajuste del pH, incluyendo, por ejemplo, recubrimientos entericos, recubrimientos sensibles a cambios de pH, recubrimientos que son metabolizados por las enzimas presentes espedficamente o de forma predominante en el entorno localizado del sitio diana de absorcion y recubrimientos que se disuelven despues de un cierto periodo de tiempo o despues de la exposicion a un cierto volumen de lfquido, asf como cualquier recubrimiento conocido por el experto en la materia. El recubrimiento o recubrimientos pueden aplicarse a toda la forma de dosificacion o a una porcion de la misma; puede rodear sustancialmente a la sustancia o sustancias de ajuste del pH, a una cualquiera o mas capas de un comprimido de multiples capa, a las partfculas individuales o a pequenos agregados. Pueden usarse la naturaleza y el grosor del recubrimiento o recubrimientos para controlar los tiempos de liberacion y similares. El grosor de los recubrimientos puede regularse de cualquier manera conocida por los expertos en la materia.

Preferentemente, el principio activo y la primera sustancia de ajuste del pH no estan recubiertos para realizar la liberacion inmediata del principio activo desde la forma de dosificacion. Sin embargo, tambien puede ser deseable proporcionar un recubrimiento o recubrimientos alrededor del principio activo y/o la primera sustancia de ajuste del pH, por ejemplo, para fines de enmascaramiento del sabor o en formas de dosificacion de liberacion retardada. Asimismo, la liberacion del principio activo puede tener que retardarse, por ejemplo, durante el paso de la forma de dosificacion a traves de los segmentos del tracto gastrointestinal que preceden al sitio de absorcion deseado. Por ejemplo, puede usarse un recubrimiento que rodea a toda la forma de dosificacion para prevenir una liberacion prematura del principio activo hasta que la forma de dosificacion alcance el sitio diana de absorcion, por ejemplo, duodeno, etc. De este modo, un comprimido en capas puede incluir la primera sustancia de ajuste del pH y el principio activo situado en una capa en el exterior del comprimido, estando abarcados sustancialmente por un primer recubrimiento. La segunda sustancia de ajuste del pH puede situarse en el interior del principio activo y de la primera sustancia de ajuste del pH, estando abarcada sustancialmente por un segundo recubrimiento.

Tambien pueden usarse membranas para controlar la liberacion de las sustancias de ajuste del pH. Por ejemplo, pueden combinarse un principio activo y una primera sustancia de ajuste del pH en una forma de dosificacion con una membrana y una segunda sustancia de ajuste del pH. El principio activo y la primera sustancia de ajuste del pH pueden situarse rodeando a la membrana. La segunda sustancia de ajuste del pH puede situarse en el interior o rodeada por la membrana.

La sustancias de ajuste del pH tambien pueden liberarse o activarse secuencialmente usando uno o mas materiales de matriz de liberacion. Los materiales de matriz adecuados incluyen, por ejemplo, materiales de matriz hidrofobos, plasticos o hidrofilos. Los ejemplos adecuados de materiales de matriz hidrofobos son cera de carnauba, alcohol esteanlico y aceite de ricino hidrogenado. Los ejemplos adecuados de materiales de matriz plasticos son etilcelulosa y alcohol polivimlico. Los ejemplos adecuados de materiales de matriz hidrofilos son hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa.

Preferentemente, cuando se utilizan materiales de matriz, las sustancias de ajuste del pH se situan en diferentes capas de un comprimido bicapa o de multiples capas. Por ejemplo, la primera sustancia de ajuste del pH y el principio activo pueden colocarse en las capas externas superior e inferior de un comprimido de 3 capas, mientras que la segunda sustancia de ajuste del pH y el material de matriz se colocan en la capa central. Puede usarse un recubrimiento para mantener al comprimido sustancialmente intacto hasta que alcance el sitio de absorcion deseado. En el sitio deseado, el principio activo y la primera sustancia de ajuste del pH se liberaran rapidamente, mientras que el material de matriz retrasa la liberacion de la segunda sustancia de ajuste del pH, por ejemplo durante 10 minutos despues de la liberacion de las capas externas, produciendo un ajuste del pH secuencial. Como

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alternativa, puede colocarse una porcion del principio activo en cada una de las capas, o tambien puede colocarse una cantidad mas pequena del material de matriz en las capas externas.

El ajuste secuencial del entorno localizado tambien puede implantarse usando precursores de los principios activos y/o de las sustancias de ajuste del pH. Los precursores de los principios activos tfpicamente no son basicos ni acidos, ya que normalmente un grupo o grupos protectores estan unidos a la porcion o porciones basicas o acidas de la molecula. Los precursores, por ejemplo compuestos profarmacos, se convierten tfpicamente a la forma activa in vivo despues de la administracion del precursor. Los ejemplos de dichos precursores incluyen lactonas, que normalmente se convierten en acidos libres mediante la apertura del anillo de lactona y esteres, que se convierten en un acido libre mediante desesterificacion. In vivo, se elimina el grupo o grupos protectores del compuesto precursor, produciendo una forma desprotegida del principio activo, que ahora puede ser mas sensible al ajuste del pH o a otras sustancias potenciadoras de la disolucion y/o absorcion en el entorno localizado. Tfpicamente, los precursores se convierten en la forma activa o desprotegida mediante enzimas, acidos o bases.

De forma similar, las propias sustancias de ajuste del pH pueden utilizarse en forma de precursores y activarse en el entorno localizado del principio activo. Por ejemplo, un principio activo poco acido puede administrarse con la primera sustancia de ajuste del pH acida y un precursor de la segunda sustancia de ajuste del pH, que puede convertirse en una base despues de la desproteccion. Los tres componentes pueden administrarse en una forma de dosificacion y liberarse simultaneamente en el sitio deseado. La primera sustancia de ajuste del pH disminuye el pH del entorno localizado, promueve la disolucion del principio activo y la activacion de la segunda sustancia de ajuste del pH (es decir, la conversion del precursor en una base). A su vez, la base producida por la conversion del precursor eleva el pH y promueve la absorcion del principio activo.

Los materiales y mecanismos para controlar secuencialmente la modificacion del entorno localizado tambien pueden combinarse. Por ejemplo, pueden usarse un recubrimiento y material de matriz, un recubrimiento y una membrana y combinaciones similares en la misma forma de dosificacion.

Para diversos principios activos, es posible que haya que tener en cuenta diferentes factores cuando se seleccionan el sistema de ajuste del pH apropiado. Por ejemplo, las protemas de aminoacidos pueden existir en forma de zwitteriones, que alcanzan sus concentraciones mas altas en el denominado punto isoelectrico. Los zwitteriones tienen grupos funcionales cargados negativa y positivamente, y habitualmente tienen la solubilidad mas baja entre otras especies del mismo compuesto. Por lo tanto, para compuestos que forman zwitteriones, debe considerarse el punto isoelectrico del compuesto a la hora de seleccionar el sistema de ajuste del pH. De forma similar, tambien pueden considerarse el pKa del principio activo, la biodisponibilidad del principio activo seleccionado, el pH en los sitios de absorcion y/o administracion, cuestiones de transporte activo y muchos otros factores.

Los principios activos adecuados para su uso en la presente invencion incluyen ingredientes farmaceuticos que se pueden distribuir por via sistemica, vitaminas, minerales, suplementos dieteticos, asf como farmacos que no se pueden distribuir por via sistemica. Los ingredientes farmaceuticos pueden incluir, sin limitacion, analgesicos, antiinflamatorios, antipireticos, antibioticos, antimicrobianos, laxantes, anorexicos, antihistammicos, antiasmaticos, antidiureticos, agentes antiflatulencia, agentes antimigrana, antiespasmodicos, sedantes, antihiperactivos, antihipertensores, tranquilizantes, descongestivos, betabloqueantes; peptidos, protemas, oligonucleotidos y otras biomoleculas y combinaciones de los mismos. El termino biomoleculas se define como sustancias de origen biologico que se producen de manera natural en el organismo vivo, asf como analogos sinteticos y modificaciones de las mismas.

Preferentemente, los principios activos son farmacos que muestran malas caractensticas farmacocineticas, incluyendo una biodisponibilidad baja, absorcion lenta o un tmax prolongado, entre los que se incluyen farmacos de molecula pequena, suplementos nutricionales (por ejemplo vitaminas) y protemas, peptidos y otras biomoleculas.

En la Tabla 1 se muestran algunos ejemplos de farmacos adecuados y su biodisponibilidad:

TABLA 1

FARMACO

BIODISPONIBILIDAD (%)

Benazeprilo:HCI

37

Moexiprilo

13

Enalaprilo

41-60

Doxazosina

65

Prazocina

65

Carvedilol

25-35

FARMACO

BIODISPONIBILIDAD (%)

Propranolol:HCI

26

Nalbufina

1+ 00

Tartrato de butorfanol (pulverizacion nasal)

60 %-70 %

Granisetron:HCI

60 %

Ondansetron:HCI

55

Nicotina

16,7( ± 8,6 %)

Bupropion:HCI (en animales)

5 %-20 %

Bromocriptina

28

Bromuro de ipratropio

7

Sulfato de terbutalina

30-70

Finasterida

63

Labetalol

18 ± 5

Atenolol

50

Doxepina

27 ± 10

Quinaprilo.HCI

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Los principios activos que tienen una biodisponibilidad especialmente mala cuando se administran mediante los procedimientos y formulaciones conocidos habitualmente, en especial acidos y bases debiles, son los candidates 5 mas preferidos para la administracion de acuerdo con la invencion.

Las formas de dosificacion para su uso de la presente invencion pueden administrate mediante cualquier via de administracion transmucosa adecuada, por ejemplo bucal, sublingual, y gingival (manteniendo la forma de dosificacion en la boca), gastrointestinal (tragando la forma de dosificacion) , rectal (insertando la composicion en el recto) , vaginal (insertando la composicion en la vagina) y nasal (aplicando la composicion a la cavidad nasal).

10 Muchas vfas de administracion transmucosa, incluyendo bucal, sublingual, gingival, rectal y vaginal, tienen la ventaja adicional de evitar la perdida del principio activo resultante del efecto del metabolismo de primer paso en el tngado o del metabolismo en el tracto gastrointestinal. Adicionalmente, aunque no es practico y puede no ser deseable cambiar el pH de todos los contenidos del intestino delgado, es, sin embargo, posible alterar el pH del entorno local (contenido intestinal en contacto mtimo con la forma de dosificacion y cualquier principio activo que pueda disolverse 15 a partir de esta) de acuerdo con la presente invencion.

La eleccion de la via de administracion depende de muchos factores, incluyendo el pH en el sitio de absorcion. La Tabla 2 muestra los valores de pH aproximados para diversas cavidades y tejidos corporales.

TABLA 2

CAVIDAD CORPORAL

pH

ESOFAGO

5-6

ESTOMAGO

1-3,5

DUODENO

5-6,8

YEYUNO

6-7

ILEON

6,5-7,5

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CAVIDAD CORPORAL

pH

INTESTINO GRUESO

5,5-7

CIEGO

—5,7

COLON

6,4-7,5

RECTO

—6,7

VAGINA

4-5,5

NASAL

5,1-8

BUCAL, ORAL, SUBLINGUAL

—7

Preferentemente, se prefiere la cavidad corporal que tiene un intervalo de pH fisiologico que se acerca al intervalo de pH deseado para el principio activo como se define en la presente invencion. Lo mas preferentemente, el pKa del principio activo deseado esta dentro del intervalo de pH de la cavidad corporal seleccionada. Por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, es deseable minimizar el ajuste del pH para reducir la irritacion tisular. De este modo, la eleccion de la cavidad corporal con un pH que no requiera un gran ajuste del pH para realizar la disolucion y/o la absorcion puede reducir la posibilidad de irritacion tisular.

Por lo tanto, se prefieren diferentes sitios de absorcion y/o administracion para diferentes principios activos. Por ejemplo, el esofago (pH = 5-6) tiene un pH mas acido que la cavidad oral (pH = 7). De este modo, la disolucion deseada de un farmaco acido con un pka de 5 en el esofago requerira un primer ajuste del pH mas pequeno que la disolucion del mismo farmaco dentro de la cavidad oral.

Como ilustracion, la apomorfina (pKa = 7) es adecuada para la administracion en la cavidad oral (pH = 7). El primer ajuste del pH a aproximadamente 6 puede estar seguido por el segundo ajuste del pH a aproximadamente pH 8, con el pka de la apomorfina y el pH inicial de la cavidad corporal estando en el centro del intervalo de ajuste. La papaverina (pKa = 5, 9) es adecuada para una administracion vaginal (pH = 4-5,5). Los ajustes de una unidad de pH por encima y por debajo del pKa de la papaverina es probable que no causen una irritacion tisular significativa. La bromocriptina (pKa = 4, 9) tambien es adecuada para la administracion vaginal.

Preferentemente, las formas de dosificacion para uso de la invencion se administran en una forma adecuada para la liberacion en el sitio de administracion seleccionado. Las formas de dosificacion adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, granulos, pellas, multiparticulados, capsulas, minicomprimidos, perlas, polvos, supositorios, geles y soluciones, farmacos lfquidos, emulsiones, microemulsiones. En general, las formas de dosificacion pueden prepararse mezclando los ingredientes usando tecnicas bien conocidas por los expertos en la materia.

Si se usan comprimidos, los comprimidos pueden ser comprimidos de matriz, comprimidos en capas en los que los diversos componentes se separan en diferentes capas u otras formas especializadas de comprimidos, incluyendo formas no convencionales y disposiciones geometricas. Puede utilizarse compresion directa, granulacion humeda o cualquier tecnica de fabricacion de comprimidos conocida en la materia para fabricar los comprimidos. Veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.° 5.178.878 y 5.223.264. Pueden usarse cargas excipientes para facilitar la formacion de los comprimidos. Es deseable que las cargas ayuden tambien a la disolucion rapida de la forma de dosificacion. Entre los ejemplos no limitantes de cargas adecuadas se incluyen manitol, dextrosa, lactosa y sacarosa.

Las pellas u otras formas de dosificacion o formulaciones multipartfcula pueden fabricarse mediante tecnicas de granulacion, o disposicion en capas, extrusion y esferonizacion u otros procedimientos de fabricacion de aglomerados. Pueden usarse procedimientos de granulacion en seco o humedo para preparar granulos.

Puede usarse cualquier capsula adecuada conocida en la materia, incluyendo, por ejemplo, capsulas de gelatina blanda, capsulas de gelatina dura y variaciones de las mismas. Tambien pueden usarse capsulas de almidon o capsulas preparadas a partir de otros materiales adecuados. Las capsulas pueden llenarse con un polvo suelto compuesto por diversos componentes mezclados adecuadamente, o una suspension ligeramente comprimida de material en polvo. Pueden incluirse cargas, diluyentes, agentes promotores del flujo y lubricantes adecuados. Los diluyentes pueden incluir, por ejemplo, lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa, celulosa microcristalina y sorbitol. Los agentes promotores del flujo pueden incluir, por ejemplo, dioxido de silicio y talco. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, acido estearico y behenato de glicerilo.

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Para rellenar las capsulas tambien se pueden usar pellas, granulos y minicomprimidos. Opcionalmente, una capsula puede contener una carga compuesta por mas de un componente, por ejemplo minicomprimidos y polvo. El polvo puede contener la primera sustancia de ajuste del pH y el principio activo, mientras que el comprimido puede contener la segunda sustancia de ajuste del pH.

La administracion puede realizarse por medio de una solucion lfquida, lfquida/solido o en polvo. Por ejemplo, puede suministrarse un lfquido en forma de polvo para reconstitucion mediante la adicion de un volumen predeterminado de agua u otro lfquido que pueda envasarse de forma conjunta con el polvo. El polvo y el lfquido se mezclan inmediatamente antes de la administracion. De esta manera, la primera sustancia de ajuste del pH esta disponible de inmediato (despues de la reconstitucion) mientras que el segundo sistema de ajuste del pH se libera en algun punto temporal despues, de acuerdo con lo determinado por el formulador. Las formulaciones lfquidas contienen preferentemente potenciadores de la viscosidad y bioadhesivos.

Para la administracion vaginal pueden usarse comprimidos y pueden prepararse como se ha descrito anteriormente. Los comprimidos pueden tener, opcionalmente, formas especiales para ayudar en la insercion de la forma de dosificacion comprimida. Estas formas incluyen comprimidos de forma oval, forma de capsula y forma de diamante. Tambien puede suministrarse un dispositivo de aplicacion con los comprimidos para hacer mas facil la insercion y para facilitar la insercion profunda en la cavidad vaginal. Dichos aplicadores se usan habitualmente en la industria farmaceutica para este fin.

La administracion vaginal y rectal tambien puede conseguirse por medio de supositorios. Estos son unidades solidas moldeadas que se forman vertiendo en moldes adecuados una cera o materia grasa fundida u otra sustancia adecuada como la base, en la cual se disuelve o dispersa el farmaco, las sustancias de ajuste del pH, los potenciadores de la penetracion adicionales opcionales y otros excipientes. Despues de enfriarse, la base forma un solido que contiene el farmaco y los otros ingredientes dispersos. Durante la solidificacion, la base toma la forma del molde. Los ejemplos de bases que pueden usarse son aceite de coco, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, gelatina, combinaciones de gelatina/glicerina, acidos grasos esterificados, polihexietilensorbitanos y esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitano. Pueden incorporarse diversos aditivos, incluyendo tensioactivos y potenciadores de la absorcion tales como acido grasos de cadena media (C8 a C12) y esteres de acidos grasos incluyendo mono-, di- y triesteres de glicerol. Tambien estan disponibles diversas bases comerciales que pueden contener mezclas de diferentes componentes. Los ejemplos de bases patentadas son aquellos comercializadas con las marcas comerciales Imhausen, Witepsol y Gelucire. Estan disponibles diversas calidades de cada una de estas para aplicaciones espedficas. Tambien pueden utilizarse mezclas de diversas bases para obtener un supositorio con las propiedades requeridas. Tambien pueden usarse otros procedimientos de conformacion para dar forma a los supositorios incluyendo moldeado en fno y compresion.

Para la liberacion de un principio activo en el esofago, por ejemplo, se prefieren un comprimido o polvo para reconstitucion que contiene una sustancia de ajuste del pH de liberacion inmediata y una sustancia de ajuste del pH de liberacion lenta suspendida en forma de polvo fino en el lfquido. El lfquido puede contener agua, conservantes para prevenir el crecimiento microbiano, tensioactivos, potenciadores de la viscosidad, mucoadhesivos y disolventes organicos adicionales. Los ejemplos no limitantes de conservantes son metilparabeno y propilparabeno usados a una concentracion, respectivamente del 0,02 % y el 0,002 %. Algunos de los principios activos y otros componentes pueden atravesar rapidamente el tramo del esofago y pasar al estomago. En un sistema formulado y administrado apropiadamente, sin embargo, una porcion principal del principio activo y de las sustancias de ajuste del pH se mantienen en la pared del esofago donde el sistema de ajuste del pH secuencial estimula la absorcion del farmaco a traves del recubrimiento esofagico. La administracion apropiada se produce cuando el lfquido viscoso se administra lentamente en la parte posterior de la boca por medio de, por ejemplo, una medida de medicina insertada profundamente en la boca y, mas particularmente, en un gotero de tipo pipeta (como se usa para la administracion de lfquidos a los ninos) , o una pajita para bebidas de diametro amplio cada uno de los cuales se inserta en la parte posterior de la boca. Este modo de administracion disminuye la retencion de la composicion en la boca y previene la dilucion extensa de la composicion con la saliva.

Para la administracion nasal, se emplean preferentemente soluciones similares a las descritas para el esofago. Las soluciones incluyen, preferentemente, agentes bioadhesivos y potenciadores de la viscosidad. Para los fines de la presente invencion, los geles nasales se consideran soluciones con grandes cantidades de agentes potenciadores de la viscosidad. Los agentes potenciadores de la viscosidad incluyen, por ejemplo, alginatos, quitosan, almidones y celulosas.

Para la absorcion a traves del duodeno, yeyuno y el ileon, y otras areas similares del tracto gastrointestinal, la forma de dosificacion debe tener un recubrimiento enterico. Los recubrimientos entericos adecuados incluyen, por ejemplo, un recubrimiento que es insoluble en los jugos gastricos acidos, pero soluble en jugos digestivos basicos. Dicho recubrimiento permite que la forma de dosificacion intacta pase a traves del estomago al duodeno, etc., a partir de donde se absorbe el farmaco. Los recubrimientos entericos adecuados incluyen, por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa. Como alternativa, pueden usarse otros polfmeros entericos conocidos en la materia, tales como trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma shellac, carboximetilcelulosa, o ftalato de polivinilacetato (comercializado con las marcas comerciales Opadr y Aqueous Enteric y Opadry Enteric). El recubrimiento puede realizarse de cualquier manera convencional usando, por

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ejemplo, un poKmero dependiente del pH para formar de este modo una forma de dosificacion sensible al pH.

Para el intestino grueso, el producto puede contener materiales entericos o puede combinarse en una matriz de material que se degrade solamente en el intestino grueso, por ejemplo, las bacterias presentes solamente en el colon descompondran el material.

Aunque los sistemas de ajuste del pH secuenciales se usan preferentemente para formas de dosificacion de liberacion inmediata, los sistemas de ajuste del pH secuenciales tambien pueden usarse para diversas formas de dosificacion de liberacion controlada. Como se usa en este contexto, una forma de dosificacion de liberacion controlada es una en la que la liberacion del principio activo esta controlada de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 minutos y varias horas, en relacion a la liberacion del principio activo de una forma de dosificacion regular (liberacion no controlada) de propiedades similares. Mas habitualmente, para la administracion en la cavidad oral, la liberacion controlada se producira entre 3 y 60 minutos despues de la administracion, mientras que la liberacion controlada en una forma de dosificacion rectal se producira entre 5 y 40 minutos. Como se usa en este contexto, "liberacion inmediata" significa que la forma de dosificacion no contiene ningun mecanismo manipulado intencionadamente para controlar la liberacion del principio activo, es decir, las partfculas del principio activo no estan recubiertas o encerradas dentro de una matriz, por ejemplo, para controlar la liberacion del principio activo. El principio activo se libera tan pronto, como por ejemplo, el comprimido se disgrega o el supositorio se funde o se disuelve, etc. En los sistemas de ajuste del pH secuencial descrito en la presente invencion, la liberacion de una sustancia de ajuste del pH puede retrasarse sin alejarse de esta definicion de una forma dosificacion de liberacion inmediata. "Liberacion inmediata" en el contexto de una forma de dosificacion de liberacion de liberacion inmediata se refiere a la liberacion del principio activo.

La forma de dosificacion tambien puede contener agentes utiles para la liberacion de un principio activo al sitio de absorcion diana seleccionado y para ayudar en la penetracion del tejido biologico. Por ejemplo, dependiendo de la forma de dosificacion y del sitio diana de absorcion, pueden usarse otros materiales o tecnicas con las presentes formas de dosificacion para potenciar la disolucion y la absorcion, para mejorar el perfil del disgregacion y/o para mejorar las propiedades organolepticas, cuando sea adecuado. Estas incluyen, aunque sin limitacion, el uso de agentes disgregantes; potenciadores de la penetracion qmmica; adsorcion del farmaco sobre partfculas finas para promover la absorcion por celulas especializadas dentro del tracto gastrointestinal; emparejamiento o formacion de complejos ionicos; y el uso de lfpidos y/o tensioactivos.

La tecnica de potenciacion seleccionada se refiere, preferentemente, a la via de absorcion del farmaco, es decir, paracelular o transcelular y al sitio de absorcion. Los materiales usados para potenciar la disolucion y la absorcion, etc., tambien pueden liberarse secuencialmente o hacerse activos en tiempos diferentes en combinacion con las sustancias de ajuste del pH de la presente invencion. Por ejemplo, pueden liberarse ingredientes potenciadores de la disolucion con la primera sustancia de ajuste del pH y pueden liberarse ingredientes potenciadores de la absorcion con la segunda sustancia de ajuste del pH.

Entre los ejemplos no limitantes de agentes disgregantes adecuados se incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, almidones, almidon de mafz, almidon de patata y almidones modificados de los mismos, y arcillas tales como bentonita, alginatos, gomas tales como agar, guar, de algarrobo, karaya, pecitina y goma tragacanto.

Tambien puede incluirse un bioadhesivo en la forma de dosificacion para aumentar el area de contacto entre, y el tiempo de residencia de, la forma de dosificacion en el sitio de administracion o de absorcion. Entre los ejemplos no limitantes de bioadhesivos usados en la presente invencion se incluyen, por ejemplo Carbopol 934 P, Na CMC, Methocel, Polycarbophil (Noveon AA-1), HPMC, alginato de Na, hialuronato de Na y otros bioadhesivos naturales o sinteticos.

Tambien pueden incluirse en la forma de dosificacion potenciadores de la penetracion para mejorar la absorcion. Por ejemplo, una segunda porcion de la forma de dosificacion puede incluir una segunda sustancia de ajuste del pH y/o un potenciador de la penetracion en un recubrimiento enterico. Despues de que la primera porcion promueve la disolucion del principio activo, el recubrimiento enterico se disuelve liberando el potenciador de la penetracion, que puede ser mas estable o mas eficaz al pH necesario para promover la absorcion que al pH necesario para promover la disolucion del principio activo. Los ejemplos no limitantes de potenciadores de la penetracion incluyen pares efervescentes (por ejemplo, la combinacion de bicarbonatos sodicos/anhndrido cftrico) , sales biliares, salicilasa sodica, aprotinina, glicerido y similares.

Las formas de dosificacion tambien pueden incluir deslizantes, lubricantes, aglutinantes, excipientes y similares, cuando sea apropiado. Entre los ejemplos de aglutinantes que pueden usarse se incluyen povidona, goma arabiga, goma tragacanto, gelatina, almidon, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica, acidos algmicos y sales de los mismos, silicato de magnesio aluminio, polietilenglicol, goma guar, acidos polisacandicos, bentonitas, azucares, azucares inversos y similares.

Ademas, si la forma de dosificacion se pretende para administracion oral, las formas de dosificacion tambien pueden incluir edulcorantes aromatizantes y componentes colorantes. Puede usarse cualquier componente edulcorante o

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aromatizante convencional. Asimismo se pueden usar combinaciones de edulcorantes, componentes aromatizantes o edulcorantes y componentes aromatizantes. Los agentes colorantes pueden incluir dioxido de titanio y tintes adecuados para alimentos, tales como los conocidos como pigmentos F.D. & C. y agentes colorantes naturales, tales como extracto de piel de uva, polvo de remolacha roja, betacaroteno, annatto, carmm, curcuma, pimenton, etc. Los aromas incorporados en la composicion pueden seleccionarse entre aceites aromaticos sinteticos y aceites aromatizantes aromaticos y/o naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y demas y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceite de menta, aceite de clavo, aceite de bayas, aceite de ams, eucalipto, aceite de timo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez de moscada, aceite de salvia, aceite de almendra amarga, y aceite de canela china. Tambien son utiles como aromatizantes vainilla, aceite de cftricos, incluyendo limon, naranja, uvas, lima, y pomelo y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, melocoton, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina tropical, albaricoque y demas. Los aromatizantes que se ha descubierto que son particularmente utiles incluyen los aromatizantes disponibles en el mercado de naranja, uva, cereza y chicle y mezclas de los mismos. La cantidad de aromatizante puede depender de varios factores, incluyendo el efecto organoleptico deseado.

Tambien pueden usarse diversos potenciadores de la penetracion, incluyendo sales biliares y sus derivados (por ejemplo, taurocolato, desoxicolato y glicocolato); quelantes (por ejemplo acido cftrico, enaminas, EDTA); acidos grasos y sus derivados (por ejemplo acido araquidonico, acido oleico, caprilato sodico, monoolema) ; tensioactivos (por ejemplo, SDS, polioxietilen-20-cetileter); y no tensioactivos (por ejemplo, ureas insaturadas de 1- alquilalzacicloalcanona).

Los siguientes ejemplos profeticos no limitantes se incluyen en el presente documento para fines de ilustracion. EJEMPLO PROFETICO UNO MESILATO DE SAQUINAVIR

El saquinavir (pKa = 7) se metaboliza en el intestino y en el tugado. La administracion transmucosa oral de saquinavir (liberacion bucal o sublingual) evita el metabolismo de primer paso y, por lo tanto, se prefiere. En la Tabla 3 se muestra una formulacion de mesilato de saquinavir para administracion transmucosa oral. La formulacion de la tabla 3 incluye un sistema de ajuste del pH para el ajuste del pH secuencial del entorno localizado de mesilato de saquinavir.

TABLA 3

COMPONENTE

CANTIDAD

Mesilato de saquinavir

50 mg

Lactosa (de calidad para compresion directa)

103 mg

Avicel PH 102

100 mg

Acido cftrico

1 mg

Bicarbonato sodico recubierto

3 mg

Explotab®

6 mg

Dioxido de silicio

4 mg

Estearato de magnesio

3 mg

El bicarbonato sodico esta recubierto con la solucion mostrada en la tabla 4 a una ganancia de peso del 4 %.

TABLA 4

COMPONENTE

CANTIDAD

Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa

418,5 g

Citrato de trietilo

31,5 g

Etanol

2025 g

Acetona

2025 g

COMPONENTE

CANTIDAD

TOTAL

4500 g

Se mezclan todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio durante 20 minutes. Se anade el estearato de magnesio y la mezcla se combina durante 5 minutos mas. La combinacion se comprime directamente en 5 comprimidos, pesando cada uno 270 mg.

EJEMPLO PROFETICO 2 BROMOCRIPTINA PARA ADMINISTRACION VAGINAL

La tabla 5 muestra una formulacion de bromocriptina que incluye un sistema de ajuste del pH secuencial:

TABLA 5

COMPONENTE

CANTIDAD

Bromocriptina

5 mg

Acido cftrico

3 mg

Bicarbonato sodico recubierto

9 mg

Lactosa

300 mg

Avicel PH 101

100 mg

Estearato de magnesio

5 mg

Dioxido de silicio

4 mg

Glicolato de almidon sodico

4 mg

10 El bicarbonato sodico se recubre hasta un aumento de peso del 5 % con la solucion descrita en la Tabla 4. Todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio se combinan en un mezclador en V durante 20 minutos. Despues se anade el estearato de magnesio al mezclador y la mezcla se combina durante 5 minutos adicionales. Se usan punzones en forma de diamante para comprimir la mezcla hasta una dureza de 40-50 N, produciendo comprimidos en forma de diamante para administracion vaginal.

15 EJEMPLO PROFETICO 3: PROCLOROPERAZINA PARA ADMINISTRACION RECTAL En la tabla 6 se muestra una formulacion de procloroperazina para administracion rectal:

TABLA 6

COMPONENTE

CANTIDAD

Procloroperazina

6 mg

NaHPO4

2 mg

Carbonato sodico recubierto

9 mg

Polietilenglicol 4000

1100 mg

Polietilenglicol 1000

383 mg

El carbonato sodico se recubre con la solucion de la tabla 4 hasta un aumento de peso del 5 %. Se funde 20 polietilenglicol 4000. Se anade polietilenglicol 1000 al material fundido y la mezcla se calienta suavemente para mantener el estado de fusion. Se anade el resto de los ingredientes a la mezcla fundida con agitacion y se mezcla minuciosamente. El material fundido se vierte despues en moldes de 1,5 g para producir supositorios de

procloroperazina para administracion rectal.

A menos que se indique lo contrario, cualquier uso de las expresiones tales como "que incluye", "que contiene", "que comprende", "que tiene" y similares, significa "que incluye sin limitaciones" y no debe interpretarse como que limita cualquier afirmacion general que sigue a los artfculos o elementos espedficos o similares que le siguen 5 inmediatamente. Las referencias a una "pluralidad" de elementos significan al menos dos de los elementos.

Excepto donde el contexto indique lo contrario, se pretende que todos los valores sean ficticios, no esten relacionados con entidades reales, y se usen solamente para fines de ilustracion.

La mayona de las realizaciones alternativas anteriores no son mutuamente excluyentes, pero pueden implantarse en diversas combinaciones para conseguir ventajas unicas. Puesto que estas y otras variaciones y combinaciones de 10 las caractensticas descritas anteriormente pueden utilizarse sin alejarse de la invencion como la definen las reivindicaciones, la descripcion anterior de las realizaciones debe tomarse a modo de ilustracion en lugar de a modo de limitacion de la invencion como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Aplicabilidad industrial

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y procedimientos para potenciar la biodisponibilidad 15 de principios activos, y mas particularmente a .composiciones farmaceuticas para potenciar la disolucion y la absorcion de principios activos

Claims (11)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Una forma de dosificacion que comprende una primera porcion, una segunda porcion y un principio activo, incluyendo dicha primera porcion de dicha forma de dosificacion una primera sustancia de ajuste del pH, comprendiendo dicha segunda porcion de dicha forma de dosificacion una segunda sustancia de ajuste del pH, en la que dicha segunda porcion

   (a) esta dispersada en un material de matriz de liberacion controlada y dicha primera porcion de dicha forma de dosificacion incluye el principio activo; o

   (b) comprende dicha segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por un recubrimiento, rodeando dicha primera sustancia de ajuste del pH a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificacion y dicho principio activo rodea a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificacion; o

   (c) comprende dicha segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por una membrana, rodeando dicha primera sustancia de ajuste del pH a dicha membrana en dicha forma de dosificacion y dicho principio activo rodea a dicha membrana en dicha forma de dosificacion;

   para su uso en un procedimiento de administracion de dicho principio activo a un mairnfero por via transmucosa, comprendiendo dicho procedimiento:

   a. liberar dicho principio activo en un sitio deseado en un cuerpo de dicho mamffero; y, de forma secuencial, en dicho sitio deseado;

   i. ajustar un entorno localizado de dicho principio activo para promover la disolucion de dicho principio activo, comprendiendo dicha etapa de ajustar dicho entorno localizado para promover dicha disolucion la liberacion de dicha primera porcion de dicha forma de dosificacion, por lo cual dicho principio activo alcanza un primer estado de disociacion que promueve la disolucion;

   ii. ajustar dicho entorno localizado para promover la absorcion de dicho principio activo, comprendiendo dicha etapa de ajustar dicho entorno localizado para promover dicha absorcion la liberacion de dicha segunda porcion de dicha forma de dosificacion, por lo cual dicho principio activo alcanza un segundo estado de disociacion que promueve la absorcion.
2. 2. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en la que dicho sitio deseado se selecciona del grupo que consiste en un sitio de administracion y un sitio de absorcion.
3. 3. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en el que dicha primera y dicha segunda sustancias de ajuste del pH son, respectivamente, un acido y una base.
4. 4. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en el que dicha primera y dicha segunda sustancias de ajuste del pH son, respectivamente, una base y un acido.
5. 5. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en el que dicha primera y dicha segunda sustancias de ajuste del pH son, respectivamente, una base y una base.
6. 6. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en el que dicha primera y dicha segunda sustancias de ajuste del pH son, respectivamente, un acido y un acido.
7. 7. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en la que dicha via transmucosa se selecciona del grupo que consiste en las vfas bucal, sublingual, gingival, gastrointestinal, rectal, vaginal y nasal.
8. 8. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en la que dicho principio activo se selecciona del grupo que consiste en analgesicos, antiinflamatorios, antipireticos, antibioticos, antimicrobianos, laxantes, anorexicos, antihistammicos, antiasmaticos, antidiureticos, agentes antiflatulencia, agentes antimigrana, antiespasmodicos, sedantes, antihiperactivos, antihipertensores, tranquilizantes, descongestivos, betabloqueantes, peptidos, protemas y oligonucleotidos.
9. 9. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en la que dicha porcion de dicha forma de dosificacion comprende dicha segunda sustancia de ajuste del pH dispersa en un material de matriz de liberacion controlada y dicha primera porcion de dicha forma de dosificacion incluye dicho principio activo.
10. 10. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en la que dicha segunda porcion de dicha forma de dosificacion comprende dicha segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por un recubrimiento, por lo que dicha primera sustancia de ajuste del pH rodea a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificacion, y dicho principio activo rodea a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificacion.
11. 11. La forma de dosificacion para su uso de la reivindicacion 1, en la que dicha segunda porcion de dicha forma de dosificacion incluye dicha segunda sustancia de ajuste del pH rodeada por una membrana, rodeando dicha primera sustancia de ajuste del pH a dicha membrana y dicho principio activo rodea a dicha membrana en dicha forma de dosificacion.