ES2324908T3 - Comprimido para la administracion bucal, sublingual o gingival, que comprende un par efervescente. - Google Patents
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Abstract
Comprimido para la administración oral directa de un medicamento farmacéutico que puede distribuirse sistémicamente a través de la mucosa oral que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un medicamento que puede administrarse por vía bucal, sublingual y gingival; (b) al menos una sustancia que ajusta el pH seleccionada de hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio o un ácido débil o una base débil en una cantidad adicional a la requerida para la efervescencia, en el que dicho ácido débil se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico y ácido succínico, y dicha base débil se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, estando presente dicha sustancia que ajusta el pH en una cantidad que permite controlar las partes relativas de formas ionizadas y no ionizadas del medicamento; y (c) al menos un par efervescente activado por la saliva presente en una cantidad suficiente para aumentar la absorción de dicho medicamento a través de la mucosa oral; en el que dicha cantidad de dicho al menos un par efervescente está entre el 5% y el 80% en peso del comprimido.
Description
Comprimido para la administración bucal,
sublingual o gingival, que comprende un par efervescente.
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La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas y más particularmente a composiciones farmacéuticas
para la administración oral de un medicamento, que contienen un
agente efervescente para potenciar la absorción del fármaco por vía
oral a través de la mucosa bucal, sublingual y gingival.
Se ha demostrado que los agentes efervescentes
son útiles y ventajosos para la administración oral. Véase
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volumen I, segunda
edición. A. Lieberman. Ed. 1989, Marcel Dekker, Inc. Como se
explica en este texto, y tal como se emplea de manera común, un
comprimido efervescente se disuelve en agua para proporcionar una
bebida líquida gaseosa o espumosa. Véanse también las patentes
estadounidenses nº 5.102.665 y 5.468.504 de Schaeffer. En una
bebida de este tipo el agente efervescente ayuda a enmascarar el
sabor de los medicamentos.
También se han empleado composiciones
efervescentes para su uso como agentes enmascaradores del sabor en
formas de dosificación que no se disuelven en agua antes de su
administración. Por ejemplo, la patente estadounidense nº 4.639.368
describe un chicle que contiene un medicamento que puede absorberse
a través de la cavidad bucal y que contiene una cantidad de un
agente efervescente que enmascara el sabor.
Más recientemente se han empleado agentes
efervescentes para obtener una dispersión y/o disolución rápida del
medicamento en la cavidad oral. Véanse las patentes estadounidenses
nº 5.178.878 y 5.223.264. El agente efervescente tiende a estimular
la producción de saliva proporcionando de este modo agua adicional
para ayudar en la acción efervescente adicional. Estas formas de
dosificación proporcionan una presentación agradable del fármaco,
particularmente para pacientes que tiene dificultad en tragar
cápsulas o comprimidos. La solicitud PCT WO 97/06786 describe la
absorción pregástrica de ciertos fármacos usando formas de
dosificación de liberación rápida.
Se han sugerido varias propuestas para la
administración a través de la mucosa oral de diversos fármacos.
Cuando se absorben fármacos desde la mucosa oral, evitan el proceso
del metabolismo hepático y gastrointestinal. Esto puede llevar a un
comienzo más rápido de la acción y/o a una biodisponibilidad
mejorada de un fármaco. Sin embargo, muchos compuestos no penetran
rápidamente en la mucosa oral. Véase, por ejemplo, Christina
Graffner, Clinical Experience with Novel Buccal and Sublingual
Administration; NOVEL DRUG DELIVERY AND ITS THERAPEUTIC
APPLICATION, editado por L.F. Prescott y W.S. Nimmo (1989); David
Harris & Joseph R. Robinson, Drug Delivery via the Mucous
Membranes of the Oral Cavity; JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,
vol. 81 (enero de 1992); Oral Mucosal Delivery, editado por M.J.
Rathbone. Los compuestos que pueden absorberse bien por vía oral (a
través del tracto gastrointestinal) pueden no absorberse bien a
través de la mucosa de la boca porque la mucosa oral es menos
permeable que la mucosa intestinal y no ofrece un área de superficie
tan grande como el intestino
delgado.
delgado.
A pesar de estos y otros esfuerzos para
incrementar la penetración de medicamentos a través de la mucosa
oral, ha habido necesidades incumplidas de métodos mejorados de
administración de medicamentos a través de la mucosa oral.
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Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención comprenden un medicamento que puede administrarse
por vía oral en combinación con un agente efervescente usado como
potenciador de la penetración para influir en la permeabilidad del
medicamento a través de la mucosa bucal, sublingual y gingival.
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La presente invención se refiere a un comprimido
según la reivindicación 1 independiente. Realizaciones preferidas
adicionales de la invención se definen en las reivindicaciones
dependientes.
Un aspecto de esta invención es usar agentes
efervescentes como potenciadores de la penetración para influir en
la absorción oral del fármaco. Los agentes efervescentes pueden
usarse solos o en combinación con otros potenciadores de la
penetración, lo que lleva a un incremento en la velocidad y
extensión de absorción de un fármaco activo. Se cree que un
incremento de este tipo puede deberse a uno de o todos los
siguientes mecanismos:
- 1.
- reducción de la viscosidad y/o el grosor de la capa mucosa;
- 2.
- alteración de la unión estrecha;
- 3.
- inducción de un cambio en la estructura de la membrana celular; e
- 4.
- incremento del entorno hidrófobo dentro de la membrana celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Las presentes formas de dosificación deben
incluir una cantidad de un agente efervescente eficaz para ayudar
en la penetración del fármaco a través de la mucosa oral. El agente
efervescente se proporciona en una cantidad de entre el 5% y el 80%
en peso, basándose en el peso del comprimido acabado, y más
preferiblemente en una cantidad de entre el 30% y el 80% en peso.
Se prefiere particularmente que se proporcione material efervescente
suficiente de modo que el gas desprendido sea más de
aproximadamente 5 cm^{3} pero menos de aproximadamente 3
cm^{3}, tras la exposición del comprimido a un entorno acuoso. Sin
embargo, la cantidad de agente efervescente debe optimizarse para
cada fármaco específico.
El término "agente efervescente" incluye
compuestos que desprenden gas. Los agentes efervescentes preferidos
desprenden gas por medio de una reacción química que tiene lugar
tras la exposición del agente efervescente (un par efervescente) a
agua y/o a saliva en la boca. Esta reacción es la mayor parte de las
veces resultado de la reacción de una fuente de ácido soluble y una
fuente de dióxido de carbono tal como bicarbonato o carbonato
alcalino. La reacción de estos dos compuestos generales produce gas
de dióxido de carbono tras el contacto con agua o saliva. Los
materiales de este tipo activados por el agua deben mantenerse en un
estado generalmente anhidro y poco o nada de humedad absorbida o en
una forma hidratada estable, puesto que la exposición al agua
disgregará prematuramente el comprimido. Las fuentes ácidas pueden
ser cualquiera que sea segura para el consumo humano y pueden
incluir generalmente ácidos alimentarios, ácidos y antiácidos
Hydrite tales como, por ejemplo: cítrico, tartárico, málico,
fumárico, adípico y succínico. Las fuentes de carbonato incluyen sal
de bicarbonato y carbonato sólida seca tal como, preferiblemente,
bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y
carbonato de potasio, carbonato de magnesio y similares. También se
incluyen reactivos que desprenden oxígeno u otros gases y que son
seguros para el consumo humano.
El/los agente(s) efervescente(s)
de la presente invención no siempre se basa(n) en una
reacción que forma dióxido de carbono. Los reactivos que desprenden
oxígeno u otros gases que son seguros para el consumo humano
también se consideran dentro del alcance. Cuando el agente
efervescente incluye dos componentes mutuamente reactivos, tales
como una fuente de ácido y una fuente de carbonato, se prefiere que
ambos componentes reaccionen completamente. Por lo tanto, se
prefiere una razón equivalente de componentes que proporcione
equivalentes iguales. Por ejemplo, si el ácido usado es diprótico,
entonces debe usarse o bien el doble de cantidad de una base de
carbonato monorreactiva o bien una cantidad igual de una base
birreactiva para que se realice la neutralización completa. Sin
embargo, en otras realizaciones de la presente invención, la
cantidad de la fuente de ácido o carbonato puede sobrepasar la
cantidad del otro componente. Esto puede ser útil para potenciar el
sabor y/o la acción del un comprimido que contenga un exceso de
cualquiera de los componentes. En este caso, es aceptable que la
cantidad adicional de cualquiera de los componentes pueda quedar sin
reaccionar.
Las presentes formas de dosificación también
incluyen en cantidades adicionales a la requerida para la
efervescencia sustancia que ajusta el pH. Para fármacos que son
débilmente ácidos o débilmente básicos, el pH del entorno acuoso
puede influir en las concentraciones relativas de las formas
ionizadas y no ionizadas del fármaco presente en la disolución
según la ecuación de Henderson-Hasselbach. Las
disoluciones de pH en las que se ha disuelto un par efervescente
son ligeramente ácidas debido al desprendimiento de dióxido de
carbono. El pH del entorno local, por ejemplo, saliva en contacto
directo con el comprimido y cualquier fármaco que pueda haberse
disuelto a partir del mismo, puede ajustarse incorporando en el
comprimido una sustancia que ajusta el pH que permita controlar las
partes relativas de las formas ionizadas y no ionizadas del fármaco.
De este modo, pueden optimizarse las presentes formas de
dosificación para cada fármaco específico. Si se sabe o se sospecha
que el fármaco no ionizado se absorbe a través de la membrana
celular (absorción transcelular), sería preferible alterar el pH
del entorno local (dentro de los límites tolerables para el sujeto)
hasta un nivel que favorezca la forma no ionizada del fármaco. Por
el contrario, si la forma ionizada se disuelve más fácilmente, el
entorno local debe favorecer la ionización.
El agente efervescente y la sustancia que ajusta
el pH no deben comprometer preferiblemente la solubilidad acuosa
del fármaco, de modo que las formas de dosificación permitan que una
concentración suficiente del fármaco esté presente en la forma no
ionizada. Por tanto, el porcentaje de la sustancia que ajusta el pH
y/o del agente efervescente debe ajustarse dependiendo del
fármaco.
Las sustancias que ajustan el pH adecuadas para
su uso en la presente invención incluyen cualquier ácido débil o
base débil en cantidades adicionales a las requeridas para la
efervescencia. Las sustancias que ajustan el pH adecuadas para su
uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
cualquiera de los ácidos o bases que se han mencionado previamente
como compuestos efervescentes, hidrogenofosfato de disodio,
dihidrogenofosfato de sodio y la sal de potasio equivalente.
El principio activo adecuado para su uso en las
presentes formas de dosificación es un medicamento farmacéutico que
puede distribuirse sistémicamente que puede absorberse por el
organismo a través de la mucosa oral. Aunque las formas de
dosificación pueden emplearse con una amplia gama de fármacos, tal
como se trata a continuación, son especialmente adecuadas para
fármacos y otros componentes farmacéuticos que experimentan una
pérdida significativa de actividad en la luz del tracto
gastrointestinal o en los tejidos del tracto gastrointestinal
durante el proceso de absorción o tras el paso por el hígado tras
la absorción en el tracto intestinal. La absorción a través de la
mucosa oral permite que el fármaco entre en la circulación sistémica
sin pasar primero por el hígado, y así reduce la pérdida de
actividad tras el paso por el hígado.
Los componentes farmacéuticos pueden incluir,
sin limitación, analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos,
antibióticos, antimicrobianos, laxantes, anorexígenos,
antihistamínicos, antiasmáticos, antidiuréticos, antiflatulentos,
agentes antimigraña, antiespasmódicos, sedantes, agentes contra la
hiperactividad, antihipertensores, tranquilizantes,
descongestionantes, betabloqueantes; péptidos, proteínas,
oligonucleótidos y otras sustancias de origen biológico, y
combinaciones de los mismos. También se abarcan por los términos
"principio(s) activo(s)", "componente(s)
farmacéutico(s)" y "agentes activos" los fármacos y
componentes farmacéuticamente activos descritos en Mantelle,
patente estadounidense nº 5.234.957, en las columnas 18 a 21. De
manera alternativa o adicional, el principio activo puede incluir
fármacos y otros componentes farmacéuticos, vitaminas, minerales y
complementos dietéticos tal como se definen los mismos en la
patente estadounidense nº 5.178.878.
La forma de dosificación incluye preferiblemente
un par efervescente, en combinación con los demás componentes para
potenciar la absorción del componente farmacéutico a través de la
mucosa oral y para mejorar el perfil de disgregación y las
propiedades organolépticas de la forma de dosificación. Por ejemplo,
el área de contacto entre la forma de dosificación y la mucosa
oral, y el tiempo de residencia de la forma de dosificación en la
cavidad oral, pueden mejorarse incluyendo un polímero bioadhesivo en
este sistema de administración de fármaco. Véase, por ejemplo,
Mechanistic Studies on Effervescent - Induced Permeability
Enhancement de Jonathan Eichman (1997). La efervescencia, debido a
sus propiedades de separación de mucosidad, también potenciará el
tiempo de residencia del bioadhesivo, incrementando por tanto el
tiempo de residencia para la absorción del fármaco. Ejemplos no
limitativos de bioadhesivos usados en la presente invención
incluyen, por ejemplo, Carbopol 934 P, Na CMC, Methocel,
policarbófilo (Noveon AA-1), HPMC, alginato de Na,
hialuronato de Na y otros bioadhesivos naturales o sintéticos.
Además de los agentes productores de
efervescencia, una forma de dosificación según la presente invención
también puede incluir agentes de disgregación no efervescentes
adecuados. Ejemplos no limitativos de agentes de disgregación no
efervescentes incluyen: celulosa microcristalina, croscarmelosa
sódica, crospovidona, almidones, almidón de maíz, almidón de patata
y almidones modificados de los mismos, edulcorantes, arcillas, tales
como bentonita, alginatos, gomas tales como agar, guar, harina de
algarrobo, karaya, pectina y tragacanto. Los disgregantes pueden
comprender hasta aproximadamente el 20 por ciento en peso y
preferiblemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 10%
del peso total de la composición.
Además de las partículas según la presente
invención, las formas de dosificación también pueden incluir
componentes deslizantes, lubricantes, aglutinantes, edulcorantes,
aromatizantes y de coloración. Puede usarse cualquier componente
edulcorante o aromatizante convencional. Del mismo modo pueden
usarse combinaciones de componentes edulcorantes, aromatizantes, o
componentes edulcorantes y aromatizantes.
Ejemplos de aglutinantes que pueden usarse
incluyen goma arábiga, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de
celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica,
ácidos algínicos y sales de los mismos, silicato de magnesio y
aluminio, polietilenglicol, goma guar, ácidos de polisacáridos,
bentonitas, azúcares, azúcares invertidos y similares. Los
aglutinantes pueden usarse en una cantidad de hasta el 60 por ciento
en peso y de manera preferible de aproximadamente el 10 a
aproximadamente el 40 por ciento en peso de la composición
total.
Los agentes de coloración pueden incluir dióxido
de titanio, y los colorantes adecuados para alimentos tales como
los conocidos como colorantes FDC y agentes de coloración naturales
tales como extracto de piel de uva, polvo de remolacha roja,
betacaroteno, annato, carmín, cúrcuma, páprika, etc. La cantidad de
agente de coloración usado puede oscilar desde aproximadamente el
0,1 hasta aproximadamente el 3,5 por ciento en peso de la
composición total.
Los aromas incorporados en la composición pueden
seleccionarse de aceites de aroma sintéticos y aceites naturales
y/o aromáticos aromatizantes, extractos de plantas, hojas, flores,
frutas, etcétera, y combinaciones de los mismos. Estos pueden
incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta,
aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto,
aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada,
aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia.
También son útiles como aromas vainilla, aceite de cítricos,
incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas,
incluyendo manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza,
ciruela, piña, albaricoque, etcétera. Los aromas que se han
encontrado como particularmente útiles incluyen aromas
comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y chicle y
mezclas de los mismos. La cantidad de aromatizante puede depender de
varios factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los
aromas pueden estar presentes en una cantidad que oscila desde
aproximadamente el 0,05 hasta aproximadamente el 3 por ciento en
peso basándose en el peso de la composición. Son aromas
particularmente preferidos los aromas de uva y cereza, y los aromas
de cítricos tales como de naranja.
Un aspecto de la invención proporciona una forma
de dosificación de comprimido oral sólido, adecuado para la
administración sublingual, bucal y gingival. Pueden usarse cargas de
excipientes para facilitar la formación del comprimido. La carga
también ayudará de manera deseable en la disolución rápida de la
forma de dosificación en la boca. Ejemplos no limitativos de cargas
adecuadas incluyen: manitol, dextrosa, lactosa, sacarosa y carbonato
de calcio.
Los comprimidos pueden fabricarse por compresión
directa, granulación en húmedo o cualquier otra técnica de
fabricación de comprimidos. Véanse, por ejemplo, las patentes
estadounidenses nº 5.178.878 y 5.223.264. El comprimido puede ser
un comprimido estratificado constituido por una capa del principio
activo colocado entre una capa bioadhesiva y una capa de
efervescencia. Otras formas estratificadas incluyen los componentes
expuestos anteriormente en capas de diversas composiciones.
- Nivel de efervescencia:
- entre el 5% y el 95%
- Tamaño del comprimido:
- entre 3/16'' - 5/8''
- Dureza del comprimido:
- entre 5 N y 80 N
- Vía de administración:
- sublingual, bucal, gingival
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La forma de dosificación puede administrarse a
un ser humano o a otro sujeto mamífero colocando la forma de
dosificación en la boca del sujeto y manteniéndola en la boca,
adyacente a una mejilla (para administración bucal), debajo de la
lengua (para administración sublingual) y entre el labio superior y
la encía (para administración gingival). La forma de dosificación
comienza a disgregarse espontáneamente debido a la humedad de la
boca. La disgregación, y particularmente la efervescencia,
estimulan la salivación adicional, que potencia adicionalmente la
disgrega-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
La forma de dosificación debe incluir fentanilo,
un agente efervescente y una sustancia que ajusta el pH, de forma
que el pH se ajusta hasta neutro (o ligeramente superior) ya que el
pKa de fentanilo es de 7,3. A este pH, la solubilidad acuosa de
este fármaco poco soluble en agua no se comprometerá excesivamente,
y permitirá que una concentración suficiente del fármaco esté
presente en la forma no ionizada.
Se produjeron dos formulaciones de fentanilo,
conteniendo cada una una efervescencia del 36%. Se comprimieron
estos comprimidos usando troqueles cóncavos con una profundidad de
media pulgada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La forma de dosificación incluyó proclorperazina
(pKa = 8,1), un agente efervescente y una sustancia que ajusta el
pH, de forma que se produce un pH ligeramente superior para
facilitar la potenciación de la penetración.
Con respecto a proclorperazina, un fármaco
antiemético, se desarrollaron dos formulaciones, bucal y sublingual.
Se comprimieron los comprimidos bucales como comprimidos biconvexos
de un cuarto de pulgada de diámetro, mientras que los comprimidos
sublinguales eran comprimidos biconvenxos de tres octavos de pulgada
de diámetro. Esas dimensiones se eligieron para proporcionar un
ajuste cómodo en la parte respectiva de la cavidad oral para la que
se diseñaron. Las fórmulas para estos comprimidos son tal como
sigue:
La invención se refiere a las industrias
farmacéutica y médica y a la producción de formas de
dosificación.
Claims (13)
1. Comprimido para la administración oral
directa de un medicamento farmacéutico que puede distribuirse
sistémicamente a través de la mucosa oral que comprende:
(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un
medicamento que puede administrarse por vía bucal, sublingual y
gingival;
(b) al menos una sustancia que ajusta el pH
seleccionada de hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de
sodio, dihidrogenofosfato de potasio o un ácido débil o una base
débil en una cantidad adicional a la requerida para la
efervescencia, en el que dicho ácido débil se selecciona del grupo
que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
fumárico, ácido adípico y ácido succínico, y dicha base débil se
selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato
de potasio, carbonato de magnesio, bicarbonato de sodio y
bicarbonato de potasio, estando presente dicha sustancia que ajusta
el pH en una cantidad que permite controlar las partes relativas de
formas ionizadas y no ionizadas del medicamento; y
(c) al menos un par efervescente activado por la
saliva presente en una cantidad suficiente para aumentar la
absorción de dicho medicamento a través de la mucosa oral; en el que
dicha cantidad de dicho al menos un par efervescente está entre el
5% y el 80% en peso del comprimido.
2. Comprimido según la reivindicación 1, en el
que dicho par efervescente está presente en una cantidad de entre
el 20% y el 80% en peso.
3. Comprimido según la reivindicación 2, en el
que dicho par efervescente está presente en una cantidad de entre
el 30% y el 80% en peso.
4. Comprimido según la reivindicación 1, que
comprende además al menos otro potenciador de la penetración.
5. Comprimido según la reivindicación 1, que
comprende además un bioadhesivo.
6. Comprimido según la reivindicación 1, que
comprende además un agente de disgregación no efervescente.
7. Comprimido según la reivindicación 1, que
comprende además al menos un deslizante, lubricante, aglutinante,
edulcorante, aromatizante o componente de coloración.
8. Comprimido según la reivindicación 1, en el
que dicho medicamento se selecciona del grupo que consiste en
analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos, antibióticos,
antimicrobianos, laxantes, anorexígenos, antihistamínicos,
antiasmáticos, antidiuréticos, antiflatulentos, antieméticos,
agentes antimigraña, antiespasmódicos, sedantes, agentes contra la
hiperactividad, antihipertensores, tranquilizantes,
descongestionantes y betabloqueantes.
9. Comprimido según la reivindicación 1, que
está adaptado para la administración bucal.
10. Comprimido según la reivindicación 1, que
está adaptado para la administración gingival.
11. Comprimido según la reivindicación 1, que
está adaptado para la administración sublingual.
12. Comprimido según la reivindicación 1, en el
que dicho par efervescente incluye una base débil seleccionada del
grupo que consiste en bicarbonato de sodio, carbonato de sodio,
bicarbonato de potasio, carbonato de potasio y carbonato de
magnesio, y un ácido débil seleccionado del grupo que consiste en
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico y
ácido adípico.
13. Comprimido según la reivindicación 1, en el
que dicho medicamento es proclorperazina y dicha sustancia que
ajusta el pH está presente en una cantidad para proporcionar un pH
lo suficientemente alto como para facilitar la potenciación de la
penetración.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27742499A | 1999-03-26 | 1999-03-26 | |
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